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CN101300235B - 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物 - Google Patents

作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了用于治疗P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂调节的疾病的化合物和方法，该化合物是式I化合物，其中D、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如本文所定义。

Description

作为P2X3和P2X2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物
本发明涉及用于治疗与P2X嘌呤能受体有关的疾病的化合物，更具体地讲，本发明涉及用于治疗泌尿生殖器、胃肠道、呼吸道以及与疼痛有关的疾病、病症和障碍的P2X3和/或P2X2/3拮抗剂。
膀胱负责两个重要的生理学功能：储存尿液和排空尿液。该过程包括两个主要步骤：(1)膀胱逐渐充盈直到膀胱壁的张力升高超过阈值；和(2)出现神经反射(称为排尿反射)使得膀胱排空，或者如果没有出现反射，至少产生想要排尿的意识。尽管排尿反射是一种自发的脊髓反射，但它也可以被大脑皮层中枢或脑中枢抑制或介导。
通过细胞外嘌呤能受体发挥作用的嘌呤类化合物发挥着广泛的生理学和病理学作用(参见：Burnstock(1993)Drug Dev.Res.28：195-206.)。ATP和(在更小的程度上)腺苷可以刺激感觉神经末梢产生强烈的疼痛以及显著增加的感觉神经放电。根据分子结构、转导机制和药理学特征，ATP受体被分为两个主要家族，P2Y-和P2X-嘌呤能受体。P2Y-嘌呤能受体为G-蛋白偶联受体，而P2X-嘌呤能受体为ATP-门控阳离子通道家族。已知嘌呤能受体(特别是P2X受体)能够形成同源多聚体或异源多聚体。迄今为止，多种P2X受体亚型的cDNA已经被克隆，包括：六种同源性受体：P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5和P2X7；三种异源性受体：P2X2/3、P2X4/6、P2X1/5(参见，例如，Chen等(1995)Nature 377：428-431；Lewis等(1995)Nature 377：432-435；和Burnstock(1997)Neurophamacol.36：1127-1139)。小鼠基因组P2X3受体亚基的结构和基因图谱也有报道(Souslova等(1997)Gene 195：101-111)。在体外，必须要P2X2和P2X3受体亚基的共同表达才能产生具有在一些感觉神经元中观察到的特征的ATP-门控电流(Lewis等(1995)Nature 377：432-435)。
在啮齿类和人类膀胱上皮中的传入神经(afferent)上发现了P2X受体亚基。数据显示膨胀使得ATP可以自膀胱或其它中空器官的上皮/内皮细胞释放(Burnstock(1999)J.Anatomy 194：335-342；和Ferguson等(1997)J.Physiol.505：503-511)。以上述方式释放的ATP可能在将信息向位于上皮下组元(例如膀胱上皮下固有层)的感觉神经元的传输中发挥作用(Namasivayam，等(1999)BJU Intl.84：854-860)。在多种神经元(包括感觉、交感、副交感、肠系膜和中枢神经元)中研究了P2X受体(Zhong等(1998)Br.J.Pharmacol.125：771-781)。这些研究显示嘌呤能受体在膀胱的传入神经传递中起作用，因此，P2X受体的调节剂可能可以用于治疗膀胱疾病和其它泌尿生殖疾病或病症。
最近的报道也揭示了内源性ATP和嘌呤能受体在小鼠疼痛响应中的作用(Tsuda等(1999)Br.J.Pharmacol.128：1497-1504)。ATP-诱导的在脊髓背根神经节神经末梢上的P2X受体的激活能够刺激谷氨酸的释放，该谷氨酸是参与疼痛感受信号传导的重要神经递质(Gu和MacDermott，Nature389：749-753(1997))。在牙髓疼痛感受神经元上已经鉴别出了P2X3受体(Cook等，Nature 387：505-508(1997))。因此，自被破坏的细胞中释放的ATP通过激活位于感受疼痛的感觉神经末梢的含有P2X3和/或P2X2/3的受体能够导致疼痛。这与在人类水疱模型(blister-base model)中皮内应用ATP所诱导的疼痛是一致的(Bleehen，Br J Pharmacol 62：573-577(1978))。在动物模型中显示P2X拮抗剂可以作为镇痛药(Driessen和Starke，NaunynSchmiedebergs Arch Pharmacol 350：618-625(1994))。该证据显示P2X2和P2X3参与了疼痛感受，P2X受体的调节剂可以用作镇痛药。
其它研究者也发现P2X3受体在人类结肠中表达，并且在炎症结肠中表达的水平要高于正常结肠(Yiangou等，Neurogastroenterol Mot(2001)13：365-69)。其它研究者发现，P2X3受体可以探测到肠的膨胀或管腔内压力，并引起反射性收缩(X.Bian等，J Physiol(2003)551.1：309-22)，并认为其与结肠炎有关(G.Wynn等，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol(2004)287：G647-57)。
Inge Brouns等(Am J Respir Cell Mol Biol(2000)23：52-61)发现P2X3受体在肺神经上皮小体(NEB)中表达，显示该受体参与了在肺中的疼痛传递。最近，其它人也报道了P2X2和P2X3受体参与肺NEB中pO2的探测(Rong等，J Neurosci(2003)23(36)：11315-21)。
因此，需要治疗由P2X3和/或P2X2/3受体调节的疾病、病症和障碍的方法，也需要作为P2X受体调节剂、包括P2X3和P2X2/3受体拮抗剂的化合物。本发明可以满足这些及其它的需要。
出于各种各样的原因，经常对活性药物部分进行化学衍生化，这些原因包括改善活性药物的物理学性质，优化药物动力学参数和位点特异性靶向作用或使活性部分定位于特定的靶组织或细胞。Albert引入术语前药来描述缺少内在的生物学活性、但能够代谢转换成活性药物物质的化合物(Albert，Selective Toxicity，Chapman和Hall，London，1951)。虽然代谢转化可通过具体的酶、通常是水解酶催化，但该活性化合物还可通过非特异性的化学过程释放。最近对前药进行了综述(Ettmayer等，J.Med Chem.200447(10)：2393-2404；Beaumont等，Curr.Drug Metab.20034：461-485；Bundgaard，Design of Prodrugs：Bioreversible derivatives for variousfunctional groups and chemical entities in Design of Prodrugs，Bundgaard(ed)Elsevier Science Publishers，Amersterdam 1985)。
本发明提供了式I化合物或其可药用盐：
Figure S2006800406786D00031
其中：
X是-CH2-；-O-；-S(O)n-；或-NRc-，其中n是0-2且Rc是氢或烷基；
D是任选存在的氧；
R1是烷基；链烯基；炔基；环烷基；环烯基；卤素；卤代烷基或羟基烷基；
R2、R3、R4和R5彼此独立地是氢；烷基；氨基磺酰基；链烯基；卤素；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；羟基；卤代烷氧基；硝基；氨基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；氰基；芳基；杂芳基；杂环基；杂环基烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳烷基氧基；杂芳烷基氧基；任选取代的苯氧基；-C≡C-Ra；-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rb；-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRc)n-Rb，其中m和n彼此独立地是0或1，
Z是O或NRc，
Ra是氢；烷基；芳基；芳烷基；杂芳基；杂芳烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基烷基；氨基烷基；氰基烷基；烷基甲硅烷基、环烷基、环烷基烷基；杂环基；和杂环基烷基；
Rb是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，并且各Rc独立地是氢或烷基；
或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成5或6-元环，所述的环任选地包括1或2个选自O、S和N的杂原子；
或者R2和R3与它们所连接的原子一起形成5或6-元环，所述的环任选地包括1或2个选自O、S和N的杂原子；
R6是氢；烷基；卤素；卤代烷基；氨基或烷氧基；并且
R7和R8中的一个是氢，另一个是R9，或者R7和R8都是R9：
各R9独立地是-(C＝O)-Rd；-(O＝)P(ORg)2；-S(＝O)2ORg或单-、二-或三肽，其中Rd是烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷基羰基氧基烷基、氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、芳氧基、芳基烷基氧基、杂芳氧基、杂芳基烷基氧基、杂环基氧基、羟基烷基、-(CH2)p-C(＝O)-Re、-(CH＝CH)-C(＝O)-Re或-CH(NH2)-Rf；其中Re是氢、羟基、烷基、烷氧基、氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、芳氧基、芳基烷基氧基、杂芳氧基、杂芳基烷基氧基或杂环基氧基；p是2或3；Rf是氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、任选取代的苯基、苄基、胍基烷基、羧基烷基、酰氨基烷基、烷硫基或咪唑基烷基；并且Rg是氢、烷基、碱金属离子或碱土金属离子；
条件是，当R1是异丙基、R2、R5和R6是氢、R3是甲氧基且R4是甲基或甲氧基时，Rd不是甲基。
一方面，本发明提供了式I化合物或其可药用盐，其中：
X是-CH2-；-O-；-S(O)n-或-NRc-，其中n是0-2且Rc是氢或烷基；
D是任选存在的氧；
R1是烷基；链烯基；炔基；环烷基；环烯基；卤素；卤代烷基或羟基烷基；
R2、R3、R4和R5彼此独立地是氢；烷基；链烯基；卤素；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；羟基；卤代烷氧基；硝基；氨基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；氰基；芳基；杂芳基；杂环基；杂环基烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳烷基氧基；杂芳烷基氧基；任选取代的苯氧基；-C≡C-Ra；-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rb；-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRc)n-Rb，其中
m和n彼此独立地是0或1，
Z是O或NRc，
Ra是氢；烷基；芳基；芳烷基；杂芳基；杂芳烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基烷基；氨基烷基；氰基烷基；烷基甲硅烷基、环烷基、环烷基烷基；杂环基；和杂环基烷基；
Rb是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，并且各Rc独立地是氢或烷基；
或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成5或6-元环，所述的环任选地包括1或2个选自O、S和N的杂原子；
或者R2和R3与它们所连接的原子一起形成5或6-元环，所述的环任选地包括1或2个选自O、S和N的杂原子；
R6是氢；烷基；卤素；卤代烷基；氨基或烷氧基；并且
R7和R8中的一个或两个是-(C＝O)-Rd；-(O＝)P(ORg)2；-S(＝O)2ORg或单-、二-或三-肽，
其中
Rd是烷基、烷氧基、氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、芳氧基、芳基烷基氧基、杂芳氧基、杂芳基烷基氧基、杂环基氧基、-(CH2)p-C(＝O)-Re、-(CH＝CH)-C(＝O)-Re或-CH(NH2)-Rf；
其中
Re是氢、羟基、烷基、烷氧基、氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、芳氧基、芳基烷基氧基、杂芳氧基、杂芳基烷基氧基或杂环基氧基；
p是2或3；
Rf是氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、任选取代的苯基、苄基、胍基烷基、羧基烷基、酰氨基烷基、烷硫基或咪唑基烷基；并且Rg是氢、烷基、碱金属离子或碱土金属离子；
条件是，当R1是异丙基、R2、R5和R6是氢、R3是甲氧基且R4是甲基或甲氧基时，Rd不是甲基。
本发明也提供了含有该化合物的药物组合物、使用该化合物的方法以及制备该化合物的方法。
除非另外说明，在本申请(包括说明书和权利要求)中使用的下列术语具有下面所给出的定义。需要强调的是：除非文中另外清楚地说明，说明书和权利要求中所使用的“一个”、“一种”和“该”等包括所述指代物的复数形式。
“激动剂”是指能够增强另一种化合物或受体位点的活性的化合物。
“烷基”是指具有1-12个碳原子的仅由碳原子和氢原子组成的单价直链或支链饱和烃基。“低级烷基”指1-6个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、正-己基、辛基、十二烷基等。
“链烯基”是指含有至少一个双键的2-6个碳原子的直链单价烃基或3-6个碳原子的支链单价烃基，例如乙烯基、丙烯基等。
“炔基”是指含有至少一个三键的2-6个碳原子的直链单价烃基或3-6个碳原子的支链单价烃基，例如乙炔基、丙炔基等。
“亚烷基”是指1-6个碳原子的直链饱和二价烃基或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”是指式-OR的基团，其中R为本文所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”是指式Ra-O-Rb-基团，其中Ra为本文所定义的烷基，Rb为本文所定义的亚烷基。典型的烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷氧基烷氧基烷基”是指式-R-O-R′-O-R″的基团，其中R和R′均为本文所定义的亚烷基，R″是本文所定义的烷基。
“烷基羰基氧基烷基”是指式-R-O-C(O)-R′的基团，其中R是本文所定义的亚烷基，R′是本文所定义的烷基。
“烷基羰基”是指式-R’-R”的基团，其中R’为氧代，R”为本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基”是指式-R’-R”的基团，其中R’为-SO2-，R”为本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”是指式-R′-R″-R′″的基团，其中R’为亚烷基，R″为-SO2-，R′″为本文所定义的烷基。
“烷基氨基”是指式-NR-R′的基团，其中R为氢或烷基，R′为本文所定义的烷基。
“烷氧基氨基”是指式-NR-OR′的基团，其中R为氢或烷基，R′为本文所定义的烷基。
“烷硫基”是指式-SR的基团，其中R为本文所定义的烷基。
“碱金属离子”是指IA族金属诸如锂、钠、钾、铷或铯、优选钠或钾的单价离子。
“碱土金属离子”是指IIA族金属诸如铍、镁、钙、锶或钡、优选镁或钙的二价离子。
“氨基”是指式-NR′R″的基团，其中R′和R″彼此独立地是氢或烷基。因此本文所用的“氨基”包括“烷基氨基”和“二烷基氨基”。
“烷基氨基烷基”是指式-R-NHR′的基团，其中R是亚烷基且R′是烷基。烷基氨基烷基包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。
“二烷基氨基烷基”是指式-R-NR′R″的基团，其中R是亚烷基，R′和R″是本文所定义的烷基。二烷基氨基烷基包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
“氨基烷基”是指式-R-R′的基团，其中R′为氨基，R为本文所定义的亚烷基。“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。“氨基烷基”中的氨基可以被烷基取代一次或二次以分别得到“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
“氨基烷氧基”是指-OR-R′基团，其中R′为氨基，R为本文所定义的亚烷基。
“烷基磺酰氨基”是指式-NR′SO2-R的基团，其中R为烷基，R′为氢或烷基。
“氨基羰基氧基烷基”或“氨基甲酰基烷基”是指式-R-O-C(O)-NR′R″的基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R′和R″均独立为氢或本文所定义的烷基。
“氨基磺酰基”是指-SO2-NR′R”基团，其中R′和R”分别为氢或烷基。因此本文所用的“氨基磺酰基”包括“烷基氨基磺酰基”和“二烷基氨基磺酰基”。
“炔基烷氧基”是指式-O-R-R′的基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R′为本文所定义的炔基。
“拮抗剂”是指能够减弱或阻止另一种化合物或受体位点的作用的化合物。
“芳基”是指包含单、双或三环芳族环的单价环状芳族烃基。芳基可以如本文所定义任选地被取代。芳基的实例包括但不限于任选取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基亚磺酰基(sulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基(isopropylidenyl)、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基(benzoxazinonyl)、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。
“芳基烷基”和“芳烷基”可以交换使用，是指基团-RaRb，Ra为本文所定义的亚烷基，Rb为本文所定义的芳基；芳烷基的实例为例如苯基烷基，如苄基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等。
“芳基烷基”是指式-R-R′的基团，其中R是本文所定义的亚烷基，R′是本文所定义的芳基。
“芳基磺酰基”是指式-SO2-R的基团，其中R为本文所定义的芳基。
“芳氧基”是指式-O-R的基团，其中R为本文所定义的芳基。
“芳烷氧基”代表式-O-R-R″的基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R′为本文所定义的芳基。
“氰基烷基”是指式-R’-R”基团，其中R’为本文所定义的亚烷基，R”为氰基或腈。
“环烷基”是指单价饱和的碳环基团，包括单环-或双环。环烷基可以任选地被一或多个取代基所取代，除非特别说明，其中每一个取代基可以独立为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物。
“环烷基烷基”是指式-R’-R”的基团，其中R’为本文所定义的亚烷基，R”为本文所定义的环烷基。
“杂烷基”是指本文所定义的烷基，其中1、2或3个氢原子被独立选自下列基团的取代基取代：-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n为0-2的整数)，可以理解：杂烷基的连接点为碳原子，其中Ra为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n为0时，Rd为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，当n为1或2时，Rd为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性的实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“杂芳基”是指具有至少一个芳族环并包含5-12个环成员的单环或双环基团，它含有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子，剩余的环原子为C，可以理解，杂芳基的连接点在芳族环上。该杂芳基环可以如本文所定义任选地被取代。杂芳基的实例包括但不限于任选取代的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、1，5-二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、氮杂
Figure S2006800406786D00101
基、二氮杂
Figure S2006800406786D00102
基、吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物。
“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”是指式-R-R′基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R′为本文所定义的杂芳基。
“杂芳基磺酰基”是指式-SO2-R基团，其中R为本文所定义的杂芳基。
“杂芳氧基”是指式-O-R基团，其中R为本文所定义的杂芳基。
“杂芳烷氧基”是指式-O-R-R″基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R′为本文所定义的杂芳基。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”可以交换使用，是指氟、氯、溴或碘取代基。
“卤代烷基”是指本文所定义的烷基，其中一或多个氢被相同或不同的卤素所取代。卤代烷基的实例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如，-CF3)等。
“卤代烷氧基”是指式-OR的基团，其中R为本文所定义的卤代烷基。卤代烷氧基的实例为二氟甲氧基。
“杂环氨基”是指饱和环，其中至少一个环原子为N、NH或N-烷基，剩余的环原子构成亚烷基。
“杂环基”是指具有1-3个环并含有1、2或3或4个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价饱和基团。杂环基环可以如本文所定义任选地被取代。杂环基的实例包括但不限于任选取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂
Figure S2006800406786D00111
基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并咪唑烷基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、噻吗啉基、噻吗啉基亚砜、噻吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“杂环基烷基”是指式-R-R′的基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R′为本文所定义的杂环基。
“杂环基氧基”是指式-OR的基团，其中R为本文所定义的杂环基。
“杂环基烷氧基”是指式-OR-R′的基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R′为本文所定义的杂环基。
“羟基烷氧基”是指式-OR的基团，其中R为本文所定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基”是指式-NR-R′的基团，其中R为氢或本文所定义的烷基，R′为本文所定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基烷基”是指式-R-NR′-R″的基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R′为氢或本文所定义的烷基，R″为本文所定义的羟基烷基。
“羟基羰基烷基”或“羧基烷基”是指式-R-(CO)-OH的基团，其中R为本文所定义的亚烷基。
“羟基烷基氧基羰基烷基”或“羟基烷氧基羰基烷基”是指式-R-C(O)-O-R-OH基团，其中每一个R为亚烷基，其可以是相同的或不同的。
“羟基烷基”是指被一或多个(优选1、2或3个)羟基取代的本文所定义的烷基，前提是同一碳原子上不能携有多于1个羟基。代表性的实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟甲基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“羟基环烷基”是指本文所定义的环烷基，其中环烷基上的1、2或3个氢原子被羟基取代基取代。代表性的实例包括但不限于2-、3-或4-羟基环己基等。
“脲”或“脲基”是指式-NR′-C(O)-NR″R′″的基团，其中R′、R″和R′″均独立为氢或烷基。
“氨基甲酸酯”是指式-O-C(O)-NR′R″的基团，其中R′和R″均独立为氢或烷基。
“羧基”是指式-O-C(O)-OH基团。
“磺酰氨基”是指式-SO2-NR′R″基团，其中R′和R″均独立为氢或烷基。
“肽”是指通过一个酸的氨基与羧基结合衍生自两个或多个氨基酸的酰胺。“单肽”是指单个氨基酸，“二肽”是指包含两个氨基酸的酰胺化合物，“三肽”是指包含三个氨基酸的酰胺化合物等等。“肽”的C-末端可通过酯官能团连接到另一部分上。
当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”一起使用时，“任选取代的”是指任选被1-4个(优选1或2个)选自下列的取代基独立取代的芳基、苯基、杂芳基、环烷基或杂环基：烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基(包括羟基烷基)、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、-COR(其中R为氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)n-COOR(其中n为0-5的整数，R’和R”独立地为氢或烷基，R为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n为0-5的整数，R’和R”独立为氢或烷基，Ra和Rb彼此独立为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。
“离去基团”是指具有与合成有机化学相关的常规意义的基团，即，在取代反应条件下可以被置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、链烷-或芳基磺酰基氧基，例如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、甲硫基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基和噻吩基氧基、二卤代膦酰基氧基、任选取代的苄基氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”是指能与靶点相互作用的分子。相互作用包括但不限于本文所定义的激动、拮抗等。
“任选的”或“任选地”是指随后所述的事件或情况可能但并无需发生，本术语包括其中的事件或情况发生的实例，也包括不发生的实例。
“疾病”和“疾病状态”是指疾病、病症、症状、障碍或指征。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在所述反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔-丁醇、二氧六环、吡啶等。除非有相反的指明，本发明反应中使用的溶剂为惰性溶剂。
“药学上可接受的”是指可用于制备药物组合物的通常为安全、无毒的，其在生物学或其它方面均无不利影响，包括那些兽药或人用药中可以被接受的。
化合物的“药学上可接受的盐”是指那些如本文所定义的在药学上可接受的盐，它们具有母体化合物的所需药理学性质。此类盐包括：
与下列酸形成的酸加成盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙二酸、羟萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者
当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子置换时形成的盐，所述金属离子例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或者所述酸性质子与有机或无机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的药学上可接受的盐为由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
应该理解，所有提及药学上可接受的盐的情况，同样也包括酸加成盐的本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶形物)。
可互换使用的术语“前体药物”和“前药”是指当将该前药给予哺乳动物患者时可在体内释放式I的活性母体药物的任何化合物。式I化合物的前药通过修饰式I化合物中存在的一个或多个官能团来制得，所述的修饰可在体内分解以释放母体化合物。前药包括其中的式I化合物内的羟基、氨基或巯基连接到可在体内分解以分别产生游离的羟基、氨基或巯基的任何基团上的式I化合物。前药的例子包括但不限于式I化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)；氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、N-Mannich碱、Schiff碱和烯胺酮；式I化合物内的酮和醛官能团的肟、缩醛、缩酮和烯醇酯等，参见Bundegaard“Design of Prodrugs”p1-92，Elsevier，New York-Oxford(1985)，等。
“保护基”或“保护基团”是指在合成化学常规定义中能够选择性地阻断多官能团化合物中的一个反应位点从而使得化学反应可以选择性地在另一个未保护的反应位点进行的基团。本发明的某些方法依赖于保护基团阻断反应物中存在的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基-保护基团”和“氮保护基团”可以在本文中互换使用，是指那些在合成过程中保护氮原子免于不需要的反应的有机基团。典型的氮保护基团包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(CBZ)、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、叔-丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道如何选择易于除去以及能够耐受随后的反应的基团。
“溶剂化物”是指溶剂加成形式，它包括化学计量或非化学计量的溶剂量。某些化合物在结晶固体状态下具有捕获固定摩尔比的溶剂分子的趋向，从而形成溶剂化物。如果溶剂为水，则形成的溶剂化物为水合物，如果溶剂为醇，则形成的溶剂化物为醇化物。一种物质通过与一个或多个水分子结合形成水合物，其中水保持其分子状态H2O，此类结合能够形成一或多水合物。
“患者”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指任何哺乳纲的成员，包括但不限于人类；非人类灵长类，例如黑猩猩和其它猿类以及猴种；农畜，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜，例如兔、犬和猫；实验室动物，包括啮齿类，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“患者”不代表特定的年龄或性别。
与“泌尿道症状”互换使用的“泌尿道疾病”或“尿路病”是指在泌尿道中的病理变化。泌尿道疾病的实例包括但不限于尿失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、出口梗阻、尿频、夜尿、尿急、膀胱过度活动症、骨盆过度敏感(pelvic hypersensitivity)、急迫性尿失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特发性膀胱过敏等。
与“泌尿道症状”互换使用的“与泌尿道相关的疾病状态”或“泌尿道疾病状态”或“尿路病”是指在泌尿道中的病理变化，或者是指膀胱平滑肌机能障碍，或者是指引起尿储留或尿排空障碍的神经支配。泌尿道症状包括但不限于膀胱过度活动症(也称为逼尿肌机能亢进)、出口梗阻、出口机能不全和骨盆过度敏感。
“膀胱过度活动症”或“逼尿肌机能亢进”包括但不限于表现为下列的症状变化：尿急、尿频、膀胱容量改变、尿失禁、排尿障碍(micturitionthreshold)、不稳定的膀胱收缩、括约肌痉挛、逼尿肌反射亢进(神经原性膀胱)、逼尿肌不稳定等。
“出口梗阻”包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄疾病、肿瘤、尿流慢(low flow rates)、开始排尿困难、尿急、耻骨上疼痛等。
“出口机能不全”包括但不限于尿道过动、固有括约肌功能障碍、混合性失禁、压力性尿失禁等。
“骨盆过度敏感”包括但不限于骨盆疼痛、间质性(细胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外阴痛(vulvadynia)、尿道炎、睾丸痛、膀胱过度活动症等。
“呼吸道疾病”是指但不限于慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
“胃肠道疾病”(“GI病”)是指但不限于肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、胆绞痛及其它胆疾病、肾绞痛、腹泻型IBS、与GI扩张有关的疼痛等。
“治疗有效量”是指当给药于患者治疗疾病状态时足以有效治疗疾病状态的化合物的量。“治疗有效量”取决于化合物、待治疗的疾病状态、待治疗的疾病的严重程度、患者的年龄和相对的健康情况、给药的途径和形式、主治医师或兽医师的判断及其它因素。
当其指变量时，术语“如上所定义的”和“本文所定义的”应参考该变量的最宽的定义，并且如果有的话，还应参考优选的定义，更优选的定义和最优选的定义。
疾病状态的“治疗”包括：
(i)预防疾病状态，即使得疾病状态的临床症状不在可能患有或者有倾向患有疾病状态但还没有经历或显示该疾病状态的症状的个体中出现，
(ii)抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状的发展，或者
(iii)缓解疾病状态，即使得疾病状态或其临床症状暂时或永远消退。
当其指化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”是指在适当的条件下添加或混合两种或多种反应物以产生指定的和/或需要的产物。可以理解的是，产生指定的和/或需要的产物的反应并非要直接由最初加入的两种反应物的反应而产生，即在混合物中可能存在产生的一个或多个中间体，它们最终形成指定的和/或需要的产物。
一般而言，在本申请中所用的命名法的依据是AUTONOMTM v.4.0，一种用于形成IUPAC系统命名法的Beilstein Institute计算机系统。本文中所示的化学结构采用
Figure S2006800406786D00171
版得到。本文结构中在碳、氧或氮原子上显示的任何开放的化合价说明存在氢原子。当结构中存在手性中心但没有显示手性中心的特定立体化学时，则与手性中心有关的两种对映体均包含在该结构中。
本文的所有专利和出版物均以其全部内容引入本文作为参考。
2005年3月3日申请的并且在本文中引入作为参考的美国专利申请号11/071,555公开了P2X3和P2X2/3受体的高效调节剂，其可用于治疗P2X3和P2X2/3调节的疾病和病症。本发明提供了这些P2X3和P2X2/3受体调节剂的前药化合物，在治疗P2X3和P2X2/3调节的疾病时，它们可以获得更高的活性成分的血液水平和更有效的给药方案。本发明的前药化合物与母体化合物相比令人惊奇地表现出提高的药物动力学性能。
在式I的许多实施方案中，X是-O-或-CH2-。
在式I的许多实施方案中，D不存在。
在式I的某些实施方案中，R1是乙基、异丙基、碘、乙炔基或环丙基。
在该实施方案中，R1可以是异丙基、碘或乙炔基。
在式I的某些实施方案中，R5和R6是氢。
在式I的某些实施方案中，R2是氢。
在式I的某些实施方案中，R3和R4彼此独立地是氢、烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、杂芳基、氰基或-C≡C-Ra。
在式I的某些实施方案中，R3和R4彼此独立地是氢、卤素、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、杂芳基、烷基磺酰基或-C≡C-Ra。
在式I的某些实施方案中，R3和R4彼此独立地是卤素、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、烷基磺酰基杂芳基或-C≡C-Ra。
在式I的某些实施方案中，R3是烷氧基且R4是卤素、烷基磺酰基、杂芳基或-C≡C-Ra。
在式I的某些实施方案中，各Rd独立地是烷基、烷氧基或-CH(NH2)-Rf。
在式I的某些实施方案中，各Rd独立地是烷基或烷氧基。
在式I的某些实施方案中，R7是氢、R8是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是烷基或烷氧基。
在式I的某些实施方案中，R8是氢、R7是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是烷基或烷氧基。
在式I的某些实施方案中，R7和R8是R9、R9是-(C＝O)-Rd，并且各Rd独立地是烷基或烷氧基。
在式I的某些实施方案中，R7是氢、R8是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是杂芳基。
在式I的某些实施方案中，R8是氢、R7是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是杂芳基。在该实施方案中，优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻吩基或呋喃基，它们可任选地被取代。
在式I的某些实施方案中，R7和R8是R9、R9是-(C＝O)-Rd且各Rd是杂芳基。
在式I的某些实施方案中，R7是氢、R8是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是杂环基。
在式I的某些实施方案中，R8是氢、R7是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是杂环基。
在式I的某些实施方案中，R7和R8是R9、R9是-(C＝O)-Rd且各Rd是杂环基。
在式I的某些实施方案中，X是O或-CH2-、R1是乙基、异丙基、碘、乙炔基或环丙基且R2、R5和R6是氢。
在式I的某些实施方案中，X是O或-CH2-、R1是乙基、异丙基、碘、乙炔基或环丙基、R2、R5和R6是氢，R3和R4彼此独立地是氢、烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、杂芳基、氰基或-C≡C-Ra。
在式I的某些实施方案中，X是O或-CH2-、R1是乙基、异丙基、碘、乙炔基或环丙基、R2、R5和R6是氢、R3是氢、卤素、烷氧基、羟基或卤代烷氧基，R4是卤素、杂芳基、烷基磺酰基、氰基；或-C≡C-Ra。
在式I的某些实施方案中，X是O或-CH2-、R1是乙基、异丙基、碘、乙炔基或环丙基、R2、R5和R6是氢、R3是氢、卤素、烷氧基、羟基或卤代烷氧基、R4是卤素、杂芳基、烷基磺酰基、氰基；或-C≡C-Ra、R7和R8中的一个是氢，另一个是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是烷基、烷氧基或-CH(NH2)-Rf。
在式I的某些实施方案中，X是O、R1是异丙基、碘或乙炔基、R2、R5和R6是氢、R3是甲氧基、R4是碘或-C≡CH、R7和R8中的一个是氢，另一个是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是烷基或烷氧基。
在式I的某些实施方案中，X是O、R1是异丙基、碘或乙炔基、R2、R5和R6是氢、R3是甲氧基、R4是碘或-C≡CH、R7和R8是R9、R9是-(C＝O)-Rd，并且各个Rd独立地是烷基或烷氧基。
在式I的某些实施方案中，X是O、R1是异丙基、R2、R5和R6是氢、R3是甲氧基、R4是碘或-C≡CH、R7和R8中的一个是氢，另一个是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是烷基、烷氧基、杂芳基或杂环基。
在式I的某些实施方案中，X是O、R1是异丙基、R2、R5和R6是氢、R3是甲氧基、R4是碘或-C≡CH、R7和R8是R9、R9是-(C＝O)-Rd且各个Rd独立地是烷基、烷氧基、杂芳基或杂环基。
在式I的某些实施方案中，X是O、R2、R5和R6是氢、R3是烷氧基、R4是卤素或-C≡CH、R7和R8中的一个是氢，另一个是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是烷基、烷氧基、杂芳基或杂环基。
在本发明的某些实施方案中，主题化合物是式II化合物
Figure S2006800406786D00201
其中X、R1、R3、R4、R7和R8如本文所定义。
在式II的许多实施方案中，X是-O-或-CH2-。在某些实施方案中，X是-O-。
在式II的某些实施方案中，R1是乙基、异丙基、碘、乙炔基或环丙基。在该实施方案中，R1可以是异丙基、碘或乙炔基。
在式II的某些实施方案中，R3和R4彼此独立地是氢、烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、杂芳基、氰基；或-C≡C-Ra。
在式II的某些实施方案中，R3和R4彼此独立地是氢、卤素、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、杂芳基、烷基磺酰基或-C≡C-Ra。
在式II的某些实施方案中，R3和R4彼此独立地是卤素、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、烷基磺酰基杂芳基或-C≡C-Ra。
在式II的某些实施方案中，R3是烷氧基且R4是卤素、烷基磺酰基、杂芳基或-C≡C-Ra。
在式II的某些实施方案中，各Rd独立地是烷基、烷氧基或-CH(NH2)-Rf。
在式II的某些实施方案中，各Rd独立地是烷基或烷氧基。
在式II的某些实施方案中，R7是氢、R8是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是烷基或烷氧基。
在式II的某些实施方案中，R8是氢、R7是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是烷基或烷氧基。
在式II的某些实施方案中，R7和R8是R9，各R9是-(C＝O)-Rd且各Rd独立地是烷基或烷氧基。
在式II的某些实施方案中，X是O或-CH2-且R1是乙基、异丙基、碘、乙炔基或环丙基。
在式II的某些实施方案中，X是O或-CH2-、R1是乙基、异丙基、碘、乙炔基或环丙基，R3和R4彼此独立地是氢、烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、杂芳基、氰基或-C≡C-Ra。
在式II的某些实施方案中，X是O或-CH2-、R1是乙基、异丙基、碘、乙炔基或环丙基，R3是氢、卤素、烷氧基、羟基或卤代烷氧基，R4是卤素、杂芳基、烷基磺酰基、氰基或-C≡C-Ra。
在式II的某些实施方案中，X是O或-CH2-，R1是乙基、异丙基、碘、乙炔基或环丙基，R3是氢、卤素、烷氧基、羟基或卤代烷氧基，R4是卤素、杂芳基、烷基磺酰基、氰基或-C≡C-Ra，R7和R8中的一个是氢，另一个是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是烷基或烷氧基。
在式II的某些实施方案中，X是O、R1是异丙基、碘或乙炔基、R3是甲氧基、R4是碘或-C≡CH、R7和R8中的一个是氢，另一个是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是烷基或烷氧基。
在式II的某些实施方案中，X是O、R1是异丙基、R3是甲氧基、R4是碘或-C≡CH、R7和R8中的一个是氢，另一个是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是烷基、烷氧基、杂芳基或杂环基。
在式II的某些实施方案中，R7是氢、R8是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是杂芳基。
在式II的某些实施方案中，R8是氢、R7是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是杂芳基。
在式II的某些实施方案中，R7和R8是R9、R9是-(C＝O)-Rd且各Rd是杂芳基。
在式II的某些实施方案中，R7是氢、R8是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是杂环基。
在式II的某些实施方案中，R8是氢、R7是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是杂环基。
在式II的某些实施方案中，R7和R8是R9、R9是-(C＝O)-Rd且各Rd是杂环基。
在某些实施方案中，本发明化合物是式III化合物
Figure S2006800406786D00221
其中R1、R3、R4、R7和R8如本文所定义。
在式III的某些实施方案中，R1是乙基、异丙基、碘、乙炔基或环丙基。在该实施方案中，R1可以是异丙基、碘或乙炔基。优选R1是异丙基。
在式III的某些实施方案中，R3和R4彼此独立地是氢、烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、杂芳基、氰基或-C≡C-Ra。
在式III的某些实施方案中，R3和R4彼此独立地是氢、卤素、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、杂芳基、烷基磺酰基或-C≡C-Ra。
在式III的某些实施方案中，R3和R4彼此独立地是卤素、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、烷基磺酰基杂芳基或-C≡C-Ra。
在式III的某些实施方案中，R3是烷氧基且R4是卤素、烷基磺酰基、杂芳基或-C≡C-Ra。
在式III的某些实施方案中，各Rd独立地是烷基、烷氧基或-CH(NH2)-Rf。
在式III的某些实施方案中，各Rd独立地是烷基或烷氧基。
在式III的某些实施方案中，R7是氢、R8是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是烷基或烷氧基。
在式III的某些实施方案中，R8是氢、R7是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是烷基或烷氧基。
在式III的某些实施方案中，R7和R8是R9，各R9是-(C＝O)-Rd且各Rd独立地是烷基或烷氧基。
在式III的某些实施方案中，R1是乙基、异丙基、碘、乙炔基或环丙基，R3和R4彼此独立地是氢、烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、杂芳基、氰基或-C≡C-Ra。
在式III的某些实施方案中，R1是乙基、异丙基、碘、乙炔基或环丙基，R3是氢、卤素、烷氧基、羟基或卤代烷氧基，R4是卤素、杂芳基、烷基磺酰基、氰基或-C≡C-Ra。
在式III的某些实施方案中，R1是乙基、异丙基、碘、乙炔基或环丙基、R3是氢、卤素、烷氧基、羟基或卤代烷氧基，R4是卤素、杂芳基、烷基磺酰基、氰基或-C≡C-Ra，R7和R8中的一个是氢，另一个是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是烷基或烷氧基。
在式III的某些实施方案中，R1是异丙基、碘或乙炔基、R3是甲氧基，R4是碘或-C≡CH，R7和R8中的一个是氢，另一个是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是烷基或烷氧基。
在式III的某些实施方案中，R1是异丙基、R3是甲氧基、R4是碘或-C≡CH、R7和R8中的一个是氢，另一个是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是杂芳基。
在式III的某些实施方案中，R1是异丙基、R3是甲氧基、R4是碘或-C≡CH，R7和R8中的一个是氢，另一个是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是杂环基。
在式III的某些实施方案中，R7是氢、R8是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是杂芳基。
在式III的某些实施方案中，R8是氢、R7是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是杂芳基。
在式III的某些实施方案中，R7和R8是R9、R9是-(C＝O)-Rd且各Rd是杂芳基。
在式III的某些实施方案中，R7是氢、R8是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是杂环基。
在式III的某些实施方案中，R8是氢、R7是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是杂环基。
在式III的某些实施方案中，R7和R8是R9、R9是-(C＝O)-Rd且各Rd是杂环基。
在本发明的某些实施方案中，主题化合物是式IV化合物
其中R3、R4、R7和R8如本文所定义。
在式IV的某些实施方案中，R3和R4彼此独立地是氢、烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、杂芳基、氰基或-C≡C-Ra。
在式IV的某些实施方案中，R3和R4彼此独立地是氢、卤素、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、杂芳基、烷基磺酰基或-C≡C-Ra。
在式IV的某些实施方案中，R3和R4彼此独立地是卤素、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、烷基磺酰基杂芳基或-C≡C-Ra。
在式IV的某些实施方案中，R3是烷氧基且R4是卤素、烷基磺酰基、杂芳基或-C≡C-Ra。
在式IV的某些实施方案中，R3是甲氧基且R4是碘。
在式IV的某些实施方案中，各Rd独立地是烷基、烷氧基或-CH(NH2)-Rf。
在式IV的某些实施方案中，各Rd独立地是烷基或烷氧基。
在式IV的某些实施方案中，R7是氢、R8是-(C＝O)-Rd且Rd是烷基或烷氧基。
在式IV的某些实施方案中，R8是氢、R7是-(C＝O)-Rd且Rd是烷基或烷氧基。
在式IV的某些实施方案中，R7和R8是-(C＝O)-Rd且各Rd独立地是烷基或烷氧基。
在式IV的某些实施方案中，R3是氢、卤素、烷氧基、羟基或卤代烷氧基，R4是卤素、杂芳基、烷基磺酰基、氰基或-C≡C-Ra。
在式IV的某些实施方案中，R3是氢、卤素、烷氧基、羟基或卤代烷氧基，R4是卤素、杂芳基、烷基磺酰基、氰基或-C≡C-Ra，R7和R8中的一个是氢，另一个是R9、R9是-(C＝O)-Rd且各Rd独立地是烷基或烷氧基。
在式IV的某些实施方案中，R3是甲氧基、R4是碘或-C≡CH，R7和R8中的一个是氢，另一个是R9、R9是-(C＝O)-Rd且各Rd独立地是烷基、烷氧基、杂芳基或杂环基。
在式IV的某些实施方案中，R7是氢、R8是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是杂芳基。
在式IV的某些实施方案中，R8是氢、R7是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是杂芳基。
在式IV的某些实施方案中，R7和R8是R9、R9是-(C＝O)-Rd且各Rd是杂芳基。
在式IV的某些实施方案中，R7是氢、R8是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是杂环基。
在式IV的某些实施方案中，R8是氢、R7是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是杂环基。
在式IV的某些实施方案中，R7和R8是R9、R9是-(C＝O)-Rd且各Rd是杂环基。
本发明还提供了利用式I化合物作为式V化合物的前药的方法
Figure S2006800406786D00261
其中D、X、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义，该方法包括向有此需要的患者施用有效量的式I化合物。
当R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg或Rh为烷基或含有烷基时，该烷基优选为低级烷基，即C1-C6烷基，更优选为C1-C4烷基。
在其中的Rd是杂环基的本发明的实施方案中，优选的杂环基包括四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基和四氢呋喃基，它们均可任选地被取代。特别优选的杂环基包括四氢吡喃-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、吗啉-4-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-1-基、4-羟基哌啶-1-基、4-(N，N-二甲基)-哌啶-1-基、1-乙酰基-吡咯烷-2-基、四氢呋喃-2-基、4-甲基-哌嗪-1-基和1-乙酰基-哌啶-4-基。
在其中的Rd是杂芳基的本发明的实施方案中，优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻吩基或呋喃基，它们均可任选地被取代。特别优选的杂芳基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、咪唑-4-基、1-甲基-吡唑-2-基和呋喃-2-基。
在其中的R4是杂芳基或Ra是杂芳基的实施方案中，所述的杂芳基优选是噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基，它们均可任选地被取代。在该实施方案中，R4和Ra可以是选自噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、噁唑基或噻唑基的杂芳基，它们均可任选地被取代。在其它的实施方案中，R4和Ra可以是选自噻吩基、咪唑基和噁唑基的杂芳基，它们均可任选地被取代。
本发明也提供了治疗由P2X3受体拮抗剂、P2X2/3受体拮抗剂或它们两者调节的疾病的方法，该方法包括给予有此需要的患者有效量的式(I)至(VIII)中的任何一种化合物。所述疾病可以是泌尿生殖器疾病和泌尿道疾病。在其它情况下，该疾病可以是与疼痛有关的疾病。泌尿道疾病可以是：膀胱容量减少；尿频；尿失禁；压力性尿失禁；膀胱活动过度；良性前列腺肥大；前列腺炎；逼尿肌反射亢进；尿频；夜尿；尿急；膀胱活动过度；骨盆过度敏感；尿道炎；前列腺炎；骨盆疼痛综合征；前列腺痛；膀胱炎或特发性膀胱过敏。与疼痛有关的疾病可以是：炎性痛；手术痛；内脏痛；牙痛；经前痛(premenstrual pain)；中枢痛；烧伤痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；局部缺血损伤；间质性膀胱炎；癌症痛；病毒、寄生虫或细菌感染；创伤后损伤；或与肠易激综合征有关的疼痛。所述疾病也可以是呼吸道疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管痉挛，或者是胃肠道(GI)疾病，例如肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、胆绞痛及其它胆疾病，肾绞痛，腹泻型IBS，与GI扩张有关的疼痛等。
根据本发明方法的代表性化合物列于表1中。
表1
  #   名称(AutonomTM)   Mp(℃)/M+H
  1   2-氨基-N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-3-甲基-丁酰胺   500
  2   N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-琥珀酰胺酸   501
  3   N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-3-甲基-丁酰胺   485
  4   戊酸[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-酰胺   485
  5   戊酸[5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-4-戊酰基氨基-嘧啶-2-基]-酰胺   569
  6   N-[5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-4-(3-甲基-丁酰基氨基)-嘧啶-2-基]-3-甲基-丁酰胺   569
  7   N-[5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-4-异丁酰基氨基-嘧啶-2-基]-异丁酰胺   541
  8   N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-丁酰胺   471
  9   N-[4-丁酰基氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-丁酰胺   541
  10   N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-异丁酰胺   471
  11   [2-乙氧基羰基氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-氨基甲酸乙酯   545
  12   [4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-氨基甲酸乙酯   473
  13   N-[4-乙酰基氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-乙酰胺   485
  14   N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-乙酰胺   192.0-194.1℃
  15   N-[4-氨基-5-(5-乙炔基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-乙酰胺   205.1-206.8℃
  16   N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-烟酰胺   506
  17   N-[2-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺   505
  18   N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺   585
  19   N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-苯甲酰胺   213.0-213.9℃
  20   吡嗪-2-甲酸[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-酰胺   221-223℃
  21   吡嗪-2-甲酸[2-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺   232-234℃
  22   5-甲基-吡嗪-2-甲酸[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-酰胺   235-238℃
  23   5-甲基-吡嗪-2-甲酸[2-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺   521
  24   吡啶-2-甲酸[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-酰胺   506
  25   吡啶-2-甲酸[2-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺   506
  26   N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-异烟酰胺   506
  27   四氢-吡喃-4-甲酸[2-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺   140-145℃
  28   [4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-氨基甲酸异丁酯   205-207℃
  29   N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺   175.0-176.5℃
  30   哒嗪-4-甲酸[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-酰胺   204.9-206.6℃
  31   1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[2-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺   508
  32   3H-咪唑-4-甲酸[2-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺   595
  33   3H-咪唑-4-甲酸[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-酰胺   595
  34   1-甲基-哌啶-4-甲酸[2-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺   526
  35   1-甲基-哌啶-4-甲酸[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-酰胺   526
  36   吗啉-4-甲酸[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-酰胺   514
  37   二-吗啉-4-甲酸[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-酰胺   627
  38   吡咯烷-2-甲酸[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-酰胺   498
  39   N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺   155-156℃
  40   N-[2-氨基-5-(5-乙炔基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-丁酰胺   163.0-164.3℃
  41   N-[4-氨基-5-(5-乙炔基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-丁酰胺   169.0-171.1℃
  42   N-[2-氨基-5-(5-乙炔基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-3，3-二甲基-丁酰胺   98.0-100.0℃
  43   N-[4-氨基-5-(5-乙炔基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-3，3-二甲基-丁酰胺   131.5-133.5℃
  44   N-[2-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-5-(5-乙炔基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺   100.1-103.7℃
  45   N-[2-氨基-5-(5-乙炔基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺   403
  46   N-[4-氨基-5-(5-乙炔基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-苯甲酰胺   171.9-173.3℃
  47   1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[2-氨基-5-(5-乙炔基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺   72.2-82.3℃
  48   N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰胺   144.0-145.9℃
  49   N-[2-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰胺   173.0-174.3℃
  50   乙酸[2-(2-乙酰氧基-乙酰基氨基)-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基氨基甲酰基]-甲酯   143-148℃
  51   N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-异丁酰胺   173.0-175.5℃
  52   N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-2-甲基-丁酰胺   191.1-193.3℃
  53   呋喃-2-甲酸[2-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺   202-205℃
  54   呋喃-2-甲酸[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-酰胺   180-183℃
  55   N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺   131.5-133.5℃
  56   N-[2-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺   98.0-100.0℃
  57   3H-咪唑-4-甲酸[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-酰胺   260-263℃
  58   乙酸[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基甲酰基]-甲酯   209-210℃
  59   乙酸1-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙酯   158-160℃
  60   哌啶-1-甲酸[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-酰胺   195.0-196.0℃
  61   N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丁酰胺   181.0-182.3℃
  62   N-[2-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-丁酰胺   161.0-163.3℃
  63   N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-2-羟基-2-甲基-丙酰胺   487
  64   N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-2-羟基-乙酰胺   169-170℃
  65   1-乙酰基-吡咯烷-2-甲酸[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-酰胺   150.0-152.5℃
  66   四氢-呋喃-2-甲酸[2-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺   220-222℃
  67   四氢-呋喃-2-甲酸[5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-2-(5-甲氧基-戊酰基氨基)-嘧啶-4-基]-酰胺   146-147℃
  68   4-乙酰基-环己烷甲酸-[2-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺   191-192℃
  69   四氢-呋喃-2-甲酸[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-酰胺   499
  70   二-1-乙酰基-哌啶-4-甲酸[2-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺   146-150℃
  71   2-氨基-3-甲基-戊酸[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-酰胺   116.0-118.3℃
  72   2-氨基-3-甲基-戊酸[2-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺   97.8-101.9℃
  73   1-乙酰基-哌啶-4-甲酸[2-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺   143-145℃
  74   2-氨基-3，4-二甲基-戊酸[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-酰胺   101.9-106.9℃
  75   4-甲基-哌啶-1-甲酸[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-酰胺   526
  76   4-甲基-哌嗪-1-甲酸[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-酰胺   527
  77   4-羟基-哌啶-1-甲酸[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-酰胺   178.2-180.0℃
  78   4-二甲基氨基-哌啶-1-甲酸[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-酰胺   179.0-181.6℃
本发明化合物可以根据下面所示的说明性合成反应流程中描述的各种方法制备。
制备这些化合物中使用的原料和试剂通常可以得自商业供应商，例如Aldrich Chemical Co.，或者可以根据下列参考文献中描述的本领域技术人员已知的方法制备：例如Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis；Wiley & Sons：New York，1991，第1-15卷；Rodd’s Chemistryof Carbon compounds，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和增刊；Organic Reactions，Wiley & Sons：New York，1991，第1-40卷。下列合成反应流程只是用于说明合成本发明化合物采用的某些方法，对这些合成反应流程可以进行各种修改，并且本领域技术人员可以参考包含在本申请中的公开内容进行这些修改。
如果需要，可以采用常规技术对该合成反应流程的原料和中间体进行分离和纯化，所述技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。此类物质可以采用常规方法进行定性，包括物理常数和色谱数据。
除非有相反的说明，本文所述的反应优选在惰性环境中、于大气压力下、于约-78℃至约150℃的温度范围内进行，温度优选约0℃至约125℃，更优选并方便地于约室温下(例如约20℃)进行。
下列流程A描述了用于制备特定的式(I)化合物的合成方法，其中L为离去基团，R1、R2、R3、R4和Rd如本文所定义。
Figure S2006800406786D00341
流程A
在流程A的步骤1中，通过与乙腈试剂反应，苯酚a经过O-烷基化形成氰基醚化合物b。然后在步骤2中化合物b经Bredrick试剂(叔-丁氧基二(二甲基氨基)甲烷)处理形成双二甲基氨基化合物c。在步骤3中，化合物c与苯胺反应得到苯胺化合物d。然后在步骤4中化合物d与胍反应得到苯氧基二氨基嘧啶e。在步骤5中将化合物e用酰化剂f处理以得到二氨基嘧啶g、h和/或i，它们是本发明的式I化合物。试剂f可以是例如酰氯或其它酰卤、酸酐或类似化合物。当将2当量或更多当量的试剂f用于步骤5中时可形成二酰基化的化合物i。当仅使用1当量试剂f且R1是大基团诸如异丙基时，在步骤5中主要形成化合物g。或者，二酰基化合物i可通过单酰基化的化合物g或h的进一步酰基化来制得。在某些实施方案中，不需要分离出化合物c和/或d，因为反应步骤可在单一反应器中进行。
下列流程B描述了用于制备另一种特定的式(I)化合物的合成方法，其中L是离去基团，R1、R2、R3和R4如本文所定义。
Figure S2006800406786D00351
流程B
在流程B的步骤1中，采用衍生自4-氯-5-碘-2-甲硫基-嘧啶k或类似的碘代嘧啶的格氏试剂将苯甲醛j烷基化，得到α-羟基苄基嘧啶l。在本步骤中使用的碘代嘧啶可以根据下列文献中所述的方法进行制备：Sakamoto等，Chem.Pharm.Bull.，341986，第2719页。多数取代的苯甲醛a是商购的或通过本领域技术人员已知的技术方便地制得。在许多情况下，可用“掩蔽的醛”、诸如亚胺或噁唑啉将所需的官能团引入到苯甲醛i中，然后将掩蔽的醛脱保护以得到游离的醛基。
在步骤2中，将α-羟基苄基嘧啶l氧化成酮化合物m。在步骤3中，通过氨与酮化合物m的反应进行第一次胺化反应得到氨基嘧啶苯酮化合物n。在步骤4中，将化合物n的羰基还原成亚甲基以得到苄基氨基嘧啶化合物o。在步骤5中，将化合物o进行硫氧化反应得到甲磺酰基化合物p。在步骤6中进行第二次胺化反应，其中将氨基甲磺酰基苄基嘧啶p用氨处理以置换甲磺酰基并得到二氨基苄基嘧啶q。然后在步骤7中将二氨基苄基嘧啶q进行酰化反应以得到单和/或二-酰基化的化合物r、s和/或t。如上所述，在步骤5中使用2当量或更多当量的试剂f可得到二酰基化的化合物s。然而在存在较大的R1基团的条件下仅使用1当量的试剂f可主要得到单酰基化的化合物r。
可以对上述方法进行各种改进，并且对于本领域技术人员来说可在本文所公开的内容的基础上进行改进。用于生产本发明化合物的具体细节在下面实施例部分进行描述。
本发明化合物可用作前药，用于治疗多种泌尿生殖器疾病、病症和障碍，包括与膀胱出口梗阻以及尿失禁病症有关的泌尿道疾病，例如膀胱容量减少；尿频；急迫性尿失禁；压力性尿失禁；膀胱活动过度；良性前列腺肥大(BPH)；前列腺炎；逼尿肌反射亢进；尿频；夜尿；尿急；膀胱活动过度；骨盆过度敏感；尿道炎；前列腺炎；骨盆疼痛综合征；前列腺痛；膀胱炎和特发性膀胱过敏以及其它与膀胱活动过度有关的症状。
预期本发明的化合物也用作镇痛剂用于治疗与多种原因导致的疼痛有关的疾病和病症，包括但不限于炎性痛；手术痛；内脏痛；牙痛；经前痛；中枢痛；烧伤痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；局部缺血损伤；间质性膀胱炎；癌症痛；病毒、寄生虫或细菌感染；创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)以及与功能性肠道疾病(例如肠易激综合征)有关的疼痛。
另外，本发明的化合物也可用于治疗呼吸道疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
另外，本发明的化合物也可用于治疗胃肠道疾病，包括肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、胆绞痛及其它胆疾病、肾绞痛、腹泻型IBS、与G1扩张有关的疼痛等。
本发明包括药物组合物，它含有至少一种本发明的化合物或其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种药学上可接受的载体，并且还任选含有其它治疗和/或预防成分。
通常，本发明化合物以治疗有效量通过具有类似用途的试剂的任何可接受的途径进行给药。适当的剂量范围通常为每日1-500mg，优选每日1-100mg，更优选每日1-30mg，这取决于多种因素，例如，待治疗疾病的严重程度、患者的年龄和相对健康情况、所用化合物的效能、给药途径和方式、给药方案所涉及的适应症以及参与的医师的偏好和经验。治疗此类疾病的本领域普通技术人员无需过多的试验，就能够根据自身的知识和本申请公开的内容，确定对于给定疾病的本发明化合物治疗有效量。术语“制剂”或“剂型”包括活性化合物的固体和液体制剂，并且本领域技术人员能够意识到活性成分可根据目标器官或组织以及所需的剂量和药物动力学参数而以不同的制剂存在。
本发明化合物可以以药物制剂的形式给药，包括适当的口服(包括口腔和舌下)、直肠、鼻腔、局部、肺部、阴道或肠胃外的(包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药形式，或者适用于吸入或吹入给药的形式。优选的给药模式通常为采用方便的日剂量方案的口服给药模式，所述方案可以根据病痛的程度进行调节。
将本发明的一种或多种化合物以及一或多种常规辅料、载体或稀释剂一起构成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂型可以由常规成分以常规比例组成，可以含有或不含有另外的活性化合物或成分，单位剂型可以含有任何适当的有效量的活性成分，与预定的日剂量范围相称。药物组合物可以为用于口服使用的固体形式，例如片剂或填充胶囊，半固体、粉末、缓释制剂；或者为液体形式，例如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或填充胶囊；或者为直肠或阴道给药的栓剂形式；或者为胃肠外使用的无菌注射溶液形式。因此，适当的有代表性的单位剂型为每片含有约1mg活性成分，或者更概括的讲，每片含有约0.01至约100mg的活性成分的制剂。
本发明化合物可以制备为多种口服给药剂型。药物组合物和剂型可以含有作为活性成分的本发明的一种化合物或多种化合物或其药学上可接受的盐。药学上可接受的载体可以是固体或者是液体。固体制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种也可以用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或囊材的物质。在散剂中，载体通常为微粉化的固体，它可以与微粉化的活性成分混合。在片剂中，活性成分通常与具有所需粘性的载体以适当的比例混合，然后压制成需要的形状和大小。散剂和片剂优选含有约1％至约70％的活性化合物。适当的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。术语“制剂”包括活性化合物与作为载体的囊材形成的制剂，得到活性成分(含有或不含载体)被与之相关的载体所包围的胶囊。同样，也包括扁囊和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊和锭剂可以为适用于口服给药的固体形式。
其它适用于口服给药的形式包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆、酏剂、水溶液、水混悬液以及在临使用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以制备为溶液，例如，丙二醇水溶液，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。通过将活性成分溶于水并加入适当的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂可以制备水溶液。通过将微粉化的活性成分和粘性物质分散到水中可以制备水混悬液，所述粘性物质例如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它已知的助悬剂。固体制剂包括溶液剂、混悬液和乳剂，除了活性成分外，还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明化合物可以制成肠胃外给药的形式(例如，通过注射使用，如推注或持续输液)，可以为单位剂型的安瓿、预充式注射器、小容量输液或添加防腐剂的多剂量容器。该组合物可以采用油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳剂的形式，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)和注射用有机酯类(例如，油酸乙酯)，并且可以包括制剂成分，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为粉末形式，它通过无菌固体进行无菌分离或者通过溶液的冷冻干燥而获得，在使用前采用适当的溶媒(例如无菌、无热原的水)配制。
本发明化合物可以制成用于对表皮局部给药的软膏、霜剂或洗剂的形式，或者是透皮贴剂的形式。软膏和霜剂可以例如采用水性或油性基质以及加入适当的增稠剂和/或胶凝剂来制备。洗剂可以采用水性或油性基质制备，通常也包含一或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、增稠剂或着色剂。适用于口腔内局部给药的制剂包括锭剂，它含有活性成分以及矫味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；锭剂，它含有活性成分以及惰性基质，例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；口腔洗剂，它含有活性成分以及适当的液体载体。
本发明化合物可以制成栓剂给药。首先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯的混合物或可可油)熔化，然后通过例如搅拌将活性成分均匀分散其中。然后将熔融的均匀混合物倒入合适大小的模具中，使其冷却并固化。
本发明化合物可以制成阴道给药的形式。除了活性成分外还含有本领域已知的载体的阴道栓、棉塞、霜剂、凝胶、软膏或喷雾剂是适宜的。
本发明化合物可以制成鼻腔给药的形式。溶液剂或混悬液可以通过常规方法直接用于鼻腔，例如，采用滴管、吸管或喷雾。该制剂可以是单剂量或多剂量形式。在使用滴管或吸管的多剂量的情况下，患者自己可以给予适当的、预定体积的溶液或混悬液。在喷雾的情况下，可以通过例如计量雾化喷雾泵来给药。
本发明化合物可以制成气雾剂的形式给药，特别是用于呼吸道的气雾剂，包括鼻腔内给药。化合物通常为例如约5微米或更小的小颗粒。此类颗粒大小可以通过本领域已知的方法获得，例如通过微粉化的方法获得。活性成分与适当的抛射剂一起置于加压容器中，所述抛射剂是例如氯氟烃(CFC)(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)或二氧化碳或其它适当的气体。气雾剂也可以方便地含有表面活性剂(例如卵磷脂)。药物的剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以是干粉的形式，例如化合物在适当的粉末基质中的粉末混合物，所述基质是例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羟丙基甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体可以在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以为单位剂型，例如明胶的胶囊或药筒或者凸泡包装，粉末可以自其中通过吸入的方式给药。
当需要时，制剂可以采用肠溶包衣来制备，用于活性成分的缓释或控释给药。例如，本发明化合物可以制成透皮或皮下药物传递装置。当需要化合物缓释时以及当患者对治疗方案的依从性是至关重要的时，该传递系统就更为有益。透皮传递系统中的化合物通常附着在具有皮肤粘性的固体支撑物上。有关的化合物也可以与透皮促进剂(例如，氮酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮))合用。缓释传递系统可以通过手术或注射的方式皮下植入皮下层。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜(例如，硅酮橡胶)或生物可降解性聚合物(例如，聚乳酸)中。
药物制剂优选为单位剂型。在此类剂型中，制剂被细分为含有适当量活性成分的单位剂量。单位剂型可以为包装的制剂，该包装含有可再分量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和在安瓿或小瓶中的粉末。同样，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊或锭剂自身，或者它可以是适当数量的任何此类包装形式。
其它适当的药物载体及其制剂描述于：Remington：The Science andPractice of Pharmacy 1995，Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania。下面描述了含有本发明化合物的代表性的药物制剂。
实施例
下列制备例和实施例是为了使得本领域技术人员可以更容易理解和实施本发明。它们只是用于描述和代表本发明，而不应被理解为限定本发明的范围。
除非另外说明，所有的温度(包括熔点(即MP))为摄氏温度(℃)。可以理解，产生指定和/或需要的产物的反应并非必须直接通过最初加入的两种反应试剂的反应而得到，即，在混合物中可能存在产生的一个或多个中间体，它们最终形成指定的和/或需要的产物。
在实施例中可能采用下列缩写：DCM：二氯甲烷；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMAP：4-二甲基氨基吡啶；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；gc：气相色谱；HMPA：六甲基磷酰胺；hplc：高效液相色谱；mCPBA：间-氯过苯甲酸；MeCN：乙腈；NMP：N-甲基吡咯烷酮；TEA：三乙胺；THF：四氢呋喃；LDA：二异丙基氨化锂；TLC：薄层层析；RT：室温；min：分钟。
实施例1：N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-异丁酰胺和N-[5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-4-异丁酰基氨基-嘧啶-2-基]-异丁酰胺
该实施例所用的合成方法描述在流程C中。
Figure S2006800406786D00411
流程C
步骤1  2-异丙基-4-甲氧基-苯酚
向冷却的1-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)-乙酮(10.0g)的80mL THF溶液中以反应混合物的温度不会超过25℃的速率逐渐加入46.4g 3M MeMgCl的THF溶液。在加入MeMgCl溶液后，将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后向搅拌着的溶液中加入悬浮在4mL THF中的10％钯碳(1.02g，含50％的水，湿的)。将反应混合物放置在5psig的氢气氛下，然后冷却以保持温度约为25℃。向冷却的混合物中逐渐加入浓HCl(20mL)，同时将反应温度保持在25℃。将形成的混合物在室温下搅拌18小时，然后用45mL水处理并通过Celite床过滤以除去悬浮的催化剂。将滤饼用EtOAc冲洗并将合并的滤液分离。将有机相用水洗涤，然后减压浓缩得到10.4g 2-异丙基-4-甲氧基-苯酚，MS(M+H)＝167。将该产物溶于2-丁酮(20.4g)，然后将粗产物溶液直接用于下一步骤。
步骤2  (2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈
将搅拌着的甲苯-4-磺酸氰基甲基酯(13.0g)、碳酸钾(13.0g)和2-异丙基-4-甲氧基苯酚(9.57g)的85mL 2-丁酮浆液在55-60℃下加热4天，然后加热回流18小时。将形成的浆液冷却并过滤以除去固体。将滤液减压浓缩并将残余物重新溶于甲苯。将甲苯溶液用1N KOH萃取，将有机相减压浓缩得到20.6g 1∶1(重量)的(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈的甲苯溶液，将其直接用于下一步骤。将该溶液的等分试样(0.967g)浓缩至干得到0.509g粗品(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈，MS(M+H)＝206。
步骤3  5-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
将甲苯和(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈(10.6g腈化合物)的1∶1(重量)溶液减压浓缩并将残余物用10.8g叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷(Bredrick′s试剂)处理。将形成的混合物溶于22mL DMF并将溶液在110℃下加热2小时。将DMF溶液冷却并转移到14.7g苯胺盐酸盐上。将形成的混合物在120℃下加热22小时，然后冷却，用25mL甲苯稀释，然后用70mL水稀释。将有机层分离，用水洗涤并减压浓缩。将残余物转移到25mL DMF中，然后将DMF溶液转移到6.01g碳酸胍上。将形成的混合物在120℃下加热3天，然后冷却，用10mL EtOAc稀释，然后重新加热至60℃。加入水(75.1mL)并将形成的混合物冷却至室温。将沉淀析出的固体通过过滤收集，用异丙醇冲洗，然后在50℃下真空干燥得到9.62g 5-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺，m.p.170-171℃，MS(M+H)＝275。
步骤4  5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
向5-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(6.50g)的mL冰乙酸溶液中加入9.205g ICl(一氯化碘)的8mL乙酸溶液，以所形成的混合物的温度不会超过24℃的速率进行加入。加入水(11.0mL)并将形成的混合物在25℃下搅拌42小时。通过以反应混合物的温度不会超过20℃的速率加入亚硫酸氢钠水溶液(3.5mL)来分解过量的ICl。加入水(40mL)并将沉淀物通过过滤收集，然后晾干得到8.86g粗品5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。将粗产物的90mL水悬浮液通过加入50％NaOH碱化，然后将形成的溶液用热EtOAc萃取。将合并的有机层过滤，通过蒸馏将EtOAc用异丙醇代替。向热的异丙醇溶液中加入3.4mL 6N HCl并将形成的混合物缓慢冷却至15℃。将形成的HCl盐的结晶通过过滤分离，用异丙醇冲洗，然后在70℃下真空干燥得到6.08g(58.8％)5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺盐酸盐，m.p.＝262.0-263.0℃，MS(M+H)＝401。
步骤5  N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-异丁 酰胺
向溶于无水THF的5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(1g，2.50mmol)中加入TEA(0.38mL，2.75mmol)和异丁酰氯(0.29mL，2.75mmol)。搅拌30分钟后，将反应液减压浓缩。将残余物溶于DCM(100mL)，将DCM层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，用96/4/0.1 DCM/甲醇/氢氧化铵洗脱得到634mg(54％)N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-异丁酰胺，为浅黄色固体，MS(M+H)＝471。
步骤6  N-[5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-4-异丁酰基氨基-嘧啶-2- 基]-异丁酰胺
向溶于无水THF的N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-异丁酰胺(386mg，0.82mmol)中加入TEA(0.13mL，0.90mmol)和异丁酰氯(0.09mL，0.90mmol)。搅拌1小时后，将反应液减压浓缩。将浓缩液溶于DCM(50mL)并将DCM层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过制备型TLC板纯化(98/2/0.5DCM/甲醇/氢氧化铵)得到96mg(22％)N-[5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-4-异丁酰基氨基-嘧啶-2-基]-异丁酰胺，为白色固体，MS(M+H)＝541。
实施例2：N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-丁酰胺和N-[2-丁酰基氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-丁酰胺
Figure S2006800406786D00441
向5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(1.0g，2.5mmol)的DCM(80ml)和吡啶(5ml)溶液中于0℃下加入三甲基氯硅烷(3.2ml，25.2mmol)。将混合物在室温下搅拌2.5小时，然后冷却至0℃并加入丁酰氯(0.54ml，5.2mmol)。将反应液在0℃下搅拌2.5小时，然后加入甲醇(20ml)。将反应液在室温下搅拌60小时。将反应混合物减压浓缩，将残余物在DCM和水之间进行分配。分离出有机相并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(0.5％，含有0.1％浓氢氧化铵水溶液的1％甲醇的DCM溶液)得到粗品N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-丁酰胺和N-[2-丁酰基氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-丁酰胺，将它们分别负载到制备型TLC板上，用5％甲醇的DCM溶液洗脱得到纯的N-[2-丁酰基氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-丁酰胺(145mg)，M+1：541，和纯的N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-丁酰胺(425mg)，MS(M+H)＝471。
实施例3：戊酸[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-酰胺和戊酸[5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-2-戊酰基氨基-嘧啶-4-基]-酰胺
Figure S2006800406786D00451
向0℃的5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(1.0g，2.5mmol)的DCM(80ml)和吡啶(3ml)溶液中缓慢加入戊酰氯(2.4ml，20.2mmol)。将混合物在室温下搅拌60小时，然后减压除去溶剂。将残余物用水洗涤2次，然后溶于DCM。将该有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶垫(40％乙酸乙酯的己烷溶液)。将粗混合物溶于浓氢氧化铵水溶液和甲醇的混合物(3ml/27ml)并在室温下搅拌15分钟。减压除去溶剂，将残余物通过硅胶色谱纯化(20％，35％乙酸乙酯的己烷溶液)得到粗品戊酸[5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-2-戊酰基氨基-嘧啶-4-基]-酰胺，将其用乙醚和己烷结晶得到纯的戊酸[5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-2-戊酰基氨基-嘧啶-4-基]-酰胺(141mg)，为白色固体，MS(M+H)＝569。将重结晶的滤液干燥并重新溶于浓氢氧化铵水溶液和甲醇的混合物(10ml/40ml)，然后在室温下搅拌5小时。将该溶液减压浓缩，将残余物在DCM和水之间进行分配。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(30％乙酸乙酯的己烷溶液)，用乙酸乙酯和己烷重结晶得到纯的戊酸[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-酰胺(395mg)，为白色固体，MS(M+H)＝485。
实施例4：N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-琥珀酰胺酸
Figure S2006800406786D00461
向5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.56g，1.4mmol)的DCM(40ml)和吡啶(4ml)溶液中缓慢加入4-氯-4-氧代丁酸甲酯(1.3ml，7.5mmol)。将混合物在室温下搅拌60小时，然后减压除去溶剂。将残余物用水洗涤2次，溶于浓氢氧化铵水溶液和甲醇的混合物(10ml/40ml)并在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂并将残余物在DCM和水之间进行分配。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(1％甲醇的DCM溶液)得到泡沫状的粗品N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-琥珀酰胺酸甲酯(0.54g，未示出)，MS(M+H)＝515。
向N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-琥珀酰胺酸甲酯(0.54g，1.05mmol)的THF(20ml)溶液中加入氢氧化锂(0.33g，13.8mmol)的水(10ml)溶液。将混合物在室温下搅拌4小时，然后减压浓缩。将含水残余物的pH调节至pH＝8，用EtOAc洗涤，然后冷冻干燥36小时。将形成的固体用30％甲醇的乙酸乙酯溶液洗涤并干燥。将滤液蒸发，将残余物用DCM洗涤2次，溶于水并通过加入0.5N HCl水溶液将pH调节至pH＝7。将形成的沉淀物用水重结晶，将结晶用DCM/乙醚洗涤得到40mg N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-琥珀酰胺酸，为浅黄色固体。MS(M+H)＝501。
实施例5：2-氨基-N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-3-甲基-丁酰胺
Figure S2006800406786D00462
向化合物5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(1.0g，2.5mmol)、Boc-DL-缬氨酸(1.22g，5.6mmol)和DMAP(1.0g，8.2mmol)的DCM悬浮液中加入1，3-二环己基碳二亚胺(2.4g，11.6mmol)。将混合物在室温下搅拌60小时，然后滤出固体。将滤液蒸发，将残余物溶于浓氢氧化铵水溶液和甲醇的混合物(5ml/45ml)并在室温下搅拌5小时。减压蒸发溶剂并将残余物在DCM和0.5N HCl水溶液之间进行分配。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(30％乙酸乙酯的己烷溶液)得到Boc-保护的2-氨基-N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-3-甲基-丁酰胺，为白色泡沫(0.2g)，MS(M+H)＝600。将该Boc化合物溶于DCM(3ml)并加入1M HCl的二乙醚溶液(10ml)。将混合物在室温下搅拌4小时并加入10ml二乙醚。将形成的固体沉淀物收集，用异丙醇和乙醚结晶得到2-氨基-N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-3-甲基-丁酰胺，为白色固体(0.12g)，MS(M+H)＝500。
实施例6：N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-乙酰胺和N-[2-乙酰基氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-乙酰胺
向5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(1.0g，2.5mmol)的冷却至0℃的CH2Cl2(80ml)溶液中加入吡啶(2.6g，36mmol)和三甲基氯硅烷(2.70g，25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后重新冷却至0℃并滴加乙酰氯(0.22g，2.75mmol)。在0℃下搅拌90分钟后，加入甲醇(20ml)并继续搅拌16小时。减压除去溶剂，将残余物用水(400ml)处理。将白色的不溶物通过过滤收集并进行快速硅胶色谱，用2％CH3OH，0.1％NH4OH的CH2Cl2溶液洗脱得到N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-乙酰胺(0.094g，MS(M+H)＝443)、N-[2-乙酰基氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-乙酰胺(0.187g，MS(M+H)＝485)和含有N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-乙酰胺和N-[2-乙酰基氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-乙酰胺的混合物的第三级分(0.524g)。
类似地制得[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-氨基甲酸乙酯(MS(M+H)＝473)和[4-乙氧基羰基氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-氨基甲酸乙酯(MS(M+H)＝545)。
实施例7：制剂
通过各种途径传递的药物制剂如下表所示制备。表中“活性成分”或“活性化合物”是指一或多种式I化合物。
用于口服给药的组合物
  组分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将各成分混合，配制成胶囊，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊约为一个总日剂量。
用于口服给药的组合物
  组分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  硬脂酸镁   0.5％
  交联羧甲基纤维素钠   2.0％
  乳糖   76.5％
  PVP(聚乙烯吡咯烷)   1.0％
将各成分混合，采用溶剂例如甲醇制粒。然后将其干燥，采用适当的压片机制成片剂(含有约20mg的活性化合物)。
用于口服给药的组合物
  组分   量
  活性化合物   1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  尼泊金甲酯   0.15g
  尼泊金丙酯   0.05g
  砂糖   25.5g
  山梨醇(70％溶液)   12.85g
  Veegum K(Vanderbilt Co.)   1.0g
  矫味剂   0.035ml
  着色剂   0.5mg
  蒸馏水   适量至100ml
将各组分混合以形成用于口服给药的混悬液。
肠胃外制剂
  组分   ％wt./wt.
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量调至等渗
  注射用水   100ml
将活性成分溶于部分注射用水中。然后在搅拌下加入足量的氯化钠使得溶液等渗。用剩余的注射用水补足溶液重量，通过0.2微米的膜滤器过滤，无菌条件下包装。
栓剂
  组分   ％wt./wt.
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
将各组分在蒸气浴上一起熔融并混合，倒入模具中，栓剂总重2.5g。
局部用制剂
  组分   克
  活性化合物   0.2-2
  司盘60   2
  吐温60   2
  矿物油   5
  石蜡   10
  尼泊金甲酯   0.15
  尼泊金丙酯   0.05
  BHA(丁基化羟基苯甲醚)   0.01
  水   适量至100
将所有的组分(除了水外)混合，在搅拌下加热至约60℃。然后于约60℃在剧烈搅拌下加入足量的水以乳化组分，然后加适量的水至约100g。
鼻喷雾制剂
将含有约0.025-0.5％活性化合物的各种水混悬液制备成鼻喷雾剂。该制剂任选地含有非活性成分，例如，微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可以加入盐酸调节pH。鼻喷雾剂可以通过鼻喷雾计量泵传递给药，每次操作通常传递约50-100微升的制剂。典型的剂量方案为每4-12小时2-4次喷雾。
实施例8：P2X3/P2X2/3FLIPR(荧光成像读板仪)分析
将CHO-K1细胞用克隆的大鼠P2X3或人类P2X2/3受体亚基转染，并在烧瓶中传代。进行FLIPR实验前18-24小时，将细胞自其烧瓶中取出，离心，再以2.5×105细胞/ml的浓度悬浮于营养培养基中。将该细胞以50,000个细胞/孔的密度等分至黑壁96-孔板中，于37℃、5％CO2中培养过夜。在进行实验的当天，将细胞用FLIPR缓冲液(不含钙和镁的Hank平衡盐溶液，10mM HEPES，2mM CaCl2，2.5mM丙磺舒；FB)洗涤。每孔中加入100μl FB和100μl荧光染料Fluo-3AM[终浓度2μM]。于37℃培养1小时以进行染色，然后将细胞用FB洗涤4次，每孔中最终的FB为75μl/孔。将实验化合物(溶于DMSO，10mM，用FB系列稀释)或载体加至各孔(25μl的4倍溶液)，于室温下平衡20分钟。然后将板置于FLIPR中，进行10秒钟的基线荧光测定(488nm激发，510-570nm发射)后，加入100μl/孔激动剂或载体。激动剂为α，β-meATP的2倍溶液，其最终浓度为1μM(P2X3)或5μM(P2X2/3)。激动剂加入后以1秒的间隔再测定荧光2分钟。最后向FLIPR实验板的每一个孔中加入离子霉素(5μM的终浓度)以测定细胞活力和与染料结合的细胞溶质钙的最大荧光值。测定加入α，β-meATP(存在或不存在实验化合物)所引起的峰值荧光，采用非线性回归方法绘制抑制曲线。PPADS(一种标准的P2X拮抗剂)用作阳性对照。
采用上述方法，证明本发明化合物对P2X3受体具有活性。采用上述分析，显示化合物N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-异丁酰胺对例如P2X3受体的pIC50约为7.8，对P2X2/3受体约为7.4。
实施例9：哮喘和肺功能的体内分析
采用标准免疫方案对BALb/cJ小鼠进行免疫。简言之，在第0天和第14天，采用在alum中的卵白蛋白(OVA；10μg)对小鼠(N＝8只/组)免疫。然后在第21和22天采用雾状OVA(5％)刺激小鼠。动物在第20天开始接受载体(p.o.)或本发明化合物(100mg/kg p.o.)。
在第23天，采用Buxco系统测定PenH对气雾乙酰甲胆碱刺激的响应，评价肺功能。然后在实验结束时将小鼠安乐死，收集血浆样品。
实施例10：容量诱导的膀胱收缩分析
将雌性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)用尿烷(1.5g/kg，sc)麻醉。将动物气管切开，进行颈动脉和股静脉插管以分别用于测定血压和进行给药。进行剖腹手术，将输尿管结扎并在结扎的近端横切。将外侧尿道用丝线结扎，通过圆顶(doom)对膀胱进行插管用于盐水输注和膀胱压力测定。
15-30分钟的稳定期后，以100μl/min的速度向膀胱中输入RT盐水，直到观察到出现持续的容量诱导的膀胱收缩(VIBC)。然后将输入速度降低至3-5μl/min，输入30分钟后，将膀胱引流排空，休息30分钟。所有随后的输入均同前相似，除了降低输入速度后输入15分钟而非30分钟。将该膀胱充盈和排空循环重复进行直到两次连续基线的阈容量(TV；开始第一次排尿膀胱收缩所需要的容量)改变约小于10％，并且在降低输注速度后收缩频率为10分钟内收缩2次以内。一旦建立了可重现的TV和VIBC，则排空膀胱，在开始进行下次预定输入前3分钟给予动物药物或载体(0.5ml/kg，i.v.)。
实施例11：福尔马林疼痛分析
将雄性Sprague Dawley大鼠(180-220g)单独置于树脂玻璃圆筒中，使其适应实验环境30分钟。以5ml/kg的量皮下给予载体、药物或阳性对照(吗啡2mg/kg)。给药15分钟后，采用26号针头将福尔马林(5％的50μl溶液)注射到大鼠右后爪的足底表面。将大鼠立即放回观察室。置于观察室周围的镜子能够全面观察福尔马林注射的鼠爪。采用自动行为记时器由被设盲的观察者记录每一个动物的伤害感受持续时间。每5分钟间隔分别记录舔后爪和振摇/提起后爪，共记录60分钟。在开始的0-5分钟内用于舔或摇的时间总数(秒)作为早期阶段数据，而后期阶段数据采自15-40分钟内用于舔或摇的时间总数(秒)。收集血浆样品。
实施例12：结肠疼痛分析
在动物养殖场中以每笼1-2只圈养成年雄性Sprague-Dawley大鼠(350-425g；Harlan，Indianapolis，IN)。通过腹膜内给予戊巴比妥钠(45mg/kg)将大鼠深度麻醉。将电极植入外斜肌，用于记录肌电图(EMG)。将电极自皮下穿过并自颈部取出，以便于随后的使用。手术后，将大鼠分别饲养，在开始试验前使其恢复4-5天。
通过连接了软管的能够控制压力的7-8cm长的软乳胶气球进行充气使降结肠和直肠扩张。将气球润滑，通过肛门插入结肠，将气球导管固定在尾根。将连接稳定压力的空气储库的螺旋阀门打开使得结直肠扩张(CRD)。控制结肠内压力，并通过压力控制仪器持续监测。大鼠的响应被量化为内脏运动的响应(VMR)，即腹部和后肢肌群的收缩。采用Spike2软件(Cambridge Electronic Design)对外斜肌收缩产生的EMG活动进行定量。每一次扩张试验持续60秒，在扩张前(基线)20秒、扩张期间20秒和扩张后20秒分别对EMG的活动进行定量。将基线以上的扩张期间记录数值的总数的增加值定义为响应。在任何处理前都获取了清醒、未麻醉的大鼠对CRD(10、20、40和80mmHg，20秒，4分钟间隔)的稳定的基线响应。
在急性内脏伤害感受模型和结肠超敏模型中评价了化合物对结肠扩张初期响应的效果，所述超敏模型是通过植入约6cm深的管饲针而向结肠内输入酵母多糖(1mL，25mg/mL)进行结肠内处理产生。试验组为每组8只大鼠。
急性内脏伤害感受：为了测定药物对于急性内脏伤害感知的效果，在建立基线响应后，给予药物、载体或阳性对照(吗啡，2.5mg/kg)中的一种，对扩张的响应试验在随后的60-90分钟进行。
内脏超敏性：为了测定结肠内酵母多糖处理后药物或载体的效果，在基线响应建立后进行结肠内处理。给药前4小时评价对扩张的响应以确认超敏性的存在。在酵母多糖处理的大鼠中，酵母多糖处理4小时后向所述大鼠给予药物、载体或阳性对照(吗啡，2.5mg/kg)其中之一，对扩张的响应试验在随后的60-90分钟进行。
实施例13：坐骨神经慢性挤压伤大鼠的冷触觉疼
采用大鼠的神经性疼痛的慢性挤压伤(CCI)模型评价本发明化合物对冷触觉疼的作用，其中冷触觉疼在冷水浴中进行测定，所述冷水浴具有金属板的底部，水深1.5-2.0cm，温度3-4℃(Gogas等，Analgesia，1997，3，1-8)。
具体来讲，对于CCI，将大鼠麻醉；确定坐骨神经的三根分叉部，将4根结扎线(4-0或5-0羊肠线)圆周缠绕在坐骨神经近三根分叉部端。然后使大鼠自手术中恢复。手术后4-7天，通过将动物分别置于冷水浴中并记录1分钟内受伤爪总的抬起(受伤爪离开水面)次数，开始评价大鼠冷触觉疼。伴随移动或身体位置改变的爪抬起不作记录。手术后4-7天每分钟5次抬起或更多抬起的大鼠被认为具有冷触觉疼，将其用于随后的试验。在急性试验中，试验前30分钟皮下(s.c.)给予载体、参照化合物或本发明化合物。按照下列方案给予最后一次口服剂量后14、20或38小时测定重复给予本发明化合物对于冷触觉疼的作用：7天内每12小时间隔(BID)口服(p.o.)给予载体、参照化合物或本发明化合物。
实施例14：C3H/HeJ小鼠的癌症骨痛
向C3H/HeJ小鼠股骨远端髓内注射2472肉瘤细胞后第7-18天评价本发明化合物对骨痛的作用。
具体地讲，根据ATCC的说明使先前已经显示髓内注射后在骨中能够造成溶解性病变的NCTC 2472肿瘤细胞(美国典型培养物保藏中心，ATCC)生长和保存。将约105个细胞直接注射到麻醉C3H/HeJ小鼠的股骨远端的髓腔中。在约第7天时开始试验，评价小鼠的自发性防伤害行为(退缩和防卫)、触摸引发的防伤害行为(退缩和防卫)、被迫走动防卫和肢体使用。单次快速(s.c.)给药后第7-15天，评价本发明化合物的作用。另外，在第7、9、11、13和15天的第一次剂量给予后1小时内评价自第7天到第15天重复(BID)给予本发明化合物的作用。
实施例15：药物动力学参数的确定
将重200-250g的雄性Crl:WI(GLx/BRL/Han)IGS BR(Hanover-Wistar)大鼠装插管。将包含三只大鼠的各组用于实验化合物的每一种剂量水平并且将1只未装插管的大鼠用作载体对照。在整个实验过程中让动物进行正常进食和饮水。将前药(N-[4-氨基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-丁酰胺)配制成水溶液或混悬液，通过管饲法口服相当于(0.127mmol)的1剂量。在0.5、1、2、3、4、6和8小时后通过颈静脉插管从治疗过的大鼠中抽取血样(0.3mL)。服药3小时后从未治疗的动物中抽取至少0.3mL的血样。服药24小时后从所有治疗过的和对照动物中抽取尽可能多的血液。将草酸钾/NaF加入到样品中，在抽样过程中，将样品保存在冰上。将该样品在冷冻的离心机中于-4℃下尽可能快地旋转，并且在离心后将血浆样品立即储存在-20℃下，然后转移到-80℃冷冻器中直至进行分析。通过hplc确定前药和母体化合物(5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺)的浓度。利用以上方法，测得前药的Cmax为0ng/ml，AUC为0ng.h/ml，并且测得母体化合物的Cmax为61.9ng/ml，AUC为200ng.h/ml。
上面参照本发明的具体实施方案对本发明进行了描述，但是，本领域技术人员可以理解，在不违背本发明真实精神和范围的情况下，可以进行各种变通，并且可以进行等同替换。另外，可以进行多种修改，使得具体的情况、材料、物质的组合、方法、方法步骤适用于本发明的客观精神和范围。所有的此类修改均应包含在本申请的权利要求的范围内。

Claims (10)

1.式I化合物或其可药用盐
其中：
X 是-CH2-；-O-；-S(O)n-；或-NRc-，其中n是0-2且Rc是氢或C1-6烷基；
D是任选存在的氧；
R1是C1-6烷基；C3-7环烷基；C1-6卤代烷基或C1-6羟基烷基；
R2、R3、R4和R5彼此独立地是氢；C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；
R6是氢；并且
R7和R8中的一个是氢，另一个是R9，或者R7和R8都是R9：
各R9独立地是-(C＝O)-Rd；其中Rd是C1-6烷基，
条件是，当R1是异丙基、R2、R5和R6是氢、R3是甲氧基且R4是甲基或甲氧基时，Rd不是甲基。
2.权利要求1的化合物，其中X是-O-或-CH2-。
3.权利要求1的化合物，其中X是O、R2、R5和R6是氢、R3是C1-6烷氧基、R4是卤素、R7和R8中的一个是氢，另一个是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是C1-6烷基。
4.权利要求1的化合物，其中X是O、R2、R5和R6是氢、R3是C1-6烷氧基、R4是卤素、R7是氢、R8是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是C1-6烷基。
5.权利要求1的化合物，其中X是O、R2、R5和R6是氢、R3是C1-6烷氧基、R4是卤素、R8是氢、R7是R9、R9是-(C＝O)-Rd且Rd是C1-6烷基。
6.权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式II化合物 
Figure DEST_PATH_FSB00000541850300021
其中X、R1、R3、R4、R7和R8如权利要求1所述。
7.包含可药用载体和权利要求1的化合物的药物组合物。
8.权利要求1的化合物在生产用于治疗P2X3或P2X2/3受体拮抗剂调节的疾病的药物中的用途。
9.权利要求8所述的用途，所述疾病是：泌尿道疾病，选自膀胱容量减少、尿频、急迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱活动过度、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、夜尿、尿急、骨盆过度敏感、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎和特发性膀胱过敏；疼痛疾病，所述疼痛疾病选自炎性痛、手术痛、内脏痛、牙痛、经前痛、中枢痛、烧伤痛、偏头痛或丛集性头痛；神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、局部缺血损伤、间质性膀胱炎、癌症痛，病毒、寄生虫或细菌感染，创伤后损伤以及与肠易激综合征有关的疼痛；呼吸道疾病，选自慢性阻塞性肺病、哮喘和支气管痉挛；胃肠道疾病，选自肠易激综合征、炎症性肠病、胆绞痛、肾绞痛、以及与胃肠道扩张有关的疼痛。
10.权利要求8所述的用途，所述疾病是腹泻型肠易激综合征。 
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2422441C2 (ru) * 2004-03-05 2011-06-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Диаминопиримидины в качестве антагонистов рецепторов р2х3
JP4850912B2 (ja) * 2005-09-01 2012-01-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３およびｐ３ｘ２／３モジュレーターとしてのジアミノピリミジン
ES2439454T3 (es) * 2005-09-01 2014-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopirimidinas como moduladores de P2X3 y P2X2/3
WO2008104472A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives and their use as p2x antagonists or as prodrugs thereof
WO2008104474A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines
US8101644B2 (en) 2007-03-30 2012-01-24 Shionogi & Co., Ltd. Pyrrolinone derivative and pharmaceutical composition comprising the same
WO2009110985A2 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Renovis, Inc. Amide compounds, compositions and uses thereof
WO2010029756A1 (ja) * 2008-09-12 2010-03-18 興和株式会社 ５－[２－（メチルチオ）エトキシ]ピリミジン－２－アミンの製造方法
EP2336109A4 (en) 2008-09-25 2012-05-02 Shionogi & Co NOVEL PYRROLINONE DERIVATIVE AND DRUG COMPOSITION CONTAINING THE SAME
CA2752269C (en) 2009-02-13 2016-08-30 Hiroyuki Kai Novel triazine derivative and pharmaceutical composition comprising the same
CA2771190C (en) 2009-08-17 2020-01-21 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Heat shock protein binding compounds, compositions, and methods for making and using same
MX346367B (es) 2010-08-10 2017-03-16 Shionogi & Co Ltd * Derivado de triazina y composicion farmaceutica que tiene actividad analgesica que comprende el mismo.
EP2604260B1 (en) 2010-08-10 2017-05-10 Shionogi&Co., Ltd. Novel heterocyclic derivatives and pharmaceutical composition containing same
US8912200B2 (en) * 2011-07-28 2014-12-16 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Alkynyl substituted pyrimidinyl-pyrroles active as kinases inhibitors
WO2013118855A1 (ja) 2012-02-09 2013-08-15 塩野義製薬株式会社 複素環および炭素環誘導体
WO2013128927A1 (ja) * 2012-02-29 2013-09-06 国立大学法人東京医科歯科大学 新規アンドロゲン受容体アンタゴニスト
AU2013261267B2 (en) 2012-05-18 2017-06-29 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Carboxylic acid compounds
TWI637949B (zh) 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物
US9284279B2 (en) 2013-08-23 2016-03-15 Afferent Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidines for treatment of acute cough, chronic cough and urge to cough
WO2015095128A1 (en) * 2013-12-16 2015-06-25 Asana Biosciences, Llc P2x3 and/or p2x2/3 compounds and methods
EP3143013B1 (en) * 2014-05-13 2019-12-18 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Hsp70 modulators and methods for making and using the same
EP3164132A4 (en) 2014-07-03 2018-02-21 Afferent Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions for treating diseases and conditions
FI3355889T3 (fi) 2015-09-29 2023-05-15 Afferent Pharmaceuticals Inc Diaminopyrimidiini-p2x3- ja p2x2/3-reseptorimodulaattoreita käytettäväksi yskän hoidossa
KR20180122406A (ko) 2016-03-14 2018-11-12 애퍼런트 파마슈티컬스 인크. 피리미딘 및 그의 변이체, 및 그의 용도
WO2017165255A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Afferent Pharmaceuticals Inc. Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor
CN114901642B (zh) * 2019-12-30 2024-02-23 武汉朗来科技发展有限公司 一种稠环化合物及其应用

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2953567A (en) 1956-11-23 1960-09-20 Burroughs Wellcome Co 5-phenylmercaptopyrimidines and method
US3582276A (en) * 1968-07-22 1971-06-01 Elcor Chem Corp Process for recovering a metal oxide and sulfur dioxide from metal sulfate
US3852276A (en) 1969-03-06 1974-12-03 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediate therefore, and method
US3850927A (en) 1969-03-06 1974-11-26 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore,and method
US3991050A (en) 1969-03-06 1976-11-09 Burroughs Wellcome Co. Preparation of β-Amino-α-benzylacrylonitriles
US4052553A (en) 1969-03-06 1977-10-04 Burroughs Wellcome Co. 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method
US3855265A (en) 1969-03-06 1974-12-17 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method
US3849470A (en) 1969-03-06 1974-11-19 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore,and method
CH513181A (de) 1969-06-12 1971-09-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von N-Oxyden von Benzylpyrimidinen
US4143227A (en) 1973-02-26 1979-03-06 Hoffmann-La Roche Inc. Process for substituted 5-benzyl-2,4-diamino-pyrimidines
US4255574A (en) 1973-02-26 1981-03-10 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparing 2,4-diamino-pyrimidines
US3931181A (en) 1973-07-27 1976-01-06 Hoffmann-La Roche Inc. 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines
US4515948A (en) 1973-09-12 1985-05-07 Hoffmann-La Roche Inc. 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines
CH591457A5 (zh) 1973-11-08 1977-09-15 Hoffmann La Roche
US3940393A (en) 1974-06-21 1976-02-24 American Home Products Corporation Synthesis of 2,6-diaminopyrimidines
US4039543A (en) 1974-12-24 1977-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Benzylpyrimidines
US4033962A (en) 1975-06-26 1977-07-05 Hoffman-La Roche Inc. 2,4-Diamino-pyrimidine derivatives and processes
GB1582245A (en) 1976-06-09 1981-01-07 Wellcome Found Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives
US4115650A (en) 1976-11-17 1978-09-19 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparing 2,4-diamino-5-(substituted benzyl)-pyrimidines
US4075209A (en) 1977-02-07 1978-02-21 Hoffmann-La Roche, Inc. Process for preparing substituted 2,4-diaminopyrimidines and isoxazole intermediate
DE2709634A1 (de) * 1977-03-05 1978-09-07 Basf Ag Benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
FR2397407A2 (fr) 1977-07-11 1979-02-09 Dick Pierre Derives de 2,4-diamino pyrimidines et leur mise en solution en association avec des sulfamides
US4258045A (en) 1979-11-30 1981-03-24 Merck & Co., Inc. Inhibitor of dihydrofolate reductase
DE3045720A1 (de) 1980-12-04 1982-07-08 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen N-pyrimidinyl-carbaminsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
FR2502152A1 (fr) 1981-03-20 1982-09-24 Panmedica Laboratoires Nouveaux derives solubles n2 substitues de la diamino-2,4-benzyl-5-pyrimidines, leur procede de preparation et medicaments les contenant
IT1138146B (it) 1981-08-11 1986-09-17 Proter Spa Processo per la produzione della 2,4-diammino-(3,5-dimetossi-4-metos sietossi-benzil)-pirimidina
US4590271A (en) 1982-05-01 1986-05-20 Burroughs Wellcome Co. 2,4-diamino-5-(substituted)pyrimidines, useful as antimicrobials
US4587341A (en) 1982-05-07 1986-05-06 Burroughs Wellcome Co. 2,4-diamino-5-(1,2,3,4-tetrahydro-(substituted or unsubstituted)-6-quinolylmethyl)pyrimidines, useful as antimicrobials
DE3603577A1 (de) 1986-02-06 1987-08-13 Joachim K Prof Dr Seydel Neue substituierte 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel mit antibakterieller wirksamkeit
FR2595697B1 (fr) 1986-03-13 1988-07-08 Rousselot Cie Derives de benzyl-pyrimidine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
HU199683B (en) 1987-07-22 1990-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions analgesic, antiphlogistic, antipyretic, antianginic and/or antioxidative activity
US4996198A (en) 1988-07-11 1991-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Anticoccidial composition
US5240640A (en) 1990-06-04 1993-08-31 Coulter Corporation In situ use of gelatin or an aminodextran in the preparation of uniform ferrite particles
US5258373A (en) 1991-07-17 1993-11-02 Hoffmann-La Roche Inc. Anticoccidial compositions
TW394761B (en) 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
IL111959A (en) 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5739333A (en) 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
US6136971A (en) 1998-07-17 2000-10-24 Roche Colorado Corporation Preparation of sulfonamides
US6583148B1 (en) 1999-04-08 2003-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
US6211185B1 (en) 1999-05-05 2001-04-03 Veterinary Pharmacy Corporation Concentrate comprising a sulfonamide in solution, a 2,4-diaminopyrimidine in stable suspension within said solution, and a suspending agent
HUP0201402A3 (en) 1999-09-03 2003-12-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bis-sulfonamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU775360B2 (en) 1999-09-24 2004-07-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiviral compositions
SE9904652D0 (sv) * 1999-12-17 1999-12-17 Astra Pharma Prod Novel Compounds
AU2001263850A1 (en) 2000-04-20 2001-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
WO2001081338A1 (en) 2000-04-25 2001-11-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted sulfonylaminopyrimidines
MY140724A (en) 2000-07-21 2010-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel arylethene-sulfonamides
DE60140263D1 (de) 2000-09-25 2009-12-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Arylalkanen-sulfonamiden mit endothelin-antagonistischer aktivität
AU2002227984B8 (en) 2000-12-18 2007-01-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
US6423720B1 (en) 2001-02-01 2002-07-23 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrimidine compounds and methods for making and using the same
WO2002083650A1 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfonylamino-pyrimidines
ES2249589T3 (es) * 2001-05-18 2006-04-01 Abbott Laboratories Trisustituido-n-((1s)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)benzamidas que inhiben receptores que contienen antagonistas p2x3 y p2x2/3.
WO2003042190A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
RU2422441C2 (ru) * 2004-03-05 2011-06-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Диаминопиримидины в качестве антагонистов рецепторов р2х3
JP4850912B2 (ja) * 2005-09-01 2012-01-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３およびｐ３ｘ２／３モジュレーターとしてのジアミノピリミジン

Also Published As

Publication number Publication date
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CN101300235A (zh) 2008-11-05
WO2007025901A1 (en) 2007-03-08
ES2562056T3 (es) 2016-03-02
CA2620129C (en) 2014-12-23

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