CN101292950A - 一种类β-胡萝卜素固体分散体及其制备方法 - Google Patents
一种类β-胡萝卜素固体分散体及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种类β－胡萝卜素固体分散体及其制备方法，类β－胡萝卜素包括番茄红素，叶黄素，玉米黄质，虾青素的一种或它们的任意混和物，属药品、保健品领域。它是由下述原料按照优选重量比组成，类β胡萝卜素∶聚合物∶附加剂＝1∶3～10∶0～5。本发明采用熔融法和溶剂法制备了类β－胡萝卜素固体分散体，该固体分散体具有良好的对光热稳定性和水溶性或水分散性。可以制备成片剂、胶囊、滴丸、口服液、饮料。
Description
技术领域
本发明涉及一种类β-胡萝卜素固体分散体及其制备方法，它属药品、保健品领域。
背景技术
类β-胡萝卜素包括两类化合物，一类为胡萝卜素和黄体素，胡萝卜素包括β-胡萝卜素和蕃茄红素，黄体素包括叶黄素、虾青素、玉米黄质。类β-胡萝卜素广泛存在于自然界中，是很多生物的颜色组成成分，近年研究发现，类β-胡萝卜素对人体具有重要生理功能。如β-胡萝卜素是VA的前体物质，可以在人体内转化为VA。叶黄素和玉米黄质在保护视力、预防心血管疾病和癌症及增强免疫力方面具有独特的生理功能。蕃茄红素和虾青素在阻止自由基对生物膜的侵害、淬灭单线态氧和捕获活性氧自由基具有较强抗氧化作用。
类β-胡萝卜素是一类脂溶性物质，难溶于水，化学、物理性质不稳定，其中蕃茄红素、叶黄素、玉米黄质、虾青素尤其不稳定，对光、热、空气较为敏感，尤以光影响最大，极大限制了其应用。另外，由于其难溶于水，所以在水中很难分散，着色能力较差。因此，对其稳定性和水分散能力的研究成为类β-胡萝卜素研究的重点。目前，已有较多类β胡萝卜素稳定性及分散性研究文献及专利报导，采用的方法较多，其中已证明有效的包括：微囊法、包合法、避光包装、加抗氧剂等。主要文献有：中国新药杂志2004年13卷第5期，蕃茄红素微囊制备及稳定性考察；干燥技术与设备杂志，2005年第3卷第1期，喷雾干燥制蕃茄红素微胶囊；食品与生物技术学报，2005年24卷第5期，蕃茄红素水溶性包合物的研究；专利包括，中国专利CN1252238A稳定的，含有结晶度大于20％的蕃茄红素的粉状蕃茄红素制剂，中国专利CN1653949A，乳化蕃茄红素及其制备方法，日本公开特许8-259829，水溶性蕃茄红素制备方法，中国专利CN00806761.9，叶黄素的稳定水分散体和稳定的水可分散粉末及其制备和应用，以上专利均不涉及本专利内容。
以往的文献专利中，主要涉及了为改善类β-胡萝卜素稳定性和水分散物的各种方法，这些方法主要包括微囊法，环糊精包合法，脂质体，乳剂，乳化剂助溶法，油溶液法，软胶囊法等，这些方法或不能兼顾稳定性和水分散性，或载药量较低，制备中需使用有机溶媒等。中国专利CN03154152.6中，番茄红素滴丸的制备方法部分涉及到了固体分散体的内容，但由于发明者主观是为了制备滴丸，在配方中加入不溶于水的硬酯酸等成分，导致该发明产品不能完全溶于水中，另外，制备方法熔融温度只有85℃，而番茄红素熔点高达170℃，未彻底熔融，番茄红素不能以分子形式彻底分散在载体中，与载体没有完全互溶，未完全形成易溶于水的复合物，最终其水溶性较差。
发明内容
本发明为解决上述技术问题，提供了一种对光、热、空气稳定，并可水溶或水分散的类β-胡萝卜素固体分散体及其制备方法，该固体分散体由于较好阻隔了光与空气，因此延缓了光、热降解反应，及空气氧化反应，从而提高了类β-胡萝卜素长期稳定性，同时，该种固体分散体具有良好的水溶性或水可分散性。
本发明是基于下述原理发明的，类β-胡萝卜素中四种物质化学结构类似，均具有较强脂溶性，熔点在160～210℃范围，聚乙二醇及伯洛沙姆是一种高分子聚合物，熔点在50-70℃，本发明研究中发现，当在80-210℃高温情况，两种物质混和物可以形成低熔点共溶物或固体溶液，尤其在170-210℃高温区或者高于类β-胡萝卜素熔点区可完全形成固体溶液，经迅速冷却后，类β-胡萝卜素可以以微晶形式交织在聚乙二醇或伯洛沙姆晶体中，形成一种空隙固溶体，即固体分散体，或在低于熔点的温度熔融，可以部分形成低熔点共熔物。本发明还发现，采用聚乙二醇和伯洛沙姆两种物质的混合物，也可以得到类似的效果。上述固体分散体也可以采用溶剂法或溶剂熔融法得到，方法是将类β-胡萝卜素和聚合物在有机溶剂中溶解，然后挥发溶剂，干燥得到固体分散体。得到在这种固体分散体中可以加入附加剂，如糖类或HLB值在10以上的乳化剂或水溶性胶体物质，组成联合载体，其水溶性和水可分散性也可以得到加强，同时增加稳定性。
由于采用高温熔融法制备固体分散体，可能使类β-胡萝卜素和载体聚乙二醇有氧化的倾向，因此适当加入一些抗氧剂是适宜的，如BHT，VE，VC酯等。
按照上面所述，为解决上述问题，本发明类β-胡萝卜素固体分散体，它是由下述原料按重量比组成，类β胡萝卜素∶聚合物∶附加剂＝1∶1～20∶0～10。
本发明的类β-胡萝卜素固体分散体，由下述原料按照优选重量比组成，类β胡萝卜素∶聚合物∶附加剂＝1∶3～10∶0～5。
所述的类β-胡萝卜素为番茄红素、叶黄素、玉米黄质、虾青素中的一种或它们的任意混和物。
所述的聚合物为聚乙二醇、伯洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮的一种或它们的任意混合物；其中的聚乙二醇为200-20000所有型号或它们的混和物，优选PEG3350至PEG8000型号，其中的伯洛沙姆为108-407的所有型号中的任意一种或它们的任意混合物，优选124、188、237、338、407中的任意一种或它们的任意混合物。
所述的附加剂为乳化剂和糖类物质及胶类物质的一种或他们的混合物。
所述的乳化剂为磷脂、蔗糖脂肪酸酯、蔗糖硬酯酸酯、吐温20-80、十聚甘油单同桂酸酯、十聚甘油单油酸酯、十聚甘油棕榈酸酯、十聚甘油肉豆蔻酸酯或十聚甘油硬酯酸酯中的一种或他们的混合物；糖类为蔗糖、乳糖、半乳糖、葡萄糖、多糖、海藻糖、右旋糖苷、甘露醇或木糖醇中一种或他们的混合物；胶类物质为明胶、阿拉伯胶、黄原胶、酪蛋白酸钠或鱼胶中的一种或他们的混合物。
一种类β-胡萝卜素固体分散体的制备方法，它由下述原料按重量比组成，类β胡萝卜素∶聚合物∶附加剂＝1∶1～20∶0～10，其制备方法包括如下工艺步骤，按上述重量比取类β胡萝卜素及聚合物，在加热罐内采用油浴或已知的加热技术，迅速加热至70-210℃，熔融，然后，迅速冷却至70-80℃，加入附加剂或不加附加剂，混合均匀，倾泻在不锈钢板槽内冷却，粉碎，过40目筛，即得成品。
所述的工艺熔融温度在160-210℃。
在类β胡萝卜素及聚合物熔融后，冷却室温粉碎后，加入5-10倍纯水溶解，加入附加剂，喷雾干燥，得成品。
所述的熔融法制备可以采用熔融挤出法，将按上述重量比的类β胡萝卜素及聚合物放入热溶挤出设备中，熔融在160-210℃，冷却，挤出粒状产品。
采用溶剂法替代熔融法，方法是将类β-胡萝卜素和聚合物在有机溶剂中溶解，如叔丁醇或异丙醇或乙醇等，然后挥发溶剂，干燥得到固体分散体。
将所述的固体分散体加上一些已知的辅料，制备为片剂、胶囊、滴丸、口服液、饮料。
所述的附加剂，也可以不加。
本发明类β胡萝卜素固体分散体优点效果如下：该固体分散体对光、热、空气具有良好的稳定性，具有良好的水溶性和水分散性，具有良好的着色能力。以此固体分散体可制备成片剂，胶囊，颗粒剂，滴丸，口服液，饮料多种制剂，可促进类β胡萝卜素的溶出提高其生物利用度。
具体实施方式
本发明用以下实施例加以阐明，但本发明的保护范围不受实施例所限。
本发明类β胡萝卜素含量检测方法为高效液相法，液相条件为流动相甲醇∶乙腈∶二氯甲烷＝10∶6∶5，检测波长472nm，流速1.0ml/min，柱温，室温，进样量10μl，外标法计算含量；溶解度试验，取类β胡萝卜素约100mg，加入不同量纯水溶解，形成饱和溶液，计算最大溶解度范围。
具体实施方式
实施例1
本发明的叶黄素固体分散体，由下述原料按重量组成，叶黄素∶聚乙二醇∶吐温80＝1∶5∶0.5。
其制备方法如下：按上述重量比取叶黄素10g，聚乙二醇4000的50g，置于加热罐中，油浴迅速升温至170℃，迅速降温至70-80℃，加入吐温80，搅拌均匀，倾泻在不锈钢板上，粉碎，过40目筛，即得，测定含量叶黄素为9.2％。
实施例2
本发明的叶黄素固体分散体，由下述原料按重量比组成，玉米黄质∶聚乙二醇6000∶十聚甘油油酸酯＝1∶1∶0.2。
其制备方法如下：按上述重量比取玉米黄质100g及聚乙二醇6000100g，加热至210℃迅速降温至70-80℃，加入十聚甘油油酸酯20g，搅拌均匀，倾泻在钢板上冷却，粉碎，过40目筛，得成品，测得含量为18％。
实施例3
本发明的虾青素固体分散体，制备如下，取虾青素10g，及聚乙二醇3350型100g，加入叔丁醇2000ml，加热至70℃，使溶解，冷冻干燥，得成品，测得含量为7％。
实施例4
本发明番茄红素固体分散体制备，取番茄红素10g，及聚乙二醇4000 200g，迅速加热至180℃，冷却至80℃，加入十聚甘油月桂酸酯，混和均匀，冷冻降温至室温，倾倒在钢板上，粉碎过40目筛，得成品。
实施例5
本发明的玉米黄质固体分散体，由下述原料按重量比组成，玉米黄质∶伯洛沙姆188＝1∶20。
其制备方法如下：按上述重量比取玉米黄质100g及伯洛沙姆188型300g，加热至210℃迅速降温至室温，倾泻在钢板上冷却，粉碎，过40目筛，得成品。
实施例6
本发明的叶黄素固体分散体，由下述原料按重量比组成，叶黄素∶伯洛沙姆237＝1∶15。
其制备方法如下：按上述重量比取叶黄素100g及伯洛沙姆型1000g，加热至210℃迅速降温至室温，倾泻在钢板上冷却，粉碎，过40目筛，得成品。
实施例7
本发明的叶黄素固体分散体，由下述原料按重量比组成叶黄素∶伯洛沙姆188∶聚乙二醇4000＝1∶3∶3。
按上述重量比取叶黄素100g及伯洛沙姆300g及聚乙二醇300g，加热至180℃迅速降温至室温，倾泻在钢板上冷却，粉碎，过40目筛，得成品。
实施例8
稳定性试验：
取实施例4制得的番茄红素固体分散体100g，及同批次的番茄红素原料各100g，按照光照影响因素，高温影响因素试验做稳定性考察。
光照影响因素试验，取上述样品各10g分成若干份，置于4000LX灯箱中，分、别与0时，6时，12时，24时，3天，5天，10天取样测定吸光度下降率结果见表1。
测定方法：取样品2mg，于10ml容量瓶中，加无水乙醇适量超声20min过0.45mn微孔滤膜，取0.2ml-10ml定容，为供试液，在448nm波长，进行吸光度测定，并计算吸光度下降率，得出降解率。结果见表1。
高热影响试验，取上述样品各10g，分成若干份，置于40℃恒温箱中。分别于0时，6时，12时，24时，3天，5天，10天取样测定吸光度(448nm)下降率，结果见表2。
表1光照(4500LX)对叶黄素稳定性影响：
表2高温(40℃)对叶黄素稳定性影响：
由表2，番茄红素固体分散体对光照高温稳定性比原料稳定。
实施例9
本发明的类β胡萝卜素固体分散体，物料按照下述重量比组成，叶黄素∶聚乙二醇200和4000混合物∶磷脂＝1∶3∶0.1。
其制备方法按照实施例1方法进行。
实施例10
本发明的类β胡萝卜素固体分散体，物料按照下述重量比组成，玉米黄质∶聚乙二醇1000∶聚乙二醇3350∶吐温60＝1∶1∶5∶0.2。
所述的吐温60可以由吐温20代替。
其制备方法按照实施例1方法进行。
实施例11
本发明的类β胡萝卜素固体分散体，物料按照下述重量比组成，番茄红素∶聚乙二醇4000∶蔗糖脂肪酸酯∶十甘油肉豆蔻酸酯＝1∶8∶4∶2。
其制备方法按照实施例1方法进行。
实施例12
本发明的类β胡萝卜素固体分散体，物料按照下述重量比组成，虾青素∶聚乙二醇6000∶十甘油油酸酯＝1∶10∶2。
其制备方法按照实施例1方法进行。
实施例13
本发明的类β胡萝卜素固体分散体，物料按照下述重量比组成，叶黄素∶玉米黄质∶聚乙二醇8000∶伯洛沙姆188＝1∶1∶15∶3。
其制备方法按照实施例1方法进行。
实施例14
本发明的类β胡萝卜素固体分散体，物料按照下述重量比组成，叶黄素∶聚乙二醇1500∶聚乙二醇12000∶蔗糖脂肪酸酯∶十甘油硬脂酸酯＝1∶2∶10∶2∶1。
其制备方法按照实施例1方法进行。
实施例15
本发明的类β胡萝卜素固体分散体，物料按照下述重量比组成，玉米黄质∶聚乙二醇4000∶伯洛沙姆188∶十甘油月桂酸酯＝1∶2∶2∶1。
其制备方法按照实施例1方法进行。
实施例16
本发明的类β胡萝卜素固体分散体，物料按照下述重量比组成，番茄红素∶聚乙二醇6000＝1∶20。
其制备方法按照实施例1方法进行。
实施例17
本发明的类β胡萝卜素固体分散体，物料按照下述重量比组成，虾青素∶伯洛沙姆237∶伯洛沙姆124∶伯洛沙姆407∶吐温60＝1∶1∶1∶1∶0.5。
其制备方法按照实施例1方法进行。
实施例18
本发明的类β胡萝卜素固体分散体，物料按照下述重量比组成，叶黄素∶玉米黄质∶番茄红素∶聚乙二醇4000∶蔗糖硬酯酸酯＝1∶1∶1∶12∶0.5。
其制备方法按照实施例1方法进行。
实施例19
本发明的类β胡萝卜素固体分散体，物料按照下述重量比组成，玉米黄质∶聚乙烯吡咯烷酮∶十甘油油酸酯＝1∶10∶3。
使用聚乙烯吡咯烷酮需采用溶剂法制备，其制备方法按照实施例3方法进行。
实施例20
本发明的类β胡萝卜素固体分散体，物料按照下述重量比组成，番茄红素∶伯洛沙姆188∶十甘油月桂酸酯∶蔗糖＝1∶20∶0.5∶2。
其制备方法按照实施例1方法进行。
实施例21
本发明的类β胡萝卜素固体分散体，物料按照下述重量比组成，虾青素∶聚乙二醇20000∶伯洛沙姆∶磷脂∶蔗糖脂肪酸酯∶葡萄糖＝1∶8∶8∶0.2∶5∶1。
制备方法按照实施例1方法进行。
实施例22
本发明的类β胡萝卜素固体分散体，物料按照下述重量比组成，番茄红素∶虾青素∶聚乙二醇200，4000混合物∶伯洛沙姆188∶甘露醇＝0.5∶0.5∶1∶5∶3。
制备方法按照实施例1方法进行。
实施例23
本发明的类β胡萝卜素固体分散体，物料按照下述重量比组成，叶黄素∶伯洛沙姆237∶海藻糖＝1∶10∶1。
制备方法按照实施例1方法进行。
实施例24
本发明的类β胡萝卜素固体分散体，物料按照下述重量比组成，玉米黄质∶伯洛沙姆338＝1∶3。
制备方法按照实施例1方法进行。
实施例25
本发明的类β胡萝卜素固体分散体，物料按照下述重量比组成，番茄红素∶聚乙二醇1000∶聚乙二醇4000∶右旋糖苷∶木糖醇＝1∶2∶2∶1∶0.5。
制备方法按照实施例1方法进行。
实施例26
本发明的类β胡萝卜素固体分散体，物料按照下述重量比组成，虾青素∶伯洛沙姆188∶伯洛沙姆338∶半乳糖∶麦芽糖＝1∶1∶2∶1∶1。
制备方法按照实施例1方法进行。
实施例27
本发明的类β胡萝卜素固体分散体，物料按照下述重量比组成，叶黄素∶聚乙二醇4000∶蔗糖∶明胶∶黄原胶＝1∶4∶1∶3∶1。
制备方法按照实施例1方法进行。
实施例28
本发明的类β胡萝卜素固体分散体，物料按照下述重量比组成，玉米黄质∶聚乙二醇6000∶葡萄糖∶麦芽糖∶鱼胶＝1∶3∶1∶1∶3。
制备方法按照实施例1方法进行。
实施例29
本发明的类β胡萝卜素固体分散体，物料按照下述重量比组成，番茄红素∶伯洛沙姆338∶聚乙二醇1000∶海藻糖∶酪蛋白酸钠∶阿拉伯胶＝1∶4∶3∶1∶3∶1。
其制备方法按照实施例1方法进行。
实施例30
本发明的类β胡萝卜素固体分散体，物料按照下述重量比组成，虾青素∶聚乙二醇3350∶蔗糖硬酯酸酯∶山梨醇∶鱼胶∶黄原胶＝1∶3∶5∶1∶3∶1。
其制备方法按照实施例1方法进行。
实施例31
本发明的类β胡萝卜素固体分散体，由下述原料按重量比组成，叶黄素∶伯洛沙姆188∶聚乙二醇4000∶蔗糖＝1∶3∶3∶1。
其制备方法如下：按上述重量比取叶黄素100g及伯洛沙姆300g及聚乙二醇300g及蔗糖100g，加热至180℃迅速降温至室温，倾泻在钢板上冷却，粉碎，过40目筛，得成品。
实施例32
按实施例1制备方法制备的熔融物，加8倍水溶解，加入明胶20g，和海藻糖5g，使溶解，喷雾干燥，得成品。
实施例33
按实施例1类β胡萝卜素与聚合物重量比，取物料加入到热溶挤出机中，熔融温度为180℃，室温冷却，挤出温度为50℃，制得粒状成品。
实施例34
取玉米黄质1g与聚乙二醇3g混合，进行热分析差示扫描DSC，升温速率为10℃/min，升温至210℃，冷却后，重复升温至210℃，结果DSC谱显示玉米黄质熔点峰208℃消失，在65℃形成新的吸热峰，两者形成了固溶体。
实施例35
溶解度试验，取实施例4的样品100mg，加入纯化水，制成饱和溶液，测得溶解度为20mg/ml.
实施例36
按实施例1制备的原料，在滴丸机上加热熔融后，制备成滴丸。
实施例37
按实施例1制备的原料，加上乳糖，用打片机压片。
实施例38
按实施例1制备的原料，用食用油溶解，制备成软胶囊。
实施例39
按实施例1制备的原料，加水及香料、糖，制成口服液或饮料。
Claims (10)
1、一种类β-胡萝卜素固体分散体，其特征在于它是由下述原料按重量比组成，类β胡萝卜素∶聚合物∶附加剂＝1∶1～20∶0～10。
2、按权利要求1所述的类β-胡萝卜素固体分散体，其特征在于它是由下述原料按重量比组成，类β胡萝卜素∶聚合物∶附加剂＝1∶3～10∶0～5。
3、按权利要求1或2所述的类β-胡萝卜素固体分散体，其特征在于所述的类β-胡萝卜素为番茄红素、叶黄素、玉米黄质、虾青素中的一种或它们的任意混和物。
4、按权利要求1或2所述的类β-胡萝卜素固体分散体，其特征在于所述的聚合物为聚乙二醇、伯洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮的一种或它们的任意混合物；其中的聚乙二醇为200-20000所有型号或它们的混和物，其中的伯洛沙姆为108-407的所有型号中的任意一种或它们的任意混合物。
5、按权利要求1或2所述的类β-胡萝卜素固体分散体，其特征在于所述的附加剂为乳化剂、糖类物质或胶类物质中的一种或他们的混合物。
6、按权利要求4所述的类β-胡萝卜素固体分散体，其特征在于所述的乳化剂为磷脂、蔗糖脂肪酸酯、蔗糖硬酯酸酯、吐温20-80、十聚甘油单月桂酸酯、十聚甘油单油酸酯、十聚甘油棕榈酸酯、十聚甘油肉豆蔻酸酯或十聚甘油硬酯酸酯中的一种或他们的混合物；糖类为蔗糖、乳糖、半乳糖、葡萄糖、多糖、海藻糖、右旋糖苷、甘露醇或木糖醇中一种或他们的混合物；胶类物质为明胶、阿拉伯胶、黄原胶、酪蛋白酸钠或鱼胶中的一种或他们的混合物。
7、一种类β-胡萝卜素固体分散体的制备方法，它由下述原料按重量比组成，类β胡萝卜素∶聚合物∶附加剂＝1∶1～20∶0～10，其制备方法包括如下工艺步骤，按上述重量比取类β胡萝卜素及聚合物，在加热罐内采用油浴或已知的加热技术，迅速加热至70-210℃，熔融，然后，迅速冷却至70-80℃，加入附加剂或不加附加剂，混合均匀，倾泻在不锈钢板槽内冷却，粉碎，过40目筛，即得成品。
8、一种类β-胡萝卜素固体分散体的制备方法，它由下述原料按重量比组成，类β胡萝卜素∶聚合物∶附加剂＝1∶1～20∶0～10，其制备方法包括如下工艺步骤，将按上述重量比的类β胡萝卜素及聚合物放入热熔挤出设备中，熔融在160-210℃，熔融后，冷却，室温粉碎后，加入5-10倍纯水溶解，加入附加剂，喷雾干燥，冷却，挤出粒状产品。
9、按权利要求6所述的类β-胡萝卜素固体分散体的制备方法，其特征在于采用溶剂法替代熔融法，它是将类β-胡萝卜素和聚合物在有机溶剂中溶解，如叔丁醇或异丙醇或乙醇等，然后挥发溶剂，干燥得到固体分散体。
10、按权利要求1所述的类β-胡萝卜素固体分散体，将所述的固体分散体加上一些已知的辅料，制备为片剂、胶囊、滴丸、口服液、饮料。
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