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CN101232902A - 使用固态组合物的对后眼部组织的非侵袭性药物传递系统 - Google Patents

使用固态组合物的对后眼部组织的非侵袭性药物传递系统 Download PDF

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CN101232902A CNA2006800276814A CN200680027681A CN101232902A CN 101232902 A CN101232902 A CN 101232902A CN A2006800276814 A CNA2006800276814 A CN A2006800276814A CN 200680027681 A CN200680027681 A CN 200680027681A CN 101232902 A CN101232902 A CN 101232902A
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Abstract

本发明提供一种药物通过眼局部组织向后眼部组织移动的移动性优异的非侵袭性药物传递系统。通过将由药物和粘附力为200～1000g的粘膜粘附性物质形成的固态组合物给与结膜囊内，可以构筑药物通过眼局部组织向后眼部组织移动的移动性优异的药物传递系统。

Description

使用固态组合物的对后眼部组织的非侵袭性药物传递系统
技术领域
本发明涉及对视网膜、脉络膜、巩膜、视神经、视神经周围组织、玻璃体等后眼部组织的非侵袭性药物传递系统(non-invasive drugdelivery system)。
背景技术
视网膜、脉络膜、巩膜、视神经、视神经周围组织、玻璃体等后眼部组织的疾病中难治性疾病多，表现出会导致失明的重危症状的疾病也不少。作为代表性的疾病，可以举出老年黄斑变性、糖尿病视网膜症、糖尿病黄斑浮肿、葡萄膜炎、视网膜色素变性症、增殖性玻璃体视网膜症、视网膜中央静脉阻塞症、视网膜静脉分枝阻塞症、视网膜中央动脉阻塞症、视网膜动脉分枝阻塞症、视网膜脱落、巨细胞病毒视网膜炎、伴随青光眼的视神经损伤等。上述疾病均是会导致视力降低和失明的疾病，人们希望开发出对上述后眼部组织疾病有效的药物治疗方法。
作为对后眼部疾病有效的药物，可以举出倍他米松、地塞米松等类固醇剂、溴芬酸等抗炎剂、喹诺酮类化合物、红霉素等抗菌剂、更昔洛韦(ganciclovir)、无环鸟苷(aciclovir)等抗病毒剂、氨甲蝶呤、MMP抑制剂等抗癌剂、内皮生长抑素(Endostatin)、VEGF抑制剂等血管新生抑制剂、MK-801、噻吗心安等神经保护剂、儿茶素(catechin)、维生素E等抗氧化剂、二磷酸盐等骨吸收抑制剂、视黄酸及其衍生物等与维持视功能相关的药物等多数药物。虽然认同了许多有用的药物，但由于作为疾病部位的后眼部组织位于眼组织的深处，非常难以使药物移动到该部位，所以开发出针对后眼部疾病的药物治疗法，成为一大课题。
在眼疾病的药物治疗中，通过滴眼给药的治疗最为普遍，具有优异的便利性。但是，滴眼给药中存在药物难以移动到后眼部组织的问题。
于是，作为针对后眼部疾病的药物的给与方法，人们尝试了静脉内注射、口服给药之类的全身给药。但是，上述给药方法中，药物向作为疾病部位的后眼部组织的移动量甚微，故将充分的药物量输送到后眼部组织需要高频率及高用量的给药，从后眼部组织的药物治疗的观点考虑存在效率方面的问题。
另一方面，人们在后眼部疾病的药物治疗法中也尝试使用向玻璃体内、TENON囊下、结膜下注射及植入(implant)之类给药方法。例如，非专利文献1中，记载有利用玻璃体内注射的对后眼部组织的药物传递系统，专利文献1及2中，记载有通过结膜下给与含有药物的缓释性微粒的对后眼部组织的药物传递系统或通过TENON囊下给与含有药物的微粒的对后眼部组织的药物传递系统。另外，专利文献3中记载了用于使药物移动至后眼部组织的适合生物体的植入。上述给药方法中，由于将药物直接给与及植入疾病部位或其附近组织，所以具有能使充分的药物量移动至疾病部位的优点。但是，相反，该方法是伴随眼组织侵袭的给药方法及输送技术，因此给药时，患者承受压力和痛苦。另外，由于上述给药方法无法由患者自己使用，必须由专门的医生操作，所以在便利性上存在问题。
专利文献1：特开2003-313119号公报
专利文献2：特开2005-097275号公报
专利文献3：特表2004-535886号公报
非专利文献1：Journal of ocular pharmacology and therapeutics，(2001)17/4393-401
发明内容
因此，人们希望开发出一种药物传递系统，所述药物传递系统是一种伴随注射或植入之类给药方法进行给药时无组织侵袭性的药物传递系统，是能有效地将药物移动至疾病部位的非侵袭性药物传递系统。
即，开发出一种药物向后眼部组织的移动性优异的、利用非侵袭性给药的药物传递系统是一个重要的课题。
本发明人等进行了深入的研究，结果令人惊奇地发现将下述固态组合物给与结膜囊内的方法作为药物向后眼部组织的移动性优异的非侵袭性药物传递系统是非常有用的，所述固态组合物由药物和粘膜粘附性物质组成，该粘膜粘附性物质的粘附力为200～1000g。
由于本发明的药物传递系统是非侵袭性的药物传递系统，所以与在医疗场所广泛使用的注射或植入之类的给药方法不同，没有由给药导致的组织侵袭性。另外，患者不需忍受给与注射剂或植入剂带来的压力或痛苦。
本发明的药物传递系统中所用的固态组合物是向结膜囊内给与的固态组合物，与现有的医疗场所广泛使用的注射剂或植入剂相比，给药时无需专门的技术，因此便利性优异。
即，本发明涉及下述内容。
(1)一种药物传递系统，所述药物传递系统是对后眼部组织的非侵袭性药物传递系统，其特征在于，将含有药物及粘膜粘附性物质的固态组合物给与结膜囊内，该粘膜粘附性物质的粘附力为200～1000g；
(2)一种固态组合物，所述固态组合物是含有药物及粘膜粘附性物质的、向结膜囊内给药的固态组合物，通过含有该粘膜粘附性物质并且使该粘膜粘附性物质的粘附力为200～1000g来提高药物向后眼部组织的移动性；
(3)如上述(1)所述的药物传递系统或上述(2)所述的固态组合物，其中，粘膜粘附性物质的粘附力为300～900g；
(4)如上述(3)所述的非侵袭性药物传递系统或固态组合物，其中，药物向后眼部组织的移动是通过眼局部组织进行的移动；
(5)如上述(3)所述的非侵袭性药物传递系统或固态组合物，其中，通过眼局部组织进行的移动是通过结膜组织及巩膜组织进行的移动；
(6)如上述(3)所述的非侵袭性药物传递系统或固态组合物，其中，粘膜粘附性物质为选自聚丙烯酸类衍生物、纤维素类衍生物及它们的盐中的1种或多种物质的组合；
(7)如上述(6)所述的非侵袭性药物传递系统或固态组合物，其中，聚丙烯酸类衍生物为羧基乙烯基聚合物或聚丙烯酸；
(8)如上述(6)所述的非侵袭性药物传递系统或固态组合物，其中，纤维素类衍生物为羟丙基纤维素；
(9)如上述(3)所述的非侵袭性药物传递系统或固态组合物，其中，粘膜粘附性物质为选自羧基乙烯基聚合物及羟丙基纤维素中的1种或多种物质的组合；
(10)如上述(3)所述的非侵袭性药物传递系统或固态组合物，其中，后眼部组织为视网膜、脉络膜、巩膜、视神经、视神经周围组织或玻璃体；
(11)如上述(3)所述的非侵袭性药物传递系统或固态组合物，其中，药物为用于治疗或预防视网膜、脉络膜、巩膜、视神经、视神经周围组织或玻璃体疾病的药物；
(12)如上述(3)所述的非侵袭性药物传递系统或固态组合物，其中，药物为抗炎剂、免疫抑制剂、抗病毒剂、抗癌剂、抗血栓剂、血管新生抑制剂、视神经保护剂、抗菌剂、抗真菌剂或抗氧化剂；
(13)如上述(3)所述的非侵袭性药物传递系统或固态组合物，其中，固态组合物的形状为膜状、颗粒状、片状、棒(rod)状、粒状或球状。
本发明中所用的粘膜粘附性物质是指具有下述性质的物质，即，对结膜囊内给药后，通过与泪液接触，发生软化·膨润等，粘附于结膜组织。具体而言，可以举出羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠等聚丙烯酸类衍生物及其盐；聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮；羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等羟基烷基纤维素类衍生物、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等羟基烷基烷基纤维素类衍生物、甲基纤维素、乙基纤维素等烷基纤维素类衍生物、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等羧基烷基纤维素类衍生物及其盐等之类纤维素类衍生物及其盐；藻酸及其盐；脱乙酰壳多糖、琼脂、葡聚糖、结冷胶(gellan gum)、黄原胶(xanthan gum)、果胶等多糖类及其衍生物、上述物质的组合等。
本发明的粘膜粘附性物质的粘附力在下述试验5中详细叙述，是利用以下的测定方法得到的值。(1)准备粘膜粘附性物质的盘及2个硅橡胶塞(φ14mm)。(2)在一个硅橡胶塞上滴下100μl生理盐水，将粘膜粘附性物质的盘放置在其上，进一步在该盘上滴下100μl生理盐水，在其上放置剩下的硅橡胶塞。然后，将其在该状态下静置1分钟，用667g的力压接规定时间(10分钟)。(3)用拉力计(Forcegauge)(依梦达(IMADA)社制)测定脱离粘合时的力。以所得的值为粘膜粘附性物质的粘附力(g)。优选的粘膜粘附性物质的粘附力为200～1000g，较优选为250～900g，更优选为300～900g。低于200g时粘附力弱，得不到所希望的药物的移动性，超过1000g时，从制造方面考虑不优选。
本发明的粘附力为200～1000g的粘膜粘附性物质是一种粘膜粘附性物质，是粘附力为200～1000g的粘膜粘附性物质。具体而言，可以举出羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐、聚丙烯酸及其盐、上述物质的组合等，优选为羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸及上述物质的组合，较优选为羧基乙烯基聚合物、羟丙基纤维素、聚丙烯酸及羧基乙烯基聚合物和羟丙基纤维素的组合(重量比为100∶1～1∶100，优选为10∶1～1∶10，较优选为3∶1～1∶3)。
本发明中，粘膜粘附性物质的配合量因固态组合物中所用的该物质的种类而不同，并且根据所含药物的种类、药物的有效治疗浓度等适当选择。
本发明的药物传递系统中，药物向后眼部组织的移动性优异，特别是药物直接向后眼部组织的移动性优异。此处，药物直接向后眼部组织移动是指药物向后眼部组织的移动不经过全身经路，药物通过眼局部组织移动至后眼部组织。即，本发明的药物传递系统中，药物通过眼局部组织向后眼部组织的移动性优异。特别是本发明的药物传递系统中，药物通过结膜组织及巩膜组织向后眼部组织的移动性优异。
本发明中的固态组合物向结膜囊内给与时为固体状态，给与后通过与泪液接触，发生软化·膨润等，粘附于结膜组织。该组合物一旦粘附在结膜组织上，就不容易瞬间地从粘附部位移开。由此使本发明的固态组合物粘附在结膜组织上，可以维持存在于该组合物和结膜组织之间的泪液几乎不被交换的状态，并且可以维持药物以高浓度存在于该结膜组织上的状态。从而，推定利用药物的浓度梯度可提高药物直接通过眼局部组织向后眼部组织的移动性。相反，将无粘膜粘附性的固态组合物给与结膜囊内后，虽然可以使该组合物在结膜囊内滞留一定时间，但由于无法在结膜组织上维持上述状态，所以推断不能提高药物通过眼局部组织直接向后眼部组织的移动性。另外，即使是具有粘膜粘附性的固态组合物，其粘附力较弱时，由于无法在结膜组织上维持上述状态，故不能使药物直接通过眼局部组织向后眼部组织的移动性提高。
本发明的药物传递系统用于治疗或预防后眼部组织、特别是视网膜、脉络膜、巩膜、视神经、视神经周围组织或玻璃体的疾病。作为具体的病例，可以举出各种原因导致的炎症、病毒或细菌的感染症、视网膜脉络膜的血管新生导致的疾病、视网膜缺血导致的疾病、青光眼导致的视神经损伤。更具体而言，可以举出葡萄膜炎、巨细胞病毒视网膜炎、老年黄斑变性、糖尿病视网膜症、糖尿病黄斑浮肿、增殖性玻璃体视网膜症、视网膜脱落、视网膜色素变性症、视网膜中央静脉阻塞症、视网膜静脉分枝阻塞症、视网膜中央动脉阻塞症、视网膜动脉分枝阻塞症等。
本发明的固态组合物中所含的药物没有特别限定，可以选择适合对象疾病的药物。具体而言，可以举出倍他米松、地塞米松、去炎松(triamcinolone)、泼尼松龙、氟米龙、氢化可的松、醋酸氟轻松等类固醇剂或它们的衍生物；孕酮或睾酮等荷尔蒙剂或它们的衍生物；溴芬酸、双氯芬酸等抗炎剂；TNF-α抑制剂、抗TNF-α抗体、PDE-IV抑制剂、ICE抑制剂等细胞因子抑制剂；环孢菌素、他克莫司等免疫抑制剂；更昔洛韦、无环鸟苷、干扰素β等抗病毒剂；喹诺酮类化合物、克拉霉素、红霉素等抗菌剂；卡托普利等ACE抑制剂；普伐他汀、辛伐他汀等HMG-CoA还原酶抑制剂；氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、MMP抑制剂等抗癌剂；内皮生长抑素、VEGF抑制剂、抗VEGF抗体、反义寡核苷酸、PKC抑制剂、粘附因子抑制剂、血管静止性类固醇等血管新生抑制剂；MK-801、噻吗心安、肌酸、牛磺酸、BDNF等神经保护剂·神经营养因子、乙酰唑胺等碳酸脱氢酶抑制剂、尿激酶等血栓溶解剂、循环改善剂、抗真菌剂、儿茶素、维生素E等抗氧化剂、二磷酸盐等骨吸收抑制剂、视黄酸及其衍生物等与维持视功能相关的药物等。
本发明还涉及下述提高药物向后眼部组织的移动性的方法和眼疾病的治疗方法，所述提高药物移动性的方法为将含有药物及粘膜粘附性物质的固态组合物给与患者的结膜囊内，通过该粘膜粘附性物质提高药物向后眼部组织移动的移动性，其中，该粘膜粘附性物质的粘附力为200～1000g；所述眼疾病的治疗方法为向患者的结膜囊内给与治疗有效量的含有药物及粘膜粘附性物质的固态组合物，利用该粘膜粘附性物质提高药物向后眼部组织的移动性，其中，该粘膜粘附性物质的粘附力为200～1000g。
本发明的固态组合物中所含的药物量根据药物的种类、有效治疗浓度、药物的释放时间、症状等可以适当增减。药物的含量为固态组合物的0.01～95重量％，优选为0.1～30重量％。药物的给与量也因其种类而不同，但通常为1次1μg～100mg左右。
本发明的固态组合物为能对结膜囊内进行给药的形状即可，也包括对给药时的简便性或给药后的使用性等改良后的特殊形状。作为该固态组合物的优选形状，可以举出膜状、颗粒状、片状、棒状、粒状、球状等。上述形状可以使用常用的技术进行制作。例如，可以使用湿式或干式的压缩成型、熔融成型、溶剂浇铸等方法进行制作，根据需要也可以添加赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、流动剂、稳定剂、pH调节剂等各种医药品添加物。另外，作为本发明的固态组合物的具体制造例，下述实施例给出使用羧基乙烯基聚合物及羟丙基纤维素作为粘膜粘附性物质得到的固态组合物等。需要说明的是，实施例中配制得到的固态组合物采用下述方法进行评价，所述方法使用作为荧光色素的荧光素或若丹明B代替药物，是简便且高感度评价药物向后眼部组织的移动性的方法。
本发明的药物传递系统中所用的固态组合物只要能向结膜囊内给与该组合物即可。另外，为了更简便地给药，也可以使用专用的辅助用具等。该固态组合物的给与无需向玻璃体内、结膜下等进行注射或植入之类的专门技术。
本发明的固态组合物的给药次数可以根据症状、年龄、基剂等适当选择，1日1次～数次(例如、1～6次)或数日～数月1次(1次1～数个固态组合物)给药即可。
下述试验项中详细叙述，通过将含有荧光色素与粘附力为200g以上的粘膜粘附性物质聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、羟丙基纤维素或它们的组合的固态组合物给与结膜囊内，可以确认在给药眼与非给药眼的视网膜脉络膜中或玻璃体中的荧光色素的浓度具有显著差异。另外，确认含有粘膜粘附性物质的固态组合物与滴眼液、不含有粘膜粘附性物质的固态组合物及含有粘附力小于200g的粘膜粘附性物质的固态组合物相比，荧光色素向视网膜脉络膜或玻璃体等后眼部组织的移动性明显优异。即，通过将由药物与粘附力为200g以上的粘膜粘附性物质形成的固态组合物给与结膜囊内，可以提高药物通过眼局部组织直接向后眼部组织的移动。
具体实施方式
以下给出本发明的固态组合物的配制、后眼部组织中荧光色素浓度测定试验、粘膜粘附性物质的粘附力测定试验及制剂例，下述例子用于更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。
1.试验1
使用含有荧光色素及粘膜粘附性物质的固态组合物(颗粒状)、以及含有同种荧光色素的滴眼液，研究荧光色素通过眼局部组织向后眼部组织的移动性。
1-1.制剂的制作
实施例1
称量羟丙基纤维素(以下，称为“HPC”)及羧基乙烯基聚合物(以下，称为“CVP”)，使重量比为1∶2，在乳钵中均匀地粉碎混合。称量95mg该粉末，向其中加入作为荧光色素的荧光素(5mg)，进一步在乳钵中粉碎混合。然后，称量75mg该粉末，进行压缩成型(10kg/cm2，10分钟)，成型为盘状。将制作的盘切碎为1×2mm的大小，得到含有5％(W/W)荧光素的HPC/CVP(1/2)制剂(固态组合物；颗粒状)。以下，将该制剂作为受试制剂1。另外，HPC使用和光纯药制(羟丙基纤维素)，CVP使用巴斯夫(BASF)制(羧基乙烯基聚合物934P)。
比较例1
称量作为荧光色素的荧光素(16mg)至乳钵中，在乳钵中粉碎后，慢慢滴下2mL含有0.1％(W/W)聚山梨酸酯80的磷酸缓冲生理盐水，混悬，得到含有0.8％(W/W)荧光素的悬浊滴眼液。以下，将该制剂作为比较制剂1。
1-2.试验方法
将实施例1中制作的受试制剂1给与(荧光素的给与量：每1眼20μg)大鼠的单眼(右眼)的结膜囊内后，在0.5、1.5、4.5小时后处死，摘出给药眼及非给药眼的两只眼，分别回收视网膜脉络膜及玻璃体。回收的视网膜脉络膜如下所述进行处理：以每2只眼作为1个试样，向其中添加甲醇/水(1/1)混合液(250μl)，进行匀浆、离心分离(13000rpm、10分钟)，除去不溶物后，测定荧光强度(Em：485nm、Ex：530nm)，计算视网膜脉络膜中的荧光素浓度。另一方面，回收的玻璃体如下所述进行处理：以每2只眼作为1个试样后，采集40μl，向其中添加甲醇/水(1/1)混合液(200μl)，进行匀浆、离心分离(13000rpm、10分钟)，除去不溶物后，测定荧光强度(Em：485nm、Ex：530nm)，计算玻璃体中的荧光素浓度。使用标准曲线计算荧光素浓度。标准曲线如下制作：以溶解荧光素的甲醇/水(1/1)混合液作为标准溶液，将其添加至正常眼的视网膜脉络膜及玻璃体后，进行与上述相同的回收操作，制作标准曲线。
另一方面，上述操作中在处死大鼠前进行采血，将所得的试样进行离心分离(13000rpm、10分钟)，除去不溶物后，测定荧光强度(Em：485nm、Ex＝530nm)，计算血浆中的荧光素浓度。标准曲线如下所述进行制作：以溶解荧光素的甲醇/水(1/1)混合液作为标准溶液，将其添加至血浆中后，进行与上述相同的回收操作，制作标准曲线。
另外，将比较制剂1滴入(荧光素的给与量：每1眼40μg)大鼠的单眼(右眼)，然后，进行与上述操作相同的操作，计算给药后0.5、1.5、4.5小时后的视网膜脉络膜中、玻璃体中及血浆中的荧光素浓度。
1-3.试验结果及讨论
图1表示给与受试制剂1及比较制剂1经过一定时间(0.5、1.5、4.5小时)后的给药眼及非给药眼的视网膜脉络膜中的荧光素浓度(例数6眼、3例)。另外，图2及图3表示给与受试制剂1及比较制剂1经过一定时间(0.5、1.5、4.5小时)后玻璃体中的荧光素浓度及血浆中的荧光素浓度(例数6眼、3例)。
由图1可知，比较制剂1中，给药眼与非给药眼的视网膜脉络膜中的荧光素浓度几乎无差异，与此相对，受试制剂1中，给药眼的视网膜脉络膜中的荧光素浓度与非给药眼相比显示明显高的值。即，通过将受试制剂1即本发明的由粘膜粘附性物质形成的固态组合物给与结膜囊内，荧光色素有效地移动至视网膜脉络膜组织中。
由图2可知，比较制剂1中，给药眼及非给药眼的玻璃体中的荧光素浓度均为检测限以下，与此相对，受试制剂1中，给药眼的玻璃体中的荧光素浓度与非给药眼相比显示较高值。特别是给药4.5小时后显示显著高的值。即，可知通过将受试制剂1即本发明的由粘膜粘附性物质组成的固态组合物给与结膜囊内，荧光色素有效地移动至玻璃体组织内。
由图3可知，比较制剂1的血浆中荧光素浓度从给药初期开始显示高值，与此相对，受试制剂1给药至1.5小时后显示低值，仅在给药4.5小时后显示高值。另一方面，图1、图2中，如上所述，受试制剂1的给药眼的视网膜脉络膜及玻璃体中的荧光素浓度与非给药眼相比显示显著高的值，比较制剂1的给药眼和非给药眼无差异。该结果提示受试制剂1即本发明的由粘膜粘附性物质形成的固态组合物中所含的荧光素主要通过眼局部组织向后眼部组织移动，比较制剂1即悬浊滴眼液主要通过全身经路向后眼部组织移动。需要说明的是，图3中，推测受试制剂1在给药4.5小时后显示高值的原因在于受试制剂1在给药部位发生崩解，被泪液冲出的荧光素增加。
由以上可知，通过将由药物和粘膜粘附性物质组成的固态组合物给与结膜囊内，可以有效地使药物移动至视网膜脉络膜组织、玻璃体组织之类后眼部组织，以及能提高药物直接通过眼局部组织向后眼部组织的移动性。
2.试验2
使用含有粘膜粘附性物质的固态组合物(颗粒状)及不含有粘膜粘附性物质的固态组合物(颗粒状)，判断粘膜粘附性物质的有无对荧光色素向后眼部组织的移动性的影响。试验2中，作为固态组合物中所含的荧光色素，与试验1相同地使用荧光素，另外，在下述试验3中使用不同的荧光色素若丹明B代替荧光素以再次确认粘膜粘附性物质的重要性。
2-1.制剂的制作
比较例2
作为不含有粘膜粘附性物质的固态组合物，将荧光素原粉(50mg)和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(以下，称为“EVA”)(50mg)在150℃下熔融混合，成型为厚度约1mm后，切碎成1×2mm的大小，得到含有50％(W/W)荧光素的EVA制剂(固态组合物；颗粒状)。以下，将该制剂作为比较制剂2。需要说明的是，EVA使用Aldrich制(聚(乙烯-co-乙酸乙烯酯)，33wt％乙酸乙烯酯)。
2-2.试验方法
对受试制剂1及比较制剂2进行与“1-2.试验方法”相同的操作，算出给药后0.5、1.5、4.5小时后视网膜脉络膜中及玻璃体中的荧光素浓度。进行设计，使受试制剂1及比较制剂2显示类似的溶出状态。
2-3.试验结果及讨论
图4表示给与受试制剂1及比较制剂2经过一定时间(0.5、1.5、4.5小时)后给药眼及非给药眼的视网膜脉络膜中的荧光素浓度(例数6眼、3例)。另外，图5表示给与受试制剂1及比较制剂2经过一定时间(0.5、1.5、4.5小时)后给药眼及非给药眼的玻璃体中的荧光素浓度(例数6眼、3例)。
由图4可知，比较制剂2中，给药眼和非给药眼的视网膜脉络膜中的荧光素浓度虽然在给药0.5小时后可见少许差异，但给药1.5及4.5小时后几乎无差异。与此相对，受试制剂1的给药眼与非给药眼相比，视网膜脉络膜中的荧光素浓度显示显著高的值。即，固态组合物中所含的粘膜粘附性物质是促进荧光色素通过眼局部组织向视网膜脉络膜组织移动的重要因素。
由图5可知，比较制剂2中，给药眼及非给药眼的玻璃体中的荧光素浓度均几乎无差异，而与此相对，受试制剂1的给药眼与非给药眼相比，玻璃体中的荧光素浓度显示高值。特别是给药4.5小时后显示显著高的值。即，可知固态组合物中所含的粘膜粘附性物质是促进荧光色素通过眼局部组织向玻璃体组织移动的重要因素。
由以上可知，使药物有效地移动至视网膜脉络膜组织、玻璃体组织之类后眼部组织、以及提高药物直接通过眼局部组织向后眼部组织的移动性中，固态组合物中所含的粘膜粘附性物质是重要的因素。
3.试验3
使用与试验2不同的荧光色素、即若丹明B，判断粘膜粘附性物质的有无对药物向后眼部组织的移动性的影响。
3-1.制剂的制备
实施例2
称量HPC及CVP，使重量比为1∶2，在乳钵中均匀地粉碎混合。称量90mg该粉末，向其中加入若丹明(10mg)，在乳钵中进一步粉碎混合。然后，称量75mg该粉末，进行压缩成型(10kg/cm2；10分钟)，成型为盘状。将制作的盘切碎成1×2mm的大小，得到含有10％(W/W)若丹明B的HPC/CVP制剂(1/2)(固态组合物；颗粒状)。以下，将该制剂作为受试制剂2。需要说明的是，HPC及CVP使用与实施例1相同的物质。
比较例3
将用乳钵粉碎的若丹明B(30mg)和EVA(70mg)在150℃下熔解混合，成型为厚度约为1mm后，切碎为1×2mm的大小，得到含有30％(W/W)若丹明B的EVA制剂(固态组合物；颗粒状)。以下，将该制剂作为比较制剂3。另外，EVA使用与比较例2相同的物质。
3-2.试验方法
对受试制剂2及比较制剂3进行与“1-2.试验方法”相同的操作，计算给药0.5、1.5、4.5小时后视网膜脉络膜中及玻璃体中的若丹明B浓度。需要说明的是，使用受试制剂2和比较制剂3的试验在Em：530nm、Ex：580nm的条件下测定荧光强度。使用标准曲线计算若丹明B浓度。进行与荧光素的标准曲线相同的操作来制作标准曲线。
3-3.试验结果及讨论
图6表示给与受试制剂2及比较制剂3经过一定时间(0.5、1.5、4.5小时)后给药眼及非给药眼的视网膜脉络膜中的若丹明B浓度(例数6眼，3例)。另外，图7表示给与受试制剂2及比较制剂3经过一定时间(0.5、1.5、4.5小时)后给药眼及非给药眼的玻璃体中的若丹明B浓度(例数6眼，3例)。
由图6可知，比较制剂3中，给药眼和非给药眼的视网膜脉络膜中的若丹明B浓度几乎无差异，与此相对，受试制剂2中，给药眼的视网膜脉络膜中的若丹明B浓度与非给药眼相比，显示显著高的值。因此，即使固态组合物中所含的荧光色素不同，含有粘膜粘附性物质的固态组合物的一方，也可得到与试验2相同的结果，即荧光色素向视网膜脉络膜组织的移动性优异。即，表明粘膜粘附性物质是促进药物通过眼局部组织向视网膜脉络膜组织移动的重要因素。另外，可以确认若丹明B通过眼局部组织有效地向视网膜脉络膜组织移动，因此可推断无论固态组合物中所含的化合物如何，粘膜粘附性物质都能促进药物通过眼局部组织向视网膜脉络膜组织移动。
由图7可知，比较制剂3中，给药眼和非给药眼的玻璃体中的若丹明B浓度几乎无差异，与此相对，受试制剂2中，给药眼的玻璃体中的若丹明B浓度与非给药眼相比，显示高值。因此，即使固态组合物中所含的荧光色素不同，含有粘膜粘附性物质的固态组合物的一方，也可得到与试验2相同的结果，即荧光色素向玻璃体组织移动的移动性优异。即，可以确认粘膜粘附性物质是促进药物通过眼局部组织向玻璃体组织移动的重要因素。另外，确认若丹明B也通过眼局部组织有效地向玻璃体组织移动，从而提示无论固态组合物中所含的化合物如何，均能促进其通过眼局部组织向玻璃体组织移动。
4.试验4
使用用各种粘膜粘附性物质配制得到的固态组合物，调查荧光色素向后眼部组织的移动性。
4-1.制剂的制作
实施例3
称量HPC及CVP，使重量比为2∶1，在乳钵中均匀地粉碎混合。称量95mg该粉末，向其中加入作为荧光色素的荧光素(5mg)，进一步用乳钵粉碎混合。然后，称量75mg该粉末，进行压缩成型(10kg/cm2，10分钟)，成型为盘状。将制作的盘切细成1×2mm的大小，得到含有5％(W/W)荧光素的HPC/CVP(2/1)制剂(固态组合物；颗粒状)。以下，将该制剂作为受试制剂3。需要说明的是，HPC及CVP使用与实施例1相同的物质。
实施例4
称量HPC(95mg)及荧光素(5mg)至乳钵中，在乳钵中粉碎混合。然后，称量75mg该粉末，进行压缩成型(10kg/cm2，10分钟)，成型为盘状。将制作的盘切细成1×2mm的大小，得到含有5％(W/W)荧光素的HPC制剂(固态组合物；颗粒状)。以下，将该制剂作为受试制剂4。需要说明的是，HPC使用与实施例1相同的物质。
实施例5
称量CVP(95mg)及荧光素(5mg)至乳钵中，在乳钵中粉碎混合。然后，称量75mg该粉末，进行压缩成型(10kg/cm2，10分钟)，成型为盘状。将制作的盘切细成1×2mm的大小，得到含有5％(W/W)荧光素的CVP制剂(固态组合物；颗粒状)。以下，将该制剂作为受试制剂5。需要说明的是，CVP使用与实施例1相同的物质。
实施例6
称量聚丙烯酸(95mg)及荧光素(5mg)至乳钵中，在乳钵中粉碎混合。然后，称量75mg该粉末，进行压缩成型(10kg/cm2，10分钟)，成型为盘状。将制作的盘切细成1×2mm的大小，得到含有5％(W/W)荧光素的聚丙烯酸制剂(固态组合物；颗粒状)。以下，将该制剂作为受试制剂6。需要说明的是，聚丙烯酸使用日本触媒社制(聚丙烯酸AS-58)。
比较例4
称量聚乳酸(以下，称为“PLA”)及结晶纤维素(以下，称为“MC”)，使重量比为1∶1，在乳钵中均匀地粉碎混合。称量90mg该粉末，向其中加入荧光素(5mg)，进一步用乳钵粉碎混合。然后，称量75mg该粉末，进行压缩成型(10kg/cm2，10分钟)，成型为盘状。将制作的盘切细成1×2mm的大小，得到含有5％(W/W)荧光素的PLA/MC制剂(1/1)(固态组合物；颗粒状)。以下，将该制剂作为比较制剂4。需要说明的是，PLA使用和光纯药社制(PLA0005)，MC使用旭化成社制(结晶纤维素PH-101)。
比较例5
称量脱乙酰壳多糖(95mg)及荧光素(5mg)至乳钵中，在乳钵中粉碎混合。然后，称量75mg该粉末，进行压缩成型(10kg/cm2，10分钟)，成型为盘状。将制作的盘切细成1×2mm的大小，得到含有5％(W/W)荧光素的脱乙酰壳多糖制剂(固态组合物；颗粒状)。以下，将该制剂作为比较制剂5。需要说明的是，脱乙酰壳多糖为和光纯药社制(脱乙酰壳多糖500)。
比较例6
称量藻酸钠(95mg)及荧光素(5mg)至乳钵中，在乳钵中粉碎混合。然后，称量75mg该粉末，进行压缩成型(10kg/cm2，10分钟)，成型为盘状。将制作的盘切细成1×2mm的大小，得到含有5％(W/W)荧光素的藻酸钠制剂(固态组合物；颗粒状)。以下，将该制剂作为比较制剂6。需要说明的是，藻酸钠使用kimica社制产品(kimica藻酸I-3)。
4-2.试验方法
对受试制剂3～6及比较制剂4～6进行与“1-2.试验方法”相同的操作，计算给药后0.5、1.5、4.5小时后视网膜脉络膜中的荧光素浓度。然后，由计算得到的数据求出各制剂的给药眼及非给药眼在给药后4.5小时为止的AUC(视网膜脉络膜组织中浓度-时间曲线下面积)，计算其差值(给药眼的AUC-非给药眼的AUC，以下，称为“AUC4.5”)。
4-3.试验结果及讨论
图8表示受试制剂1、3～6及比较制剂2、4～6的AUC4.5(例数2～6眼、1～3例)。需要说明的是，受试制剂1及比较制剂2的AUC4.5如下计算：基于试验1及试验2中所得的数据，利用与4-2.相同的方法求出受试制剂1及比较制剂2的给药眼及非给药眼至给药后4.5小时的AUC，计算其差值(给药眼的AUC-非给药眼的AUC)(例数2～6眼、1～3例)。
由图8可知，受试制剂1、3～6、即含有粘膜粘附性物质的固态组合物与比较制剂2即不含有粘膜粘附性物质的固态组合物相比，AUC4.5显示显著高的值。另一方面，比较制剂4～6也是含有粘膜粘附性物质的固态组合物，但该比较制剂的AUC4.5为与比较制剂2即不含有粘膜粘附性物质的固态组合物的值相同或更低的值。即，可推断粘膜粘附性物质中，存在被认为提高药物通过眼局部组织直接向后眼部组织的移动性的物质和无此作用的物质。
此处，与下述试验5中所得的粘膜粘附性物质的粘附力数据相比，比较制剂4～6中所含的PLA/MC(1/1)、脱乙酰壳多糖及藻酸钠虽然是粘膜粘附性物质，但上述物质的粘附力小于200g，另一方面，受试制剂1及3～6中所含的HPC/CVP(1/2)、HPC/CVP(2/1)、HPC、CVP及聚丙烯酸的粘附力为300g以上。即，在提高药物直接通过眼局部组织向视网膜脉络膜组织之类后眼部组织移动的移动性中，固态组合物所含的粘膜粘附性物质的粘附力是重要的因素，可推断其粘附力必须至少为200g以上。
5.试验5
测定各种粘膜粘附性物质的粘附力。
5-1.制作压缩成型盘
将作为测定对象的粘膜粘附性物质在乳钵中破碎混合。含有粒径大的粘膜粘附性物质时，通过500μm的筛子除去。然后，称量75mg该粉末，放入模板，进行压缩成型(10kg/cm2，10分钟)，由此制作压缩成型盘。另外，作为测定对象的粘膜粘附性物质为混合物时，例如为HPC/CVP＝1/2时，称量HPC及CVP，使重量比为1∶2，在乳钵中均匀地粉碎混合后，称量75mg，放入模板(φ13mm)中，进行压缩成型(10kg/cm2，10分钟)，制作压缩成型盘(φ13mm、厚度0.5mm)。
按照上述操作，配制HPC、CVP、HPC/CVP(1/2)、HPC/CVP(2/1)、聚乙烯醇(以下，称为“PVA”)、羟丙基甲基纤维素(以下，称为“HPMC”)、羧甲基纤维素钠(以下，称为“CMC-Na”)、聚丙烯酸、PLA/MC(1/1)、结冷胶、脱乙酰壳多糖及藻酸钠的压缩成型盘。需要说明的是，HPC、CVP、聚丙烯酸、PLA、MC、脱乙酰壳多糖及藻酸钠使用与试验1～4相同的物质，PVA使用可乐丽(kuraray)社制(PVA205)，HPMC使用信越化学社制(HPMC2910)，CMC-Na使用第一工业制药社制(羧甲基纤维素钠PR-S)。
5-2.测定方法
准备2个硅橡胶塞(直径较小的面：14mm)，放置一个硅橡胶塞，使直径较大的面与支架(试验台等)相接(直径较小的面为上面)，在该硅橡胶塞的上面(直径较小的面)上滴下100μl生理盐水。在其上放置5-1.中制作的压缩成型盘，在该盘上进一步滴下100μl生理盐水。然后，在其上放置另一个硅橡胶塞，使其与直径较小的面连接，使其以该状态静置1分钟后，用667g的力压接规定时间(10分钟)。通过该操作，制作以直径较小的面彼此之间吻合的形态配置的、并且在该硅橡胶塞面间具有该压缩成型盘的2个硅橡胶塞。固定该制得的2个硅橡胶塞中的一个，将另一个硅橡胶塞用拉力计(制品名；依梦达社制)进行拉伸，测定2个硅橡胶塞脱离粘合时的力。将该操作得到的值作为粘膜粘附性物质的粘附力。需要说明的是，拉力计使用拉力计DPS-0.5R(用于测定500g以下的粘附力；依梦达社制)及拉力计DPS-5(用于测定500g以上5kg以下的粘附力：依梦达社制)。
5-3.测定结果
表1给出粘膜粘附性物质HPC、CVP、HPC/CVP(1/2)、HPC/CVP(2/1)、PVA、HPMC、CMC-Na、聚丙烯酸、PLA/MC(1/1)、结冷胶、脱乙酰壳多糖及藻酸钠的粘附力(粘附力的值为例数3例的平均值)。
[表1]
表1
粘膜粘附性物质    粘附力(g)
HPC    847
CVP    331
HPC/CVP(1/2)    362
HPC/CVP(2/1)    570
PVA    240
HPMC    311
CMC-Na    362
聚丙烯酸    653
PLA/MC(1/1)    5
结冷胶    5
脱乙酰壳多糖    5
藻酸钠    194
6.制剂例
处方例1(颗粒状)(100mg中)
去炎松              10mg
羟丙基纤维素        30mg
羧基乙烯基聚合物    60mg
处方例2(颗粒状)(100mg中)
去炎松              10mg
聚丙烯酸            90mg
附图说明
[图1]图1是表示给与受试制剂1及比较制剂1经过一定时间后给药眼和非给药眼的视网膜脉络膜中的荧光素浓度的图。
[图2]图2是表示给与受试制剂1及比较制剂1经过一定时间后玻璃体中的荧光素浓度的图。
[图3]图3是表示给与受试制剂1及比较制剂1经过一定时间后血浆中的荧光素浓度的图。
[图4]图4是表示给与受试制剂1及比较制剂2经过一定时间后给药眼和非给药眼的视网膜脉络膜中的荧光素浓度的图。
[图5]图5是表示给与受试制剂1及比较制剂2经过一定时间后给药眼和非给药眼的玻璃体中的荧光素浓度的图。
[图6]图6是表示给与受试制剂2及比较制剂3经过一定时间后给药眼和非给药眼在视网膜脉络膜中的若丹明B浓度的图。
[图7]图7是表示受试制剂2及比较制剂3给药经过一定时间后的给药眼和非给药眼的玻璃体中的若丹明B浓度的图。
[图8]图8是表示给与受试制剂1、3～6、比较制剂2及4～6后4.5小时为止的给药眼的AUC(视网膜脉络膜组织中浓度-时间曲线下面积)和非给药眼的AUC之差的图。

Claims (26)

1.一种药物传递系统，所述药物传递系统是对后眼部组织的非侵袭性药物传递系统，其特征在于，将含有药物及粘膜粘附性物质的固态组合物给与结膜囊内，所述粘膜粘附性物质的粘附力为200～1000g。
2.一种固态组合物，所述固态组合物是含有药物及粘膜粘附性物质、用于向结膜囊内给药的固态组合物，通过含有所述粘膜粘附性物质并且使所述粘膜粘附性物质的粘附力为200～1000g可提高药物向后眼部组织移动的移动性。
3.如权利要求1所述的药物传递系统或权利要求2所述的固态组合物，其中，粘膜粘附性物质的粘附力为300～900g。
4.如权利要求3所述的非侵袭性药物传递系统或固态组合物，其中，药物向后眼部组织的移动是通过眼局部组织进行的移动。
5.如权利要求3所述的非侵袭性药物传递系统或固态组合物，其中，通过眼局部组织进行的移动是通过结膜组织及巩膜组织进行的移动。
6.如权利要求3所述的非侵袭性药物传递系统或固态组合物，其中，粘膜粘附性物质为选自聚丙烯酸类衍生物、纤维素类衍生物及它们的盐中的1种或多种物质的组合。
7.如权利要求6所述的非侵袭性药物传递系统或固态组合物，其中，聚丙烯酸类衍生物为羧基乙烯基聚合物或聚丙烯酸。
8.如权利要求6所述的非侵袭性药物传递系统或固态组合物，其中，纤维素类衍生物为羟丙基纤维素。
9.如权利要求3所述的非侵袭性药物传递系统或固态组合物，其中，粘膜粘附性物质为选自羧基乙烯基聚合物及羟丙基纤维素中的1种或多种物质的组合。
10.如权利要求3所述的非侵袭性药物传递系统或固态组合物，其中，后眼部组织为视网膜、脉络膜、巩膜、视神经、视神经周围组织或玻璃体。
11.如权利要求3所述的非侵袭性药物传递系统或固态组合物，其中，药物为用于治疗或预防视网膜、脉络膜、巩膜、视神经、视神经周围组织或玻璃体疾病的药物。
12.如权利要求3所述的非侵袭性药物传递系统或固态组合物，其中，药物为抗炎剂、免疫抑制剂、抗病毒剂、抗癌剂、抗血栓剂、血管新生抑制剂、视神经保护剂、抗菌剂、抗真菌剂或抗氧化剂。
13.如权利要求3所述的非侵袭性药物传递系统或固态组合物，其中，固态组合物的形状为膜状、颗粒状、片状、棒状、粒状或球状。
14.一种提高药物向后眼部组织的移动性的方法，所述方法将含有药物及粘膜粘附性物质的固态组合物给与患者的结膜囊内，通过所述粘膜粘附性物质提高药物向后眼部组织移动的移动性，其中，所述粘膜粘附性物质的粘附力为200～1000g。
15.一种眼疾病的治疗方法，所述方法为将治疗有效量的含有药物及粘膜粘附性物质的固态组合物给与患者的结膜囊内，利用所述粘膜粘附性物质提高药物向后眼部组织移动的移动性，其中，所述粘膜粘附性物质的粘附力为200～1000g。
16.如权利要求14或15所述的方法，其中，粘膜粘附性物质的粘附力为300～900g。
17.如权利要求16所述的方法，其中，药物向后眼部组织的移动是通过眼局部组织进行的移动。
18.如权利要求17所述的方法，其中，通过眼局部组织进行的移动是通过结膜组织及巩膜组织进行的移动。
19.如权利要求16所述的方法，其中，粘膜粘附性物质为选自聚丙烯酸类衍生物、纤维素类衍生物及它们的盐中的1种或多种物质的组合。
20.如权利要求19所述的方法，其中，聚丙烯酸类衍生物为羧基乙烯基聚合物或聚丙烯酸。
21.如权利要求19所述的方法，其中，纤维素类衍生物为羟丙基纤维素。
22.如权利要求16所述的方法，其中，粘膜粘附性物质为选自羧基乙烯基聚合物及羟丙基纤维素中的1种或多种物质的组合。
23.如权利要求16所述的方法，其中，后眼部组织为视网膜、脉络膜、巩膜、视神经、视神经周围组织或玻璃体。
24.如权利要求16所述的方法，其中，药物为用于治疗或预防视网膜、脉络膜、巩膜、视神经、视神经周围组织或玻璃体疾病的药物。
25.如权利要求16所述的方法，其中，药物为抗炎剂、免疫抑制剂、抗病毒剂、抗癌剂、抗血栓剂、血管新生抑制剂、视神经保护剂、抗菌剂、抗真菌剂或抗氧化剂。
26.如权利要求16所述的方法，其中，固态组合物的形状为膜状、颗粒状、片状、棒状、粒状或球状。
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