[go: up one dir, main page]

CN101222911A - 新的制粒方法及由此制备的颗粒 - Google Patents

新的制粒方法及由此制备的颗粒 Download PDF

Info

Publication number
CN101222911A
CN101222911A CNA2005800510501A CN200580051050A CN101222911A CN 101222911 A CN101222911 A CN 101222911A CN A2005800510501 A CNA2005800510501 A CN A2005800510501A CN 200580051050 A CN200580051050 A CN 200580051050A CN 101222911 A CN101222911 A CN 101222911A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
granule
sugar
active pharmaceutical
pharmaceutical ingredient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005800510501A
Other languages
English (en)
Inventor
I·扎利特
J·赫拉科夫斯基
R·特嫩高泽
S·沙洛姆-克莱因
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Publication of CN101222911A publication Critical patent/CN101222911A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明的一个目的涉及颗粒形式的药物组合物，其中所述颗粒包含具有水溶性差的活性药物成分与紧密结合的至少一种可药用糖，和任选地或优选地至少一种不同于所述至少一种可药用糖的至少一种可药用赋形剂，其中所述活性药物成分在水中具有的溶解度少于约20mg/ml。不同于所述至少一种可药用糖的至少一种可药用赋形剂选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂和矫味剂。所述至少一种可药用糖优选地选自吡喃糖基吡喃糖，例如乳糖。本发明的另一个目的涉及用于制备药物颗粒的方法，包括：(a)混合具有水溶性差的API与包括至少一种可药用糖例如吡喃糖基吡喃糖例如乳糖和溶剂的溶液，及任选地不同于所述至少一种可药用糖的至少一种可药用赋形剂，形成混合的混合物，(b)干燥步骤(a)的混合的混合物；和(c)粉碎步骤(b)的产物，获得颗粒。

Description

新的制粒方法及由此制备的颗粒
技术领域
本发明涉及用于药物制剂的颗粒，其包含具有水溶性差的活性药物成分与紧密结合的可药用糖，如通过制剂适于片剂制备的比卡鲁胺或非诺贝特来举例说明。
背景技术
活性药物成分(API)的溶解性影响药物的生物利用度，药物的溶出度通常可确定药物吸收率的上限。许多活性药物在水中具有差的溶解性，典型地，从而降低了生物利用度。已经采用减小活性药物成分的粒径和相应的增加表面面积来改善活性药物成分的溶出度，其取得了一定的成功。然而，该方法受细粉状活性药物成分可以获得的粒径和差的整体流量(bulk flow)和加工特征的影响。
用力研磨常规颗粒可以增加包括在其中的活性成分的表面面积。这可产生完全粉状的、难于加工的细粉。为了改善加工而再制粒该粉末可引起表面面积减少。较高含量的硬粘合剂的使用可以引起溶出度增加，可能是由于表面面积增加，但是改善的程度有限。在2002年7月公开名称为“Formulations Comprising Lipid-Regulating Agents”的匿名文章中和在2002年8月IP.com第2日志卷第8期出版的标识为″JJPCOM000008767D″的出版物中出现的文章中，提及使用“乳糖的糖浆溶液”作为粘合剂溶液研磨制备的“更强的”颗粒剂可以增加表面面积和溶出速率，但是不能获得能使一种物质获得所需结果的重要详细内容，并且也不能获得确定的用于任意其它API的有用内容的暗示。将这篇文章的内容以其全部引入本文作为参考。
毫无疑问，存在用于获得药物组合物颗粒的改进的方法的需要，其中活性药物成分显示出最大可能的表面面积以促进溶出。本发明人出人意外地发现混合糖例如乳糖的溶液与如本文描述的药物颗粒制剂的成分会制备一种颗粒，其可以被粉碎以获得可用于形成口服固体剂型的颗粒，所述口服固体剂型出人意外地显示出活性药物成分的溶出增加。
发明概述
本发明的一个方面涉及用于药物组合物的颗粒，其对于制备尤其是口服固体剂型比如胶囊和片剂有用，其中所述颗粒包括具有水溶性差的活性药物成分(即“API”)与紧密结合的至少一种可药用糖，例如吡喃糖基吡喃糖(pyranosyl pyranose)比如乳糖，和任选地不同于所述至少一种可药用糖的至少一种可药用赋形剂。所述具有水溶性差的活性药物成分包括非诺贝特、比卡鲁胺、阿托伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、坎地沙坦、依泽替米贝、奥卡西平、美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、雷洛昔芬、阿立哌唑或格列本脲。优选地，将不同于所述至少一种可药用糖至少一种可药用赋形剂加入所述颗粒中。
本发明也涉及用于制备药物组合物的颗粒的方法，所述颗粒对制备尤其是口服固体剂型有用，其包括步骤(a)混合具有水溶性差的活性药物成分(即“API”)与至少一种可药用糖例如吡喃糖基吡喃糖比如乳糖的溶液和任选地不同于所述至少一种可药用糖的至少一种可药用赋形剂，形成混合的混合物，其中所述溶液包括所述至少一种可药用糖和至少一种溶剂；(b)干燥步骤(a)混合的混合物；和(c)粉碎步骤(b)的产物，得到颗粒。优选地的，将不同于所述至少一种可药用糖至少一种可药用赋形剂加入所述混合步骤(a)中。在所述至少一种可药用糖溶液中的至少一种溶剂优选地为水。
适宜的可药用赋形剂包括乙烯基吡咯烷酮的聚合物或共聚物和润湿剂例如十二烷基硫酸钠。在该方法中，可以混合并且优选地混合其它可药用赋形剂，尤其是微晶纤维素。将粉碎的产物称为颗粒，其可作为药物制剂直接使用，或者在使用前将其可以且优选地与一种或多种另外的可药用赋形剂混合，所述赋形剂可以是一种或多种可药用糖和不同于所述一种或多种可药用糖的可药用赋形剂。仅仅当颗粒是如上定义的粉碎的产物时，才会实现本发明的优点。
在另一个方面，本发明涉及用于制备药物组合物颗粒的方法，所述颗粒对制备尤其是口服固体剂型有用，其中将比卡鲁胺，一种已知的非甾体抗雄激素试剂与至少一种可药用糖例如乳糖的溶液和不同于所述至少一种可药用糖的至少一种可药用赋形剂混合。适宜的可药用赋形剂包括乙烯基吡咯烷酮的聚合物或共聚物和润湿剂例如十二烷基硫酸钠。在该方法中，可以混合并且优选地混合其它可药用赋形剂，尤其是微晶纤维素。干燥并粉碎所述混合的产物，形成颗粒。所述颗粒为本发明的颗粒，其可作为药物制剂直接使用，或者其可以且优选地在使用前与一种或多种另外的可药用赋形剂混合，所述另外的可药用赋形剂可以是一种或多种可药用二糖和不同于糖的可药用赋形剂。
在另一个方面，本发明涉及用于制备药物组合物颗粒的方法，所述颗粒对制备尤其是口服固体剂型有用，其中将具有水溶性差的活性药物成分尤其是比卡鲁胺与微晶纤维素、至少一种乙烯基吡咯烷酮的非交联聚合物、至少一种崩解剂和润湿剂和乳糖的水溶液(例如大约1∶1 wt∶wt)混合。然后，干燥并粉碎所述混合的产物，例如通过高能研磨，以形成颗粒，即本发明的颗粒，其可直接使用，或者其可以且优选地在使用前与一种或多种另外的可药用赋形剂混合，所述另外的可药用赋形剂可以是一种或多种可药用二糖和不同于糖的可药用赋形剂。
在另一个方面，本发明涉及通过如上所述的任一种方法制备的颗粒。
在另一个方面，本发明涉及通过如下过程制备的颗粒：混合比卡鲁胺、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮，“PVP”)、十二烷基硫酸钠和乳糖一水合物的水溶液以形成混合的产物，干燥该混合的产物、混合该干燥混合的产物与胶态二氧化硅，并且粉碎得到的混合物，得到颗粒。
附图说明
图1描述了从如下所述的制剂1制备的非诺贝特片剂的溶出度特征，和市售非诺贝特片剂Tricor 160mg的溶出度特征。
发明详述
本发明提供药物组合物的颗粒及用于制备该颗粒的方法，所述药物组合物含有具有水溶性差的活性药物成分即药物。所述颗粒可用于制备口服固体剂型，例如胶囊和各种形状的压制片。本发明的组合物和方法的优点对在水中具有差水溶性的活性药物成分是显著的。如果在约25℃，API或药物具有的溶解度少于约20mg每ml的水，则认为其水溶性差。
在本申请中，术语“活性药物成分，其具有水溶性差”或“具有水溶性差的活性药物成分”指在约25℃具有在水中的溶解度少于约20mg每ml的API或药物。“活性药物成分，其具有差的水溶性”或“具有水溶性差的活性药物成分”的实例包括非诺贝特、比卡鲁胺、阿托伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、坎地沙坦、依泽替米贝、奥卡西平、美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、雷洛昔芬、阿立哌唑或格列本脲。比卡鲁胺是一种水溶性差的活性药物试剂，特别适用于本发明。
在本发明的用于药物组合物的颗粒中，具有水溶性差的活性药物成分(API)和至少一种可药用糖是紧密结合的。术语“紧密结合的”指通过包括混合API和至少一种可药用糖的溶液形成混合物并干燥该混合物产生的状态。所述API和所述至少一种可药用糖在干燥的混合物中是紧密结合的。之后，可以粉碎紧密结合的干燥混合物以获得适宜尺寸的颗粒。“紧密结合的”状态与混合API的粉末和至少一种可药用糖的粉末，任选地之后压制该粉末混合物得到的常态不同。所述紧密结合的状态与混合API粉末和糖粉末产生的常态不同，至少与常态相比，其中至少一种可药用糖更紧地粘附到处于紧密结合状态中的API。在本发明的药物组合物的紧密结合状态中，至少一种可药用糖在API的粉末或颗粒周围形成完全的或基本上连续的固相。
应当理解包括与药物非紧密结合的药物制剂是药物领域已知的。相反，在本发明的药物组合物中，具有水溶性差的API和至少一种可药用糖是紧密结合的，所述API和所述至少一种可药用糖在基质中混合，所述基质具有通过干燥所述API的混合物和所述至少一种可药用糖获得的完全或基本连续的相。API和至少一种可药用糖的紧密结合的基质实现了API和糖之间的稠度和稳定的粘附，其用混合相应的API的粉末与至少一种可药用糖的粉末的现有技术的方法是不能获得的。作为紧密结合(和研磨所述干燥的颗粒)的结果，本发明的药物组合物具有比相应的API和至少一种可药用糖的现有技术粉末混合物更优良的溶出性质。
本发明的药物组合物与经典的冻干或冷冻干燥的现有技术产物不同，其中，与本发明的组合物相比，现有技术的最终产品通常产生松软的脆性基质(fluffy fragile matrix)的“块状物(cake)”，据报道其可通过“通风(airy)”和/或冷冻干燥技术导致基质的多孔性来改善溶出度获得。然而，预期地是，在根据本发明用于制备药物组合物颗粒的方法中，干燥混合的混合物的步骤可包括其中这一干燥是至少部分通过升华获得的过程。通过与至少一种可药用糖紧密地结合，加入到本发明的药物组合物的颗粒中的水溶性差的活性药物试剂在水介质中，比加入到通过常规方法和/或通过直接压片法制备的颗粒或片剂中的相同水溶性差的活性药物试剂溶解的更快，且达到更大的程度。与加入到通过常规方法制备的颗粒中的相同活性药物成分相比，具有水溶性差得活性药物成分在本发明的颗粒中溶出度的改善可以通过在至少如下严格(stringent)的条件下进行的测定来确定：使用在50rpm的USP桨法，在37℃，使用1000ml的1％的十二烷基硫酸钠的水溶液，采样时间为15、30、45或60分钟，其中如果所述活性药物成分为比卡鲁胺，用UV检测器在272nm检测比卡鲁胺的释放量。例如，可以将通过本发明的方法制备的颗粒制成片剂，用适宜的技术例如美国药典的溶出度测定<711>测定活性药物成分的溶出度，并且与使用常规生产颗粒压制的片剂测定的溶出度相比较。当活性药物成分为比卡鲁胺时，当在至少如下严格的条件下测定且当通过UV检测器在272nm检测时，包括本发明的颗粒的药物剂型可以具有如下溶出性质：其中至少50％的比卡鲁胺在约15分钟内溶解，优选至少约65％的比卡鲁胺在约30分钟内溶解，更优选至少75％的比卡鲁胺在约45分钟内溶解，所述条件为：使用在50rpm旋转的USP桨法，在37℃下，在1000ml的1％的十二烷基硫酸钠水溶液中。例如，当所述活性药物成分为比卡鲁胺时，当在至少如下严格的条件下测定且当通过UV检测器在272nm检测时，本发明的药物剂型可以在约15分钟内释放约80％的比卡鲁胺，或在约30分钟内释放约95％的比卡鲁胺，所述条件为：使用在50rpm旋转的USP桨法，在37℃下，在1000ml的1％的十二烷基硫酸钠水溶液中。
在本专利申请中，术语“至少一种可药用糖”指可药用单糖、二糖或其混合物，“至少一种可药用糖”优选地包括至少一种可药用二糖。所述“至少一种可药用糖”的实例包括甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、半乳糖，并且，优选二糖比如蔗糖，更优选吡喃糖基吡喃糖(例如麦芽糖、异麦芽糖、纤维二糖、蜜二糖、龙胆二糖，最优选乳糖)。所述与API混合的“至少一种可药用糖”为溶液的形式，优选水溶液或水/有机溶液，其中糖与溶剂的比例通常为约0.05∶1至约1∶0.05，优选约0.1∶1至约1∶0.1，更优选约0.5∶1至约1∶0.5，最优选约1∶1(wt/wt；基于至少一种可药用糖的总重量：在糖溶液中的溶剂的重量)。根据API和包括本发明的颗粒的约药物剂型的强度，糖(来源于制粒溶液)和具有水溶性差的API在颗粒中的重量比可以为约0.1∶1至约1000∶1，优选约0.1∶1至约100∶1，或者约0.1∶1至约10∶1，例如约0.5∶1、约1∶1、约2∶1、约3∶1、约5∶1、约10∶1或约50∶1。对于相对高剂量的产品(例如包含比卡鲁胺的药物颗粒)，糖和具有水溶性差API在颗粒中的重量比优选地为约0.5∶1至约5∶1，例如约0.5∶1、约1∶1、约2∶1或约3∶1，更优选约0.7∶1。在一个实施方案中，本发明提供包括本发明的颗粒的片剂，其中在所述颗粒中的具有水溶性差的活性药物成分为比卡鲁胺，其中糖和比卡鲁胺的重量比可以为约0.7∶1。
许多活性药物成分可以被给药至需要治疗的受试者特别是人类，其中所述活性药物成分是口服固体剂型的形式。各种形状的压制片和填充胶囊为口服固体剂型的实例。口服固体剂型很少由纯的活性药物成分制备。相反，它们通常由混合活性药物成分与一种或多种可药用赋形剂制备的颗粒制造。众所周知，可药用赋形剂根据其在颗粒或口服固体剂型中的预期功能大致分类。药物制剂领域的技术人员已知给定的赋形剂可执行多于一种功能，并且赋形剂的功能可取决于使用的其它赋形剂的种类和用量以及使用的特定活性药物成分。
不同于所述至少一种可药用糖的可药用赋形剂的种类包括稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、润湿剂和着色剂及矫味剂。在许多本领域众所周知的稀释剂中，常见的稀释剂为微晶纤维素(例如Avicel)、乳糖和淀粉。也可将粘合剂加入片剂制剂中以有助于在压制后保持所述片剂在一起。在本领域众所周知的许多粘合剂中，某些典型的粘合剂为羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素(例如Klucel)、羟丙基甲基纤维素(例如Methocel)、聚维酮(例如Kollidon，Plasdone)、海藻酸钠和淀粉。片剂可进一步包括加快片剂在患者胃内崩解的崩解剂。在本领域众所周知的许多崩解剂中，崩解剂可典型地包括交联羧甲纤维素钠、交聚维酮(例如Kollidon，Polyplasdone)、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠(例如Explotab)。用于制备压制片的赋形剂药物组合物可进一步包括助流剂、润滑剂、矫味剂、着色剂及其它通常使用的可药用赋形剂。
在本发明的范围内，本发明包括制备药物颗粒的新方法，其包括混合具有水溶性差的活性药物成分与至少一种可药用糖的溶液(优选水溶液)和任选地至少一种，优选地多于一种不同于至少一种可药用糖的可药用赋形剂；干燥该混合步骤的产物；并且粉碎所述干燥的产品。适宜的可药用赋形剂包括乙烯基吡咯烷酮的聚合物或共聚物和润湿剂例如十二烷基硫酸钠。所述混合可以通过本领域已知的任意混合或分散方式进行。例如，使用Patterson-Kelly类型的双壳混合机、Glen类型的行星式混合器或Henschel、Lodige/Littleford或Baker-Perkins类型的高速混合器(仅提及一些)来混合称重的成分，其包括至少一种糖的水溶液。使用高剪切/高强度混合机是优选的混合方式。
在本发明的方法的一个优选的实施方案中，将至少一种可药用赋形剂即乙烯基吡咯烷酮的聚合物加入混合步骤中，且加入所述颗粒中。乙烯基吡咯烷酮的适宜的聚合物包括聚维酮和交聚维酮，其从例如Mt.Olive NJ的BASF Corporation或Wayne NJ，USA的International SpecialtyProducts获得。聚维酮为优选的乙烯基吡咯烷酮的聚合物的实例。优选地，将微晶纤维素(例如Avicel，从FMC Corporation获得)加入混合步骤中，且加入所述颗粒中。
在混合步骤后，可以例如在盘架干燥器或流化床干燥器中干燥混合步骤的产物，任选地过筛，然后粉碎以获得颗粒。所述粉碎可以通过本领域已知的任意方式例如研磨获得。具有0.5mm筛的Fitzpatrick研磨器适用于所述粉碎步骤。通常使用该类型设备的那些人将知道最佳化粉碎的时间和强度，以便另外的粉碎不会引起加入到所述颗粒中的API的溶出度速率和程度显著地进一步增加。优选地在从颗粒压制的片剂上和使用本领域众所周知的和例如在美国药典中公布的方法测定溶出速率和程度。
在一个优选的实施方案中，在粉碎前，将胶态二氧化硅与干燥的混合产物混合。所述混合可以通过本领域已知的方式，例如用行星式混合器或高速混合器获得。
可以直接使用获得的颗粒，或者在使用前，将其与一种或多种另外的可药用赋形剂混合。优选地，在使用前，例如在压制成片剂前，将颗粒与润滑剂混合。
药物制剂领域的技术人员将知道根据要制备的剂型和可获得的混合和压片或填充胶囊的设备最佳化具有水溶性差的活性药物成分(API)和可药用赋形剂的种类和用量。在一个优选的混合步骤中，在高剪切混合机中混合下述成分：
约0.3至约75wt.-％的具有水溶性差的API，
约5至约45wt.-％的稀释剂，
约5至约15wt.-％的崩解剂，
约0.5至约8wt.-％的粘合剂，
约1至约10wt.-％的润湿剂，
约1至约50wt wt.-％的至少一种可药用糖的溶液(约1∶1，糖重量∶溶剂重量)。
在上述优选的混合步骤中，有时使用约10至约60wt.-％的具有水溶性差的API。在上述优选的混合步骤中使用的至少一种可药用糖优选地为乳糖。乳糖的水溶液作为在上述优选的混合步骤中使用的糖的溶液是特别优选的。本领域技术人员可以最佳化使用的乳糖水溶液的用量以获得想要的稠度和粉碎特征的混合物。干燥来自混合上述成分的产物，与助流剂(基于来自组合的产物重量约0.5至1.5wt.-％)混合，使用适宜的研磨例如Fitzpatrick冲击研磨机粉碎得到的混合物。直接加工粉碎的混合物(例如，压制成片芯)，或者在加工前，可以且优选地将其与润滑剂混合。
本发明通过下述非限制性的实施例来阐述(例如，参见表1)。实施例1和2是用于比较的目的。实施例3和4是加工实施例。
实施例1：
使用直接压片法制备试验性批料，编号K-31049和K-31050。在搅拌器中干法混合所述干燥的成分，压制成片剂。得到的片剂的溶出速率太低，即当在37℃下，浆为75rpm，在1000mL的0.05M的SLS水溶液中测定时，仅仅约50％的活性药物成分在45分钟后溶出。
实施例2：
用湿制粒法制备试验性批料，编号R-00419和K-31112。使用高剪切混合机和流化床干燥器制备该批料。将颗粒外赋形剂加入到研磨的颗粒中，并在搅拌器中混合。压制片芯。使用纯净水作为制粒液体制备批料R-00419。得到的片剂的溶出速率太低，其中仅仅约58％的活性药物成分在45分钟后溶出。使用醇95％作为制粒液体制备批料K-31112。得到的片剂的溶出速率太低，其中当在37℃下，浆为75rpm，在1000mL的0.05M的SLS水溶液中测定时，平均仅仅约55％的活性药物成分在45分钟后溶出。
实施例3(加工实施例)：
使用乳糖一水合物在纯净水中的溶液作为制粒溶液制备试验性批料K-31557。在高速混合器中混合制剂成分(比卡鲁胺、微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲纤维素钠和十二烷基硫酸钠)，所述高速混合器含有乳糖一水合物在纯净水中的溶液(1∶1，乳糖一水合物wt∶水wt)。干燥来自混合步骤的产物，与胶态二氧化硅混合，并且在Fitzpatrick冲击研磨机中研磨。将如此获得的颗粒与微晶纤维素和硬脂酸镁混合，按常规方式压制成片芯，并且包衣所述片芯。
                          表1
 批料编号成分   K-31049直接压制  K-31050直接压制  R-00419湿法制粒  K-31112湿法制粒  K-31557湿法制粒
 比卡鲁胺   50.0  50.0  50.0  50.0  50.0
 Avicel PH 102(微晶纤维素NF)   20.0  20.0  ---  30.0  21.0
 Aerosil 200(胶态二氧化硅NF)   3.0  3.0  ---  ---  2.0
 乳糖一水合物NF 200目   30.8  30.8  59.8  24.0  35.0
 PVP K-30聚维酮USP   3.0  3.0  4.0  2.0  1.5
 Ac-Di-Sol(交联羧甲基纤维素钠NF)   ---  ---  ---  ---  12.5
 淀粉羟乙酸钠NF   20.0  20.0  13.0  20.0  ---
 十二烷基硫酸钠NF   ---  ---  ---  2.0  4.0
 硬脂酸镁NF   1.2  1.2  1.2  2.0  2.0
将溶出结果显示在表2中。在37℃下，浆为75rpm，在1000ml的0.05M的SLS水溶液中测定溶出速率。
                      表2
  15分钟   30分钟   45分钟
  K-31049   29％   40％   48％
  K-31050   31％   45％   53％
  R-00419   39％   51％   58％
  K-31112   41％   50％   55％
  K-31557(加工实施例)   79％   95％   97％
表2中出现的溶出结果是几个片剂的平均值，因此，个体片剂的溶出速率可高于或低于该平均值。
实施例4(加工实施例)：
制剂1
通过本发明的湿制粒法制备非诺贝特组合物，制剂1。湿法制粒表3中的成分，然后将其压制成片剂，每个片重750mg。
制备制剂1的方法是实施本发明的基本概念的一个实例，其中在制粒方法中使用乳糖的溶液(乳糖∶水，1∶1，v∶v)作为粘合剂，然后干燥该混合物并且研磨得到的颗粒。所有在制粒混合物中的其它非API成分可对最终结果有作用，但是对于施用本发明的概念不重要，因此，可以被代替(通过相同类型的不同组分)或被部分地去掉。制粒组分与API的重量比可以高于或低于在制剂1中的。更优选地，所述重量比高于在制剂1中的，以便与制剂1的溶出相比，至少保持或者甚至增加溶出速率。
使用的乳糖溶液的量和浓度很重要。制剂1的制备使用等于424mg的乳糖溶液(乳糖∶水，212mg∶212mg)，其为总制粒混合物(固体和水)重量的40％。通常，至少一种可药用糖的溶液可以占总制粒混合物的约15至约60％重量，更优选地为总制粒混合物的约35至约50％。使用的乳糖量的增加(作为溶液加入)可以进一步改善本发明的最终结果。例如，制粒溶液的总量从424mg增加至500mg(乳糖∶水，250mg∶250mg)同时保持其它成分的量恒定可改善溶出。另一方面，制粒溶液的总量从424mg降低至500mg(乳糖：125 125mg∶125mg)同时保持其它成分的量恒定可降低溶出速率。在实施例4中，用装有0.5mm筛的Fitzmill(TM)Communitor用力研磨所述颗粒，产生具有在表4中显示的粒径分布的粉末，其中用使用装有60、80、100、140、170筛和Pan的ATM Sonic过滤器或GilsonAutosiever GA的声滤方法测定粒径。
                        表3
  成分   重量(mg/片)   近似重量百分比
  部分I非诺贝特聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-30)淀粉羟乙酸钠交联羧甲基纤维素钠(Ac-di-solTM)交聚维酮微晶纤维素(Avicel)部分II十二烷基硫酸钠(SLS)乳糖部分IIIAerosil 16060484848139.5152127.5 21.38.06.46.46.418.62.028.31.0
  部分IVPruv(硬脂酰醇富马酸钠) 12 1.6
用包括下述步骤的方法制备所述颗粒：
1.充分地混合部分的成分。
2.将部分II的乳糖溶于加热至约70℃的水中。
3.将部分II的SLS溶于约10mg的水中。
4.通过加入步骤2和3的乳糖和SLS溶液制粒步骤1的混合物，形成颗粒。
5.在流化床干燥器(FBD)中干燥步骤4的颗粒(进口空气55℃，出口空气不超过40℃)。
6.将部分III的Aerosil与步骤5的干燥的颗粒混合，然后用装有0.5mm孔筛的FitzmillTM研磨。
7.然后，将部分IV的成分与步骤6研磨的颗粒混合约2分钟，形成最终混合物。
8.将最终混合物压制成片剂。
                             表4
  粒径分布
  筛子尺寸(目)   保留在其上％)
  批料1k-29740   批料2k-29738   批料3批料编号F15001   批料4批料编号F15002   批料5批料编号F15003
  60   12   9.7   9.9   10.3   10.7
  80   15   13.8   11.3   13.3   13.3
  100   7.0   6.9   3.4   6.8   6.7
  140   14.5   17.9   13.7   11.8   11.1
  170   7.1   6.8   3.5   5.2   5.1
  PAN   43.3   43.9   57.1   52.7   53.3
  总计   98.8   99.0   98.9   100.1   100.2
表4显示了至少约72％的研磨的颗粒通过80目筛，并且至少约66％的通过100目筛。
在37℃，桨为75rpm(装置II)，在1000mL的0.05M的SLS水溶液中测定制剂1的批量1(K-29740)的片剂的溶出特征。为了对比，也按同样的方式测定市售非诺贝特片剂Tricor 160mg的溶出特征。将获得的溶出特征列在表5中，并在图1中用图表显示。
表5
(溶出特征)
  时间(分)   K-29740   Tricor 160mg
  0   0.0   0.0
  10   68.0   57.0
  20   95.0   94.0
  30   99.0   99.0
  40   100.0   100.0
包括水溶性差的活性药物成分例如非诺贝特与紧密结合的至少一种可药用糖的本发明的药物颗粒可以具有如下的粒径分布，其中至少约70％通过80目筛，至少约60％通过100目筛，并且至少约50％通过140目筛。
当在至少如下严格的条件下测定时，本发明的固体药物制剂例如片剂可以显示出如下溶出性质，使得在约10分钟后，至少约50％，优选至少约60％溶出；在约20分钟后，至少约70％，更优选至少约75％溶出；在约30分钟后，至少约80％，更优选至少约85％溶出；并且在约40分钟后，至少约90％，优选至少约95％，更优选约98％至约100％溶出，所述条件为：在37℃下，浆为75rpm，在1000mL的0.05M的SLS水溶液中。

Claims (98)

1.一种用于药物组合物的颗粒，所述药物组合物包括具有水溶性差的活性药物成分与紧密结合的至少一种可药用糖，其中所述活性药物成分在水中具有的溶解度少于约20mg/ml，条件是当所述活性药物成分为非诺贝特时，至少一种可药用糖不是乳糖。
2.权利要求1的颗粒，进一步包括不同于所述至少一种可药用糖的至少一种可药用赋形剂。
3.权利要求2的颗粒，其中不同于所述至少一种可药用糖的至少一种可药用赋形剂选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂和矫味剂。
4.权利要求3的颗粒，其中所述稀释剂为微晶纤维素、乳糖和淀粉，所述粘合剂为羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、海藻酸钠和淀粉，所述崩解剂为交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、预胶化淀粉和淀粉羟乙酸钠。
5.权利要求3的颗粒，其中不同于所述至少一种可药用糖的至少一种可药用赋形剂选自乙烯基吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠的聚合物或共聚物。
6.权利要求5的颗粒，其中不同于乙烯基吡咯烷酮的聚合物或共聚物的至少一种可药用赋形剂选自聚维酮和交聚维酮。
7.权利要求6的颗粒，其中不同于至少一种可药用糖的至少一种可药用赋形剂包括聚维酮、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠。
8.权利要求7的颗粒，其中不同于至少一种可药用糖的至少一种可药用赋形剂包括聚维酮、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲纤维素钠和胶态二氧化硅。
9.权利要求1的颗粒，其中至少一种可药用糖选自甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖、纤维二糖、蜜二糖、龙胆二糖和乳糖。
10.权利要求1的颗粒，其中至少一种可药用糖包括可药用二糖。
11.权利要求10的颗粒，其中至少一种可药用糖包括吡喃糖基吡喃糖。
12.权利要求11的颗粒，其中所述吡喃糖基吡喃糖选自麦芽糖、异麦芽糖、纤维二糖、乳糖、蜜二糖和龙胆二糖。
13.权利要求12的颗粒，其中所述至少一种可药用糖为乳糖。
14.权利要求1的颗粒，其中所述活性药物成分选自非诺贝特、比卡鲁胺、阿托伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、坎地沙坦、依泽替米贝、奥卡西平、美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、雷洛昔芬、阿立哌唑和格列本脲。
15.权利要求14的颗粒，其中所述活性药物成分为比卡鲁胺。
16.权利要求15的颗粒，其中不同于至少一种可药用糖的至少一种可药用赋形剂包括聚维酮、粗晶纤维素，十二烷基硫酸钠、交联羧甲纤维素钠和胶态二氧化硅。
17.权利要求16的颗粒，其中所述至少一种可药用糖为乳糖或乳糖一水合物，其中不同于所述至少一种可药用糖的至少一种可药用赋形剂包括聚维酮、粗晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲纤维素钠，胶态二氧化硅和硬脂酸镁。
18.一种药物剂型，包括权利要求1的颗粒。
19.权利要求18的药物剂型，其中至少一种可药用糖为乳糖。
20.权利要求19的药物剂型，其中所述颗粒进一步包括至少一种选自下述的可药用赋形剂：填充剂、助流剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂。
21.权利要求20的药物剂型，其中所述填充剂为粗晶纤维素，所述助流剂为二氧化硅，所述粘合剂为聚维酮，所述崩解剂为交联羧甲纤维素钠，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠，所述润滑剂为硬脂酸镁。
22.权利要求18药物剂型，其中所述活性药物成分为比卡鲁胺，其中当在至少如下严格的条件下测定且当通过UV检测器在272nm检测时，至少50％的比卡鲁胺在约15分钟内溶解，所述条件为：使用在50rpm旋转的USP桨法，在37℃下，在1000ml的1％的十二烷基硫酸钠水溶液中。
23.权利要求18药物剂型，其中所述活性药物成分为比卡鲁胺，其中当在至少如下严格的条件下测定且当通过UV检测器在272nm检测时，至少65％的比卡鲁胺在约30分钟内溶解，所述条件为：使用在50rpm旋转的USP桨法，在37℃下，在1000ml的1％的十二烷基硫酸钠水溶液中。
24.权利要求18药物剂型，其中所述活性药物成分为比卡鲁胺，其中当在至少如下严格的条件下测定且当通过UV检测器在272nm检测时，至少75％的比卡鲁胺在约45分钟内溶解，所述条件为：使用在50rpm旋转的USP桨法，在37℃下，在1000ml的1％的十二烷基硫酸钠水溶液中。
25.权利要求22药物剂型，其中当在至少如下严格的条件下测定且当通过UV检测器在272nm检测时，约80％的比卡鲁胺在约15分钟内溶解，所述条件为：使用在50rpm旋转的USP桨法，在37℃下，在1000ml的1％的十二烷基硫酸钠水溶液中。
26.权利要求23药物剂型，其中当在至少如下严格的条件下测定且当通过UV检测器在272nm检测时，约95％的比卡鲁胺在约30分钟内溶解，所述条件为：使用在50rpm旋转的USP桨法，在37℃下，在1000ml的1％的十二烷基硫酸钠水溶液中。
27.权利要求25的药物剂型，其不包括淀粉羟乙酸钠。
28.权利要求26的药物剂型，其不包括淀粉羟乙酸钠。
29.权利要求24药物剂型，其中所述活性药物成分为比卡鲁胺，其中当在至少如下严格的条件下测定且当通过UV检测器在272nm检测时，约100％的比卡鲁胺在约45分钟内溶解，所述条件为：使用在50rpm旋转的USP桨法，在37℃下，在1000ml的1％的十二烷基硫酸钠水溶液中，条件是所述药物剂型不包含淀粉羟乙酸钠。
30.用于制备药物颗粒的方法，包括“
(a)混合具有水溶性差的活性药物成分、包括至少一种可药用糖的溶液和任选地不同于所述至少一种可药用糖的至少一种可药用赋形剂，形成混合物，其中所述活性药物成分具有的水溶性少于约20mg每ml的水，其中所述溶液包括至少一种可药用糖和至少一种溶剂；
(b)干燥所述混合物；和
(c)粉碎步骤(b)的产物，获得药物颗粒。
31.权利要求30的方法，其中所述至少一种溶剂为水。
32.权利要求30的方法，其中在步骤(a)中，将所述活性药物成分和所述至少一种可药用糖与不同于所述至少一种可药用糖的至少一种可药用赋形剂混合，并且不同于所述至少一种可药用糖的至少一种可药用赋形剂选自崩解剂、润湿剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、着色剂和调味剂。
33.权利要求32的方法，其中所述稀释剂为粗晶纤维素、乳糖和淀粉，所述粘合剂为羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、海藻酸钠和淀粉，所述崩解剂为交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、预胶化淀粉和淀粉羟乙酸钠。
34.权利要求33的方法，其中不同于所述至少一种可药用糖的至少一种可药用赋形剂选自乙烯基吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠的聚合物或共聚物。
35.权利要求34的方法，其中所述乙烯基吡咯烷酮的聚合物或共聚物选自聚维酮和交聚维酮。
36.权利要求35的方法，其中不同于至少一种可药用糖的至少一种可药用赋形剂包括聚维酮、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠。
37.权利要求36的方法，其中不同于至少一种可药用糖的至少一种可药用赋形剂包括聚维酮、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲纤维素钠和胶态二氧化硅。
38.权利要求30的方法，其中至少一种可药用糖选自甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖、纤维二糖、蜜二糖、龙胆二糖和乳糖。
39.权利要求30的方法，其中至少一种可药用糖包括可药用二糖。
40.权利要求39的方法，其中至少一种可药用糖包括吡喃糖基吡喃糖。
41.权利要求40的方法，其中所述吡喃糖基吡喃糖选自麦芽糖、异麦芽糖、纤维二糖、乳糖、蜜二糖和龙胆二糖。
42.权利要求41的方法，其中所述至少一种溶剂为水，所述至少一种可药用糖为乳糖。
43.权利要求30的方法，其中所述至少一种溶剂为水，并且在步骤(a)中与活性药物成分混合的至少一种可药用糖的水溶液包含约0.05∶1至约1∶0.05重量的至少一种可药用糖的∶重量的水。
44.权利要求43的方法，其中在步骤(a)中与活性药物成分混合的至少一种可药用糖的水溶液包含约0.1∶1至约1∶0.1重量的至少一种可药用糖∶重量的水。
45.权利要求44的方法，其中在步骤(a)中与活性药物成分混合的至少一种可药用糖的水溶液包含约0.5∶1至约1∶0.5重量的至少一种可药用糖∶重量的水。
46.权利要求42的方法，其中在步骤(a)中与活性药物成分混合的至少一种可药用糖的水溶液包含约1∶1重量的至少一种可药用糖∶重量的水。
47.权利要求30的方法，其中在步骤(a)中混合下述物质：
约0.3至约75wt.-％活性药物成分，
约5至约45wt.-％的稀释剂，
约5至约15wt.-％的崩解剂，
约0.5至约8wt.-％的粘合剂，
约1至约10wt.-％的润湿剂，和
约1至约50wt.-％的至少一种可药用糖的溶液(糖+溶剂)(约1∶1，糖重量∶溶剂重量)。
48.权利要求47的方法，其中所述至少一种可药用糖为乳糖，所述溶剂为水。
49.权利要求47的方法，其中步骤(a)的混合是在高剪切混合机中进行的。
50.权利要求30的方法，进一步包括在步骤(c)之前混合步骤(b)的产物和胶态二氧化硅。
51.权利要求30的方法，其中所述活性药物成分选自非诺贝特、比卡鲁胺、阿托伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、坎地沙坦、依泽替米贝、奥卡西平、美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、雷洛昔芬、阿立哌唑和格列本脲。
52.权利要求51的方法，其中所述活性药物成分为比卡鲁胺。
53.权利要求52的方法，其中所述可药用糖包括乳糖一水合物，所述不同于至少一种可药用糖的至少一种可药用赋形剂包括微晶纤维素、胶态二氧化硅、聚维酮、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁。
54.权利要求52的方法，其中在步骤(a)中混合比卡鲁胺、微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠和乳糖一水合物的水溶液，形成混合物。
55.权利要求54的方法，进一步包括在步骤(c)之前混合步骤(b)的产物与胶态二氧化硅，获得混合物。
56.权利要求55的方法，其中步骤(c)是通过研磨步骤(b)的混合物进行的。
57.权利要求56的方法，进一步包括混合所述研磨的混合物与微晶纤维素和硬脂酸镁，获得混合的颗粒，并且压制该混合的颗粒以形成片芯。
58.权利要求47的方法，其中在步骤(a)中使用10至60wt.-％的活性药物成分。
59.一种通过权利要求30的方法制备的药物颗粒。
60.一种通过权利要求42的方法制备的药物颗粒。
61.一种通过权利要求46的方法制备的药物颗粒。
62.一种通过权利要求47的方法制备的药物颗粒。
63.一种用于制备药物片剂的方法，包括压制权利要求1的用于药物组合物的颗粒，形成片剂。
64.一种制备药物胶囊的任选的方法，包括用权利要求1的用于药物组合物的颗粒与任选的一种或多种可药用赋形剂的包含物填充胶囊壳，获得胶囊，
65.一种通过权利要求63的方法制备的药物片剂。
66.一种通过权利要求64的方法制备的药物胶囊。
67.权利要求1的颗粒，其中所述至少一种可药用糖与所述具有水溶性差的活性药物成分在所述颗粒中的重量比为约0.1∶1至约1000∶1。
68.权利要求67的颗粒，其中所述至少一种可药用糖与所述具有水溶性差的活性药物成分在所述颗粒中的重量比为约0.1∶1至约100∶1。
69.权利要求68的颗粒，其中所述至少一种可药用糖与所述具有水溶性差的活性药物成分在所述颗粒中的重量比为约0.1∶1至约10∶1。
70.权利要求69的颗粒，其中所述具有水溶性差的活性药物成分为比卡鲁胺。
71.权利要求30的方法，其中所述至少一种可药用糖与所述具有水溶性差的活性药物成分在步骤(a)中以约0.1∶1至约1000∶1的重量比混合。
72.权利要求71的方法，其中所述至少一种可药用糖与所述具有水溶性差的活性药物成分在步骤(a)中以约0.1∶1至约100∶1的重量比混合。
73.权利要求72的方法，其中所述至少一种可药用糖与所述具有水溶性差的活性药物成分在步骤(a)中以约0.1∶1至约10∶1的重量比混合。
74.权利要求30的方法，其中所述具有水溶性差的活性药物成分为比卡鲁胺。
75.权利要求30的方法，其中所述具有水溶性差的活性药物成分为非诺贝特。
76.权利要求30的方法，其中在步骤(a)中使用的溶液具有的所述至少一种可药用糖和溶剂的重量比为约0.05∶1至约1∶0.05。
77.权利要求30的方法，其中所述活性药物成分为非诺贝特，其中当在至少如下严格的条件下测定所述药物颗粒时，至少约50％的非诺贝特在约10分钟内溶解，所述条件为：使用在75rpm旋转的USP桨法，在37℃下，在1000ml的0.05M的十二烷基硫酸钠水溶液中。
78.权利要求77的方法，其中当在至少如下严格的条件下测定所述药物颗粒时，至少约60％的非诺贝特在约10分钟内溶解，所述条件为：使用在75rpm旋转的USP桨法，在37℃下，在1000ml的0.05M的十二烷基硫酸钠水溶液中。
79.权利要求78的方法，其中当在至少如下严格的条件下测定所述药物颗粒时，至少约70％的非诺贝特在约20分钟内溶解，所述条件为：使用在75rpm旋转的USP桨法，在37℃下，在1000ml的0.05M的十二烷基硫酸钠水溶液中。
80.权利要求79的方法，其中当在至少如下严格的条件下测定所述药物颗粒时，至少约80％的非诺贝特在约30分钟内溶解，所述条件为：使用在75rpm旋转的USP桨法，在37℃下，在1000ml的0.05M的十二烷基硫酸钠水溶液中。
81.权利要求80的方法，其中当在至少如下严格的条件下测定所述药物颗粒时，至少约90％的非诺贝特在约40分钟内溶解，所述条件为：使用在75rpm旋转的USP桨法，在37℃下，在1000ml的0.05M的十二烷基硫酸钠水溶液中。
82.权利要求81的方法，其中当在至少如下严格的条件下测定所述药物颗粒时，至少约95％的非诺贝特在约40分钟内溶解，所述条件为：使用在75rpm.旋转的USP桨法，在37℃下，在1000ml的0.05M的十二烷基硫酸钠水溶液中。
83.权利要求51的方法，其中在步骤(a)中混合非诺贝特、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠和乳糖的水溶液，形成混合物。
84.权利要求83的方法，进一步包括混合Aerosil与步骤(b)的产物。
85.权利要求84的方法，进一步包括混合硬脂酰醇富马酸钠与权利要求83的方法的产物。
86.权利要求14的颗粒，其中所述活性药物成分为非诺贝特。
87.一种用于药物组合物的颗粒，包括具有水溶性差的活性药物成分与紧密结合的至少一种可药用糖，所述药物成分包含非诺贝特，所述颗粒的粒径分布为使得至少约75％的颗粒通过80目筛。
88.权利要求87的颗粒，其中至少约66％的颗粒通过100目筛。
89.权利要求30的方法，其中所述至少一种可药用糖至少包括乳糖，其中所述包括至少一种可药用糖的溶液为在混合步骤(a)中形成的混合物的至少约15％至约60％重量。
90.权利要求89的方法，其中所述溶液为在混合步骤(a)中形成的混合物的重量的至少约35％至约50％。
91.权利要求90的方法，其中所述溶液为在混合步骤(a)中形成的混合物的重量的至少约40％。
92.权利要求30的方法，其中所述至少一种可药用糖至少包括乳糖，其中所述包括至少一种可药用糖的溶液为通过在约70℃的温度下加热乳糖和水的混合物制备的。
93.权利要求18的药物剂型，其中当在至少如下严格的条件下测定所述药物剂型时，至少约50％的活性药物成分在约10分钟内溶解，所述条件为：使用在75rpm旋转的USP桨法，在37℃下，在1000ml的0.05M的十二烷基硫酸钠水溶液中。
94.权利要求93的药物剂型，其中当在至少如下严格的条件下测定所述药物剂型时，至少约70％的活性药物成分在约20分钟内溶解，所述条件为：使用在75rpm旋转的USP桨法，在37℃下，在1000ml的0.05M的十二烷基硫酸钠水溶液中。
95.权利要求94的药物剂型，其中当在至少如下严格的条件下测定所述药物剂型时，至少约80％的活性药物成分在约30分钟内溶解，所述条件为：使用在75rpm旋转的USP桨法，在37℃下，在1000ml的0.05M的十二烷基硫酸钠水溶液中。
96.权利要求95的药物剂型，其中当在至少如下严格的条件下测定所述药物剂型时，至少约90％的活性药物成分在约40分钟内溶解，所述条件为：使用在75rpm旋转的USP桨法，在37℃下，在1000ml的0.05M的十二烷基硫酸钠水溶液中。
97.一种药物剂型，包括权利要求87的颗粒。
98.一种药物剂型，包括权利要求88的颗粒。
CNA2005800510501A 2005-07-15 2005-07-15 新的制粒方法及由此制备的颗粒 Pending CN101222911A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2005/025326 WO2007011349A1 (en) 2005-07-15 2005-07-15 Novel granulation process and granulate produced therefrom

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101222911A true CN101222911A (zh) 2008-07-16

Family

ID=35045306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800510501A Pending CN101222911A (zh) 2005-07-15 2005-07-15 新的制粒方法及由此制备的颗粒

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP1793801A1 (zh)
JP (1) JP2008540644A (zh)
CN (1) CN101222911A (zh)
CA (1) CA2614468A1 (zh)
IL (1) IL188177A0 (zh)
WO (1) WO2007011349A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102238941A (zh) * 2008-09-17 2011-11-09 迈兰实验室公司 颗粒、制备它们的方法和包含它们的药物产品
CN108524527A (zh) * 2017-03-02 2018-09-14 北京德立福瑞医药科技有限公司 塞来昔布药物组合物及其制备方法
CN114177157A (zh) * 2015-06-30 2022-03-15 基因泰克公司 含有药物的立即释放片剂和用于形成片剂的方法

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2036545A1 (en) 2006-01-05 2009-03-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Aripiprazole tablets
US7756534B2 (en) 2006-05-19 2010-07-13 Alcatel-Lucent Usa Inc. Provision of location-based services utilizing user movement statistics
WO2007141806A1 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 Jubilant Organosys Ltd Pharmaceutical formulations comprising oxcarbazepine and methods thereof
US20080045600A1 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Gawande Rahul S Bicalutamide compositions
GB0702826D0 (en) * 2007-02-14 2007-03-28 Pliva Istrazivanje I Razvoj D Preparation and composition of solid dosage form containing Bicalutamide
JP5389341B2 (ja) * 2007-07-24 2014-01-15 小林化工株式会社 保存安定性に優れたビカルタミド含有製剤の製造方法
JP5204452B2 (ja) * 2007-10-02 2013-06-05 日医工株式会社 ビカルタミド含有製剤
PT2165702E (pt) 2008-09-17 2012-02-07 Helm Ag Composições estáveis e rapidamente dissolvidas de candesartan cilexetil preparadas com granulação húmida
US20120010216A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Brown Arthur M Pharmaceutical compositions containing vanoxerine
EP3958841A1 (en) * 2019-04-22 2022-03-02 Mylan Specialty L.P. Meloxicam co-crystal compositions
US20220047506A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Villya LLC Praziquantel Formulations
CN111759820B (zh) * 2020-08-24 2022-04-19 武汉人福药业有限责任公司 一种奥卡西平片剂及其制备方法
WO2024158694A1 (en) 2023-01-23 2024-08-02 Villya LLC Compositions and methods for improving the solubility of erectile dysfunction therapeutics

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
EP0945134A1 (de) * 1998-03-27 1999-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma KG Neue galenische Zubereitungsformen von Meloxicam zur oralen Applikation
US20020071857A1 (en) * 2000-08-18 2002-06-13 Kararli Tugrul T. Rapidly disintegrating oral formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
AR033485A1 (es) * 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
DE10250081A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Wasserlösliche Meloxicam Granulate
US20050008691A1 (en) * 2003-05-14 2005-01-13 Arturo Siles Ortega Bicalutamide compositions

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102238941A (zh) * 2008-09-17 2011-11-09 迈兰实验室公司 颗粒、制备它们的方法和包含它们的药物产品
CN114177157A (zh) * 2015-06-30 2022-03-15 基因泰克公司 含有药物的立即释放片剂和用于形成片剂的方法
CN108524527A (zh) * 2017-03-02 2018-09-14 北京德立福瑞医药科技有限公司 塞来昔布药物组合物及其制备方法
CN108524527B (zh) * 2017-03-02 2020-08-04 北京德立福瑞医药科技有限公司 塞来昔布药物组合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2614468A1 (en) 2007-01-25
JP2008540644A (ja) 2008-11-20
WO2007011349A1 (en) 2007-01-25
IL188177A0 (en) 2008-03-20
EP1793801A1 (en) 2007-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7074417B2 (en) Multiple-delayed release anti-viral product, use and formulation thereof
CN101222911A (zh) 新的制粒方法及由此制备的颗粒
JP2011063611A (ja) シロスタゾール製剤
CN104546747A (zh) 一种含有甲磺酸沙芬酰胺的药物组合物及其制备方法
ZA200309289B (en) Oxcarbazepine dosage forms.
CA2621079A1 (en) Dried milled granulate and methods
JP2001163769A (ja) シロスタゾール製剤
US7157095B2 (en) Multiple-delayed release antifungal product, use and formulation thereof
WO2003082241A2 (en) Clarithromycin formulations having improved bioavailability
US20070014854A1 (en) Novel granulation process
US20070014864A1 (en) Novel pharmaceutical granulate
KR101060885B1 (ko) 염산 베니디핀 함유 의약 조성물
JPH08310969A (ja) 固形薬品組成物及びその製造方法
US20070014853A1 (en) Pharmaceutical dosage form containing novel pharmaceutical granulate
JP3372242B2 (ja) 徐放性微粒子製剤及びその製造方法
EP0948318B1 (en) Granulates comprising a water soluble compound and cellulose
CA2492156C (en) Tablet composition containing kampo medicinal extract and its manufacturing process
CN101340896A (zh) 含有低溶解性药物的压缩的固体剂型和其制备方法
JP2009501694A (ja) メシル酸サキナビル経口投与剤型
CA2611737A1 (en) Formulations containing glimepiride and/or its salts
JP2864737B2 (ja) 徐放性製剤用基剤並びに徐放性製剤及び該製剤の製造方法
JP4281281B2 (ja) 分岐鎖アミノ酸を含有するドライシロップ剤
KR100981750B1 (ko) 분무-건조 과립 및 그의 제조방법
CN114425039B (zh) 改进的依非韦伦速释制剂
JP2015537013A (ja) 速崩性錠剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080716