CN101229126B - 一种替硝唑复合纳米银微乳抗菌药物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替硝唑复合纳米银微乳抗菌药物，它是以0.10份～1.50份替硝唑和0.008份～0.020份纳米银为药用成分、96.92份～99.67份微乳基质和0.30份～3.00份辅料按一定比例混合搅拌均匀，即得替硝唑复合纳米银微乳抗菌药物。本发明外观呈黄色，颗粒粒径1nm～100nm，稳定性好，既能干扰菌体DNA的合成，同时能与氧代谢酶(-SH)结合中断其呼吸代谢过程，杀死需氧及厌氧致病菌，并能促进创伤的恢复，从而快速、有效地治愈阴道炎、子宫内膜炎等疾病，且制备简单、安全性高。
Description
技术领域
本发明属医药领域，涉及一种抗菌药物的新剂型，特别涉及一种替硝唑复合纳米银微乳抗菌药物。
背景技术
阴道炎等妇科疾病给女性在工作和生活方面带来了诸多不便，对身体造成了巨大损害，主要分为细菌性、霉菌性、滴虫性、念珠菌性阴道炎四种。同时，动物的子宫内膜炎及阴道炎也给养殖业带来了巨大的经济损失，其主要致病菌有大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、链球菌等需氧菌及脆弱拟杆菌、坏死杆菌等厌氧菌。子宫内膜炎多为细菌混合感染，且多发于产后以及阴道炎引起的继发感染，导致母畜的流产、不孕、不育等，给养殖业造成了巨大的经济损失。
目前，临床上由于抗生素的滥用，使得许多致病菌产生了耐药株。同时，由于诊断水平的限制，在临床上无法快速、准确地诊断出这些妇科、产科疾病的具体致病菌，从而造成了错误用药，不能及时、有效地治疗疾病。例如，由厌氧菌引起的子宫内膜炎，由于临床医师未能即时、准确地诊断出该致病菌，而使用常规抗生素药物，从而不能及时有效地治疗疾病。
替硝唑属硝基咪唑类药物，又称甲硝磺酰咪唑、甲硝乙基磺酰咪唑、磺甲硝咪唑，化学名：1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-2-甲基-5-硝基-1H咪唑。抗厌氧菌谱广，对大多数专性厌氧菌，如脆弱拟杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、梭形杆菌、阴道嗜血杆菌、消化球菌、消化链球菌、韦荣球菌等以及滴虫、阿米巴原虫、梨形鞭毛虫等均有抑制作用。目前，替硝唑已有片剂、胶囊、栓剂、凝胶剂等剂型。但是，这些剂型在临床上主要用于治疗女性阴道炎、宫颈炎等，而对于大型家畜在子宫投药时则有诸多不便。例如由于替硝唑栓剂或凝胶剂为固态，而患畜由于子宫发炎对于外界刺激较为敏感，因此在投药时，对患畜造成了较多刺激。
纳米银即粒径为1nm～100nm的银单质，由于其抗菌谱广、抗菌活性强、不易产生耐药性等优点，同时具有促进创伤修复的功能，在临床抗菌领域倍受青睐。据报道，纳米银在0.05mg/L时即可杀死大多数致病菌。
替硝唑和纳米银分别属于抗厌氧菌和需氧菌药物，且抗菌谱广。然而由于替硝唑难溶于水，溶解度较低，难以快速发挥其治疗作用。例如：替硝唑栓剂在置入生殖道崩解后，由于其难溶性使得该药无法与致病菌充分接触，不能充分发挥其抗菌作用，且单用该药根本无法治愈子宫内膜炎等疾病。同时纳米银易发生团聚，而纳米材料的生物活性与粒径大小有着密切联系，因此在一定程度上减弱了其治疗效果。上述缺点限制了这两种药物在临床上的应用。
发明内容
针对上述现有技术存在的缺陷与不足，本发明的目的在于提供一种替硝唑复合纳米银微乳抗菌药物，能有效治疗由需氧菌及厌氧菌引起的阴道炎、子宫内膜炎，促进创伤修复，减少这些疾病给人们带来的痛苦。
实现上述发明目的的技术方案是，一种替硝唑复合纳米银微乳抗菌药物，是由下述组份制成的：(用量为质量份)
替硝唑0.10份～1.50份 纳米银溶胶0.008份～0.020份
微乳基质96.92份～99.6份 辅料0.30份～3.00份
所述的微乳基质是由下述质量份的原料组成：
表面活性剂24.30份～39.60份
油相物质为茶油1.45份～17.14份
蒸馏水54.00份～70.00份
所述的表面活性剂是非离子型表面活性剂聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油或Tween80和Span80的混合物；
所述的油相为茶油、肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯或石蜡油中的一种；
所述的辅料是二甲基亚砜。
制备本发明药物的配方优选质量(份)配比范围是：
替硝唑0.40份～1.00份 纳米银溶胶优选0.010份～0.020份
微乳基质96.92份～99.6份 辅料0.30份～3.00份
所述的微乳基质是由下述质量份的原料组成：
表面活性剂28.30份～35.60份
油相1.67份～16.67份
蒸馏水58.00份～68.00份。
本发明药物的最佳质量(份)配比是：替硝唑0.60份，纳米银溶胶0.10份，辅料2.00份，表面活性剂27.00份，油相物质3.00，蒸馏水60.00份。
所述的微乳基质中表面活性剂和油的质量比为12∶1～1.5∶1，优选9∶1～4∶1。
本发明所选的二甲基亚砜作为一种溶剂，提高药物的溶解度，且毒性极低。
在制备过程中如果体系粘度较大，可以适当加热和超声乳化处理，有利于体系乳化和分散均匀。
本发明的药物与现有技术相比，具有以下优点：
1)本发明的药物是由表面活性剂、助表面活性剂、油和水组成的透明的、各向同性的、热力学稳定的分散体系，其作为药物载体，具有增溶性、缓释、渗透性好，同时具有一定的抗菌作用。
2)本发明选用的替硝唑、纳米银分属于抗厌氧菌和抗需氧菌药物，二者复合后具有一定的协同作用。例如：替硝唑复合纳米银微乳对厌氧菌-魏氏梭菌的最小抑菌浓度(MIC)为替硝唑-0.1mg/L、纳米银-0.004mg/mL。而单用替硝唑、纳米银作用于魏氏梭菌时其最小抑菌浓度分别为0.2mg/L和0.0275mg/L，该结果显示它们复合后具有明显的协同抗菌作用。所选微乳基质中各成分均无毒、无刺激性。而临床上多数治疗药物具有刺激性，且需要几种药物的联合用药，从而增加了治疗成本。因此将这两种药物通过微乳将其复合起来，一方面无需考虑致病菌的种属问题，可直接用药；另一方面也解决了纳米银容易团聚的问题，且不易产生耐药株。从而为临床快速治愈阴道炎、子宫内膜炎等疾病提供一种新的药物。
附图说明
图1是本发明替硝唑复合纳米银微乳的透射电镜照片。
具体实施方式
以下通实施例来进一步阐述本发明药物的制备方法。
实施例1
1)称取各原料聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油24.00g、肉豆蔻酸异丙酯2.00g、二甲基亚砜(含替硝唑)1.37g、纳米银溶胶3.64g、蒸馏水54.00g，备用；
2)将聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、二甲基亚砜和纳米银溶胶搅拌混匀，作为油相；
3)在常温条件下迅速搅拌油相，同时缓慢滴加水相，不断搅拌直至体系呈透明的液体，即是本发明的替硝唑复合纳米银微乳抗菌药物。
实施例2
组分 含量
聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油 27.00g
肉豆蔻酸异丙酯 3.00g
二甲基亚砜(含替硝唑) 1.09g
纳米银溶胶 3.45g
蒸馏水 65.00g
制备方法：同实施例1
实施例3
组分 含量
聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油 18.00g
肉豆蔻酸异丙酯 3.00g
二甲基亚砜(含替硝唑) 1.51g
纳米银溶胶 3.00g
蒸馏水 45.00g
制备方法：同实施例1
实施例4
组分 含量
聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油 21.00g
肉豆蔻酸异丙酯 7.00g
二甲基亚砜(含替硝唑) 2.28g
纳米银溶胶 7.27g
蒸馏水 52.00g
制备方法：同实施例1
实施例5
组分 含量
聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油 12.00g
茶油 1.00g
二甲基亚砜(含替硝唑) 0.77g
纳米银溶胶 2.05g
蒸馏水 32.00g
制备方法：同实施例1
实施例6
组分 含量
聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油 14.00g
茶油 2.00g
二甲基亚砜(含替硝唑) 0.81g
纳米银溶胶 2.20g
蒸馏水 30.00g
制备方法：同实施例1
实施例7
组分 含量
聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油 12.00g
茶油 6.00g
二甲基亚砜(含替硝唑) 1.04g
纳米银溶胶 2.36g
蒸馏水 34.00g
制备方法：同实施例1
实施例8
组分 含量
聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油 18.90g
乙酸乙酯 2.10g
二甲基亚砜(含替硝唑) 0.81g
纳米银溶胶 3.23g
蒸馏水 50.00g
制备方法：同实施例1
实施例9
组分 含量
聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油 16.00g
乙酸乙酯 4.00g
二甲基亚砜(含替硝唑) 1.71g
纳米银溶胶 2.18g
蒸馏水 40.00g
制备方法：同实施例1
实施例10
组分 含量
聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油 15.00g
乙酸乙酯 10.00g
二甲基亚砜(含替硝唑) 1.63g
纳米银溶胶 2.30g
蒸馏水 36.00g
制备方法：同实施例1
实施例11
组分 含量
Tween80 9.00g
Span80 1.00g
石蜡油 1.00g
二甲基亚砜(含替硝唑) 1.08g
纳米银溶胶 3.27g
蒸馏水 25.00g
实施例12
组分 含量
Tween80 8.00g
Span80 2.00g
石蜡油 2.00g
二甲基亚砜(含替硝唑) 1.20g
纳米银溶胶 3.31g
蒸馏水 25.00g
实施例13
组分 含量
Tween80 3.00g
Span80 3.00g
石蜡油 3.00g
二甲基亚砜(含替硝唑) 0.41g
纳米银溶胶 1.20g
蒸馏水 15.00g
以下通过发明人给出的稳定性试验、药效观察试验来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。
实施例1稳定性测定试验
以下是本发明替硝唑复合纳米银微乳抗菌药物的稳定性测定，将样品进行离心、光照、耐寒和耐热处理检测其稳定性，是否有分层和结晶析出。
1.离心加速试验对微乳稳定性的影响
取制得的替硝唑复合纳米银微乳抗菌药物液适量于离心管中，密封管口，置离心机中，以4000r/min的转速离心30min，微乳液仍保持澄清透明，未见替硝唑和纳米银析出及油水分层现象。
2.光稳定性实验
将部分替硝唑复合纳米银微乳抗菌药物和空白微乳装入玻璃瓶中，密封置于日光下，室温光照10d，于1d、3d、5d、10d取样。结果表明，替硝唑复合纳米银微乳抗菌药物颜色由黄色变为黄褐色，但仍保持澄清透明，无分层。空白微乳液无变化，保持原来无色状态。
3.温度稳定性实验
取部分替硝唑复合纳米银微乳抗菌药物，分装于几个玻璃瓶中，密封之后置于4℃、25℃、40℃、60℃条件下留样考察30d，每隔5d取样观察。结果表明，该微乳此四种温度条件下均保持澄清透明的外观，未破乳、分层和结晶析出。在低温4℃被冻成冰状，置于30℃水浴使之溶化后，很快恢复原来澄清透明的状态，未见分层、破乳和结晶析出，稳定性好。
本发明的替硝唑复合纳米银微乳抗菌药物，粒径1nm～100nm，见图1。它是由辅料二甲基亚砜对替硝唑药物增溶的结果，替硝唑药物的含量达到0.10份～1.50份。该药物体系稳定，呈黄色；粘度可以根据需要调整，比表面大，表面张力低，能使药物很好的附着于发病部位，干扰细菌内部DNA的合成并能与氧代谢酶(-SH)结合，而发挥抑菌或杀菌作用。该体系在低温4℃下长期放置没有结晶析出，可见是一种稳定的药物剂型，而且制备方法简单、安全性高，用于临床治疗阴道炎、子宫内膜炎等疾病。
试验例2本发明药物的临床药效观察
1.一般资料
120头奶牛有以下症状：有时拱腰努责，从阴门流出少量粘性或粘脓性分泌物，有的含白色组织碎片，呈污红或棕黄色，且有臭味，卧下时排出量增多；无全身症状或体温略有升高，精神沉郁，食欲下降，反刍、泌乳减少；直肠检查：可感知子宫角变粗，子宫壁增厚、稍硬、敏感，收缩反应减弱；阴道检查：子宫颈外口肿胀、充血、稍有开张，阴道底部蓄积有渗出物，确诊为子宫内膜炎，随机分为8组。0.4份、0.6份、0.8份替硝唑复合纳米银微乳抗菌药物治疗组各15例；替硝唑栓剂、0.2‰纳米银溶胶、金乳康、醋酸洗必泰栓对照组各15例；生理盐水对照组15例。8组病牛年龄、体重、营养状况等无显著差异。
受试药物：0.4份、0.6份、0.8份替硝唑复合纳米银微乳抗菌药物；替硝唑栓剂、0.2‰纳米银溶胶、金乳康、醋酸洗必泰栓；生理盐水。
2.治疗方法
用药前，首先对病牛进行直肠适度按摩，促使子宫收缩，排出子宫内容物。之后对阴门及阴门周围进行消毒，并用生理盐水冲洗子宫，继续按摩直肠，使子宫排尽内容物。各受试药物均采用子宫内直接投药，每天一次，连用3天。阳性对照组用替硝唑栓剂、0.2‰纳米银溶胶、金乳康、醋酸洗必泰栓；阴性对照组用生理盐水；治疗组分别用0.4份、0.6份、0.8份替硝唑复合纳米银微乳抗菌药物。
3.疗效判定标准
当母牛性周期恢复正常，用药后第一次发情时阴门内排出的黏液呈蛋清样透明，直肠检查质地正常，收缩反应良好为有效；在治疗后2～3个发情期内配种受孕者为治愈；经1～2个疗程后母牛发情期恢复正常，发情时阴门内排出的内容物稍混浊，子宫体积变小，收缩反应良好者为好转。
4.结果见表1。
表1 替硝唑复合纳米银微乳对奶牛子宫内膜炎的治疗作用
| 药物 | 治疗组 (0.4 份) | 治疗组 (0.6 份) | 治疗组 (0.8 份) | 替硝唑 栓剂 | 0.2‰ 纳米银 溶胶 | 金乳康 | 醋酸洗 必泰栓 | 生理 盐水 |
| 治疗数 /头 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 |
| 治愈数 /头 | 11 | 15 | 15 | 3 | 12 | 13 | 14 | 0 |
| 治愈率 /份 | 73.33 | 100 | 100 | 20 | 80 | 86.67 | 93.33 | 0 |
| 好转率 /份 | 4 | 0 | 0 | 0 | 3 | 2 | 1 | 0 |
| 1次输 精受胎 数/头 | 9 | 13 | 15 | 2 | 9 | 10 | 11 | 0 |
| 2次输 精受胎 数/头 | 2 | 2 | 0 | 1 | 3 | 3 | 3 | 0 |
| 合计受 胎数/ 头 | 11 | 15 | 15 | 3 | 12 | 13 | 14 | 0 |
| 总受胎 率/份 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 0 |
结果表明，替硝唑复合纳米银微乳抗菌药物高(0.8份)、中(0.6份)剂量组治愈率明显高于对照组。
Claims (2)
1.一种替硝唑复合纳米银微乳抗菌药物，其特征在于，它是由下述质量份的原料组制成：
替硝唑 0.40份～1.00份 纳米银溶胶优选0.010份～0.020份
微乳基质 96.92份～99.6份 辅料0.30份～3.00份
所述的微乳基质是由下述质量配比的原料组成：
表面活性剂 28.30份～35.60份
油相 1.67份～16.67份
蒸馏水 58.00份～68.00份
所述的表面活性剂是非离子型表面活性剂聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油或Tween80和Span80的混合物；
所述的油相为茶油、肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯或石蜡油中的一种；
所述的辅料是二甲基亚砜。
2.根据权利要求1所述的替硝唑复合纳米银微乳抗菌药物，其特征是：若表面活性剂为Tween80和Span80的混合物时油相为石蜡油。
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