CN101217874A

CN101217874A - 治疗或预防骨退化或骨质疏松症的方法

Info

Publication number: CN101217874A
Application number: CNA2006800119885A
Authority: CN
Inventors: 多米尼克·德鲁安; 罗伯特·E·达德利
Original assignee: Laboratoires Besins International SAS; Unimed Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Unimed Pharmaceuticals Co Ltd; Besins Healthcare Luxembourg SARL
Priority date: 2005-04-12
Filing date: 2006-04-11
Publication date: 2008-07-09
Anticipated expiration: 2026-04-11
Also published as: JP2008538753A; EP1868437A1; WO2006110777B1; EA012246B1; BRPI0609074A2; WO2006110777A1; EP1868437A4; US20080058299A1; CA2604400A1; NO20075801L; AU2006235453A2; IL186369A0; AU2006235453A1; EA200702212A1; CN101217874B

Abstract

本发明涉及一种透皮水醇睾酮凝胶制剂和一种治疗、预防或减少发展为骨退化风险的方法。本发明还涉及一种治疗、预防或减少发展为骨质疏松症风险的方法。

Description

治疗或预防骨退化或骨质疏松症的方法

本申请要求2005年4月12日提交的序列号为No.60/670,580的美国临时申请的优先权，据此将其全部内容以引用方式合并与此。

技术领域

本发明一般涉及治疗、预防或减少发展为骨退化或骨质疏松症的危险的方法，更特别地，涉及经皮给药水醇凝胶组合物以治疗或预防骨退化或骨质疏松症的方法。

背景技术

骨质疏松症是一个在男性及女性中的重要公共卫生问题。椎骨骨折率在50岁以上的男性和女性中一样高。Jackson SA等，Osteoporosis Int.11：680-7(2000)；O′Neill TW等，J.Bone Miner.Res.11：1010-8(1996)。尽管男性的髋部骨折率仅为女性的一半，Mussoline ME等，J.Bone Miner.Res.13：918-24(1998)；Kellie SE，等等，Am J.Public Health，80：326-8(1990)，但是男性髋部骨折后的死亡率是女性的两倍。Kanis JA等，Bone，32：468-73(2003)。骨质疏松症的特征在于骨损失和骨小梁结构的退化。正常的交错板变成有孔的，并最终变成杆(rods)，接着所述杆断开，导致强度降低和骨折倾向增加。Parfitt AM，Bone，13：S41-7(1992)；Parfitt AM等，J.Clin.Invest，72：1396-409(1983)。

严重性腺功能减退是在男性及女性中骨质疏松症已证实的原因。由于垂体和睾丸疾病引起严重性腺功能减退的男性具有比性腺功能正常男性较低的骨密度(BMD)以及退化的骨小梁结构。Katznelson L等，J.Clin.Endocrinol.Metab.4358-4365(1996)；Devogelaer JP等，Maturitas[Lambda]1′-23；Benito M等，J.Clin.Endocrinol.Metab.85：2670-7(2000)。睾酮，男性体内循环的主要雄激素，是由胆固醇合成的。睾丸中约5亿个间质细胞分泌每天所生成的6-7mg睾酮中的95％以上。两种由脑垂体腺产生的激素，促黄体生成激素(“LH”)和促卵泡激素(“FSH”)，是发展和维持睾丸功能并负调节睾酮的生成所需要的。循环的睾酮通过两种不同的途径代谢为各种17-酮类固醇。睾酮可由5α-还原酶代谢为双氢睾丸酮(“DHT”)，或由芳香化酶络合物代谢为雌二醇(“E2”)。血液中循环的睾酮有98％与蛋白质结合。男性中，约40％是与高亲合力性激素结合的球蛋白(“SHBG”)。其余60％与白蛋白弱结合。因此，从临床实验室获得睾酮的许多测定。本发明使用的术语“游离”睾酮指血液中不与蛋白质结合的睾酮部分。本发明使用的术语“总睾酮”或“睾酮”指游离睾酮加上与蛋白质结合的睾酮。本发明使用的术语“生物有效睾酮”指非SHBG结合的睾酮并包括与白蛋白弱结合的睾酮。

来自加利福尼亚州立大学洛杉矶分校-港湾(UCLA-Harbor)医疗中心的下表总结了正常成年男性范围的激素浓度：

表1：正常男性中的激素水平

文献所报道的睾酮的半衰期有着相当大的变化，从10到100分钟。然而，研究人员认为正常年轻男性体内循环的睾酮具有日变化。最高水平发生在上午大约6:00到8:00，然后整个白天该水平下降。特征曲线中睾酮的最大水平为720ng/dL，最低水平为430ng/dL。然而，这种日循环的生理意义，如果有的话，还尚未清楚。男性性腺机能减退症由睾酮浓度低于正常范围的各种病理生理状态产生。性腺机能减退状态有时和许多生理变化有关，例如对性的兴趣减弱、阳痿、减少的瘦体重、降低的骨密度、低落的情绪以及降低的能量水平。

通常研究人员将性腺机能减退症分为三种类型。原发性性腺机能减退症包括由于先天性睾丸衰竭或获得性的无睾、XYY综合症、XX男性、Noonan’s综合症(先天性侏儒痴呆综合征)、性腺发育不全、间质细胞肿瘤、疾病遗传(maldescended)测试、精索静脉曲张、唯支持细胞(Sertoli-Cell-Only)综合症、隐睾症、双侧睾丸扭转、睾丸消失综合症、睾丸切除、先天性睾丸发育不全(Klinefelter’s)综合症、化疗、由酒精或重金属引起的毒性损坏，以及全身疾病(肾衰竭、肝硬化、糖尿病、强直性肌营养不良症)引起的睾丸衰竭。原发性性腺机能减退症患者显示出完好的反馈机制，由于低的血清睾酮浓度与高FSH和LH浓度有关。然而，由于睾丸或其他衰竭，高的LH浓度对刺激睾酮的生成无效。继发性性腺机能减退症包括先天的促性腺激素或LH释放激素不足。这类性腺机能减退症包括先天性睾丸发育不全(Kallman’s)综合症、Prader-Labhart-Willi’s综合症、Laurence-Moon-Biedl’s综合症、垂体功能不全/腺瘤、Pasqualini’s综合症、血色沉着病、高催乳素血症或由肿瘤、外伤、辐射或肥胖引起的垂体-下丘脑损伤。因为继发性性腺机能减退症患者不显示完好的反馈路径，较低的睾酮浓度与增加的LH或FSH水平无关。因此，这些男性的睾酮血清水平较低，但是促性腺激素处于正常到较低范围。第三种性腺机能减退症可能与年龄相关。大约20岁到30岁之后，男性的平均血清睾酮经历缓慢而连续的下降。研究人员估计大约每年下降1-2％。男性中代表性的研究发现，80岁时的平均睾酮值是30岁时的约75％。因为SHBG的血清浓度随着男性的年龄而增加，生物有效和游离睾酮的降低甚至大于总睾酮的降低。研究人员估计，大约50％的50岁到70岁的健康男性的生物有效睾酮水平低于正常下限。此外，随着男性年龄，睾酮浓度的昼夜节律通常被减弱、抑制，或完全消失。主要的衰老问题似乎在下丘脑-垂体单位之内。例如，研究人员发现，随着衰老，尽管睾酮水平低，LH水平没有增加。不管该原因，这些未经治疗的年老男性的睾酮缺乏可导致各种生理变化，包括性功能障碍、性欲降低、肌块消失、骨密度降低、情绪沮丧以及认知功能的降低。最后结果是老人的性腺机能减退，或通常称为“男性更年期”。今天，性腺机能减退症是男性中最常见的激素缺乏，影响着每1000位男性中的5位。目前，据估计，估计的四到五百万各种年龄的患性腺机能减退症的美国男性中仅有5％目前接受睾酮替代疗法。

而且，大多数用于治疗骨质疏松症的药剂，比如雌激素和二磷酸盐，不是特别有效。这些药剂延迟骨吸收，但不会改善结合性，可能除了重组体人甲状旁腺激素1-34(rhPTH，特立帕肽)Vedi S，等人，Bone，19：69-72(1996)；Borah B，等人，Bone，34：736-46(2004)。与19名安慰剂治疗的妇女相比，32名以rhPTH平均治疗19个月的经绝后妇女显著地增加了她们的骨小梁的结合性Jiang Y等，J.Bone Miner.Res.18：1932-41(2003)。与在性腺功能减退的男性或妇女中的睾酮生理性替代疗法相比，rhPTH治疗为药理性的，其包括向那些激素不足的妇女给药激素。

因此，本领域需要一种安全和有效的用于治疗、预防或减少发展为骨紊乱、病症或疾病例如骨退化或骨质疏松症的风险的方法。

发明内容

本发明涉及透皮水醇睾酮凝胶制剂及用于治疗、预防或减少发展为骨退化风险的方法。本发明还涉及治疗、预防或减少发展为骨质疏松症风险的方法。

附图说明

图1为显示当用睾酮透皮治疗十名性腺功能减退的男性24个月时，血清睾酮和雌二醇浓度的图表。

图2a为显示当用睾酮透皮治疗十名性腺功能减退的男性24个月时，主要的复合磁共振显微成像参数之一，胫骨远端的表面与曲线比例改变的图表。

图2b为显示当用睾酮透皮治疗十名性腺功能减退的男性24个月时，主要的复合磁共振显微成像参数之一，胫骨远端的局部侵蚀指数改变的图表。图3a为在睾酮治疗前性腺功能减退的受试者胫骨的横截面图。

图3b为在睾酮治疗24个月后性腺功能减退的受试者胫骨的横截面图。

图3c为睾酮治疗前性腺功能减退的受试者胫骨的高分辨率表面投影图象，所述表面投影图象得自图3a的圆形区域。

图3d为睾酮治疗24个月后，性腺功能减退的受试者胫骨的高分辨率表面投影图象。所述表面投影图象得自图3b的圆形区域。

图4为证实在按年龄分组的患者中性腺功能减退的患病率的图表。

发明详述

尽管本发明可以许多不同的形态具体化，这里讨论几种具体的实施方式，条件是本发明公开的内容仅作为本发明原理的示范，而不是将本发明限制在所举例说明的实施方式。当这里用具体参考睾酮来说明本发明时，应理解，如果需要，任何睾酮合成路径中的其他类固醇可以完全或部分取代在这里描述的方法、制剂包、组合以及组合物中的睾酮。本发明涉及用于预防、改善或治疗骨紊乱、病症或疾病例如骨退化或骨质疏松症的方法，所述骨退化包括例如骨小梁结构退化。在一个实施方案中，本发明涉及以水醇凝胶经皮给药睾酮的方法。所述凝胶包括一种或多种低级醇，比如乙醇或异丙醇；渗透促进剂；增稠剂(又名胶凝剂)；和水。另外，本发明可任选地包括盐、润滑剂、稳定剂、抗微生物剂、芳香剂和抛射剂。

本发明还包括制剂包、方法、组合和药物组合物，其用于治疗、预防、转化、中止(halting)或减慢受试者中一旦其变成临床上明显时的骨紊乱、病症或疾病比如骨退化或骨质疏松症的发展，或者治疗与骨退化例如骨小梁结构退化或骨质疏松症相关或有关的症状。所述受试者可在给药时已诊断有骨紊乱、病症或疾病，例如骨退化或骨质疏松症，或有发展为骨退化或骨质疏松症的风险。

术语“衍生物”指由另一个取代基替换一个原子、分子或基团的取代基的另一个类似结构的化合物制得的化合物。例如，化合物的氢原子可以被烷基、酰基、氨基等取代，以生成该化合物的衍生物。

本发明使用的术语“低级醇”，单独或混合使用，是指包含一个到约六个碳原子的直链或支链醇部分。在一个实施方式中，所述低级醇包括1个到约4个碳原子，在另一个实施方式中，所述的低级醇包括2到约3个碳原子。这种醇部分的实例包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇。

本发明使用的术语“低级烷基”，单独或混合使用，是指包含一个到约六个碳原子的直链或支链烷基。在一个实施方式中，低级烷基包括1个到约4个碳原子。这种基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“渗透促进剂”指那些能促进药物透过皮肤释放的试剂。这些试剂也称为加速剂、辅剂和吸收增进剂，这里统一称为“促进剂”。该类试剂包括那些具有不同作用机理的，包括那些具有改善药物溶解度和扩散性的功能的，和那些通过改变角质层性能以保持湿度、软化皮肤、改善皮肤的渗透性的，用作透皮助剂或毛囊开启剂或暂时改变皮肤例如边界层的状态来改善透皮吸收的试剂。本发明的渗透促进剂是脂肪酸的功能衍生物，其包括脂肪酸的羧基官能团的脂肪酸或非酸性衍生物的电子等排修饰或脂肪酸的电子等排修饰。在一个实施方式中，脂肪酸的功能衍生物是不饱和链烷酸，其中-COOH基团被其功能衍生物取代，所述功能衍生物例如醇、多羟基化合物、酰胺及其取代的衍生物。术语“脂肪酸”是指具有四(4)到二十四(24)个碳原子的脂肪酸。所述组合物以“药理学有效量”使用。这意味着给药药物的浓度使得在整个需要用药期间组合物中给药药物浓度达到药物释放的治疗学水平。这种释放依赖许多变量，包括使用的个体剂量单位的时间周期，药物从所述组合物，例如睾酮从所述凝胶中释放的流率，涂覆位点的表面积，等等。例如，对于睾酮，必需的睾酮的量可以基于睾酮通过所述凝胶的流率，以及当使用和不使用促进剂时透过皮肤的流率而根据实验确定。术语“前药”指药理功效(活性治疗剂)通过在体内的代谢过程转化而产生的药物或化合物。前药通常被看作是药物的前体，所述前体给药于受试者并随后被吸收之后，经由一些过程例如代谢过程，转变为活性或更具活性的种类。来自所述转化过程的其他产物容易由身体排泄掉。通常前药具有存在于所述前药上的化学基团，使得其活性较弱和/或赋予所述药物溶解度或其它性质。一旦该化学基团从所述前药上脱离，则产生更具活性的药物。前药可以设计为可逆性药物衍生物，并作为调节剂使用，以增强药物转运到特定位点的组织。迄今为止，前药的设计已经增加了治疗学化合物的有效水溶性，用于靶向水是主要溶剂的区域。例如Fedorak，et al.Am.J.Physiol，269：G210-218(1995)描述了地塞米松-β-D-葡糖苷酸。McLoed，et al.Gastroenterol.106：405-413(1994)描述了地塞米松-琥珀酸酯-右旋糖酐。Hochhaus，et al.Biomed.Chrom.6：283-286(1992)描述了地塞米松-21-硫代苯甲酸钠和地塞米松-21-异烟酸盐。另外，J.Larsen and H.Bundgaard[Int.J.Pharmaceutics，37，87(1987)]描述了N-酰基磺酰胺作为潜在的前药衍生物的评价。J.Larsen et al.[Int.L Pharmaceutics，47，103(1988)]描述了N-甲基磺酰胺作为潜在的前药衍生物的评价。例如，Sinkula et al.J.Pharm.Sci.64：181-210(1975)也描述了前药。可用于本发明的组合物和方法的“前药”的其他非限制性实例包括帕瑞昔布(丙酰胺，N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]-)，和MAG-喜树碱。

在一个实施方案中，本发明涉及以水醇凝胶经皮给药睾酮的方法。。所述凝胶包含一种或多种低级醇，比如乙醇或异丙醇；渗透促进剂；增稠剂(又名胶凝剂)；和水。在一个实施方案中，所述凝胶进一步包括氢氧化物释放剂，比如，例如氢氧化钠。而且，本发明可任选地包括盐、润滑剂、稳定剂、抗微生物剂、芳香剂和抛射剂。对本发明方法和组合物有用的睾酮合成路径中的一类类固醇包括睾酮合成代谢或分解代谢路径中的类固醇。在本发明的广义方面，用于本发明的活性成分可以包括合成类固醇，例如雄异恶唑、雄甾烯二酮、勃拉睾酮、氯睾酮、乙基雌烯醇、甲酰勃龙、4-羟基-19-去甲睾酮、美替诺龙、甲基三烯醇酮、诺龙、羟甲睾酮、奎勃龙、司腾勃龙、群勃龙、雄性类固醇例如勃地酮、脱氢异雄甾酮、氟羟甲睾酮、美雄诺龙、美睾酮、去氢甲基睾丸素、17α-甲基睾酮、17α-甲基睾酮3-环戊基烯醇醚、诺乙雄龙、甲基诺龙、氧甲氢龙、羟次甲氢龙、普拉睾酮、stanlolone、司坦唑醇、双氢睾丸酮、睾酮；和孕激素，例如阿那孕酮、乙酸氯地孕酮、乙酸代马孕酮、地美孕酮、地美炔酮、二羟孕酮、利奈孕酮、乙炔睾丸酮、炔诺醇、双醋炔诺酮、乙酸氟孕酮、孕二烯酮、己酸孕诺酮、卤孕酮、17-羟基-16-亚甲基-黄体酮、17α-羟孕酮、17α-己酸羟孕酮己酸酯、美罗孕酮、甲羟基孕酮、醋酸甲地孕酮、美伦孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酮、诺孕酯、甲基炔诺酮、烯诺孕酮、19-去甲孕酮、诺乙烯酮、喷他孕酮、孕烯醇酮、黄体酮、普美孕酮、奎孕酮和群孕酮；以及这些化合物的所有盐、酯、酰胺、对映体、异构体、互变异构体、前药和衍生物。(部分基于Merck Index，Merck & Co.Rahway，NJ.(1998)提供的列表)。上述类固醇的组合可用于这里描述的方法、制剂包、组合和组合物。包含在本发明的方法和药物组合物中的是所描述化合物的异构型和互变异构体及其药用可接受的盐。说明性的药用可接受的盐由甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酰酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、亚甲基双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、algenic、b-羟基丁酸、粘酸和半乳糖醛酸。渗透促进剂的非限制实例包括C8-C22脂肪酸，例如异硬脂酸、辛酸和油酸；C8-C22脂肪醇，例如油醇和月桂醇；C8-C22脂肪酸的低级烷基酯，例如油酸乙酯、十四烷酸异丙酯、硬脂酸丁酯和月桂酸甲酯；C6-C22二酸的二(低级)烷基酯，例如己二酸二异丙酯；C8-C22脂肪酸的单甘油酯，例如单月桂酸甘油酯；四氢糠醇聚乙二醇醚；聚乙二醇、丙二醇；2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；二甘醇单甲醚；聚环氧乙烷的烷基芳基醚；聚环氧乙烷单甲醚；聚环氧乙烷二甲醚；二甲亚砜；甘油；乙酸乙酯；乙酰乙酸乙酯；N-烷基吡咯烷酮和萜烯。

这里使用的所述增稠剂或胶凝剂可包括阴离子聚合物，例如聚丙烯酸(由B.F.Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Division of Cleveland，Ohio出品的CARBOPOL

)，羧基聚亚甲基、羧甲基纤维素等，包括CARBOPOLR聚合物的衍生物，例如Carbopol

Ultrez 10、Carbopol

940、Carbopol

941、Carbopol

954、Carbopol

980、Carbopol

981、Carbopol

ETD 2001、Carbopol

EZ-2和Carbopol

、EZ-3及其他聚合物例如Pemulen

聚合乳化剂，和Noveon

聚卡波菲。其他增稠剂、促进剂和辅剂通常可以在Remington′s The Science and Practice of Pharmacy，MeadePublishing Co.United States Pharmacopeia/National Formulary中发现。

在一个实施方式中，本发明制剂的每一剂量单位将约0.5mg到约250mg睾酮或其等量释放于受试者。在本发明的另一个实施方式中，所述制剂的每一剂量单位将约5mg到约150mg睾酮或其等量释放于受试者。在本发明的另一个实施方式中，本发明制剂的每一剂量单位将约25mg到约100mg睾酮或其等量释放到受试者。在本发明的又一个实施方式中，本发明制剂的每一剂量单位将约50mg到约100mg睾酮或其等量释放于受试者。在本发明的又一个实施方式中，本发明制剂的每一剂量单位将约100mg睾酮或其等量释放于受试者。因此，例如，配制成一天给药一次的睾酮凝胶、软膏剂、霜剂或贴剂可以包含约25mg、或约50mg、或约75mg、或约100mg睾酮。在一个实施方式中，所述制剂是由睾酮；渗透促进剂，例如十四烷酸异丙酯；增稠剂，例如Carbopol；低级醇，例如乙醇或异丙醇；和水组成的凝胶、软膏剂、霜剂或贴剂。在另一个实施方式中，所述制剂是凝胶、软膏剂、霜剂或贴剂，并由大约百分比的以下物质组成：

表2：睾酮制剂的组成

物质	含量(w/w)
物质	含量(w/w)	睾酮	0.01-15％
渗透促进剂	0.01-50％	睾酮	0.01-15％
渗透促进剂	0.01-50％	胶凝剂	0.01-50％
低级醇	30-98％	胶凝剂	0.01-50％
低级醇	30-98％	纯净水(适量)	至100％

在一个实施方案中，在100g组合物中，凝胶剂、软膏剂、乳膏剂或贴剂可包含约0.01g至约15g的睾酮、约0.01g至约50g的渗透促进剂、约0.1g至约50g的胶凝剂和约30g至约98g的低级醇。在另一个实施方案中，在100g组合物中，凝胶剂、软膏剂、乳膏剂或贴剂可包含约0.1g至约10g的睾酮、约0.1g至约5g的渗透促进剂、约0.1g至约5g的胶凝剂和约45g至约90g的低级醇和余量为水。

在一个实施方案中，所述组合物为凝胶剂、软膏剂、乳膏剂或贴剂，其还包括氢氧化钠或三乙醇胺或氢氧化钾或其组合，其用量如本领域已知的，足够帮助胶凝剂形成凝胶。在一个实施方案中，使用氢氧化钠溶液，比如例如0.1N氢氧化钠溶液、0.2N氢氧化钠溶液、0.5N氢氧化钠溶液、1.0N氢氧化钠溶液、1.5N氢氧化钠溶液、2.0N氢氧化钠溶液或任意其他用于提供足量氢氧化钠至组合物的适宜溶液。在一个实施方案中，所述组合物包含约1％至约10％的0.1N氢氧化钠。

在另一个实施方式中，所述的药物组合物包含约0.5％到约10％睾酮；约30％到约98％醇，例如乙醇或异丙醇；约0.1％到约5％十四烷酸异丙酯；和约0.1％到约5％胶凝剂以及余量为水。组分的百分比是重量比组合物的重量。在一个实施方式中，所述组合物包含约1％到约10％0.1N的氢氧化钠。在另一个实施方案中，所述药物组合物包括水醇凝胶中的睾酮。所述睾酮存在的浓度可以是所述组合物重量的约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％、约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％、约2％、约2.1％、约2.2％、约2.3％、约2.4％、约2.5％、约2.6％、约2.7％、约2.8％、约2.9％、约3％、约3.1％、约3.2％、约3.3％、约3.4％、约3.5％、约3.6％、约3.7％、约3.8％、约3.9％、约4％、约4.1％、约4.2％、约4.3％、约4.4％、约4.5％、约4.6％、约4.7％、约4.8％、约4.9％、约5％、约5.1％、约5.2％、约5.3％、约5.4％、约5.5％、约5.6％、约5.7％、约5.8％、约5.9％、约6％、约6.1％、约6.2％、约6.3％、约6.4％、约6.5％、约6.6％、约6.7％、约6.8％、约6.9％、约7％、约7.1％、约7.2％、约7.3％、约7.4％、约7.5％、约7.6％、约7.7％、约7.8％、约7.9％、约8％、约8.1％、约8.2％、约8.3％、约8.4％、约8.5％、约8.6％、约8.7％、约8.8％、约8.9％、约9％、约9.1％、约9.2％、约9.3％、约9.4％、约9.5％、约9.6％、约9.7％、约9.8％、约9.9％、约10％、约10.1％、约10.2％、约10.3％、约10.4％、约10.5％、约10.6％、约10.7％、约10.8％、约10.9％、约11％、约11.1％、约11.2％、约11.3％、约11.4％、约11.5％、约11.6％、约11.7％、约11.8％、约11.9％、约12％、约12.1％、约12.2％、约12.3％、约12.4％、约12.5％、约12.6％、约12.7％、约12.8％、约12.9％、约13％、约13.1％、约13.2％、约13.3％、约13.4％、约13.5％、约13.6％、约13.7％、约13.8％、约13.9％、约14％、约14.1％、约14.2％、约14.3％、约14.4％、约14.5％、约14.6％、约14.7％、约14.8％、约14.9％或约15％重量。在这些实施方案中的促进剂包括十四烷酸异丙酯，其存在的浓度可以是所述组合物重量的约0.5％、约0.65％、约0.75％、约0.85％、约0.95％、约1％、约2％、约3％、约4％或约5％重量。药物组合物还包括C1-C4醇，其存在的浓度可以是所述组合物重量的约70％、约71％、约71.4％、约71.8％、约72％、约72.3％、约72.5％、约72.7％、约73％、约73.5％、约74％、约74.5％、约75％或约75％重量。而且，所述药物组合物包括作为胶凝剂的聚丙烯酸和/或羧甲基纤维素。在一个实施方案中，所述胶凝剂为聚丙烯酸，存在浓度为所述组合物重量的约1％重量。

由本申请的受让人，Unimed Pharmaceuticals，Inc.Marietta，Georgia出品的商标为AndroGel的这样一种睾酮凝胶最近已在美国上市。在一个实施方式中，所述凝胶由大约量的以下物质组成：

表3：AndroGel

的组成

物质	每100g凝胶剂中的含量(w/w)
物质	每100g凝胶剂中的含量(w/w)	睾酮	1.0g
Carbopol 980	0.90g	睾酮	1.0g
Carbopol 980	0.90g	十四烷酸异丙酯	0.50g
低0.1N NaoH	4.72g	十四烷酸异丙酯	0.50g
低0.1N NaoH	4.72g	乙醇(96％v/v)	71.4g^*
纯净水(适量)	至100g	乙醇(96％v/v)	71.4g^*

^*相当于67g的乙醇

本领域的技术人员将理解，所述制剂的组分的量可以在本发明精神和范围内连续和变化。例如，所述组合物可以包括约0.1到约10.0g睾酮、约0.1到约5.0g CARBOPOL、约0.1到约5.0g十四烷酸异丙酯和约30.0到约98.0g乙醇。

在另一个实施方案中，所述组合物包含相对于组合物的含量大于0.01％的睾酮、含量大于约0.1％的渗透促进剂、含量高于约0.1％的增稠剂、和含量高于约30％w/w的低级醇。

将凝胶剂擦到或置于受试者的皮肤区域上并干燥。示例性的，将所述凝胶每天一次擦到皮肤区域上，例如大腿外侧和/或臀部。应用后，受试者洗他或她的手。应用凝胶导致具有期望药代动力学特征的睾酮水平增加，有效地治疗或预防受试者的骨退化或骨质疏松症或与骨退化或骨质疏松症相关或有关的症状。因此，该组合物用于治疗男性或女性的许多骨紊乱、病症或疾病。在一个实施方案中，本发明使用如下所述的具有与睾酮凝胶组分相容的聚乙烯衬里的包装。所述包装可以容纳单位剂量或多剂量。

在另一个实施方式中，所述方法和组合物使用从刚性的多剂量容器(例如具有手泵)中出药的组合物，所述的容器例如具有包装容器内的组合物的较大的金属薄片。这种较大的包装也可以包括上述的聚乙烯衬里。在一个实施方式中，所述多剂量容器包含不通风的泵，所述泵在插有手泵的小罐内包含聚乙烯小袋。在一个实施方式中，所述聚乙烯小袋包含44g或88g产品。在一个实施方式中，所述泵在使用之前填装，例如，通过三次完全压下所述泵和排放所述凝胶来填装。在一个实施方式中，所述泵包括足够的产品以使其填装和一套精确的剂量。在一个实施方式中，每完全压下一泵可释放1.25g睾酮凝胶。在该实施方式中，3.75g剂量的凝胶需要压下3泵。5g剂量需要压下4泵。7.5g剂量凝胶需要压下6泵。10g剂量需要压下8泵，等等。当然，每压下一泵可以释放任何量的适于释放所需剂量的睾酮凝胶。美国专利No.6,503,894、美国公开专利申请2002/0183296、2003/0022877、2003/0050292、2003/0139384、2003/0232072、2004/0002482、2004/0092494和美国专利申请序列号09/703,753、10/787,071、10/825,540、10/828,678、10/829,618、10/867,435、10/924,421和10/925,421中表明和讨论了使用AndroGel

经皮涂敷到性腺功能减退的男性，可引起睾酮水平、情绪、性欲和性功能的改善，在此以引用方式将它们全部合并。如本文公开的，现在已经发现AndroGel

也可用于治疗或预防骨紊乱、病症或疾病，比如例如骨退化或骨质疏松症。

与目前可获得的那些相比，本发明的方法和组合物提供了用于治疗、预防、转化、停止或减缓受试者例如男性中骨退化或骨质疏松症发展的改善的治疗选择，所述骨退化例如骨小梁结构退化。在一个实施方案中，本发明的药物组合物每天给药一次、两次或三次，或者为了获得期望的治疗效果所需要的多次。在另一个实施方案中，本发明组合物隔天给药，在给药日给药一次、两次或三次。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物按每周、两周或每月为基础给药，在给药日给药一次、两次或三次。

除了对于人类治疗有用外，本发明也用于哺乳动物、爬行动物、鸟、外来动物和家畜，所述家畜包括哺乳动物、啮齿类等的兽医治疗。在一个实施方案中，所述哺乳动物包括灵长类，例如人类、猴子、狐猴、马、狗、猪或猫。在另一个实施方案中，所述啮齿类包括大鼠、小鼠、松鼠或豚鼠。

在本发明的一个实施方案中，提供一种用于治疗、预防或减少需要治疗的受试者发展为骨紊乱、病症或疾病例如骨退化或骨质疏松症的风险的方法，即，受试者显示出患有骨紊乱、病症或疾病例如骨退化或骨质疏松症，或有发展为骨紊乱、病症或疾病例如骨退化或骨质疏松症的风险。所述方法包括将药理学有效量的组合物给药于病人的皮肤区域，以释放睾酮到病人的血清中。所述组合物包含：约0.01％至约15％(w/w)的睾酮；约0.01％至约50％(w/w)的渗透促进剂；约0.01％至约50％(w/w)的胶凝剂；约30％至约98％(w/w)的低级醇；和余量为水。

所述组合物能够在将该组合物涂敷到皮肤上之后以一定的速度和持续时间释放类固醇，在本发明的一个实施方式中，每天释放至少约10μg类固醇到受试者的血清中。

在本发明的另一个实施方式中，所述组合物能够在涂敷该组合物到受试者的皮肤上之后以一定的速度和持续时间释放睾酮，在给药后约2小时开始到给药后约24小时结束的时间周期中，达到睾酮的循环血清浓度大于每dl血清约400ng。

在本发明的另一个实施方式中，所述组合物能够在涂敷该组合物到受试者皮肤上之后以一定的速度和持续时间释放睾酮，达到睾酮的循环血清浓度为每dl血清约400ng睾酮到每dl血清约1050ng睾酮。

在本发明的另一个实施方式中，每天涂敷约0.1克的本发明组合物到受试者皮肤上，导致受试者的血清睾酮浓度增加至少约5ng/dl。

在本发明的另一个实施方案中，本发明的组合物以每日给药约0.1g至约10g剂量提供给受试者。本发明的组合物可以按任意适宜的剂量提供，比如例如从约0.1g至约10g，例如约0.1g、约0.44g、约0.88g、约1g、约1.32g、约1.5g、约1.75g、约2g、约2.25g、约2.5g、约2.75g、约3g、约3.5g、约3.75g、约4g、约4.25g、约4.5g、约4.75g、约5g、约5.25g、约5.5g、约5.75g、约6g、约6.25g、约6.5g、约6.75g、约7g、约7.25g、约7.5g、约7.75g、约8g、约8.25g、约8.5g、约8.75g、约9g、约9.25g、约9.5g、约9.75g、约10g或任意其他适宜的剂量。

在本发明的一个实施方案中，3.75g剂量本发明的组合物包含37.5mg的睾酮，5g剂量本发明的组合物包含50mg的睾酮，7.5g剂量本发明的组合物包含75mg的睾酮，10g剂量本发明的组合物包含100mg的睾酮。

在本发明的另一个实施方式中，需要治疗的受试者的血清总睾酮水平在第一次涂敷本发明组合物之前(治疗前)小于约300ng/dl。

在本发明的另一个实施方案中，其中在每日给药本发明的组合物至少约30天后，受试者中的血清睾酮浓度为至少约300ng/dl至约1050ng/dl，例如约400ng/dl至约1050ng/dl、约500ng/dl至约1050ng/dl、约600ng/dl至约1050ng/dl或约700ng/dl至约1050ng/dl。

在本发明的另一个实施方案中，其中在每日给药本发明的组合物后，受试者中的总睾酮浓度为大于约300ng/dl。在一个实施方案中，患者的总血清雄激素浓度为大于约400ng/dl、约500ng/dl、约600ng/dl或约700ng/dl。在一个实施方案中，总睾酮浓度为在给药24小时后测定。在一个实施方案中，总睾酮浓度为在每天给药两天后测定，例如在10天后、20天后或30天后测定。在本发明的方法、制剂包、组合和组合物的另一个实施方案中，本发明的组合物为每日一次、两次或三次给药至受试者至少7天。在一个实施方案中，所述组合物每天给药一次。

本发明也提供通过给药受试者一定量的组合物来治疗、预防或减少需要治疗的受试者中发展为骨退化或骨质疏松症风险的方法，即，受试者显示出患有骨退化或骨质疏松症，或有发展为骨退化或骨质疏松症的风险，所述组合物包含：约0.5％至约10％(w/w)睾酮；约0.1％至约5％(w/w)渗透促进剂；约0.1％至约5％(w/w)增稠剂；约30％至约98％(w/w)低级醇；及余量为水。

本发明也提供用于治疗、预防或减少受试者发展为骨退化或骨质疏松症风险的方法，其包括：给药需要治疗的受试者有效量包含下述成分的药物组合物：约0.1％至约10％(w/w)睾酮；约0.1％至约5％(w/w)十四烷酸异丙酯；约0.1％至约5％(w/w)增稠剂；约30％至约98％(w/w)低级醇；及余量为水。在一个实施方案中，所述增稠剂为聚丙烯酸，比如Carbopol并且所述组合物进一步包含氢氧化物释放剂，比如例如氢氧化钠。在一个实施方案中，百分比不会合计达100％，所述组合物进一步包含适量水至100％。

由睾酮凝胶显示的实现靶向释放速度可以从男性的睾酮凝胶的药代动力学估计。下表给出了涂敷不同量的凝胶到上身之后的男性的平均血清浓度值。

表4：给药1％睾酮凝胶之后的男性平均血清睾酮浓度和每日释放速度

剂量(μL)(g)	平均血清浓度(ng/dL)	日释放速度(μg/天)^a
剂量(μL)(g)	平均血清浓度(ng/dL)	日释放速度(μg/天)^a	5.0	555(±225)	3330
7.5	601(±309)	3606	5.0	555(±225)	3330
7.5	601(±309)	3606	1.0	713(±209)	4278

^a每日睾酮的代谢清除率＝600L/天

基于在男性中获得的结果，0.5克剂量的睾酮凝胶每日递送约300μg的睾酮。

本发明进一步以以下实施例来说明，其无论如何不应视为限制。因此以引用方式明确地将贯穿本申请的所有引用文献的内容引入。除非另有说明，本发明的实施将使用药学和药剂学的常规方法，其在现有技术范围之内。

具体实施方式

实施例1：给药1％睾酮凝胶剂治疗性腺功能减退的男性的骨退化

该实施例证实了给药1％水醇睾酮凝胶剂降低了性腺功能减退男性的骨退化。

研究设计

十名患有由已知疾病引起的严重的和未治疗的性腺功能减退症的男性参与该项研究。所述受试者在至少两种情形下严重低于正常的清晨血清睾酮浓度(平均88ng/dl[3.1nmol/L])，其由已证实的垂体或下丘脑疾病引起，且在参与该研究前至少4年没有接受任何睾酮治疗。所有的十名受试者患有继发性性腺功能减退。八名受试者患有垂体腺瘤，一名患有松果体瘤，一名患有Kallmann′s综合症。九名受试者的性腺功能减退是在成年期发生的。第十名受试者，一名患有Kallmann′s的46岁患者，从15岁至25岁用睾酮庚酸盐治疗，然后停止。估计的性腺功能减退的持续时间为2-30年(平均5年)。八名受试者从来没有用睾酮治疗。两名已经治疗的患者中，在参与该项研究前，一名已经四年没有治疗，另一面已经20年没有治疗。参与人员的平均年龄为51岁(从31-78岁)。

还招募了十名匹配的性腺功能正常的男性。要求他们在两种情形下具有的清晨血清睾酮浓度＞300ng/dl(10.4nmol/L)，且具有对应年龄的脊柱的正常骨盐密度(BMD)(Z得分+2至-2)。每名性腺功能正常的受试者的种族严格匹配，与性腺功能减退的受试者的年龄在十年内。参与的性腺功能正常的受试者的平均年龄为54岁(从28岁至74岁)。

排除通过饮食频率调查确定的、具有饮食钙摄入大于750mg/天的男性，或患有任何疾病或摄入任何可影响骨的药物的男性或每天消费超过两种酒精饮料的男性。

治疗

提供的作为治疗性腺功能减退的男性的睾酮制剂为AndroGel

(Unimed Pharmaceuticals，Inc.Marietta Georgia)，一种包含1％睾酮的水醇凝胶。初始剂量为5g的Androgel(50mg的睾酮)，受试者每天一次自己给药。在第1、3、6、12、18和24月测定血清睾酮浓度。在整个研究的24个月中，每天增加Androgel

的剂量至高达每天10g以将血清睾酮浓度保持在性腺功能正常男性的正常范围内(400-900ng/dl)。

性腺功能正常的受试者不接受睾酮或其他治疗，但是在第24个月第二次测定血清睾酮浓度。

研究方案

在第0、6、12和24个月，通过双能X射线吸光测定法(DXA)和磁共振显微成像(μMRI)评价所有的受试者。在第0、3和6个月也用骨代谢的标记物评价性腺功能减退的受试者。

骨密度

使用Hologic密度计(Hologic，Inc.Bedford，MA)由DXA测定前-后腰椎(L1-L4)和右臀部的骨密度(BMD)，QDR-4500A用于第一年的研究，而Dephi A用于第二年的研究。Delphi A赋予脊柱值低于1％，因此将那些值乘以1.01。通过“比较”DXA仪器的特征来评价相同受试者的扫描结果。通过每日测定幻影评价的长期仪器稳定性的变异系数为＜0.9％。

骨代谢的标记物

在禁食过夜后，收集血样和定时2小时的尿样。将血清和尿样冷冻在-70℃下。标记物和分析方法如下：骨特异性碱性磷酸酶(BAP)，免疫放射分析法(Tandem-R Ostase，Beckman-Coulter，Inc.Fullerton，CA)；骨保护素，酶联免疫吸附试验(American Laboratory Products Company，Windham，NH)；完整的I型原胶原的N-末端前肽(PINP)，放射免疫分析，(OrionDiagnostica UniQ，IDS，Inc.Fountain Hills，AZ)；I型胶原的交联N-尾肽(NTx)，酶联免疫吸附试验定(Osteomark，Ostex International，Inc.Seattle，WA)。对于每种分析，以单次分析运行来测定所有样品。这些分析的批内变异系数全都＜10％。

睾酮和雌二醇

通过化学发光的酶免疫分析(Immulite 2000，Diagnostic ProductsCorporation，Los Angeles，CA)来测定血清睾酮。通过超灵敏的免疫放射分析法(DSL，Webster TX)来测定雌二醇。批内和批间变异系数＜10％。

磁共振显微成像(μMRI)

使用Signa 1.5 Tesla MR扫描器(GE Medical Systems，Milwaukee，WI)和专门设计的仅接收射频相的阵列表面螺管进行右侧胫骨末端的磁共振显微成像(μMRI)。螺管位于前右胫骨，边缘1cm接近内踝的中点，固定右脚。获得二十八个图像以绘制骨小梁结构。Song HK等，Magn.Reson.Med.41：947-53(1999)。获得的体素尺寸为137×137×410μm³。使用专门设计的写入IDL的程序(Interactive Data Language，Boulder，CO)处理数据。Wehrli F W，等人，/.Bone Miner.Res.16：1520-31(2001)。将数据移动矫正、过滤和Fourier变换。为了保证对每名受试者在每个时间点分析相同的体积，通过确定类似的骨小梁特征使每名受试者在第0、6、12和24个月检查时相应的图像匹配于感兴趣(interest)的体积。在通过从在末端干骺端的前半部分的皮质骨内边界上描记约1mm的线来在每个匹配切片上手动选择感兴趣的体积后，计算骨体积分数图。亚体素处理获得体素尺寸为69×69×103μm³。Hwang SN等，Magn.Reson.Med.47(2002)。从感兴趣的体积中心获得的圆柱芯直径测定为6.85mm(图3)。

在全部感兴趣的体积上进行骨小梁网状结构的数字拓扑分析。Gomberg BR等/EEE Trans.Med.Imaging，19：166-74(2000)。测定每个图像体素的拓扑分类，获得表面体素的密度、曲线体素和相互连接的体素部分。拓扑分析从三维图像的二值化开始，接着是骨架化，其将骨小梁网状结构的平板样成分转化成表面，并将棒状成分转化成曲线。然后，将每个体素归类为属于这些体素类型之间的表面、曲线或连接。除了简单的拓扑参数，计算两种已被认为是对骨损失敏感的复合参数。一种复合参数是表面与曲线比例，所有表面体素与所有曲线体素的比例。该比例越高，骨小梁网状结构越完整，反之亦然。第二种复合参数是拓扑侵蚀指数(topologicalerosion index)，一种在骨小梁老化时预期增加的(曲线边缘和曲线内部体素、表面和轮廓边缘和曲线-曲线连接体素)与预期减少的(表面内部体素和表面-表面连接)参数的比例。拓扑侵蚀指数越低，骨小梁网状结构退化的程度越小。骨小梁厚度通过基于模糊距离变换概念的独立程序测定。SahaPK等，IEEE Trans.Med.Imaging，23：53-62(2004)。

MR参数的重现性通过计算在八名性腺功能正常的受试者的第0和6个月评价的变异系数来测定。BVF的平均值为2.3％，骨小梁厚度的平均值为0.4％，表面/曲线比例的平均值为6.7％，且侵蚀指数的平均值为4.3％。

统计方法

对于所有的参数，通过多元方差分析测定0至24个月的变化，多元方差分析为一种因素重复的测定设计。如果从0至24个月的变化很明显，用Dunnett′s测定进行每个治疗时间(6个月、12个月和24个月)与治疗前的两两比较。通过将末位观测值向前进位的方法估算漏测值。0.05的I类误差率被用作测定统计显著性。所有分析都使用SAS统计软件，9.1版(SASInstitute，Inc.Gary NC)。

结果

所有十名性腺功能减退的受试者完成该24个月的研究。二名错过了六个月的出诊。一名性腺功能正常的受试者没有完成24个月的出诊。

血清睾酮和雌二醇浓度，钙摄入和体重指数(BMI)

在性腺功能减退的男性中，治疗前血清睾酮浓度明显低于正常(88±51ng/dL[3.1±1.8nmol/L])，在3个月的睾酮治疗后惊人地上升至变成接近正常(656±332ng/dl[22.8±11.5nmol L])，在24个月的治疗中保持正常(图1)。在基线时血清雌二醇浓度为17±5pg/mL(62.4±18.4pmol/L)，在3个月的睾酮治疗后增加至25±13pg/mL(91.8±47.7pmol/L)，并保持在该水平(图1)。

在性腺功能减退的受试者中，在24个月的睾酮治疗期间，钙摄入保持正常，在0月为1175±248mg/天(平均值±SD)，在第24月为1066±375mg/天(P＝0.7)。BMI也没有改变，在0月为30.3±3.2(平均值±SD)，在24个月为30.8±2.1(P＝0.8)。

在性腺功能正常的受试者中，在开始研究时平均血清睾酮浓度为正常值(522±126ng/dL[18.1±4.4nmol/L])，在研究结束时保持正常(423±±101ng/dL[14.7±3.5nmol/L])。

骨密度

在这十名性腺功能减退的受试者中，在睾酮治疗的24个月期间，在前-后脊柱(7.4％；P＜0.001)、整个臀部、转子和转子间区域的骨密度(BMD)显著地增加了(表5)。

表5

在24个月的睾酮治疗前后通过DXA(g/cm²)测得的骨密度(BMD)

¹P值为通过多元方差分析确定的，其为一种使用来自所有四个观察点：0、6、12和24个月的数据进行的因素重复测定设计。

在性腺功能正常的男性中，在24个月的观测期间BMD没有显著地改变(表6)。

表6

在24个月后在十名性腺功能正常的受试者中通过DXA(g/cm²)测得的骨密度(BMD)

骨代谢的标记物

平均血清I型原胶原完整的N-末端前肽(PINP)从基线(41.4±18.1μg/L)至治疗3个月(71.3±32.1μg/L；p＝0.02)增加，接着从治疗3个月至6个月降低(36.0±21.1μg/L)，但是骨特异性碱性磷酸酶(BAP)没有改变。血清骨保护素从基线(4.72±1.28pmol/L)至6个月(4.29±0.82pmol/L)轻微降低，其具有临界显著性(p＝0.05)。尿NTx从基线至治疗6个月没有改变。

磁共振显微成像(μMRI)

当用睾酮治疗性腺功能减退的受试者24个月时，整个骨小梁网状结构的两个磁共振显微成像(μMRI)参数显著地改善了。在用睾酮治疗12个月后，表面与曲线比例，所有的表面体素(表示板)与所有的曲线体素(表示棒)增加9％(P＝0.02；多元方差分析，一种重复测定方法，接着进行Dunnett′s测定)，在24个月后增加11.2％(P＝0.004)(图2，表7)。

表7

在睾酮治疗24个月前后磁共振显微成像的结构参数

拓扑侵蚀指数，一种当骨小梁退化时期望增加的拓扑参数与期望降低的拓扑参数的比例，在睾酮治疗12个月后降低5.6％(P＝0.02)，在睾酮治疗24个月后降低7.5％(P＝0.004)(图2，表7)。在治疗期间，平均骨体积分数(BVF)，骨占据体素的分数，从0月至24月明显增加5％，同时从治疗6个月开始骨小梁厚度明显增加(表7)。

图3a、3b、3c和3d图解了该μMRI技术可以确定在24个月胫骨与治疗前相同的区域。在单个受试者中，在0和24个月，顶板显示了相同的胫骨横截面积。底板(图3c和3d)显示出了在该受试者的表面投影图象，其从由顶板(图3a和3b)中的圆形确定的区域采集，并图解了在两者中类似的结构特征。图3d也显示了在该受试者中，在睾酮治疗后24个月比治疗前更加板样(plate-like)的结构，所述受试者具有在所述10名受试者的拓扑参数中的最大定性改善(表面与曲线比例增加33％，且拓扑侵蚀指数降低22％)。

在性腺功能正常的受试者中，从0至24个月没有一个μMRI参数显著地改变(图8)。

表8

在十名性腺功能正常的受试者中在24个月后磁共振显微成像的结构参数

该实施例证实睾酮处理性腺功能减退的男性治疗了骨退化，包括骨小梁结构的退化。出人意外地，磁共振显微成像显示出那些反映骨小梁结构、表面与曲线比例和拓扑侵蚀指数的μMRI参数显著地增大。这些参数显著地提高了，且提高至比其他μMRI参数更高的程度和比脊柱和臀部的骨密度更高的程度，所述其他μMRI参数包括骨小梁厚度和骨体积分数。

该实施例进一步证实对性腺功能减退的男性的睾酮替代疗法不仅延迟骨吸收，而且逆转了骨退化，包括骨小梁结构的退化。表面与曲线比例增加，其为骨小梁板与棒比例的拓扑表现，表明睾酮替代疗法部分地恢复了骨小梁的连接性。如果睾酮仅仅延迟骨吸收并允许填充骨吸收空腔，将预期可观察到骨小梁厚度和骨体积分数的μMRI参数增加和骨密度增加，但是表面与曲线比例或拓扑侵蚀指数不会增加。事实上，表面与曲线比例和拓扑侵蚀指数提高至比这些其它参数更大的程度。骨小梁结构改善的意义为那些结构有助于骨强度和抗骨折，其与骨体积或密度无关，如通过几个体外研究证实。Hwang SN等，Med.Phys.24：1255-61(1997)；MajumdarS等，J.Bone Miner.Res.12：111-8(1997)；Gordon CL等，Canad.Assoc.Radiol.J.49：390-7(1998)；Oden ZM等，Calcif.Tissue Int.63：67-73(1998)；Ulrich D等，Bone，25：55-60(1999)。

在该实施例中该研究的一个局限性是通过μMRI对骨小梁结构的评价必须在替代(surrogate)部位、胫骨远端进行，以便获得足够辨别单个骨小梁的分辨率。然而，该部位骨小梁密集，如骨质疏松性骨折的常见部位，比如脊柱和臀部，也都是承重的。另一个局限性为缺少安慰剂对照组，因为这种严重的性腺功能减退的男性不允许不经治疗24个月。然而，在性腺功能减退的男性中可见的结构参数明显的提高或许不能归因于测量技术的改变，因为十名匹配的性腺功能正常的男性在同时治疗24个月后都没有显示出变化。结构参数的提高也不能归因于受试者的钙摄入和BMI的改变，其在研究开始时和结束时十分类似。

因此，该实施例证实睾酮的生理性替代疗法不仅通过增加骨量治疗骨退化，而且提高与骨强度相关的骨小梁结构的参数。

实施例2：在初级保健基地环境中的男性的性腺功能减退的患病率

本实施例说明了不管就诊理由出现在初级保健室的年龄为至少45岁的男性性腺机能减退症的患病率。该实施例也估计性腺功能减退及其相关体征和症状的与年龄相关的患病率，以及性腺功能减退的出现和报道的性腺功能减退的体征和症状是否在较年轻的(45-64岁)和老年的(＞65岁)男性中有变化。

方法

研究设计：该研究是代表性的调查，以确定2周期间内中午之前来初级保健室看病的年龄至少为45岁的患者的性腺机能减退的患病率。接触来自整个美国的2650个初级保健基地的随机样本的临床医生。130个基地具有参与资格。不管患者的就诊理由，邀请在2周期间，在早上8点和中午之间在所参与医生的办公室看病的男性参与该研究。

纳入标准包括：年龄45岁或以上、能提供血样、自愿参与、能阅读、能说话和懂英语。排除标准包括不能或不愿签署告知同意书。

评价：所有符合条件的患者采集单次早晨血样(早上8点到中午)来测定总睾酮(TT)、游离睾酮(FT)、生物有效睾酮(BAT)和性激素结合球蛋白(SHBG)的浓度。由Esoterix Labs，Austin，TX分析所有的血液测定。

收集人口统计特征、病史、社会史和相应的药物以获取下述信息：与性腺功能减退和共病病症相关的症状。

统计分析：初级分析集中在性腺机能减退的描述性统计和患病率评价上，定义为TT＜300ng/dL。还得到年龄＜65岁对年龄＞65岁的男性的性腺机减退的患病率评价(具有95％置信区间[CI])。次级探索性分析旨在评估人口统计学变量的影响和确定与性腺机能减退有关的潜在风险因数(比如年龄)。确定与年龄相关的患病率和年龄增加10岁的让步比和相应95％CIs。

结果

表9列出了按年龄分类的患者特征

BMI＝体重指数；BP＝血压；SD＝标准偏差。^a1名年龄＜65岁的男性和2名年龄≥65岁的男性没有得到患者数据。^*对于年龄＜65岁的患者，33名性腺功能减退的患者和56名性腺功能正常的患者没有报道BMI信息。对于年龄≥65岁的患者，28名性腺功能减退的患者和24名性腺功能正常的患者没有报道BMI信息。⁺在年龄＜65岁的患者中，1名性腺功能正常的患者没有报道BP信息。

如表10所示，2162名参与该研究的患者具有可评估的睾酮水平，836名为性腺功能减退的，表明近似患病率为38.7％。

表10.按年龄的性腺功能减退的患病率

年龄(y)	性腺功能减退的患病率n(％)	性腺功能正常的患病率n(％)
年龄(y)	性腺功能减退的患病率n(％)	性腺功能正常的患病率n(％)	45-64	537(36.9)	915(63.0)
≥65	299(42.1)	411(57.9)	45-64	537(36.9)	915(63.0)

报道了更多＜64岁的性腺功能减退的患者

在年龄≥65岁的男性中(42.1％)比年龄为45-64岁的男性中(36.9％)性腺功能减退的患病率更大。≥65岁的男性可能患有性腺功能减退比年龄为45至65岁的男性多1.24倍(95％CI，1.03-1.49)。患有性腺功能减退的几率随年龄每增加10年可能增加1.17倍(95％CI，1.08-1.27)。而且，当按总睾酮、游离睾酮和生物有效睾酮分类时，其在性腺功能减退的男性中比性腺功能正常的男性中显著地降低。

表11列出了按年龄分类的患者中性腺功能减退的体征和症状的患病率

表11.性腺功能减退的体征和症状

^*P≤0.015由测定性腺功能减退的患者对性腺功能正常的患者的卡方检验获得。^a1名＜65岁的男性和2名≥65岁的男性没有获得体征和症状数据。

如表11所示，报告进行性活动能力/频率降低(P＜0.001)、性欲/性冲动(P＜0.001)降低和身体疲惫/缺乏活力(P＝0.015)的≤64岁的性腺功能减退的患者比同样年龄范围的性腺功能正常男性多。体验到健康总体感觉下降的年龄≥65岁的性腺功能减退的男性比年龄≥65岁的性腺功能正常男性多(P＝0.005)(表11)。

表12显示了按年龄分开的患者中性腺功能减退症状的频率

表12.性腺功能减退症状的频率和年龄

^a1名＜65岁的男性和2名≥65岁的男性没有获得体征/症状数据。

在所有年龄组的性腺功能减退和性腺功能正常男性之间的常见体征和症状的频率类似。报道没有性腺功能减退的体征或症状的较年轻的男性(＜65岁)的百分数比较年长的男性更大(表12)。

结论

该实施例证实出现在初级保健室中的患者，42.1％的年龄≥65岁的男性具有低的总睾酮浓度，与之相比，在研究中年龄至少45岁的所有男性为38.7％。该实施例也证实报道没有性腺功能减退的体征或症状的较年轻的男性(＜65岁)的百分数比较年长的男性(≥65岁)更大。

据此以引用方式将所有的引用文献和专利文献合并与此。尽管根据具体的实施方式和实施例描述了本发明，应该理解，在不背离本发明范围的情况下，利用本发明构思的其他实施方式都是可能的。本发明由权利要求的特征限定，任何以及所有的修改、变化或等效物都落入以下原理的实质精神和范围之内。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1. 一种治疗、预防或减少需要治疗的受试者发展为骨退化或骨质疏松症风险的方法，其包括：给药一定量的水醇凝胶药物组合物至受试者的皮肤区域，其递送治疗有效量的睾酮合成途径中的类固醇至受试者的血清，其中所述组合物包含：

a.约0.1％至约10％(w/w)睾酮、或其盐、酯、酰胺、对映体、异构体、互变异构体或衍生物；

b.约0.1％至约5％(w/w)渗透促进剂；

c.约0.1％至约5％(w/w)增稠剂；

c.约45％至约98％(w/w)低级醇；和

f.纯水；

其中将该组合物涂敷到皮肤后，该组合物能以一定速度和持续时间释放类固醇，使其每天将至少约10μg的类固醇递送至受试者的血清；且所述百分比是基于组合物重量的重量。

2. 权利要求1的方法，其中所述睾酮合成途径中的类固醇包含约1％睾酮、或其盐、酯、酰胺、对映体、异构体、互变异构体或衍生物。

3. 权利要求2的方法，其中所述渗透促进剂包含约0.1％至约5％的C8-C22脂肪酸、C8-C22脂肪醇、C8-C22脂肪酸的低级烷基酯、C6-C22二酸的二(低级)烷基酯、C8-C22脂肪酸的单甘油酯、四氢糠醇聚乙二醇醚、聚乙二醇、丙二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、二甘醇单甲醚、聚环氧乙烷的烷基芳基醚、聚环氧乙烷单甲醚、聚环氧乙烷二甲醚、二甲亚砜、甘油、乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、N-烷基吡咯烷酮、萜烯或其组合。

4. 权利要求3的方法，其中所述渗透促进剂为十四烷酸异丙酯。

5. 权利要求2的方法，其中所述增稠剂包含约0.1％至约5％聚丙烯酸。

6. 权利要求2的方法，其中所述低级醇包含约45％至约90％乙醇或异丙醇。

7. 权利要求2的方法，其中所述水醇凝胶药物组合物包含：

a.约1％(w/w)睾酮；

b.约0.9％(w/w)CARBOPOL

c.约0.5％(w/w)十四烷酸异丙酯；

d.约67％(w/w)乙醇；和

e.纯水。

8. 权利要求2的方法，其中将该组合物涂敷到皮肤后，该组合物能以一定速度和持续时间释放睾酮，使其在给药后约2小时开始到给药后约24小时结束的时间周期中，达到睾酮的循环血清浓度大于约400ng睾酮/dl血清。

9. 权利要求8的方法，其中所述血清睾酮浓度维持为约400ng睾酮/dl血清至约1050ng睾酮/dl血清。

10. 权利要求2的方法，其中每涂敷约0.1克/天所述组合物至皮肤，受试者血清睾酮浓度增加至少约5ng/dl。

11. 权利要求2的方法，其中所述组合物为每日给药约0.1g到约10g剂量提供于受试者中。

12. 权利要求2的方法，其中所述组合物的量为5g剂量，递送约50mg的睾酮至皮肤。

13. 权利要求2的方法，其中所述组合物的量为7.5g剂量，递送约75mg的睾酮至皮肤。

14. 权利要求2的方法，其中所述组合物的量为10g剂量，递送约100mg的睾酮至皮肤。

15. 权利要求2的方法，其中所述组合物以一个或多个包装提供给受试者。

16. 权利要求15的方法，其中所述包装包括组合物和包装内表面之间的聚乙烯衬里。

17. 权利要求2的方法，其中受试者治疗前的血清睾酮浓度小于约300ng/dl。

18. 权利要求17的方法，其中在每天给药至少约30天后，受试者的血清睾酮浓度至少为约300ng/dl至约1050ng/dl。

19. 权利要求2的方法，其中所述组合物每天给药一次、两次或三次，给药至少约7天。

Claims

1.一种治疗、预防或减少需要治疗的受试者发展为骨退化或骨质疏松症风险的方法，其包括：给药一定量的水醇凝胶药物组合物至受试者的皮肤区域，其递送治疗有效量的睾酮合成途径中的类固醇至受试者的血清，其中所述组合物包含：

a.约0.1％至约10％(w/w)睾酮合成途径中的类固醇；

b.约0.1％至约5％(w/w)渗透促进剂；

c.约0.1％至约5％(w/w)增稠剂；

e.约45％至约98％(w/w)低级醇；和

f.余量为纯水；

2.权利要求1的方法，其中所述睾酮合成途径中的类固醇包含约0.1％至约10％睾酮、或其盐、酯、酰胺、对映体、异构体、互变异构体、前药或衍生物。

3.权利要求1的方法，其中所述睾酮合成途径中的类固醇包含约1％睾酮、或其盐、酯、酰胺、对映体、异构体、互变异构体、前药或衍生物。

4.权利要求2的方法，其中所述渗透促进剂包含约0.1％至约5％的C8-C22脂肪酸、C8-C22脂肪醇、C8-C22脂肪酸的低级烷基酯、C6-C22二酸的二(低级)烷基酯、C8-C22脂肪酸的单甘油酯、四氢糠醇聚乙二醇醚、聚乙二醇、丙二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、二甘醇单甲醚、聚环氧乙烷的烷基芳基醚、聚环氧乙烷单甲醚、聚环氧乙烷二甲醚、二甲亚砜、甘油、乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、N-烷基吡咯烷酮、萜烯或其组合。

5.权利要求4的方法，其中所述渗透促进剂为十四烷酸异丙酯。

6.权利要求2的方法，其中所述增稠剂包含约0.1％至约5％聚丙烯酸。

7.权利要求2的方法，其中所述低级醇包含约45％至约90％乙醇或异丙醇。

8.权利要求2的方法，其中所述水醇凝胶药物组合物包含：

a.约1％(w/w)睾酮；

b.约0.9％(w/w)CARBOPOL

c.约0.5％(w/w)十四烷酸异丙酯；

d.约67％(w/w)乙醇；和

e.余量为纯水。

9.权利要求2的方法，其中将该组合物涂敷到皮肤后，该组合物能以一定速度和持续时间释放睾酮，使其在给药后约2小时开始到给药后约24小时结束的时间周期中，达到睾酮的循环血清浓度大于约400ng睾酮/dl血清。

10.权利要求9的方法，其中所述血清睾酮浓度维持为约400ng睾酮/dl血清至约1050ng睾酮/dl血清。

11.权利要求2的方法，其中每涂敷约0.1克/天所述组合物至皮肤，受试者血清睾酮浓度增加至少约5ng/dl。

12.权利要求2的方法，其中所述组合物为每日给药约0.1g到约10g剂量提供于受试者中。

13.权利要求2的方法，其中所述组合物的量为5g剂量，递送约50mg的睾酮至皮肤。

14.权利要求2的方法，其中所述组合物的量为7.5g剂量，递送约75mg的睾酮至皮肤。

15.权利要求2的方法，其中所述组合物的量为10g剂量，递送约100mg的睾酮至皮肤。

16.权利要求2的方法，其中所述组合物以一个或多个包装提供给受试者。

17.权利要求16的方法，其中所述包装包括组合物和包装内表面之间的聚乙烯衬里。

18.权利要求2的方法，其中受试者治疗前的血清睾酮浓度小于约300ng/dl。

19.权利要求18的方法，其中在每天给药至少约30天后，受试者的血清睾酮浓度至少为约300ng/dl至约1050ng/dl。

20.权利要求2的方法，其中所述组合物每天给药一次、两次或三次，给药至少约7天。