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CN101203503B - 新颖噻吩衍生物 - Google Patents

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CN101203503B CN2006800224190A CN200680022419A CN101203503B CN 101203503 B CN101203503 B CN 101203503B CN 2006800224190 A CN2006800224190 A CN 2006800224190A CN 200680022419 A CN200680022419 A CN 200680022419A CN 101203503 B CN101203503 B CN 101203503B
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Abstract

本发明关于新颖噻吩衍生物、其制备及其作为医药活性化合物的用途。所述化合物尤其可作为免疫抑制剂。

Description

新颖噻吩衍生物
技术领域
本发明关于式(I)的S1P1/EDG1受体拮抗剂及其于医药组合物的制备中作为活性成份的用途。本发明亦关于相关方面，包括制备该等化合物的方法，含有一种或多种式(I)化合物的医药组合物，及其当单独或与其它活性化合物或治疗组合使用时作为改进血管功能的化合物及作为免疫调节剂的用途。
背景技术
人类免疫系统用来保护人体以对抗可引起感染或疾病的外来微生物及物质。复杂的调节机制可确保免疫响应朝向对抗入侵物质或有机体而并非对抗宿主。于某些情形下，这些控制机制不受控调而产生自身免疫响应。不受控制的发炎性响应会造成严重的器官、细胞、组织或关节损伤。若使用目前的治疗，通常会抑制整个免疫系统且亦会严重危害身体对感染的响应能力。此类中典型药剂包括硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢素或氨甲蝶呤。当将可减轻炎症并抑制该免疫响应的肾上腺皮质类固醇用于长期治疗时，会引起副作用。虽然非类固醇类的抗炎药(NSAID)可减轻疼痛及炎症，但却呈现出相当大的副作用。替代治疗包括使用可激活或阻断细胞因子信号传导的药剂。
具有免疫调节性能但不会破坏免疫响应且具有减轻的副作用的口服活性化合物会显著改良目前对未受控发炎性疾病的治疗。
在器官移植领域，必须抑制宿主的免疫响应以防止器官排斥反应。即使在器官移植接受者服用免疫抑制药时，其亦会经历某一排斥反应。排斥反应最频繁地发生于器官移植后的前几周，但排斥反应发作亦会于移植后数月甚至数年时出现。通常用多达三或四种药物的组合来提供最大保护抑制排斥反应，同时使副作用最小。目前用于治疗移植器官排斥反应的标准药物在T-型或B-型白血球活化中会干扰各个细胞内通路。此等药剂的实例为：干扰细胞因子释放或信号传导的环孢菌素、达克珠单抗(daclizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、依维莫司(everolimus)、或FK506；抑制核苷酸合成的硫唑嘌呤或来氟米特(leflunomide)；或15-脱氧精胍菌素，即一种白血球分化抑制剂。
广泛免疫抑制治疗的有益效果可体现出其效能；然而，该等药剂产生的全身免疫抑制会减少免疫系统对感染及恶性肿瘤的防御。而且，标准免疫抑制药通常以高剂量使用从而会引起或加速器官损伤。
发明内容
本发明提供式(I)的新颖化合物，其为G蛋白耦合受体S1P1/EDG1的拮抗剂并具有强力且长效免疫抑制效果，此效果藉由减少循环及浸润T-及B-淋巴细胞的数目但并不影响其成熟、记忆或扩增而达成。由S1P1/EDG1拮抗病性引起的循环T-/B-淋巴细胞的减少(以及可能观察到的涉及S1P1/EDG1活化的内皮细胞层功能的改良)使此等化合物可用于处理未受控发炎性疾病且可用于改良血管功能。
本发明化合物可单独使用或与可抑制T-细胞活性的标准药剂组合使用以提供一当与标准免疫抑制性疗法相比较时可减少感染倾向的新颖免疫抑制性疗法。而且，本发明化合物亦可与经降低剂量的传统免疫抑制剂疗法组合使用，从而一方面提供有效的免疫抑制活性，同时另一方面减少与较高剂量的标准免疫抑制药有关的最终器官损伤。与S1P1/EDG1活化有关的改良的内皮细胞层功能的观察可提供化合物改善血管功能的额外益处。
人类S1P1/EDG1受体的核苷酸序列及氨基酸序列为业内已知且公开于(例如)Hla、T.及Maciag，T.J.Biol Chem.265(1990)，9308-9313、WO 91/15583(1991年10月17日公开)、WO99/46277(1999年9月16日公开)。式(I)化合物的效力及效能分别使用GTPγS分析确定EC50值及藉由量测经口施用后大鼠体内循环淋巴细胞来评价(参见实例中)。
以下段落提供组成本发明化合物的各种化学部分的定义，且除非另有一清晰陈述的定义提供更广泛的定义，否则拟于整个说明书及申请专利范围中统一应用。
实施方式
任何所提及的式(I)化合物皆应理解为亦指的光学纯对映异构体、对映异构体(例如，外消旋异构体)混合物、非对映体、非对映体混合物、非对映外消旋异构体、及非对映外消旋异构体混合物，以及此等化合物的盐(尤指医药上可接受的盐)及溶剂化物(包括水合物)及其它形态形式(若适合且方便)。
术语低级烷基，单独或与其它基团结合使用时，意指具有1至5个碳原子(较佳为1至3个碳原子)的饱和的、具支链的或较佳为直链的基团。低级烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基、第三丁基及正戊基。
术语低级烷氧基意指R-O基团，其中R为低级烷基。低级烷氧基的较佳实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
术语羟基-低级烷氧基意指具有一羟基的直链或支链烷氧基链，其中该羟基与该低级烷氧基的氧之间至少有两个碳原子。羟基-低级烷氧基的实例为2-羟基-乙氧基、3-羟基-丙氧基、2-羟基-丙氧基、4-羟基-丁氧基、3-羟基-1-甲基-丙氧基、3-羟基-丁氧基，等等。
术语低级烷氨基或二-(低级烷基)氨基分别意指R′-NH-或R′-NR″-基团，其中R′及R″各独立为低级烷基。低级烷氨基或二-(低级烷基)氨基的较佳实例为甲氨基、乙氨基、N，N-二甲氨基及N-甲基-N-乙基-氨基。
术语卤素意指氟、氯、溴或碘，较佳指氟或氯。
盐较佳为式(I)化合物的医药上可接受的盐。
成盐基团为具有碱性或酸性性质的基团或基。具有至少一个碱性基团或至少一个碱性基(例如，未形成肽键或吡啶基的氨基、第二氨基)的化合物可与(例如)无机酸形成酸加成盐。当存在若干碱性基团时，可形成单-或多-酸加成盐。
具有酸性基团(例如，羧基或酚系羟基)的化合物可形成金属或铵盐(例如，碱金属或碱土金属盐(例如钠、钾、镁或钙盐))或具有氨或适宜有机胺的铵盐(例如，第三单胺(例如，三乙基胺或三-(2-羟基乙基)-胺)或杂环碱(例如，N-乙基-吡啶或N，N′-二甲基-哌嗪)。亦可为盐的混合物。
具有碱性及酸性基团两者的化合物可形成内盐。
出于分离或纯化的目的，以及对进一步用作中间物的化合物而言，亦可能使用医药上不可接受的盐，例如苦味酸盐。然而，只有医药上可接受的、无毒性的盐方可用于治疗目的，且因此该等盐为较佳。
词语医药上可接受的盐涵盖对活有机体无毒的无机酸或有机酸(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、亚磷酸、亚硝酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、草酸、马来酸、乳酸、酒石酸、富马酸、苯甲酸、苯乙醇酸、肉桂酸、巴莫酸、硬脂酸、，麦胺酸、天冬胺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、琥珀酸、三氟乙酸及诸如此类)的盐或在式(I)化合物实质上为酸性的情况下为无机碱(如一碱金属或碱土金属碱，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙及诸如此类)的盐。对于医药上可接受的盐的其它实例，可特别参考[Saltselection for basic drugs」，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
i)本发明为关于式(I)的新颖噻吩衍生物，
Figure S2006800224190D00041
                           式(I)
其中
R1代表氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；
R2代表氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；
R3代表氢、羟基-低级烷基、2，3-二羟基丙基、二-(羟基-低级烷基)-低级烷基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(氮杂环丁烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基-甲基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-丙基、(吡咯烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸)-1-基-甲基、(-2-羧酸低级烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸低级烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸低级烷基酯)-1-基]-丙基、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、1-(1-(3-羧基-氮杂环丁基))-2-乙酰基、1-(1-(2-羧基-吡咯烷基))-2-乙酰基、1-(1-(3-羧基-吡咯烷基))-2-乙酰基、1-(1-(3-羧基-氮杂环丁基))-3-丙酰基、1-(1-(2-羧基-吡咯烷基))-3-丙酰基、1-(1-(3-羧基-吡咯烷基))-3-丙酰基、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、羟基、低级烷氧基、氟-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、二-(羟基-低级烷基)-低级烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-吡咯烷-1-基-乙氧基、3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-哌嗪-1-基-乙氧基、2-[4-(低级烷基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、3-哌嗪-1-基-丙氧基、3-[4-(低级烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-吗啉-4-基-乙氧基、3-吗啉-4-基-丙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸低级烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羟基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羟基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸低级烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(2-羟基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羟基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-氨基-3-羟基-2-羟甲基-丙氧基、-O-CH2-CONR31R32、1-(1-(3-羧基-氮杂环丁基))-1-氧代-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-2-羧酸)-1-基)-1-氧代-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-3-羧酸)-1-基)-1-氧代-2-乙氧基、3-胺甲酰基-丙氧基、3-(低级烷基胺甲酰基)丙氧基、3-(2-羟基乙基胺甲酰基)丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-2-羧酸低级烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(2-羟基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(3-羟基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-羟基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羟基-3-[4-(低级烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、-NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34、或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34；
R31代表氢、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-羟乙基、2-羟基-1-羟甲基-乙基、2-低级烷氧基乙基、3-羟丙基、3-低级烷氧基丙基、2-氨基乙基、2-(低级烷氨基)乙基、2-(二-(低级烷基)氨基)乙基、羧甲基、低级烷基羧甲基、2-羧乙基、或2-(低级烷基羧基)乙基；
R32代表氢或甲基；
R33代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、或二甲氨基；
R34代表羟甲基、羟乙基、胺甲基、甲氨基甲基、二甲氨基甲基、胺乙基、2-甲氨基-乙基，或2-二甲氨基-乙基；
k代表整数1、2、或3；
m代表整数1或2；
n代表整数0、1、或2；
R4代表氢、低级烷基或卤素；
R5代表三氟甲基、甲基、乙基或丙基；
R6代表视情况可经单-或双-取代的苯基，其中该等取代基为独立选自甲基、乙基、三氟甲基、卤素及甲氧基；或视情况可经甲基或甲氧基取代的2-、3-或4-吡啶基；且
R7代表氢或甲基；
及光学纯对映异构体、对映异构体的混合物(例如外消旋异构体)、非对映体、非对映体混合物、非对映外消旋异构体、非对映外消旋异构体混合物、以及此等化合物的盐及溶剂化物及其它形态形式。
ii)本发明的一较佳实施例为关于实施例i)的噻吩衍生物，其中R1及R4代表氢，且R2代表甲基。
iii)本发明的另一较佳实施例为关于实施例i)的噻吩衍生物，其中R1代表氢且R2及R4代表甲基，其中R4相对于R3处于邻位。
iv)本发明的另一较佳实施例为关于实施例i)的噻吩衍生物，其中R1代表氢，R2代表甲基且R4代表相对于R3处于邻位的乙基。
v)本发明的另一较佳实施例为关于实施例i)的噻吩衍生物，其中R1代表氢，R2代表甲基且R4代表相对于R3处于邻位的氯。
vi)本发明的另一较佳实施例为关于实施例i)的噻吩衍生物，其中R1及R4代表氢且R2代表氯。
vii)本发明的另一较佳实施例为关于实施例i)的噻吩衍生物，其中R1代表氢、R2代表甲氧基且R4代表相对于R3处于邻位的氯或氟。
viii)本发明的另一较佳实施例为关于实施例i)的噻吩衍生物，其中R1代表甲氧基且R2及R4代表氢。
ix)本发明的一更佳实施例为关于实施例i)至viii)中任一个的噻吩衍生物，其中R3代表氢、羟基-低级烷基、2，3-二羟基丙基、二-(羟基-低级烷基)-低级烷基、(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(氮杂环丁烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸低级烷基酯)-1-基-甲基、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、二-(羟基-低级烷基)-低级烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸低级烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羟基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羟基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸低级烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(2-羟基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羟基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-氨基-3-羟基-2-羟甲基-丙氧基、-O-CH2-CONR31R32、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-2-羧酸低级烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(2-羟基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(3-羟基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-羟基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羟基-3-[4-(低级烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、-NR31R32-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34，或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34，其中R31、R32、R33及R34如以上式(I)所定义。
x)本发明的另一更佳实施例为关于实施例i)至viii)的任一个的噻吩衍生物，其中R3代表羟基-低级烷基、2，3-二羟基丙基、二-(羟基-低级烷基)-低级烷基、(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、-CO-NHR31、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、二-(羟基-低级烷基)-低级烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-氨基-3-羟基-2-羟甲基-丙氧基、-O-CH2-CONR31R32、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、-NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34，或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34，其中R31、R32、R33及R34如上式(I)所定义。
xi)本发明的又一更佳实施例为关于实施例i)至viii)的任一个的噻吩衍生物，其中R3代表羟基-低级烷基、2，3-二羟基丙基、二-(羟基-低级烷基)-低级烷基、-CO-NHR31、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、二-(羟基-低级烷基)-低级烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基，或-O-CH2-CONR31R32，其中R31及R32如以上式(I)所定义。
xii)本发明的一尤佳实施例为关于实施例i)至xi)中任一个的噻吩衍生物，其中R5代表乙基。
xiii)本发明的另一尤佳实施例为关于实施例i)至xii)中任一个的噻吩衍生物，其中R6代表一未经取代的苯环。
xiv)本发明的一更佳实施例为关于实施例i)至xiii)中任一个的噻吩衍生物，其中R7代表氢。
本发明的一较佳实施例为关于式(I)的化合物，其中
R1代表氢；
R2代表氢、低级烷基或低级烷氧基；
R3代表2，3-二羟基丙基、(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、羟基、羟基-低级烷氧基、1-甘油基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32或-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32；
R31代表氢、甲基或2-羟基乙基；
R32代表氢或甲基；
m代表整数1；
R4代表氢、低级烷基或卤素；
R5代表三氟甲基、甲基、乙基或丙基；
R6代表视情况可经单-或双-取代的苯基(其中该等取代基为独立选自甲基、乙基、三氟甲基、卤素及甲氧基)或3-吡啶基；且
R7代表氢。
较佳式(I)化合物为以下给出的实例。
极佳式(I)化合物为：
3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮、
3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5-乙基-4-(2-甲基-苯基)-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮及
3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(4-苯基-5-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮。
式(I)化合物及/或其医药上可接受的盐可用作(例如)呈用于经肠、非经肠或外敷施用的医药组合物形式的医药。举例而言，它们可以下列方式施用：以(例如)锭剂、糖衣锭剂、糖衣药丸、硬及软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液形式经口施用，以(例如)栓剂形式经直肠施用，以(例如)注射溶液或输注溶液形式非经肠施用，或以(例如)软膏、乳霜或油剂形式外敷施用。
该等医药组合物的制备可以任何业内熟练技术者熟悉的方式(参见(例如)Mark Gibson编辑，Pharmaceutical Preformulation andFormulation，IHS Health Group，Englewood，CO，USA，2001；Remington的The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Philadelphia College ofPharmacy and Science)藉由将所述式(I)化合物或其医药上可接受的盐(视情况可与其它具治疗价值的物质组合)连同具有适宜的、无毒的、惰性的、在治疗上可兼容的固体或液体载剂材料及(若需要)常用医药佐剂制成盖仑制剂施用形式而达成。
该等包含式(I)化合物的医药组合物可用于预防及/或治疗与激活的免疫系统相关的疾病或病症。
这种疾病或病症选自由下列组成的组：移植器官(例如肾、肝、心脏、肺、胰、角膜及皮肤)排斥反应；藉由干细胞移植引发的移植物抗宿主疾病；自身免疫综合征，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠疾病(例如克隆氏病(Crohn′s disease)及溃疡性结肠炎)、牛皮癣、干癣性关节炎、甲状腺炎(例如桥本氏甲状腺炎)、葡萄膜视网膜炎；特应性疾病(例如鼻炎、结膜炎、皮炎)；哮喘病；I型糖尿病；感染后自身免疫疾病，包括风湿热及感染后肾小球肾炎；实体癌及肿瘤转移。
较佳地，可用式(I)化合物预防或治疗的疾病或病症选自由移植器官(选自肾、肝、心脏及肺)的排斥、藉由干细胞移植引起的移植物抗宿主疾病、自身免疫综合征(选自类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、干癣性关节炎、克隆氏病及桥本氏甲状腺炎)及特应性皮肤炎组成的群。
本发明亦关于预防或治疗本文所提及的疾病或病症的方法，该方法包括向患者投与一具医药活性的数量的式(I)化合物。
并且，式(I)化合物亦可与一或若干种免疫调节剂组合用于预防及/或治疗本文所提及的疾病及病症。根据本发明的一较佳实施例，该等药剂为选自由免疫抑制剂、肾上腺皮质类固醇、细胞毒性药、粘附分子抑制剂、细胞因子、细胞因子抑制剂、细胞因子受体拮抗剂及重组细胞因子受体组成的群。
本发明亦关于式(I)化合物用于制备视情况与一或若干种免疫调节剂组合使用来预防或治疗本文所提及的该等疾病及病症的医药组合物的用途。
本发明亦关于可在体内可转换为式(I)化合物本身的式(I)化合物的前药。因而，任何对式(I)化合物的参照皆应理解为亦指式(I)化合物的相应前药(若适合且方便)。
式(I)化合物可藉由以下所给出的方法、藉由实例中所给出的方法或藉由类似方法制造。最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂变化，但此等条件可由业内熟练技术者藉由例行最优化程序来确定。
本发明式(I)化合物可根据以下概述的通用反应次序制备。仅阐述数种可产生式(I)化合物的合成方法。
Figure S2006800224190D00121
式(I)化合物可藉由于一催化剂(例如Pd/C、Pt/C、PtO2等)存在下、在一溶剂(例如乙醇、甲醇、THF等)中，使结构1的化合物与氢反应来制备。结构1的化合物可藉由在溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯等)中、于一碱(例如KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、第三丁醇钾)或一酸(例如HCl)存在下使结构2的化合物与结构3的化合物反应来制备。
Figure S2006800224190D00122
另外，式(I)化合物可藉由于格氏(Grignard)条件下、较佳于低于室温的温度下使结构4的化合物与结构5的化合物反应来制备。结构5的格氏试剂根据标准操作法制备。存在于残基R1至R4中的官能基会需要暂时保护或甚至可在格氏反应后的其它步骤中引入。
Figure S2006800224190D00131
结构4的Weinreb酰胺化合物藉由于耦合试剂(例如EDC、DCC、TBTU等)存在下，用盐酸N，O-二甲基羟胺盐酸盐处理结构6的化合物来制备(M.Mentzel，H.M.R.Hoffmann，N-Methoxy N-methylamides(Weinreb amides)in modern organic synthesis，Journal fuer PraktischeChemie/Chemiker-Zeitung 339(1997)，517-524；J.Singh，N.Satyamurthi，I.S.Aidhen，The growing synthetic utility of Weinreb′s amide，Journal fuerPraktische Chemie(Weinheim，Germany)342(2000)340-347；V.K.Khlestkin，D.G.Mazhukin，Recent advances in the application ofN，O-dialkylhydroxylamines in organic chemistry，Current Organic Chemistry 7(2003)，967-993)。
Figure S2006800224190D00132
                            结构6
结构2的化合物可藉由于一溶剂(例如二乙醚、THF或二恶烷(dioxane)中、于介于-20至50℃之间的温度下用处理结构6的化合物来制备。或者，结构2的化合物可藉由结构4的化合物与甲基溴化镁反应来制备。
结构6的化合物可购得或可根据已知程序或与其类似的程序(例如，WO 03/014107、I.C.Gonzalez，L.N.Davis，Ch.K.Smith，Bioorg.Med.Chem.Lett.14(2004)4037-4043；M.J.Rudolph等人Bioorg.Med.Chem.Lett.12(2002)491-495；N.L.Subasinghe等人Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)1379-1382及其中所引用文献；T.Thiemann，M.Watanabe，Y.Tanaka，S.Mataka，J.Chem.Res.2004，723-727)制备。
实例
以下实例用于阐明本发明而非限制其范围。
所有温度皆以℃表述。化合物藉由下列表征：1H-NMR(300MHz)或13C-NMR(75MHz)(Varian Oxford；化学位移以相对于所用溶剂的ppm给出；多重性：s＝单峰、d＝双峰、t＝三峰；p＝五重峰、hex＝六重峰、hept＝七重峰、m＝多重峰、br＝宽峰，耦合常数以Hz给出)；LC-MS(具有HP 1100 Binary帮浦及DAD的菲尼根浏览器(Finnigan Navigator)、管柱：4.6×50毫米、Zorbax SB-AQ、5微米、120
Figure 2006800224190_0
，梯度：存于水的5-95％乙腈、1分钟、用0.04％的三氟乙酸、流速：4.5毫升/分钟)，tR以分钟给出；TLC(得自Merck的TLC-板，硅胶60F254)或熔点。藉由制备型HPL C(管柱：X-terraRP18、50×19毫米、5微米，梯度：存于含0.5％的甲酸的水中的10-95％的乙腈)或藉由MPLC(Labomatic MD-80-100帮浦、UVIS-201检测器、管柱：350×18毫米、Labogel-RP-18-5s-100，梯度：存于水中的10％甲醇至100％甲醇)来纯化化合物。
缩写(如本文所用)
approx.           约
aq.               水性
atm               大气压
BSA               牛血清白蛋白
Bu                丁基
CC                管柱层析法
DCC               二环己基碳二亚胺
DCM               二氯甲烷
DIPEA             二异丙基-乙胺、Hünig碱、乙基-二异丙基胺
DMF               二甲基甲酰胺
DMSO              二甲基亚砜
EA                 乙酸乙酯
EDC                N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳化二亚胺
Et                 乙基
h                  小时
HPLC               高效液相层析法
LC-MS              液相色谱-质谱法
Me                 甲基
min                分钟
MPLC               中亚液相层析法
OAc                乙酸酯
PdCl2(dppf)        二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)
Ph                 苯基
prep.              制备型
TBTU               四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，2，3，3-四甲基脲
THF                四氢呋喃
rt                 室温
sat.               饱和的
S1P                鞘胺醇1-磷酸酯
TLC                薄层层析法
tR                 保留时间
甲烷磺酸2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-5-基甲基酯
Figure S2006800224190D00151
标题化合物按照B.Xu、A.Stephens，G.Kirschenheuter，A.F.Greslin，X.Cheng，J.Sennelo，M.Cattaneo，M.L.Zighetti，A.Chen，S.-A.Kim，H.S.Kim，N.Bischofberger，G.Cook，K.A.Jacobson，J.Med.Chem.45(2002)5694-5709中所给出的程序来制备。
实例1
Figure S2006800224190D00161
a)于0℃下，用磷酰氯(2.8毫升)小心地处理DMF(4.3毫升)并于室温下搅拌混合物20分钟，然后缓慢加入1，1，1-三氟-3-苯基-丙烷-2-酮(1.55毫升，10毫摩尔)。将该反应混合物于45℃下搅拌2小时，然后于室温下搅拌18小时，用饱和乙酸钠水溶液(20毫升)及水(40毫升)加以稀释并用二乙醚实施萃取。将有机相分离，用饱和NaHCO3水溶液实施洗涤，经Na2SO4干燥再经蒸发，得到淡黄色油剂状3-氯-4，4，4-三氟-2-苯基-丁-2-烯醛(2.20克)。
b)于-10℃下向2-巯基乙酸乙酯(0.88克，6.75毫摩尔)溶于THF(45毫升)的溶液中加入NaH(271毫克，6.75毫摩尔，60％存于矿物油中)。将混合物于0℃下搅拌30分钟，然后加入3-氯-4，4，4-三氟-2-苯基-丁-2-烯醛1.32克(4.5毫摩尔)溶于THF(5毫升)中的溶液。将该反应混合物于室温下搅拌45分钟，然后用2N NaOH水溶液(2毫升)进行处理。继续搅拌15分钟并用水(100毫升)及1NNaOH水溶液(15毫升)稀释该混合物。用二乙醚(70毫升)萃取该混合物。有机萃取物经Na2SO4干燥并蒸发的。藉由制备型HPLC(Waters Xterra MS18，75×30毫米，10微米，存于含有0.5％甲酸的水中的10至95％的乙腈)纯化粗产物，得到褐色油状4-苯基-5-三氟甲基-噻吩-2-羧酸乙基酯(760毫克)，LC-MS：tR＝1.12分钟；1H NMR(CDCl3)：δ7.75-7.72(m，1H)、7.42(s，5H)、4.39(q，J＝7.0Hz，2H)、1.40(t，J＝7.0Hz，3H)。
c)将4-苯基-5-三氟甲基-噻吩-2-羧酸乙基酯(750毫克，2.50毫摩尔)溶于乙醇(12毫升)的溶液及2N LiOH水溶液(6毫升)于65℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用水(60毫升)稀释并用DCM(50毫升)萃取之。藉由加入2N HCl水溶液(7毫升)来酸化水相并用DCM(2×50毫升)萃取两遍。将该等有机萃取物合并后用饱和NaHCO3水溶液洗涤、经Na2SO4干燥、蒸发并在高真空条件下实施干燥，得到棕色固体4-苯基-5-三氟甲基-噻吩-2-羧酸(670毫克)，LC-MS：tR＝0.97分钟，1H NMR(D6-DMSO)：δ7.57-7.54(m，1H)、7.46-7.42(m，5H)。
d)向4-苯基-5-三氟甲基-噻吩-2-羧酸(272毫克，1.0毫摩尔)溶于THF(10毫升)的溶液中加入溶液(1.30毫升，1.6M存于二乙醚中的溶液)。将该暗红色反应混合物于室温下搅拌10分钟。藉由加入饱和NH4Cl水溶液(10毫升)使反应停止。将有机相分离、经Na2SO4干燥并实施蒸发。藉由制备型HPLC(Waters Xterra MS 18，75×30毫米，10微米，存于含有0.5％甲酸的水中的10至95％乙腈)纯化所得粗制产物，得到暗黄色油状1-(4-苯基-5-三氟甲基-噻吩-2-基)-乙酮(31毫克)，LC-MS：tR＝1.06分钟，1H NMR(CDCl3)；δ7.62-7.60(m，1H)、7.45-7.40(m，5H)、2.60(s，3H)。
d)将1-(4-苯基-5-三氟甲基-噻吩-2-基)-乙酮(30毫克，0.135毫摩尔)及3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛(41毫克，0.27毫摩尔)溶于乙醇(1毫升)的溶液及存于异丙醇(0.5毫升)中的5N HCl于室温下搅拌18小时。该反应混合物用水(10毫升)、饱和NaHCO3水溶液(15毫升)及1N NaOH稀释并用DCM(25毫升)实施萃取。该有机萃取物经Na2SO4干燥并实施蒸发，得到棕色固体状3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-苯基-5-三氟甲基-噻吩-2-基)-丙烯酮(38毫克)，LC-MS：tR＝1.17分钟。
e)用Pd/C(25毫克，10％Pd)处理3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-苯基-5-三氟甲基-噻吩-2-基)-丙烯酮(30毫克，0.075毫摩尔)溶于乙醇(3毫升)的溶液且于1大气压H2条件下在室温下对所得悬浮液实施1小时搅拌。经硅藻土过滤该混合物并于真空下去除溶剂，得到绿色油状物3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-苯基-5-三氟甲基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(28毫克)，LC-MS；tR＝1.13分钟，1H NMR(CDCl3)：δ7.56-7.53(m，1H)、7.46-7.38(m，5H)、6.83(s，2H)、4.48(s，1H)、3.18(t，J＝7.6Hz，2H)、2.94(t，J＝7.6Hz，2H)、2.21(s，6H)。
实例2
Figure S2006800224190D00181
将3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-苯基-5-三氟甲基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(8毫克，20微摩尔)溶于2-丙醇(0.7毫升)的溶液及2N NaOH水溶液(0.27毫升)用(S)-3氯-丙烷-1，2-二醇(9毫克，80微摩尔)处理并于65℃下将混合物搅拌24小时。将该混合物冷却至室温，用甲酸(0.25毫升)稀释并藉由制备型HPLC(Waters XterraMS18 19×50毫米5微米，存于含有0.5％甲酸的水中的10至95％乙腈)分离，得到无色冷冻干燥物3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(4-苯基-5-三氟-甲基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(3毫克)；LC-MS：tR＝1.06分钟，[M+1]+＝479.21。
实例3
Figure S2006800224190D00182
用2-溴乙醇(10毫克，80微摩尔)处理3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-苯基-5-三氟甲基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(8毫克，20微摩尔)溶于2-丙醇(0.7毫升)的溶液及2N NaOH水溶液(0.27毫升)且于65℃下将混合物搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，用甲酸(0.25毫升)稀释并藉由制备型HPLC(Waters Xterra MS18 19×50毫米，5微米，存于含有0.5％甲酸的水中的10至95％的乙腈)分离，得到成无色冷冻干燥物3-[4-(2-羟基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(4-苯基-5-三氟-甲基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(4毫克)；LC-MS：tR＝1.12分钟，[M+1]+＝449.15。
实例4
Figure S2006800224190D00191
a)于5℃下将磷酰氯(17毫升，186毫摩尔)缓慢加至DMF(17毫升)中并于室温下将混合物搅拌40分钟，然后于8℃下加入苯基丙酮(9.5毫升，74.5毫摩尔)。于8℃下将该反应混合物搅拌1小时，然后于72℃下搅拌3.5小时。将该混合物冷却至室温，用水/冰稀释并藉由加入乙酸钠(40克)进行缓冲。用EA(250毫升)将该溶液萃取两遍。有机萃取物用水洗涤并蒸发之。藉由于硅胶上用庚烷∶EA 4∶1洗脱的CC纯化所得粗产物，得到橙色液体3-氯-2-苯基-丁-2-烯醛(8.96克)；1H NMR(CDCl3)：δ10.42(s，1H)、7.42-7.30(m，5H)、2.29(s，3H)。
b)将2-巯基乙酸乙酯(5.92克，49.3毫摩尔)加至一新鲜制备型钠(1.2克，50毫摩尔)的乙醇溶液(50毫升)中。向此溶液中加入3-氯-2-苯基-丁-2-烯醛(8.90克，49.3毫摩尔)并于室温下将混合物搅拌16小时，然后于70℃下搅拌2小时。加入2N LiOH水溶液(30毫升)并于70℃下继续搅拌2小时。于真空下去除乙醇，剩余混合物用水稀释并用DCM实施萃取。用HCl水溶液酸化水相并用二乙醚实施萃取。蒸发掉醚相的溶剂，使残留物悬浮于乙腈中，经过滤并用额外乙腈加以洗涤并实施干燥，得到黄色粉末5-甲基-4-苯基-噻吩-2-羧酸(4.45克)，LC-MS：tR＝0.92分钟，[M+1+MeCN]+＝260.13；1H NMR(CDCl3)：δ7.84(s，1H)、7.46-7.33(m，5H)、2.55(s，3H)。
c)于5℃下向5-甲基-4-苯基-噻吩-2-羧酸(1.50克、6.87毫摩尔)溶于二乙醚(100毫升)的溶液中加入(7毫升，1.5M存于二乙醚中)。于室温下将混合物搅拌90分钟，然后加入另一部分甲基锂(1毫升)。继续搅拌1小时。该混合物用水洗涤并用EA萃取。蒸发有机萃取物并藉由于硅胶上用庚烷∶EA 4∶1洗脱的CC纯化所得粗产物，得到无色油状物1-(5-甲基-4-苯基-噻吩-2-基)-乙酮(490毫克)，LC-MS：tR＝1.00分钟，[M+1]+＝217.10；1H NMR(CDCl3)：δ7.62(s，1H)、7.48-7.33(m，5H)、2.54(s，6H)。
d)将1-(5-甲基-4-苯基-噻吩-2-基)-乙酮(419毫克，1.94毫摩尔)及3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛(350毫克，2.33毫摩尔)溶于乙醇(4毫升)的溶液及存于异丙醇(2毫升)中的5N HCl于室温下搅拌1小时。暗绿色溶液用水稀释并用EA实施萃取。蒸发该有机萃取物，并将其溶于乙醇(10毫升)中并用Pd/C(60毫克，10％Pd)进行处理。浆液于1.4巴的H2条件下氢化6小时。过滤该混合物，于真空下去除溶剂并藉由于硅胶上用庚烷∶EA 4∶1洗脱的CC纯化所得粗产物，得到无色树脂状物3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-(5-甲基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(360毫克)；LC-MS：tR＝1.09分钟，[M+1]+＝351.25；1H NMR(CDCl3)：δ7.60(s，1H)、7.46-7.30(m，5H)、6.858s，2H)、4.48(s，1H)、3.14(dd，J＝7.0，8.2Hz，2H)、2.92(dd，J＝7.0，8.2Hz，2H)、2.52(s，3H)、2.21(s，6H)。
实例5
Figure S2006800224190D00201
将3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-(5-甲基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(60毫克，0.172毫摩尔)溶于2-丙醇(1毫升)的溶液及3N NaOH水溶液(0.3毫升)用(S)-3-氯-丙烷-1，2-二醇(95毫克，0.86毫摩尔)处理且于70℃下将混合物搅拌24小时。蒸发掉溶剂并于制备型TLC板上用EA纯化残留物，得到油状物3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5-甲基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(44毫克)：LC-MS：tR＝1.00分钟、[M+1]+＝425.23；1H NMR(CDCl3)：δ7.60(s，1H)、7.46-7.32(m，5H)、6.88(s，2H)、4.11-4.06(m，1H)、3.86-3.80(m，4H)、3.19-3.11(m，2H)、2.98-2.91(m，2H)、2.72(d，J＝5.3Hz，1H)、2.53(s，3H)、2.25(s，6H)、2.11-2.05(m，1H)。
实例6
a)将3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-(5-甲基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(300毫克，0.86毫摩尔)溶于2-丙醇(7.5毫升)的溶液及3N NaOH水溶液(2.5毫升)用环氧氯丙烷(158毫克，1.72毫摩尔)处理并于室温下搅拌该混合物24小时，然后用水稀释并用EA实施萃取。蒸发掉有机萃取物的溶剂，且藉由于硅胶上用庚烷∶EA 5∶1洗脱的CC纯化所得残留物，得到油状物3-(3，5-二甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(5-甲基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(92毫克)；LC-MS：tR＝1.13分钟，[M+1]+＝407.24。
b)将3-(3，5-二甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(5-甲基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(30毫克，74微摩尔)溶于甲醇(1毫升)的溶液及氨(22微升，约7N存于甲醇中的溶液)于65℃下搅拌4小时再于室温下搅拌18小时。于真空下去除溶剂并藉由制备型HPLC纯化残留物，得到无色树脂状物3-[4-(3-氨基-2-羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5-甲基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(4毫克)；LC-MS：tR＝0.87分钟，[M+1]+＝424.24。
实例7
Figure S2006800224190D00212
将3-(3，5-二甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(5-甲基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(33毫克，82微摩尔)及甲基胺(0.082毫升，2M存于THF中的溶液)溶于甲醇(1毫升)的溶液于65℃下搅拌4小时并于室温下搅拌18小时。于真空下去除溶剂并藉由制备型HPLC纯化残留物，得到无色树脂状3-[4-(2-羟基-3-甲氨基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5-甲基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(4毫克)；LC-MS：tR＝0.88分钟，[M+1]+＝438.25，1H NMR(甲酸盐形式)(CDCl3)：δ8.56(s，1H)、7.60(s，1H)、7.45-7.30(m，5H)、6.85(m，2H)、4.60(s br，2H)、4.37-4.30(m，1H)、3.81-3.70(m，2H)、3.18-3.10(m，4H)、2.96-2.88(m，2H)、2.70(s，3H)、2.51(s，3H)、2.20(s，6H)。
实例8
Figure S2006800224190D00221
将3-(3，5-二甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(5-甲基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(30毫克，74微摩尔)及氨基乙醇(9毫克，0.148毫摩尔)溶于甲醇(1毫升)的溶液于65℃下搅拌4小时。于真空下去除溶剂并藉由制备型HPLC纯化残留物，得到无色树脂状物3-{4-[2-羟基-3-(2-羟基-乙氨基)-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-1-(5-甲基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(22毫克)；LC-MS：tR＝0.88分钟，[M+1]+＝468.28。
实例9
Figure S2006800224190D00222
a)于-78℃下用第三-丁基锂(8毫升，1.6M存于戊烷中)处理4-苯基噻吩-2-羧酸(800毫克，3.92毫摩尔)溶于THF(10毫升)的溶液。于-70℃下搅拌该混合物40分钟然后加入碘甲烷(1毫升)。于-78℃下继续搅拌5小时，然后使该反应混合物升温至室温过夜。用饱和NH4Cl水溶液使该反应停止并用EA实施萃取。经MgSO4干燥有机萃取物，去除溶剂并藉由于硅胶上用含有3％甲醇的DCM洗脱的CC纯化所得粗产物，得到红色固体5-乙基-4-苯基-噻吩-2-羧酸(340毫克)；LC-MS：tR＝0.95分钟、[M+1+MeCN]+＝274.15；1H NMR(CDCl3)：δ7.79(s，1H)、7.46-7.31(m，5H)、2.92(q，J＝7.6Hz，2H)、1.30(t，J＝7.6Hz，3H)。
b)于5℃下用(0.9毫升，1.6M于二乙醚中)处理5-乙基-4-苯基-噻吩-2-羧酸(180毫克，0.775毫摩尔)溶于THF(4毫升)的溶液。于室温下将该反应混合物搅拌30分钟，然后加入另一部分(0.5毫升)。继续搅拌1小时，藉由加入水(50毫升)使该反应停止并用EA实施萃取。经MgSO4干燥有机萃取物，于真空下去除溶剂，并藉由于硅胶上用庚烷∶EA 30∶1洗脱的C C纯化所得粗产物，得到无色油状物1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-乙酮(64毫克)；LC-MS：tR＝1.03分钟，[M+1+MeCN]+＝272.15；1H NMR(CDCl3)：δ7.60(s，1H)、7.47-7.32(m，5H)、2.91(q，J＝7.6Hz，2H)、2.54(s，3H)、1.30(t，J＝7.6Hz，3H)。
c)将1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-乙酮(64毫克，0.278毫摩尔)及3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛(53毫克，0.334毫摩尔)溶于乙醇(1.2毫升)的溶液及存于异丙醇(0.6毫升)中的5N HCl在室温下搅拌1小时。用水稀释暗绿色溶液并用EA实施萃取。蒸发该有机萃取物，将其溶于甲醇(1毫升)及THF(1毫升)中并用Pd/C(60毫克，10％Pd)进行处理。在1.4巴的H2条件下对浆液实施1.5小时氢化。混合物经硅藻土过滤，于真空下去除溶剂并于制备型TLC板上用庚烷∶EA 2∶1纯化粗产物，得到黄色油状物3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(59毫克)；LC-MS：tR＝1.11分钟；1H NMR(CDCl3)：δ7.58(s，1H)、7.46-7.30(m，5H)、6.85(s，2H)、4.56(s，1H)、3.18-3.10(m，2H)、2.97-2.86(m，4H)、2.22(s，6H)、1.30(t，J＝7.6Hz，3H)。
实例10
Figure S2006800224190D00231
用(S)-3-氯-丙烷-1，2-二醇(79毫克，0.71毫摩尔)处理3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(52毫克，0.143毫摩尔)溶于2-丙醇(1毫升)的溶液及3N NaOH水溶液(0.3毫升)并于70℃下搅拌混合物15小时。用水稀释该反应混合物并用DCM实施萃取。蒸发掉有机萃取物的溶剂并于制备型TLC板上用庚烷∶EA 1∶3纯化粗产物，得到无色树脂状物3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(14毫克)；LC-MS：tR＝1.03分钟，[M+1]+＝439.25；1HNMR(CDCl3)：δ7.58(s，1H)、7.45-7.30(m，5H)、6.88(s，2H)、4.11-4.04(m，1H)、3.87-3.80(m，4H)、3.67-3.60(m，2H)、3.60-3.56(m，1H)、3.48-3.40(m，1H)、3.20-3.10(m，2H)、2.98-2.87(m，4H)、2.25(s，6H)、1.30(t，J＝7.6Hz，3H)。
实例11
Figure S2006800224190D00241
a)向3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛(2.5克，16.6毫摩尔)溶于DCM(25毫升)及吡啶(3.8毫升)的冷溶液(5℃)中缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(3毫升)。添加完成后，将该混合物升温至室温并搅拌2小时。用EA(150毫升)稀释混合物并用水(2×100毫升)加以洗涤。蒸发掉有机相的溶剂并藉由于硅胶上用庚烷∶EA 3∶1洗脱的CC纯化所得粗产物，得到无色液体三氟-甲烷磺酸4-甲酰基-2，6-二甲基-苯基酯(3.13克)。
b)向三氟甲烷磺酸4-甲酰基-2，6-二甲基-苯基酯(3.13克，11.1毫摩尔)、双(三苯基膦)二氯化钯(682毫克，0.972毫摩尔)、三苯基膦(1.76克，6.7毫摩尔)、LiCl(3.98克，93.8毫摩尔)及微量2，6-二-第三-丁基-4-甲基酚溶于DMF(30毫升)的溶液中加入烯丙基三丁基锡烷(2毫升)。将该混合物加热至120℃并搅拌2小时然后加入另一部分烯丙基三丁基锡烷(2毫升)。于120℃下继续搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，用水(100毫升)稀释并用EA实施萃取。用1.5M HCl水溶液(2×100毫升)洗涤有机萃取物，经MgSO4干燥并蒸发掉溶剂。藉由于硅胶上用庚烷∶EA 20∶1洗脱的CC纯化粗产物，得到无色液体4-烯丙基-3，5-二甲基-苯甲醛(1.34克)；1H NMR(CDCl3)：δ9.92(s，1H)、7.53(s，2H)、5.96-5.80(m，1H)、5.06-5.00(m，1H)、4.87-4.78(m，1H)、3.48-3.40(m，2H)、2.38(s，6H)。
c)向4-烯丙基-3，5-二甲基-苯甲醛(500毫克，2.87毫摩尔)溶于丙酮(10毫升)及水(0.4毫升)的溶液中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(465毫克，3.44毫摩尔)及OsO4(1毫升，2.5％存于第三-丁醇中的溶液)。于室温下将反应混合物搅拌3小时，然后用DCM稀释并用10％柠檬酸水溶液洗涤的。经MgSO4干燥有机层并于真空下去除溶剂。藉由于硅胶上用EA洗脱的CC纯化粗产物，得到无色油状物4-(2，3-二羟基-丙基)-3，5-二甲基-苯甲醛(190毫克)；LC-MS：tR＝0.69分钟，[M+1+CH3CN]+＝250.28。
d)将4-(2，3-二羟基-丙基)-3，5-二甲基-苯甲醛(64毫克，0.308毫摩尔)及1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-乙酮(50毫克，0.218毫摩尔)溶于乙醇(2毫升)的溶液与存于异丙醇(0.5毫升)中的5N HCl于室温下搅拌5天。于真空下去除溶剂并藉由制备型HPLC分离残留物。然后用饱和NaHCO3水溶液及3M NaOH水溶液(5毫升)处理含有流份的产物。于室温下将混合物搅拌1小时，然后用DCM实施萃取。去除有机萃取物的溶剂。将所得残留物溶于THF∶甲醇1∶1(5毫升)中并用Pd/C进行处理。于1.5巴的H2条件下于室温下将浆液搅拌16小时。经硅藻土过滤混合物并蒸发滤液，得到无色油状物3-[4-(2，3-二羟基-丙基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(20毫克)，L C-MS：tR＝1.04分钟，[M+1]+＝423.28。
实例12
Figure S2006800224190D00251
a)用环氧氯丙烷(150毫克，1.63毫摩尔)处理一3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(296毫克，0.81毫摩尔)溶于2-丙醇(2.5毫升)及3N NaOH水溶液(1毫升)中的溶液并于室温下将混合物搅拌24小时，然后用水稀释并用EA实施萃取。蒸发掉有机萃取物的溶剂，并藉由于硅胶上用庚烷∶EA4∶1洗脱的CC纯化残留物，得到淡黄色油状物3-(3，5-二甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(160毫克)；LC-MS：tR＝1.16分钟，[M+1]+＝421.22、1H NMR(CDCl3)：δ7.58(s，1H)、7.45-7.30(m，5H)、6.88(s，2H)、3.99(dd，J＝2.9，11.1Hz，1H)、3.72(dd，J＝5.8，11.1Hz，1H)、3.38-3.31(m，1H)、3.19-3.11(m，2H)、2.98-2.85(m，5H)、2.72-2.67(m，1H)、2.26(s，6H)、1.30(t，J＝7.6Hz，3H)。
b)将3-(3，5-二甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(30毫克，72微摩尔)溶于甲醇(2毫升)及氨(22微升，7N存于甲醇中的溶液)的溶液于室温下搅拌16小时并于40℃下搅拌16小时，然后蒸发掉溶剂。藉由制备型HPLC分离残留物，得到无色树脂状物3-[4-(3-氨基-2-羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮的甲酸盐(4毫克)；LC-MS；tR＝0.89分钟，[M+1]+＝438.24，1H NMR(CDCl3)：δ8.54(s，1H)、7.56(s，1H)、7.42-7.26(m，5H)、6.79(s，2H)、5.22(s br，3H)、4.26-4.18(m，1H)、3.75-3.66(m，2H)、3.24-3.06(m，3H)、2.94-2.80(m，4H)、2.28-2.20(m，1H)、2.14(s，6H)、1.28(t，J＝7.0Hz，3H)。
实例13
将3-(3，5-二甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(30毫克，72微摩尔)及甲基胺(80微升，2M存于THF中的溶液)溶于甲醇(2毫升)的溶液于室温下搅拌16小时再于40℃下搅拌16小时，然后蒸发掉溶剂。藉由制备型HPLC分离残留物，得到无色树脂状物1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-3-[4-(2-羟基-3-甲氨基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙烷-1-酮的甲酸盐(4毫克)；LC-MS：tR＝0.91分钟，[M+1]+＝452.25。
实例14
将3-(3，5-二甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(30毫克，72微摩尔)及氨基乙醇(9毫克，150微摩尔)溶于甲醇(2毫升)的溶液于60℃下搅拌4小时，然后蒸发掉溶剂。藉由制备型HPLC分离残留物，得到无色树脂状物1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-3-{4-[2-羟基-3-(2-羟基-乙氨基)-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙烷-1-酮的甲酸盐(14毫克)；LC-MS：tR＝0.89分钟，[M+1]+＝482.32，1H NMR(CDCl3)：δ8.54(s，1H)、7.57(s，1H)、7.45-7.30(m，5H)、6.85(s，2H)、4.34-4.26(m，1H)、3.88-3.84(m，2H)、3.80-3.75(m，2H)、3.65(s br，4H)、3.23-3.05(m，6H)、2.98-2.86(m，4H)、2.21(s，6H)、1.29(t，J＝7.6Hz，3H)。
实例15
Figure S2006800224190D00272
将1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-乙酮(200毫克，0.869毫摩尔)及3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛(194毫克，1.04毫摩尔)溶于乙醇(2毫升)中的溶液及存于异丙醇(1毫升)中的5N HCl于室温下搅拌18小时。暗绿色溶液用水稀释并用EA实施萃取。蒸发有机萃取物，将其溶于甲醇(5毫升)及THF(5毫升)中并用Pd/C(150毫克，10％Pd)进行处理。于1.8巴的H2条件下浆液氢化18小时。经硅藻土过滤该混合物，于真空下去除溶剂并藉由于硅胶上用庚烷∶EA 7∶3洗脱的CC纯化该粗产物，得到无色油剂状物3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(208毫克)；LC-MS：tR＝1.10分钟，[M+1]+＝401.12；1H NMR(CDCl3)：δ7.58(s，1H)、7.46-7.30(m，5H)、6.83(d，J＝1.8Hz，1H)、6.67(d，J＝1.8Hz，1H)、3.88(s，3H)、3.16(t，J＝7.6Hz，2H)、2.98(t，J＝7.6Hz，2H)、2.91(q，J＝7.6Hz，2H)、1.30(t，J＝7.6Hz，3H)。
实例16
Figure S2006800224190D00281
a)用环氧氯丙烷(104毫克，1.12毫摩尔)处理3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(150毫克，0.375毫摩尔)溶于2-丙醇(3毫升)及3N NaOH水溶液(1毫升)中的溶液并于70℃下将混合物搅拌24小时，然后用水稀释并用EA实施萃取。蒸发掉有机萃取物的溶剂，并藉由于硅胶上用庚烷∶EA 1∶1洗脱的CC纯化残留物，得到无色油状物3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(100毫克)；LC-MS：tR＝1.14分钟，[M+1]+＝457.13。
b)将3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(50毫克，110微摩尔)溶于甲醇(2毫升)及氨(53微升，7N存于甲醇中的溶液)于60℃下搅拌16小时，然后蒸发掉溶剂。藉由制备型HPLC分离残留物，得到无色树脂状物3-[4-(3-氨基-2-羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮的甲酸盐(5毫克)；LC-MS：tR＝0.90分钟，[M+1]+＝474.28。
实例17
Figure S2006800224190D00291
将3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(50毫克，110微摩尔)及甲基胺(55微升，2M存于THF中的溶液)溶于甲醇(4毫升)的溶液于室温下搅拌16小时再于70℃下搅拌16小时，然后蒸发掉溶剂。藉由制备型HPLC分离残留物，得到无色油状物3-[3-氯-4-(2-羟基-3-甲氨基-丙氧基)-5-甲氧基-苯基]-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮的甲酸盐(7毫克)；LC-MS：tR＝0.90分钟，[M+1]+＝488.18。
实例18
Figure S2006800224190D00292
a)将1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-乙酮(600毫克，2.61毫摩尔)及对苯二甲醛(874毫克，6.51毫摩尔)溶于乙醇(10毫升)及存于异丙醇(5毫升)中的5N HCl的溶液于室温下搅拌3天。反应混合物用水稀释并用二乙基醚实施萃取。用水及饱和NaHCO3水溶液洗涤有机萃取物并蒸发掉溶剂。藉由于硅胶上用庚烷∶EA 4∶1洗脱的CC纯化粗制产物，得到黄色固体4-[3-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-3-氧代-丙烯基]-苯甲醛(280毫克)，LC-MS：tR＝1.14分钟，[M+1]+＝347.14，1H NMR(CDCl3)：δ10.05(s，1H)、7.95-7.88(m，2H)、7.84-7.77(m，3H)、7.52-7.35(m，5H)、2.96(q，J＝7.6Hz，2H)、1.35(t，J＝7.6Hz，3H)。
b)将4-[3-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-3-氧代-丙烯基]-苯甲醛(140毫克，0.405毫摩尔)及氮杂环丁烷-3-羧酸(51毫克，0.506毫摩尔)及NaBH(OAc)3(257毫克，1.21毫摩尔)溶于THF(6毫升)的溶液于室温下搅拌6小时。用少量甲醇及DCM(150毫升)稀释反应混合物并用水洗涤的。分离有机相并再次用DCM萃取水相。合倂的有机萃取物经MgSO4干燥并实施蒸发。将所残留物悬浮于甲醇中，过滤并干燥之。将所得固体材料悬浮于DMF/甲醇中并用Pd/C(20毫克，10％Pd)进行处理。于1.5巴的H2条件下在室温下将浆液搅拌16小时。过滤该混合物并对滤液实施蒸发及干燥，得到无色固体1-{4-[3-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-3-氧代-丙基]-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸(15毫克)；LC-MS：tR＝0.89分钟，[M+1]+＝434.17。
实例19
Figure S2006800224190D00301
a)于5℃下，将邻甲苯基-乙醛(3.50克，29毫摩尔)加至POCl3(7.5毫升，93毫摩尔)与DMF(8毫升)的混合物中。于70℃下将混合物搅拌3小时，然后藉由加入水/冰及NaOAc(17克)使该反应停止并用EA(2×150毫升)实施萃取。蒸发掉该有机萃取物的溶剂，并藉由于硅胶上用庚烷∶EA 9∶1洗脱的C C纯化产物。将所得油状物(2.5克)溶解于乙醇(5毫升)中，并随后将其逐滴加至新制备的Na(318毫克，13.8毫摩尔)及2-巯基乙酸乙酯(1.64克，13.6毫摩尔)溶于乙醇(15毫升)的溶液中。于室温下将反应混合物搅拌16小时，然后于70℃下搅拌2小时。加入3M NaOH水溶液(15毫升)并于70℃下将混合物搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，用水稀释并用DCM实施萃取。用HCl水溶液酸化水相并用EA萃取的。经MgSO4干燥有机萃取物并蒸发掉溶剂，得到棕色固体状粗制4-邻-甲苯基-噻吩-2-羧酸(790毫克)；LC-MS：tR＝0.91分钟。
b)于-70℃下用第三丁基锂(6.5毫升，1.7M存于戊烷中的溶液)处理4-邻-甲苯基-噻吩-2-羧酸(790毫克，3.62毫摩尔)溶于THF(10毫升)的溶液。于-70℃下将混合物搅拌30分钟然后加入碘乙烷(1.5毫升)。将该混合物升温至室温并继续搅拌16小时。藉由加入饱和NH4Cl水溶液使反应停止并用EA萃取混合物。蒸发掉有机萃取物的溶剂并将剩余油状物(680毫克)溶于干DCM(10毫升)中。加入TBTU(1.24克，3.87毫摩尔)、N，O-二甲基羟基胺(415毫克，4.25毫摩尔)及DIPEA(2毫升)并于室温下将混合物搅拌20小时，然后用EA实施稀释并用水洗涤的。分离并蒸发有机层，并藉由于硅胶上用庚烷∶EA 9∶1至2∶1洗脱的CC纯化剩余残留物，得到油状物5-乙基-4-邻-甲苯基-噻吩-2-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(58毫克)。将此油剂溶于THF(4毫升)中并于4℃下用甲基溴化镁(0.1毫升，3M，存于THF中的溶液)处理。于室温下将反应混合物搅拌16小时，然后加入另一部分格氏试剂(0.2毫升)。继续搅拌72小时。用水稀释混合物并用EA(50毫升)萃取的。蒸发掉有机萃取物的溶剂，得到黄色油状物粗制1-(5-乙基-4-邻-甲苯基-噻吩-2-基)-乙酮(58毫克)；LC-MS；tR＝1.05分钟，[M+1]+＝245.16。
c)将1-(5-乙基-4-邻-甲苯基-噻吩-2-基)-乙酮(51毫克，0.209毫摩尔)及3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛(47毫克，0.172毫摩尔)溶于乙醇(1.5毫升)及存于异丙醇(0.7毫升)中的5N HCl的溶液于室温下搅拌18小时。用水稀释该溶液并用EA实施萃取。蒸发有机萃取物，将其溶解于甲醇(3毫升)及THF(3毫升)中并用Pd/C(10毫克，10％Pd)进行处理。于1.5巴的H2条件下将浆液搅拌18小时。过滤混合物，于真空下去除滤液的溶剂并于制备型TLC板上用庚烷∶EA 3∶1纯化粗产物，得到无色油状物1-(5-乙基-4-邻-甲苯基-噻吩-2-基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-丙烷-1-酮(18毫克)；LC-MS：tR＝1.12分钟，[M+1]+＝379.24。
实例20
Figure S2006800224190D00311
用(S)-3-氯-丙烷-1，2-二醇(30微升)处理1-(5-乙基-4-对-甲苯基-噻吩-2-基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-丙烷-1-酮(18毫克，48微摩尔)溶于乙醇(1.5毫升)及3N NaOH水溶液(0.3毫升)的溶液并于60℃下将混合物搅拌14小时。于真空下去除溶剂并藉由于制备型TLC板上用庚烷∶EA 2∶1分离残留物，得到无色树脂状物3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5-乙基-4-邻-甲苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(4毫克)；LC-MS：tR＝1.04分钟，[M+1]+＝453.28；1H NMR(CDCl3)：δ7.45(s，1H)、7.29-7.08(m，4H)、6.87(s，2H)、4.11-4.04(m，1H)、3.87-3.80(m，4H)、3.16-3.10(m，2H)、2.97-2.90(m，2H)、2.64(q，J＝7.6Hz，2H)、2.24(s，3H)、2.17(s，6H)、1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。
实例21
Figure S2006800224190D00321
a)于10℃下，将对甲苯基-乙醛(11.0克，82毫摩尔)加至POCl3(20毫升，230毫摩尔)与DMF(20毫升)的混合物中。于室温下将该混合物搅拌2小时，然后藉由加入水/冰及NaOAc使该反应停止并用DCM(2×200毫升)实施萃取。蒸发掉有机萃取物的溶剂，藉由于硅胶上用庚烷∶EA 9∶1洗脱的CC纯化所得产物。将所得油状物(1.95克)溶解于乙醇(5毫升)中且随后将其逐滴加至新制备的Na(370毫克，16.2毫摩尔)及2-巯基乙酸乙酯(1.95克，16.2毫摩尔)溶于乙醇(20毫升)的溶液中。于室温下将反应混合物搅拌72小时，用水(100毫升)稀释并用EA(2×150毫升)实施萃取。该等有机萃取物经MgSO4干燥并蒸发。藉由于硅胶上用庚烷∶EA 5∶1洗脱的CC，得到4-对-甲苯基-噻吩-2-羧酸乙酯(850毫克)。将此酯溶解于乙醇(10毫升)及3M NaOH水溶液(5毫升)中并将混合物回流2小时。酸化反应混合物并用DCM实施萃取。有机萃取物经MgSO4干燥并蒸发掉溶剂，得到固体4-对-甲苯基-噻吩-2-羧酸(580毫克)；LC-MS：tR＝0.91分钟，[M+1+CH3CN]+＝260.16，1HNMR(CDCl3)：δ8.14(s，1H)、7.70(s，1H)、7.50(d，J＝7.6Hz，2H)、7.24(d，J＝7.6Hz，2H)、7.05(s br，1H)、2.39(s，3H)。
b)于-70℃下用第三丁基锂(5毫升，1.7M存于戊烷中的溶液)处理4-对-甲苯基-噻吩-2-羧酸(580毫克，2.66毫摩尔)溶于THF(8毫升)的溶液。于-70℃下搅拌该混合物30分钟，然后加入碘乙烷(1.2毫升)。将该混合物升温至室温并继续搅拌72小时。藉由加入饱和NH4Cl水溶液使反应停止并用DCM萃取混合物。蒸发掉有机萃取物的溶剂并将剩余油状物(780毫克)溶于干燥的DCM(10毫升)中。加入TBTU(1.42克，4.43毫摩尔)、N，O-二甲基羟基胺(463毫克，4.75毫摩尔)及DIPEA(2毫升)并于室温下搅拌该混合物18小时，然后将其用EA进行稀释并用水洗涤之。分离、蒸发有机层并藉由于硅胶上用庚烷∶EA 4∶1洗脱的CC纯化剩余残留物，得到油状物5-乙基-4-对-甲苯基-噻吩-2-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(210毫克)。将此油状物溶解于THF中并于3℃下用甲基溴化镁(0.3毫升，3M存于THF中的溶液)进行处理。于室温下搅拌反应混合物16小时，然后加入另一部分格氏试剂(0.5毫升)。继续搅拌72小时。用水稀释该混合物并用EA实施萃取。蒸发掉有机萃取物的溶剂，并于制备型TLC板上用庚烷∶EA纯化粗产物，得到黄色油状物1-(5-乙基-4-对-甲苯基-噻吩-2-基)-乙酮(28毫克)；LC-MS：tR＝1.06分钟，[M+1]+＝245.19。
c)将1-(5-乙基-4-对-甲苯基-噻吩-2-基)-乙酮(28毫克，0.115毫摩尔)及3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛(26毫克，0.172毫摩尔)溶于乙醇(1.5毫升)及存于异丙醇(0.3毫升)中的5N HCl的溶液于室温下搅拌18小时。用水稀释该溶液并用EA实施萃取。对有机萃取物实施蒸发，溶于甲醇(3毫升)及THF(3毫升)中，并用Pd/C(30毫克，10％Pd)进行处理。于1.5巴的H2条件下将浆液搅拌18小时。过滤混合物，于真空下去除滤液的溶剂并藉由制备型HPLC纯化粗产物，得到无色油状物1-(5-乙基-4-对-甲苯基-噻吩-2-基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-丙烷-1-酮(46毫克)；LC-MS：tR＝1.13分钟，[M+1]+＝379.22。
实例22
Figure S2006800224190D00331
用(S)-3-氯-丙烷-1，2-二醇(90微升)处理1-(5-乙基-4-对-甲苯基-噻吩-2-基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-丙烷-1-酮(47毫克，0.125毫摩尔)溶于乙醇(2毫升)及3N NaOH水溶液(0.5毫升)的溶液并于60℃下将混合物搅拌20小时。加入另一部分(S)-3-氯-丙烷-1，2-二醇(60微升)并于60℃下继续搅拌5天。反应混合物用水进行稀释，并用DCM实施萃取。蒸发掉有机萃取物的溶剂，并于制备型TLC板上用庚烷∶EA 2∶1纯化粗产物，得到无色树脂状物3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5-乙基-4-对-甲苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(6毫克)；LC-MS：tR＝1.05分钟，[M+1]+＝453.25；1H NMR(CDCl3)：δ7.56(s，1H)、7.30-7.21(m，4H)、6.88(s，2H)、4.11-4.05(m，1H)、3.87-3.80(m，4H)、3.18-3.11(m，2H)、2.98-2.85(m，4H)、2.39(s，3H)、2.25(s，6H)、1.29(t，J＝7.6Hz，3H)。
实例23
Figure S2006800224190D00341
a)于-75℃下，用第三丁基锂(10毫升，1.6M存于戊烷中)处理4-苯基噻吩-2-羧酸(1.20克，5.88毫摩尔)溶于THF(15毫升)的溶液。于-70℃下将混合物搅拌1小时，然后加入1-碘丙烷(1.5毫升)。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液(100毫升)使反应停止并用DCM(2×200毫升)实施萃取。蒸发掉有机萃取物的溶剂并将所得残留物溶于DCM(15毫升)中。加入TBTU(2.03克，6.33毫摩尔)、N，O-二甲基羟基胺(760毫克，7.80毫摩尔)及DIPEA(2毫升)并于室温下将混合物搅拌72小时，然后用水洗涤的。分离并蒸发有机层。藉由于硅胶上用庚烷∶EA 5∶1洗脱的CC纯化残留物，得到无色油状物4-苯基-5-丙基-噻吩-2-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(900毫克)；LC-MS：tR＝1.05分钟，[M+1]+＝290.15。
b)于2℃下将甲基溴化镁(1毫升，1.7M存于THF中)添加至4-苯基-5-丙基-噻吩-2-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(900毫克，3.11毫摩尔)溶液中。将混合物搅拌1小时，然后加入另一部分(0.2毫升)格氏试剂。继续搅拌2小时。用水稀释该混合物、用EA实施萃取并经MgSO4对有机萃取物实施干燥及浓缩。藉由于硅胶上用庚烷∶EA 5∶4洗脱的CC纯化粗产物，得到黄色油状物1-(4-苯基-5-丙基-噻吩-2-基)-乙酮(456毫克)；LC-MS：tR＝1.06分钟，[M+1]+＝245.14、1H NMR(CDCl3)：δ7.59(s，1H)、7.47-7.32(m，5H)、2.87-2.81(m，2H)、2.54(s，3H)、1.76-1.63(m，2H)、0.95(t，J＝1.6Hz，3H)。
c)将1-(4-苯基-5-丙基-噻吩-2-基)-乙酮(450毫克，1.84毫摩尔)及3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛(331毫克，2.21毫摩尔)溶于乙醇(4毫升)及存于异丙醇(2毫升)的5N HCl中的溶液于室温下搅拌18小时。用水进行稀释深色溶液并用EA实施萃取。对有机萃取物实施蒸发并溶于甲醇(5毫升)及THF(5毫升)中，并用Pd/C(100毫克，10％Pd)进行处理。于1.8巴的H2下将浆液搅拌16小时。过滤混合物，于真空下去除滤液的溶剂并用庚烷∶EA 2∶1藉由CC于制备型TLC板上纯化所得粗产物，得到无色油状物3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-苯基-5-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(550毫克)；LC-MS：tR＝1.13分钟；[M+1]+＝379.20，1H NMR(CDCl3)：δ7.56(s，1H)、7.45-7.28(m，5H)、6.85(s，2H)、4.48(s，1H)、3.17-3.10(m，2H)、2.96-2.89(m，2H)、2.87-2.80(m，2H)、2.21(s，6H)、1.74-1.64(m，2H)、0.94(t，J＝7.0Hz，3H)。
实例24
Figure S2006800224190D00351
用(S)-3-氯-丙烷-1，2-二醇(55毫克，0.50毫摩尔)处理3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-苯基-5-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(47毫克，125微摩尔)溶于异丙醇(2毫升)及3N NaOH水溶液(0.5毫升)的溶液并于70℃下将混合物搅拌14小时。加入另一部分(S)-3-氯-丙烷-1，2-二醇(55毫克，0.50毫摩尔)，然后于70℃下继续搅拌24小时。于真空下去除溶剂并于制备型TLC板上用庚烷∶EA 2∶1分离残留物，得到无色树脂状物3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(4-苯基-5-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(15毫克)；LC-MS：tR＝1.05分钟，[M+1]+＝453.18。
实例25
Figure S2006800224190D00361
a)用环氧氯丙烷(122毫克，1.32毫摩尔)处理3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-苯基-5-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(250毫克，0.661毫摩尔)溶于2-丙醇(2毫升)及3N NaOH水溶液(1毫升)的溶液，并于室温下将混合物搅拌18小时，然后用水进行稀释并用EA实施萃取。蒸发掉有机萃取物的溶剂，得到黄色油状物粗制3-(3，5-二甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(4-苯基-5-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(257毫克)；LC-MS：tR＝1.18分钟，[M+1]+＝435.20。
b)将3-(3，5-二甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(4-苯基-5-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(80毫克，191微摩尔)及甲胺(0.4微升，2M在于THF中的溶液)溶于甲醇(4毫升)的溶液于75℃下搅拌16小时，然后蒸发掉溶剂。藉由制备型HPL C分离残留物，得到无色树脂状物3-[4-(2-羟基-3-甲氨基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(4-苯基-5-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮的甲酸盐(23毫克)；LC-MS：tR＝0.91分钟，[M+1]+＝466.27；1H NMR(CDCl3)：δ8.54(s，1H)、7.588s，1H)、7.45-7.30(m，5H)、6.86(s，2H)、4.40-4.30(m，1H)、3.82-3.74(m，2H)、3.25-3.11(m，2H)、2.96-2.90(m，2H)、2.87-2.80(m，2H)、2.71(s，3H)、2.22(s，6H)、1.75-1.63(m，2H)、0.94(t，J＝7.6Hz，3H)。
实例26
Figure S2006800224190D00371
将3-(3，5-二甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(4-苯基-5-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(80毫克，191微摩尔)及氨基乙醇(35毫克，0.571毫摩尔)溶于甲醇(2毫升)的溶液于75℃下搅拌16小时，然后蒸发掉溶剂。藉由制备型HPLC分离所得残留物，得到无色树脂状物3-{4-[2-羟基-3-(2-羟基-乙氨基)-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-1-(4-苯基-5-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮的甲酸盐(27毫克)；LC-MS；tR＝0.91分钟，[M+1]+＝496.50。
实例27至29
Figure S2006800224190D00372
以类似于实例20的方式并使用适宜烷基化试剂自实例19制备以下实例：
Figure S2006800224190D00373
实例30
Figure S2006800224190D00374
a)经20分钟时间将SnCl4(60.9克，234毫摩尔)溶于己烷(20毫升)的溶液添加至2-乙基噻吩(25克，223毫摩尔)及乙酰氯(18.4克，234毫摩尔)溶于己烷(80毫升)的溶液中。将释放的HCl气体捕集于NaOH溶液中。当加入了约一半SnCl4溶液时，HCl释放停止。将黑色粘性混合物升温至100℃保持30分钟，然后再将其冷却至室温。将该混合物倒入冰/水(600毫升)中，用二乙醚(3x)实施萃取并用NaOH(1M)、饱和NaHCO3溶液及盐水洗涤合并的醚性萃取物、经MgSO4干燥、过滤并蒸发之。将粗制1-(5-乙基-噻吩-2-基)-乙酮(35克)添加至乙酸钠(16.0克，195毫摩尔)溶于水(160毫升)的溶液中并剧烈搅拌所得乳液。经25分钟时间向此乳液中逐滴加入溴(28.5克，178毫摩尔)。添加溴完成后，加入乙酸钠(60克，731毫摩尔)并藉由加入10M NaOH水溶液将混合物的pH调节至9。加入另一部分溴(12.4克，78毫摩尔)并继续搅拌15分钟。藉由加入1M Na2S2O3水溶液使该反应停止并用二乙醚将混合物萃取三次。有机萃取物用1N NaOH水溶液、2NHCl水溶液及盐水进行洗涤、经MgSO4干燥，过滤并蒸发的，得到棕色油状物1-(4-溴-5-乙基-噻吩-2-基)-乙酮(38克)；LC-MS；tR＝0.97分钟，[M+1+CH3CN]+＝274.20。
b)将1-(4-溴-5-乙基-噻吩-2-基)-乙酮(10.6克，46毫摩尔)及3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛(7.6克，51毫摩尔)溶于乙醇(40毫升)及存于异丙醇(20毫升)中的5N HCl的溶液于50℃下搅拌1.5小时。将混合物倒入冰/水(400毫升)中并用二乙醚(100毫升)萃取四次。有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液、5％柠檬酸水溶液洗涤，再用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发的。将粗产物悬浮于氯仿中并于室温下实施15分钟搅拌及超音波处理，过滤并干燥的，得到黄色固体1-(4-溴-5-乙基-噻吩-2-基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-丙烯酮(2.11克)；LC-MS：tR＝1.11分钟，[M+1]+＝365.01；1HNMR(CDCl3)：δ7.74(d，J＝15.2Hz，1H)；7.68(s，1H)、7.30(s，2H)、7.18(d，J＝15.2Hz，1H)、4.99(s，1H)、2.84(q，J＝7.6Hz，2H)、2.30(s，6H)、1.34(t，J＝7.6Hz，3H)。
c)将1-(4-溴-5-乙基-噻吩-2-基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-丙烯酮(2.10克，5.7毫摩尔)、Pd(PPh3)4(66毫克，57微摩尔)、二苯基硅烷(2.54克，13.8毫摩尔)及ZnCl2(627毫克，4.6毫摩尔)存于CHCl3(100毫升)中的混合物于40℃下搅拌1.5小时。用水稀释该混合物并分离有机相。再次用CHCl3萃取水相。有机萃取物用5％柠檬酸水溶液进行洗涤、经MgSO4干燥、过滤并蒸发的。藉由于硅胶上用庚烷∶EA 4∶1洗脱的管柱层析法纯化粗产物，得到固体1-(4-溴-5-乙基-噻吩-2-基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-丙烷-1-酮(1.03克)；LC-MS：tR＝1.08分钟，[M+1]+＝367.18。
d)将1-(4-溴-5-乙基-噻吩-2-基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-丙烷-1-酮(45毫克，123微摩尔)及2-乙基苯基硼酸(22毫克，148微摩尔)溶于脱气的二氧杂环己烷(0.8毫升)及脱气的2MNa2CO3水溶液中。于氩气流下向此溶液中加入PdCl2(dppf)(5毫克，7微摩尔)。于80℃下混合物搅拌8小时。将该混合物冷却至室温并藉由制备型HPLC纯化一等分试样，得到无色树脂状物1-[5-乙基-4-(2-乙基-苯基)-噻吩-2-基]-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-丙烷-1-酮；LC-MS：tR＝1.10分钟，[M+1]+＝383.25。
实例31至34
Figure S2006800224190D00391
向实例30的含有1-[5-乙基-4-(2-乙基-苯基)-噻吩-2-基]-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-丙烷-1-酮(9.5毫克，25微摩尔)的粗制混合物中加入一适宜烷基化试剂(125微摩尔)溶于异丙醇(0.15毫升)及2N NaOH水溶液(0.15毫升)的溶液。于75℃下将反应混合物搅拌8小时，然后再次将其冷却至室温。将该反应混合物离心15分钟并藉由制备型HPLC分离上清液，得到相应无色树脂状经烷基化衍生物。
Figure S2006800224190D00392
Figure S2006800224190D00401
实例35至64
Figure S2006800224190D00402
以类似于实例30及31至34的方式制备以下实例。
Figure S2006800224190D00403
Figure S2006800224190D00421
实例65：确定EC50值的GTPγS分析
GTPγS结合分析是于96孔微量滴定板(Nunc，442587)中以200微升的终体积使用表现重组人类S1P1受体的CHO细胞的膜制备物来实施。分析条件为20mM Hepes(Fluka，54461)、100mMNaCl(Fluka，71378)、5mM MgCl2(Fluka，63064)、0.1％BSA(Calbiochem，126609)、1μM GDP(Sigma，G-7127)、2.5％DMSO(Fluka，41644)、50pM35S-GTPγS(Amersham Biosciences，SJ1320)。pH值是7.4。将测试化合物溶解并稀释于100％DMSO中并在150微升上文分析缓冲剂中于35S-GTPγS存在下在室温下实施30分钟预培养。添加50微升35S-GTPγS后，于室温下培育分析物1小时。该分析藉由以下操作终止：使用得自Packard Biosciences的细胞收集器将反应混合物转移至一MultiScreen板(Millipore，MAHFC1H60)，并将该等板用冰冷的10mM Na2HPO4/NaH2PO4(70％/30％)进行洗涤、实施干燥、于底部密封并添加25微升MicroScint20(Packard Biosciences，序号6013621)，然后于顶端密封。用得自Packard Biosciences的TopCount量测膜结合35S-GTPγS。
EC50是可诱导50％的最大特异性35S-GTPγS结合的拮抗病剂浓度。特异性结合是藉由自最大结合减去非特异性结合来确定。最大结合是于10μM的S1P存在下与MultiScreen板结合的cpm量。非特异性结合是在该分析中于一拮抗病剂存在下的结合量。
表1列示该等实例中一些化合物的EC50值。该等EC50值根据上述方法确定：
表1：
  实例化合物   EC50[nM]
  10   6.7
  11   18.3
  20   6.3
  24   16.4
  31   9.3
  50   11.5
实例66：活体内功效评价
式(I)化合物的功效是藉由向血压正常的雄性Wistar大鼠经口投与3至30毫克/千克式(I)化合物后量测循环的淋巴细胞来评价。在具有12小时-明/暗循环的气候控制条件下将动物圈养起来并留有通往普通大鼠饲料及饮用水的自由信道。于药剂投与前及投与后3、6及24小时采集血液。使用Advia血液分析系统(BayerDiagnostics，Zürich，Switzerland)对全血进行血液分析。
所有数据皆以平均±SEM表示。使用Statistica(StatSoft)及Student-Newman-Keuls程序藉由变量分析(ANOVA)实施统计分析以进行多重比较。当p＜0.05时，拒绝零假设。
作为一实例，表2显示与一组仅用媒剂处理的动物相比向血压正常的雄性Wistar大鼠经口投与10毫克/公斤本发明化合物3小时后对淋巴细胞计数的影响。
表2：
  实例化合物   淋巴细胞计数
  10   -48.5％

Claims (18)

1.一种选自由式(I)的噻吩组成的组的化合物，
Figure RE-FSB00000237182300011
其中
R1代表氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；
R2代表氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；
R3代表氢、羟基-低级烷基、2，3-二羟基丙基、二-(羟基-低级烷基)-低级烷基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(氮杂环丁烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基-甲基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-丙基、(吡咯烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸低级烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸低级烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸低级烷基酯)-1-基]-丙基、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、1-(1-(3-羧基-氮杂环丁基))-2乙酰基、1-(1-(2-羧基-吡咯烷基))-2-乙酰基、1-(1-(3-羧基-吡咯烷基))-2-乙酰基、1-(1-(3-羧基-氮杂环丁基))-3-丙酰基、1-(1-(2-羧基-吡咯烷基))-3-丙酰基、1-(1-(3-羧基-吡咯烷基))-3- 丙酰基、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、羟基、低级烷氧基、氟-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、二-(羟基-低级烷基)-低级烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-吡咯烷-1-基-乙氧基、3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-哌嗪-1-基-乙氧基、2-[4-(低级烷基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、3-哌嗪-1-基-丙氧基、3-[4-(低级烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-吗啉-4-基-乙氧基、3-吗啉-4-基-丙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸低级烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羟基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羟基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸低级烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(2-羟基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羟基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-氨基-3-羟基-2-羟甲基-丙氧基、-O-CH2-CONR31R32、1-(1-(3-羧基-氮杂环丁基))-1-氧代-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-2-羧酸)-1-基)-1-氧代-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-3-羧酸)-1-基)-1-氧代-2-乙氧基、3-氨甲酰基-丙氧基、3-(低级烷基胺甲酰基)丙氧基、3-(2-羟基乙基胺甲酰基)丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-2-羧酸低级烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(2-羟基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(3-羟基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-羟基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羟基-3-[4-(低级烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、-NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k -NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34、或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34；
R31代表氢、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-羟乙基、2-羟基-1-羟甲基-乙基、2-低级烷氧基乙基、3-羟丙基、3-低级烷氧基丙基、2-氨基乙基、2-(低级烷氨基)乙基、2-(二-(低级烷基)氨基)乙基、羧甲基、低级烷基羧甲基、2-羧乙基，或2-(低级烷基羧基)乙基；
R32代表氢或甲基；
R33代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、n-丁氨基，或二甲氨基；
R34代表羟甲基、羟乙基、氨基甲基、甲氨基甲基、二甲氨基甲基、氨基乙基、2-甲氨基-乙基，或2-二甲氨基-乙基；
k代表整数1、2、或3；
m代表整数1或2；
n代表整数0、1、或2；
R4代表氢、低级烷基或卤素；
R5代表三氟甲基、甲基、乙基或丙基；
R6代表任选单-或双-取代的苯基，其中所述取代基独立选自甲基、乙基、三氟甲基、卤素及甲氧基；或任选被甲基或甲氧基取代的2-、3-或4-吡啶基；且
R7代表氢或甲基； 
及光学纯对映异构体、对映异构体混合物、非对映体、非对映体混合物、以及此等化合物的盐；
其中，术语“低级烷基”、“低级烷氧基”、“羟基-低级烷氧基”和“低级烷氨基”或“二-(低级烷基)氨基”具有以下含义：
“低级烷基”，单独或与其它基团结合使用时，意指具有1至5个碳原子的饱和的、支链或直链基团；
“低级烷氧基”意指R-O基团，其中R为低级烷基；
“羟基-低级烷氧基”意指具有一羟基的直链或支链烷氧基链，其中该羟基与该低级烷氧基的氧之间至少有两个碳原子；
“低级烷氨基”或“二-(低级烷基)氨基”分别意指R′-NH-或R′-NR″-基团，其中R′及R″各独立为低级烷基。
2.如权利要求1的化合物，其中R1及R4代表氢，且R2代表甲基。
3.如权利要求1的化合物，其中R1代表氢，且R2及R4代表甲基，其中R4相对于R3处于邻位。
4.如权利要求1的化合物，其中R1代表氢，R2代表甲基，且R4代表一相对于R3处于邻位的乙基。
5.如权利要求1的化合物，其中R1代表氢，R2代表甲基，且R4代表相对于R3处于邻位的氯。
6.如权利要求1的化合物，其中R1及R4代表氢，且R2代表氯。
7.如权利要求1的化合物，其中R1代表氢、R2代表甲氧基，且R4代表相对于R3处于邻位的氯或氟。
8.如权利要求1的化合物，其中R1代表甲氧基，且R2及R4代表氢。
9.如权利要求1至8中任一项的化合物，其中R3代表氢、羟 基-低级烷基、2，3-二羟基丙基、二-(羟基-低级烷基)-低级烷基、(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(氮杂环丁烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸低级烷基酯)-1-基-甲基、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、二-(羟基-低级烷基)-低级烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸低级烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羟基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羟基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸低级烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(2-羟基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羟基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-氨基-3-羟基 -2-羟甲基-丙氧基、-O-CH2-CONR31R32、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-3-羧酸低级烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-2-羧酸低级烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(2-羟基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(3-羟基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-羟基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羟基-3-[4-(低级烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、-NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34， 其中术语“低级烷基”、“低级烷氧基”以及R31、R32、R33及R34如权利要求1所定义。
10.如权利要求1至8中任一项的化合物，其中R3代表羟基-低级烷基、2，3-二羟基丙基、二-(羟基-低级烷基)-低级烷基、(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、-CO-NHR31、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、二-(羟基-低级烷基)-低级烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-氨基-3-羟基-2-羟甲基-丙氧基、-O-CH2-CONR31R32、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、-NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34，或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34，其中术语“低级烷基”、“低级烷氧基”以及R31、R32、R33及R34如权利要求1所定义。
11.如权利要求1至8中任一项的化合物，其中R3代表羟基-低级烷基、2，3-二羟丙基、二-(羟基-低级烷基)-低级烷基、-CO-NHR31、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、二-(羟基-低级烷基)-低级烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基，或-O-CH2-CONR31R32，其中术语“低级烷基”、“低级烷氧基”以及R31及R32如权利要求1所定义。
12.如权利要求1至11中任一项的化合物，其中R5代表乙基。
13.如权利要求1至12中任一项的化合物，其中R6代表一未经取代苯环。
14.如权利要求1至13中任一项的化合物，其中R7代表氢。
15.如权利要求1的化合物，其选自由下列组成的组：
3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮、 
3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5-乙基-4-(2-甲基-苯基)-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮及
3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(4-苯基-5-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮。
16.一种药物组合物，其包含如权利要求1至15中任一项的化合物及一医药上可接受的载剂。
17.一种如权利要求1至15中任一项的化合物用于制备可预防或治疗与激活的免疫系统相关的疾病或病症的药物组合物的用途。
18.如权利要求17的用途，其可用于预防或治疗选自由下列组成的组的疾病或病症：选自肾、肝、心脏及肺的移植器官的排斥反应；藉由干细胞移植引发的移植物抗宿主疾病；选自类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、干癣性关节炎、克隆氏病及桥本氏甲状腺炎的自身免疫综合征；及特应性皮肤炎。 
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