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CN101208300A - 4,5-二芳基吡咯衍生物，其制备方法及其在药物学中的应用 - Google Patents

4,5-二芳基吡咯衍生物，其制备方法及其在药物学中的应用 Download PDF

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CN101208300A
CN101208300A CNA2006800230670A CN200680023067A CN101208300A CN 101208300 A CN101208300 A CN 101208300A CN A2006800230670 A CNA2006800230670 A CN A2006800230670A CN 200680023067 A CN200680023067 A CN 200680023067A CN 101208300 A CN101208300 A CN 101208300A
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CN
China
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general formula
alkyl
substituted
compound
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CNA2006800230670A
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F·巴思
C·康吉
L·霍塔拉
M·里纳尔迪-卡莫纳
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
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Abstract

本发明涉及符合通式(I)的化合物，其中X表示基团(II)，R1表示氢原子或(C1－C4)烷基；R2表示(C1－C12)烷基、未取代的或的取代的非芳香族(C3－C12)环基、被未取代的或取代的(C3－C12)非芳香族环基取代的甲基、未取代的或取代的苯基、苄基、二苯甲基、未取代的或取代的杂环基、被未取代的或取代的(C3－C12)非芳香族环基取代的甲基；R3表示(C1－C5)烷基或(C3－C7)环烷基；R4表示未取代的或取代的苯基；R5表示未取代的或取代的苯基。本发明还涉及制备方法和在药物上的应用。

Description

4，5-二芳基吡咯衍生物，其制备方法及其在药物学中的应用
本发明的目的是4，5-二芳基吡咯衍生物、其制备方法及其在药物学中的应用。
美国专利US 4,335,136和欧洲专利EP 0 038,536叙述了具有消炎性能的4，5-二芳基-α-(多氟烷基)-1-H-吡咯-2-甲胺。
专利申请WO 2005/058,249叙述了作为大麻素受体调制剂的二芳基吡咯衍生物，专利申请WO 2003/027,069则叙述了对肥胖症具有活性的二芳基吡咯衍生物。
现在发现了对位于中枢和/或周边的大麻素受体CB1具有拮抗剂性能的新型4，5-二芳基-2-氨甲基吡咯衍生物。
本发明的目的是符合通式(I)的化合物：
Figure S2006800230670D00011
其中：
-X表示基团
Figure S2006800230670D00012
-R1表示氢原子或(C1-C4)烷基；
-R2表示：
.未取代的或被如下取代基取代一次或多次的(C1-C12)烷基，这些取代基独立地选自氢原子、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、苯氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲硫基；
.未取代的或被如下取代基取代一次或多次的(C3-C12)非芳香环基团，这些取代基独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氟原子、羟基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲硫基；
.被未取代的或被如下取代基取代一次或多次的(C3-C12)非芳香环基团取代的甲基，这些取代基独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氟原子、羟基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲硫基；
.苯基、苄基、二苯甲基、二苯甲基甲基，其中每一个苯基都是未取代的或被如下取代基取代一次或多次，这些取代基独立地选自卤素原子、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、亚甲基二氧基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲硫基、基团S(O)nAlk、基团OS(O)nAlk、(C1-C4)烷基羰基；
.被选自吡咯基、咪唑基、吡啶基或吡唑基的杂环基团取代的苯基，所述杂环基团是未取代的或被如下取代基取代一次或多次，这些取代基独立地选自卤素原子或(C1-C4)烷基；
.被苯基或苯氧基取代的苯基，其中每一个苯基都是未取代的或被如下取代基取代一次或多次，这些取代基独立地选自卤素原子、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、亚甲基二氧基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲硫基、基团S(O)nAlk、基团OS(O)nAlk、(C1-C4)烷基羰基；
.未取代的或被(C1-C4)烷基或三氟甲基取代一次或多次的1，2，3，4-四氢-萘-2-基；
.吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、噻唑基，所述这些基团是未取代的或被独立地选自卤素原子、(C1-C4)烷基或三氟甲基的取代基取代一次或多次的；
.吲哚-2-基或N-甲基吲哚-2-基；
-R3表示(C1-C5)烷基或(C3-C7)环烷基；
-R4表示未取代的或被如下取代基取代一次或多次的苯基，这些取代基独立地选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、基团S(O)nAlk或OS(O)nAlk；
-R5表示未取代的或被如下取代基取代一次或多次的苯基，这些取代基独立地选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、基团S(O)nAlk或OS(O)nAlk；
-R6表示氢原子或(C1-C4)烷基；
-n表示0、1或2；
-Alk表示(C1-C4)烷基。
通式(I)化合物可含有一个或几个非对称碳原子。因此它们可以对映体或非对映体的形式存在。这些对映体、非对映体以及它们的混合物，包括外消旋化合物，都构成本发明的一部分。
通式(I)化合物可以水合物或溶剂化物的形式存在，即呈与一个或几个水分子或溶剂分子缔合或结合的形式存在。这些水合物和溶剂化物也构成本发明的一部分。
所谓卤素原子，指的是溴原子、氯原子、氟原子或碘原子。
所谓(C1-C4)烷基或者所谓(C1-C5)烷基或(C1-C7)烷基，指的是具有1至4个碳原子或者1至5个碳原子或1至7个碳原子的线形或分支的烷基，比如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基。
所谓(C1-C4)烷氧基，指的是具有1至4个碳原子的线形或分支的烷氧基，比如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
所谓C3-C12非芳香环基团，指的是单环基团或稠合或桥合二环或三环基团，所谓单环基团指的是环烷基，比如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，优选的是环戊基、环己基和环庚基；所谓稠合或桥合的二环或三环指的是比如双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、金刚烷基。
本发明的目的特别是具有如下条件的通式(I)化合物，其中：
-X表示基团
-R1表示氢原子或(C1-C4)烷基；
-R2表示：
.(C1-C7)烷基
.未取代的或被(C1-C4)烷基取代一次或多次的C3-C12非芳香环基团；
.被C3-C12非芳香环基团取代的甲基，该非芳香环基团未被取代或在碳环上被(C1-C4)烷基取代一次或多次；
.未取代的或被如下取代基取代一次或多次的苯基，这些取代基独立地选自卤素原子、(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、基团S(O)nAlk、(C1-C4)烷基羰基；或者选自苯基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、吡啶基或吡唑基，所述基团是未取代的或被(C1-C4)烷基取代一次或多次；
.未取代的或在苯基上被独立地选自卤素原子、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或基团S(O)nAlk的取代基取代一次或多次的苄基、或者在α位被选自(C1-C4)烷基和(C3-C7)环烷基的一个或两个相似或不同的基团取代的苄基；
.二苯甲基、二苯甲基甲基；
.未取代的或被(C1-C4)烷基取代一次或多次的1，2，3，4-四氢-萘-2-基；
.吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、噻吩基，所述基团是未取代的或被独立地选自卤素原子或(C1-C4)烷基的一个或几个取代基取代的；
.吲哚-2-基或N-甲基吲哚-2-基；
-R3表示(C1-C5)烷基或(C3-C7)环烷基；
-R4表示未取代的或被如下取代基取代一次或多次的苯基，这些取代基独立地选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或基团S(O)nAlk；
-R5表示未取代的或被如下取代基取代-次或多次的苯基，这些取代基独立地选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或基团S(O)nA1k；
-R6表示氢原子或(C1-C4)烷基；
-n表示0、1或2；
-Alk表示(C1-C4)烷基。
在本发明的通式(I)的化合物当中，优选：
-通式(IA)的化合物，其中-X-表示基团-CO-，且取代基R1～R5如对通式(I)化合物所定义；
-通式(IB)的化合物，其中-X-表示基团-SO2-，且取代基R1～R5如对通式(I)的化合物所定义；
-通式(IC)的化合物，其中-X-表示基团-CON(R6)-，且取代基R1～R6如对通式(I)的化合物所定义；
-通式(ID)的化合物，其中-X-表示基团-CSN(R6)-，且取代基R1～R6如对通式(I)的化合物所定义；
在本发明的目标化合物中，优选如下的通式(I)化合物及其水合物或溶剂化物，其中：
-R1表示氢原子；
-R2具有对(I)所定义的意义；
-R3表示甲基；
-R4和R5表示2，4-二氯苯基和4-氯苯基、2，4-二氯苯基和4-溴苯基、2-氯苯基和4-氯苯基、2，4-二氯苯基和4-甲氧基苯基；
-X表示基团-CO-、-SO2-或-CON(R6)-；
更特别优选如下的通式(I)化合物及其水合物或溶剂化物，其中，取代基R1、R3、R4、R5和X都如上所定义，且R2表示选自下面的基团：
-3-氯苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、庚-4-基。
按照本发明，可按照具有如下特征的方法制备通式(I)化合物：
使用下面的化合物处理如下通式(II)的化合物：
Figure S2006800230670D00051
其中R1、R3、R4和R5如对通式(I)的化合物所定义，
-使用分子中R2如对通式(I)化合物所定义的通式(III)的酸或此酸的功能衍生物，此时应制备分子中-X-表示基团-CO-的通式(I)化合物：
HOOC-R2(III)
-或者使用分子中R2如对通式(I)化合物所定义、且Hal表示卤素原子，优选是氯的通式(IV)的磺酰卤，此时应制备分子中-X-表示基团-SO2-的通式(IB)化合物：
Hal-SO2-R2(IV)
-或者使用分子中Hal表示卤素原子，且Ar表示苯基或4-硝基苯基的通式(V)的卤代甲酸酯，以得到分子中R1、R3、R4和R5如对通式(I)化合物所定义的通式(VI)的中间体化合物，
Figure S2006800230670D00061
再让其与分子中R2和R6如在通式(I)化合物中所定义的通式(VII)化合物反应，此时应制备出分子中-X-表示基团-CON(R6)-的通式(IC)化合物；
HN(R6)R2(VII)
-或者使用分子中R2如在通式(I)中所定义的通式R2-N＝C＝S(IX)异硫氰酸酯，此时应制备出分子中-X-表示基团-CSN(R6)-的通式(ID)化合物。
任选将通式(I)的化合物转变为其与酸加成的盐。
当用通式(III)本身的酸处理通式(II)的化合物时，是在肽化学中使用的偶联剂比如1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)(BOP)或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(吡咯烷基)(PyBOP)或四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(TBTU)存在下，在如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或4-二甲基氨基吡啶的碱存在下，在如二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃的溶剂中，在10℃至该溶剂的回流温度下进行操作。
作为酸(III)的功能衍生物，使用了酰氯、酸酐、混合酸酐、C1-C4的烷基酯(其中的烷基是线形或分支的)、活性酯，比如p-硝基苯基酯。
在本发明的方法中，还可以在比如含氯溶剂(比如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、醚(比如四氢呋喃、二烷)或酰胺(比如N，N-二甲基甲酰胺)中，在惰性气氛下，在0℃至环境温度下，在叔胺比如三乙胺、N-甲基吗啉或吡啶存在下，让通过亚磺酰氯或草酰氯与通式(III)的酸反应得到的酰氯和通式(II)的化合物反应。
一个实施方案包括在比如三乙胺的碱存在下，通过氯代甲酸乙酯与通式(III)的酸反应制备通式(III)的混合酸酐，再在比如二氯甲烷的溶剂中，在惰性气氛下，在环境温度下，在比如三乙胺的碱存在下使其与通式(II)的化合物反应。
当用通式(IV)的磺酰卤处理通式(II)的化合物时，是在比如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在比如二氯甲烷或四氢呋喃的溶剂中，在环境温度至该溶剂的回流温度下进行操作的。
当用通式(V)的卤代甲酸酯处理通式(II)的化合物时，是在比如三乙胺的碱存在下，在比如二氯甲烷的溶剂中，在0℃至环境温度下进行操作的。然后在比如二氯甲烷的溶剂中，在比如三乙胺的碱存在下，在0℃至该溶剂的回流温度下，让如此得到的通式(VI)中间化合物与通式(VII)的胺反应。
按照本方法的一个实施方案，可以在比如三乙胺的碱存在下，在比如二氯甲烷的溶剂中，在环境温度至该溶剂的回流温度下，通过通式(II)化合物和通式R2-N＝C＝O(VIII)的异氰酸酯反应，制备分子中-X-表示基团-CON(R6)，其中R6＝H的通式(IC)化合物。
按照本方法的另一个实施方案，可以在比如三乙胺的碱存在下，在比如二氯甲烷的溶剂中，在0℃至环境温度下通过通式(II)的化合物和通式ClCON(R6)R2(IX)的化合物反应，制备出分子中-X-表示基团-CON(R6)-的通式(IC)化合物。
在分子中R1表示(C1-C3)烷基的通式(I)化合物也可以从分子中R1表示氢原子的通式(I)化合物，通过在本领域技术人员公知的方法中选择的方法来制备。在这些方法中，可以举出用烷基卤进行烷基化、在还原介质中用醛进行还原胺化或用酰氯酰基化然后还原等方法。
如此得到的通式(I)化合物最终可按照传统方法，比如结晶或色谱与反应介质分离和提纯。
可按照如下的反应示意式制备通式(II)化合物：
方案1
Figure S2006800230670D00081
Figure S2006800230670D00091
通式(XIV)的二氢吡咯衍生物的制备是按照J．Chem．Soc．PerkinTrans.1，2002，622-628的步骤a)、b)和c)进行的。
通式(III)的化合物是已知的。
通式(IV)化合物可作为商品获得，或者在文献中有叙述，可以按照在J.Org.Chem.USSR、1970，6，2454-2458、J.Am.Chem.Soc.，1952，74，2008、J.Med.Chem.，1977，20(10)，1235—1239、EP 0 469,984、WO 95/18105中叙述的方法制备。
比如，通式(IV)化合物可通过相应的磺酸或其盐比如钠盐或钾盐卤化来制备。此反应在卤化剂比如氧氯化磷、亚磺酰氯、三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷存在下，不用溶剂或者在比如卤代烃或N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在-10℃至200℃的温度下进行。
用取代的苯基(R4)取代二氢吡咯环可在步骤d)中，在钯催化剂，比如四(三苯基膦)[Pd(PPh3)4]、双二亚苄基丙酮钯(0)[Pd(dba)2]、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、乙酸钯Pd(II)[Pd(OCOCH3)2]、二氯(二苯基膦二茂铁)Pd(II)[PdCl2dppf]存在下，且在碱存在下，通过通式(XV)取代苯基硼酸的作用来进行。
在步骤e)中，通过比如DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯)的二胺的作用，用甲苯磺酰基保护氮原子，同时使吡咯环芳香化。
在步骤f)中，通过通式R3I的烷基碘的作用，使吡咯的氮烷基化，然后在碱性介质中将此酯水解，在酸化之后得到通式(XVIII)的酸。
在步骤g)中，在质子惰性极性溶剂比如DMF或乙腈中，在比如CDI(1，1’-羰基二(1H-咪唑))或1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鳞(BOP)或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(吡咯烷基)鏻(PyBOP)存在下，用氨气处理通式(XVIII)的酸。
在步骤(h)中，借助于还原剂比如硼烷或氢化锂铝，在比如四氢呋喃或异丙基醚的溶剂中，在环境温度至该溶剂的回流温度下，进行通式(XIX)化合物酰胺官能基的还原，然后进行酸水解。
通式(II)的化合物是新型化合物。因此本发明的目的也是如下通式的化合物：
Figure S2006800230670D00101
其中R1、R3、R4和R5都如对(I)所定义。
更具体说，发明的目的是具有如下条件的通式(II)化合物：
-R1＝H；
-R3＝Me；
-R4＝2，4-二氯苯基或2-氯苯基；
-R5＝4-氯苯基、4-溴苯基或4-甲氧基苯基。
下面的实施例说明某些按照本发明的化合物的制备方法。这些实施例并非是限制性的，仅用来说明本发明。在下面的表I中给出了所举例化合物的序号，这说明了若干按照本发明化合物的化学结构和物理性能。
在制备方法和在实施例中，使用了如下的缩写词：
醚：乙醚
异醚：二异丙基醚
DMSO：二甲基亚砜
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
TBTU：四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
DCM：二氯甲烷
AcOEt：乙酸乙酯
DIPEA：二异丙基乙胺
BH3-THF：硼烷-四氢呋喃络合物
DBU：1，8二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
TFA：三氟乙酸
2N盐酸醚：2N的盐酸乙醚溶液
F：熔点
TA：环境温度
Eb：沸点
CLHP：高效液相色谱
硅凝胶H：Merck(Darmstad)公司商品化的硅凝胶60H
pH＝2的缓冲溶液：在1L水中溶解16.66g硫酸氢钾和32.32g硫酸钾的溶液。
质子核磁共振波谱(1HNMR)是在DSMO-d6中，在200MHz下记录的。化学位移δ表示为百万分之一(ppm)。为了解释该波谱，使用了如下的缩写：s：单峰；d：双重峰；t：三重峰；q：四重峰；m：未分辨峰；mt：多重峰；se：放大单峰；dd：分辨的双重峰。
通过LC/UV/MS偶合(液相色谱/UV检测/质谱)分析按照本发明的化合物。测量分子峰(MH+)和保留时间(tr，min)。
条件A：
使用2.1×50mm，3.5μm的Symmetry C18柱子，在30℃，流量0.4mL/min。
洗脱液是如下的化合物：
-溶剂A：0.005％的三氟乙酸(TFA)在水中的pH值3.15的溶液；
-溶液B：0.005％的TFA在乙腈中的溶液。
梯度：
  时间(min)     ％A     ％B
  0     100     0
  10     10     90
  15     10     90
  16     100     0
  20     100     0
在λ＝210nm处进行UV检测，质量检测是在正ESI(电喷雾离子化)化学离子化模式。
条件MS2
使用2.1×30mm，3.5μm的XTERRA MS C18柱子，流量0.8mL/min。
洗脱液是如下的化合物：
溶剂A：0.025％的TFA水溶液
溶剂B：0.025％的TFA乙腈溶液。
梯度
  时间(min)     ％A     ％B
  0     100     0
  2     0     100
  2.7     0     100
  2.75     100     0
UV检测是通过碘barette检测器在210～400nm处进行的，质量检测是正ESI模式。
制备例
制备例1
A)2-(((4-甲基苯基)磺酰基)氨基)-戊-3-炔酸甲酯
在0℃下将2.5g 2-氨基丁-3-炔酸悬浮在45mL甲醇中。在此温度下滴加1.8mL亚磺酰氯，然后在回流下加热该混合物3小时。将该溶液浓缩，在减压下干燥残渣。将该残渣溶解于60mL乙腈中，然后加入5.4mL三乙胺，然后加入4.6g甲苯磺酰氯。在环境温度下搅拌该混合物19小时，然后再在50℃下搅拌1小时。在浓缩之后，将粗产物溶解于二氯甲烷中，相继用饱和KHSO4水溶液和K2CO3水溶液洗涤有机相。用硫酸镁干燥有机相，然后过滤，最后浓缩，得到5.18g所需化合物。
1HNMR：δ(ppm)：2.35:s:3H；2.45:m:2H；3.45:s:3H；3.9:dd:1H；7.35:d:2H；7.65:d:2H；8.4:d:1H。
B)5-(4-氯苯基)-2-(4-甲苯磺酰氨基)戊-4-炔酸甲酯
将1g前面步骤的化合物和0.57g4-氯碘化苯溶解于20mL无水DMF中。在真空下将该溶液脱气30min。加入0.64mL三乙胺，然后加入0.28g四(三苯基膦)钯(0)和0.1g碘化铜。在环境温度和氩气气氛下搅拌该混合物19小时。将反应混合物浓缩并用硅凝胶色谱提纯(环己烷/乙酸乙酯(80/20；v/v))。回收1g所需产物。
1HNMR：δ(ppm)：2.35:s:3H；2.70-2.80:m:2H；3.45:s:3H；4.05:dd:1H；7.35:m:4H；7.4:d:2H；7.65:d:2H；8.51:d:1H。
C)5-(4-氯苯基-4-碘-1-(4-甲苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
在0℃并在碳酸钾存在下，将1 g在前面步骤中得到的化合物溶解在5mL无水乙腈中。在此温度下进行搅拌，同时分成多次每次小分量地加入2g固体碘。让该混合物回复到环境温度下达24小时。添加硫代硫酸钠溶液停止反应直至脱色，并用二氯甲烷萃取有机相。在用硫酸镁干燥之后，过滤并浓缩得到1.27g所需化合物。
LC/MS：M＝517，tr＝10.8min。
D)5-(4-邻苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1-甲苯磺酰基-2，3-二氢-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
在48mL碳酸钠溶液(2N)存在下，将15g在前面步骤中得到的化合物和6.8g 2，4-二氯苯基硼酸溶解在150mL甲醇和710mL甲苯的混合物中。将反应介质在氩气气氛下放置30min，然后加入4.7g四(三苯基膦)钯(0)。在惰性气氛下将该溶液在60℃下加热4h。在冷却之后，浓缩粗产物并用硅凝胶色谱在甲苯中提纯。得到9.7g呈白色粉末状的所需化合物。
1H NMR：δ(ppm)：2.4:s:3H；2.75-2.95:m:1H；3.8:s:3H；5.15:d:1H；6.7:d:1H；7.1-7.7:m:6H。
E)5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
将9.7g在前面步骤中得到的化合物溶解在60mL的N，N-无水二甲基甲酰胺中。然后加入5.4mL DBU，在100℃下加热混合物24小时。浓缩粗产物，在添加甲醇之后出现白色沉淀。将其过滤，回收6g所需化合物。
1HNMR：δ(ppm)：3.8:s:3H；6.9:s:1H；7.2:s:1H；7.25:s:2H；7.3-7.4:m:3H；7.65:dd:1H；12.4:s:1H。
F)5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸
将5.9g在前面步骤中得到的化合物溶解在150mL DMF中，加入3.5g碳酸钾。在环境温度下向该混合物中加入1.5mL碘代甲烷，在环境温度下搅拌并放置24小时。过滤此溶液，将过滤液干燥，然后溶解于430mL甲醇中，加入7mL水，然后加入8.7g钾锭。将混合物回流加热24小时。在浓缩之后，用乙醚洗涤得到的固体，然后将其溶解于二氯甲烷中。用10％的盐酸水溶液处理有机相。然后用硫酸镁干燥有机相，然后过滤并浓缩。回收5.8g白色固体状所需化合物，F＝194℃。
1HNMR：δ(ppm)：3.75:s:3H；6.9:s:2H；7.05:dd:2H；7.15-7.30:m:3H；7.45:d:2H；7.55:dd:1H；12.5:s:1H。
G)5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酰胺
将4g在前面步骤中得到的酸和1.9g 1，1’-羰基双(1H-咪唑)溶解于40mL的无水DMF中。在环境温度下搅拌该混合物1小时，然后用氨气对该溶液鼓泡1小时。在加入水之后，用乙醚萃取该产物。用氢氧化钠溶液(1N)洗涤有机相。在用硫酸镁干燥之后，过滤并浓缩，得到3.3g相当于所需酰胺的白色固体。
LC/MS：条件1，MH+＝379，tr＝10.42。纯度：95.2％。
H)[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]甲烷氯化铵
向8mL的3.2g前面步骤中得到的化合物溶解在THF中得到的溶液里滴加43mL[BH3OTHF]溶液(1N)。然后在60～70℃下加热该混合物19小时。在冷却到0℃之后，加入15mL甲醇。将该混合物浓缩到3/4，将残留的母液滴加到200mL盐酸醚溶液中。在沉淀和过滤之后，得到2.55g白色固体状所需化合物。
1HNMR：2.1ppm:s:3H；3.9ppm:s:2H；6.55ppm:s:1H；7.05-7.55ppm:m:7H；8.35ppm:s:3H。
LC/MS：MH+＝364，tr＝9.04。
实施例1：化合物#1
N-((5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺。
在1mL三乙胺存在下，将1g制备例1的化合物溶解在30mL DCM中。加入0.57mL 4-三氟甲基苯甲酰氯，在搅拌下在环境温度下放置24小时。将其蒸发至干并用色谱提纯，得到0.42g固体状所需化合物。
实施例2：化合物#2
3-氯-N-((5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)苯磺酰胺。
在0.4mL三乙胺存在下，将0.5g制备例1的化合物溶解在15mLDCM中，加入0.32mg 3-氯磺酰基苯(3-chlorobenzènesulfonyle)，将其在环境温度下搅拌20小时。将其蒸发至干，然后用色谱提纯，得到0.15g固体状所需化合物。
实施例3：化合物#5
N-((5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)-N’-(3-(三氟甲基)苯基)脲
在0.40mL三乙胺存在下，将0.8g制备例1的化合物溶解在40mLDCM中，加入0.34mL3-三氟甲基苯异氰酸酯，在环境温度下将其搅拌20小时。用色谱提纯得到0.25g固体状所需化合物。
实施例4：化合物#6～#18
按照如下所述的方法，通过组合化学制备通式(IA)的化合物：
在3当量的DIPEA存在下，将通式(III)的羧酸溶解于DMF中使得浓度为0.25M。在每一个2mL的穴中，放入120μL的此种溶液和120μL TBTU在DMF中的0.25M溶液。在每一个穴中加入300μL在DMF中含有0.1M甲胺和3当量DIPEA的溶液。在环境温度下搅拌该盘16h，然后蒸发。用500μL的乙酸乙酯溶解在每一个穴中形成的产物，加入400μL的0.1M碳酸钠并振动盘。在倾析之后，排出430μL的水相，然后添加300μL 5％的氯化钠溶液并振动盘。然后排出350μL水相，用LC/UV/MS对残渣进行分析。
下面的表说明按照本发明化合物的化学结构和物理性能。在此表中，Me、Et、Pr、tBu分别表示甲基、乙基、丙基、叔丁基。
表1
Figure S2006800230670D00161
Figure S2006800230670D00162
Figure S2006800230670D00171
在M.Rinaldi-Carmona等人(FEBS Letters，1994，350，240-244)叙述的实验条件下，通式(I)的化合物对于大麻素受体CB1，在体外具有很好的亲合性(IC50≤5×10-7M)。
如M.Bouaboula等人在J.Biol.Chem.，1995，270，13973-13980；M.Rinaldi-Carmona等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.，1996，278.，871-878和M.Bouaboula等人在J.Biol.Chem.，1997，272，22330-22339中所述，在抑制腺苷酸环化酶的模型中得到的结果显示出通式(I)化合物拮抗剂的本质。
如Rinaldi-Carmona M等人在FEBS Letters(1994)，350，240-244和Rinaldi-Carmona M等人在Life Sciences(1995)，56，1941-1947中所述，对于小鼠，用在静脉内注射之后，测试在生体外与[3H]-CP 55940的结合确定了在大脑中存在着按照本发明的化合物与受体CB1的相互作用。
如Rinaldi-Carmona M等人在JPET(2004)，310，905-914中所述，对于小鼠，用在口服之后，CP55940对胃肠运送抑制效果的回复测试确定了在外周神经系统存在着按照本发明化合物与受体CB1的相互作用。
通式(I)化合物的毒性与其作为药物的用途是相适应的。
因此，按照本发明的另一方面，其目的是用作人用或兽用的、含有通式(I)化合物或其与可药用酸的盐或者含有通式(I)化合物的溶剂化物或水合物的药物。
因此，按照本发明的化合物可用于治疗或预防人类或动物，特别是哺乳动物(包括但不限于犬、猫、马、牛、羊)的涉及到大麻素受体CB1的疾病。
作为非限定性的例子，通式(I)的化合物可用作精神病药物，特别是用于治疗精神疾病，包括焦虑症、抑郁症、情绪的疾病、失眠、谵妄症、强迫症、一般精神病、精神分裂症、注意力疾病、儿童多动症(TDAH)以及用于治疗与使用神经性药物，特别是在滥用和/或依赖一种药物，包括酒精依赖和烟碱依赖的情况下有关的疾病。
按照本发明的通式(I)化合物可用作用来治疗头痛、紧张、心源性疾病、恐怖袭击恐惧、癫痫、运动疾病，特别是运动障碍症或震颤麻痹症、震颤症和肌张力障碍症。
按照本发明的化合物还可以用作治疗记忆疾病、认识能力的疾病，特别是治疗老年性痴呆、早老性痴呆症以及用于治疗注意力或警觉性疾病的药物。再有，通式(I)化合物可用作神经保护剂，用来治疗局部缺血、颅部创伤和治疗急性或慢性神经变性疾病：包括舞蹈病、亨廷敦舞蹈病、图雷特综合症。
按照本发明的通式(I)化合物可用作治疗疼痛的药物：治疗神经疼、急性外周神经疼、炎症源慢性疼痛、抗癌治疗诱发的疼痛等。
按照本发明的通式(I)化合物可用作人或兽的药物，用来治疗和预防食欲障碍、嗜好(对于蔗糖、碳水化合物、麻醉品、酒精或各种嗜好药物)和/或饮食通道疾病，特别是用来治疗肥胖症或食欲过旺以及用于治疗II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病和用于治疗脂类代谢障碍、代谢综合症。按照本发明的通式(I)化合物用于治疗和预防肥胖症和与肥胖症相关的风险，特别是心血管的风险。
再有，按照本发明的通式(I)化合物可作为药物用来治疗和预防胃肠疾病、腹泻、溃疡、呕吐、膀胱和尿道疾病、肝脏疾病比如慢性肝硬化、肝纤维化、脂肪肝、脂肪性肝炎以及内分泌源的疾病、心血管疾病、高血压、动脉粥样硬化、出血性休克、败血性休克、局部缺血、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺炎、雷诺氏综合症、青光眼、生育疾病、早产、炎症现象、免疫系统疾病，特别是自体免疫和神经免疫的疾病，比如风湿性关节炎、反应性关节炎、导致脱髓鞘的疾病、多发性硬化、感染和病毒性疾病，比如脑炎、脑血管意外，以及作为抗癌化疗的药物，用于治疗急性感染性多神经炎和用于治疗骨病和骨质疏松。
按照本发明，通式(I)的化合物特别用于制备用来治疗神经性疾病，特别是精神分裂症、注意力疾病和儿童多动症(TDAH)；记忆力和认识能力不足；酒精依赖、烟碱依赖、酒精上瘾和烟草上瘾、急性或慢性神经变性性疾病的药物。
按照本发明的通式(I)化合物特别用于治疗和预防肥胖症、代谢疾病、胃肠疾病、炎症现象、免疫系统疾病、精神疾病、酒精依赖、烟碱依赖。
按照本发明的一个方面，涉及通式(I)化合物及其可药用盐以及其溶剂化物或水合物在治疗如上所述疾病上的应用。
按照本发明的另一方面，涉及含有本发明化合物作为活性成分的药物组合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明化合物、所述化合物的溶剂化物或水合物，以及至少一种可药用的赋形剂。
所述赋形剂根据药物的形式和希望的给药方式进行选择，在希望的赋形剂当中，它们都是本领域技术人员所公知的。
按照本发明的药物组合物除了含有通式(I)化合物以外，可含有用于治疗如上所述疾病的一种(或几种)其他活性成分。
因此，本发明的另一个目的是在含有选自如下治疗用的一种(或几种)活性成分的同时还含有本发明通式(I)化合物的药物组合物：
-其他大麻素受体CB1拮抗剂；
-大麻素受体CB2调节剂；
-血管紧张素II受体AT1拮抗剂；
-转化酶抑制剂；
-钙拮抗剂；
-利尿剂；
-β阻断剂；
-抗高血脂药或抗高胆固醇药；
-抗糖尿病药；
-其他抗肥胖症药；
-烟碱激动剂、部分烟碱激动剂；
-抗抑郁药、抗精神病药、抗焦虑药；
-抗癌或抗增生药；
-鸦片拮抗剂；
以及：
-记忆力改善剂；
-用于治疗酒精中毒或上瘾综合症的药物；
-用于治疗骨质疏松的药物；
-非固醇类或固醇类消炎药；
-抗感染药；
-止疼药；
-止喘药。
所谓血管紧张素II受体AT1拮抗剂，指的是比如坎地沙坦酯、依普罗沙坦、厄倍沙坦、洛沙坦钾、奥美沙坦酯、替米沙坦、缬沙坦等化合物，这些化合物中的每一种可以是其自身与比如氢氯噻嗪等利尿剂一起使用。
所谓转化酶抑制剂，指的是比如阿拉普利、本那普利、卡托普利、西拉普利、依拉普利、依那普利拉、福辛普利、咪哒普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、群多普利、佐芬普利等化合物，每一种这些化合物本身可与比如氢氯噻嗪或吲达帕胺等利尿剂一起使用，或者与比如氨氯地平、地尔硫、非洛地平或维拉帕米等钙拮抗剂一起使用。
所谓钙拮抗剂，指的是比如氨氯地平、阿雷地平、贝尼地平、苄普地尔、西尼地平、地尔硫、乙醇盐酸依福地平、法舒地尔、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平盐酸盐、马尼地平、美贝地尔盐酸盐、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、特罗地林、维拉帕米等化合物。
所谓β拮抗剂，指的是比如醋丁洛尔、烯丙洛尔、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、倍凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、布库洛尔、布非洛尔、布尼洛尔、丁非洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、氯拉洛尔、依泮洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、拉贝洛尔、兰地洛尔、左布诺洛尔、左莫普洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、硝苯洛尔、尼普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、沙美特罗、索他洛尔、他林洛尔、特他洛尔、替利洛尔、噻吗洛尔、扎莫特罗、希苯洛尔等化合物。
所谓抗高血脂药或抗高胆固醇药，指的是选自贝特类比如氯贝特、贝罗贝特、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝丁酯、依托贝特、非诺贝特、他汀类(HMG-CoA还原酶抑制剂)比如阿伐他汀、氯伐他汀钠、洛伐他汀、普伐他汀、罗素伐他汀、辛伐他汀，或者比如阿西莫斯、烟酸铝、阿扎胆醇、胆苯烯胺、右旋甲状腺素、美格鲁托、戊四烟酯、尼可氯酯、烟酸、β-谷甾醇、硫地醇的化合物。
所谓抗糖尿病药，指的是下面各类中的一种：磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、α-配糖酶类，比如拜糖苹、乙酰磺环己脲、磺胺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列波脲、达美康、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列丁唑、格列嘧啶、甲磺环己脲、metoformin、米格列醇、那格列萘、吡格列酮、瑞格列奈、罗格列酮、tolazamide、tolbutamide、曲格列酮、伏格列波糖以及胰岛素和胰岛素类似物。
所谓其他的抗肥胖症药，指的是比如安非拉酮、苯氟雷司、苄非他明、茚达雷司、氯苯咪吲哚、美芬雷司、甲基苯丙胺、D-去甲伪麻黄碱、西布曲明、托吡酯、脂肪酶抑制剂(orlistat cetilistat)、PPAR激动剂(过氧化物酶体增生活化受体激动剂)、多巴胺激动剂、血浆瘦素受体激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、β-3激动剂、CCK-A激动剂、NPY抑制剂、MC4受体激动剂、MCH(黑色素浓缩激素)受体拮抗剂、orexine拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、11βHSD(11-β-羟基甾脱氢酶)抑制剂、DPP-IV(二肽肽激酶IV)抑制剂、组胺H3拮抗剂(即逆激动剂)、CNTF(睫状神经营养因子)衍生物、GHS(促内分泌生长激素)受体激动剂、ghreline调节剂、二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、甲状腺素激动剂、促糖皮质激素受体拮抗剂、硬脂酰CoA去饱和酶(SCD)抑制剂、磷酸酯、葡萄糖、脂肪酸、二羧酸酯转移抑制剂、拮抗剂5HT2、拮抗剂5HT6、铃蟾肽激动剂等化合物。
所谓鸦片拮抗剂，指的是比如纳曲酮、纳洛酮或纳美芬的化合物。
所谓用来治疗酒精上瘾以及上瘾症状的药物，指的是阿坎酸盐、苯二氮、β-阻断剂、可乐定、卡马西平。
所谓用于治疗骨质疏松的药物，指的是比如二膦酸盐，如依替膦酸盐、氯屈膦酸盐、替鲁膦酸盐、利塞磷酸盐。
按照本发明，还可以与其他具有抗高血脂、抗高胆固醇、抗糖尿病或抗肥胖症性能的药物一起使用。更具体说，可以与属于如下一类中的化合物一起使用：
PTP 1 B(蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B)抑制剂、VPAC2受体拮抗剂、GLK调节剂、视黄素调节剂、糖原磷酸化酶(HGLPa)抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、葡萄糖-6磷酸酯抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶(PKD)活化剂、RXR、FXR、LXR调节剂、SGLT(钠依赖葡萄糖转运蛋白)抑制剂、CETP(胆甾酯转移蛋白)抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、三甘油酯合成抑制剂、LDL(低密度脂蛋白)受体抑制剂、IBAT抑制剂、FBP酶(果糖-1，6-二磷酸化酶)抑制剂、CART(可卡因--苯丙胺调节转录肽)调节剂等。
在用于口服、舌下、皮下、肌肉、静脉、局部、气管内、鼻内、透皮或直肠给药的本发明药物组合物中，如上所述的通式(I)活性成分，或任选其溶剂化物或水合物，可以与传统的药物赋形剂混合，以服用单剂的形式给予动物和人，预防或治疗如上所述的各种疾病。
适当给药的单剂形式，包括口服的形式，比如片剂、软胶囊或硬胶囊、粉剂、丸剂和口服溶液或悬浮液；舌下、颊部、气管内、眼内、鼻内、吸入给药的形式；局部、透皮、皮下、肌肉或静脉内给药的形式；直肠和植入给药的形式。对于局部的涂敷，可以使用在乳脂、凝胶、软膏、洗剂中的本发明化合物。
作为例子呈片剂的按照本发明化合物的给药单剂形包括如下组分：
按照本发明的化合物      ：50.0mg
甘露糖醇                ：223.75mg
交联羧甲纤维素钠        ：6.0mg
玉米淀粉                ：15.0mg
羟丙基甲基纤维素        ：2.25mg
硬脂酸镁                ：3.0mg
通过口服，活性成分的剂量是每天可达0.01～100mg/kg，分一次或几次，优选为0.02～50mg/kg。
可以有特定的情况，更高或更低的剂量都是适当的；只要剂量不超出本发明的范围。按照习惯，可由医生根据给药方式、体重和所述病人的反响来确定每一个病人的适当剂量。
按照本发明的另一个方面，还涉及如上所述疾病的治疗，这包括给病人以有效剂量的本发明化合物或其可药用盐或水合物或溶剂化物。

Claims (16)

1.符合通式(I)化合物，
Figure S2006800230670C00011
其中：
-X表示基团
Figure S2006800230670C00012
-R1表示氢原子或(C1-C4)烷基；
-R2表示：
.未取代的或被独立地选自卤素原子、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、苯氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲硫基的取代基取代一次或多次的(C1-C12)烷基；
.未取代的或被独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氟原子、羟基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲硫基的取代基取代一次或多次的C3-C12非芳香环基团；
.被(C3-C12)非芳香环基团取代的甲基，该非芳香环基团未取代或者被独立地选自的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氟原子、羟基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲硫基的取代基取代一次或多次；
.苯基、苄基、二苯甲基、二苯甲基甲基，其中每一个苯基是未取代的或被独立地选自下面的取代基取代一次或多次，这些取代基是卤素原子、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、亚甲基二氧基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲硫基、基团S(O)nAlk、基团OS(O)nAlk、(C1-C4)烷基羰基；
.被选自下面的杂环基取代的苯基：吡咯基、咪唑基、吡啶基或吡唑基，所述杂环基是未取代的或被独立地选自卤素原子或(C1-C4)烷基的取代基取代一次或多次；
.被苯基或苯氧基取代的苯基，其中每一个苯基都是未取代的或被独立地选自卤素原子、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、亚甲基二氧基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲硫基、基团S(O)nAlk、基团OS(O)nAlk、(C1-C4)烷基羰基的取代基取代一次或多次；
.未取代的或被(C1-C4)烷基或三氟甲基取代一次或多次的1，2，3，4-四氢-萘-2-基；
.吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、噻吩基，唑基、噻唑基，所述基团是未取代的或被独立地选自卤素原子、(C1-C4)烷基或三氟甲基的一个或几个取代基取代的；
.吲哚-2-基或N-甲基吲哚-2-基；
-R3表示(C1-C5)烷基或(C3-C7)环烷基；
-R4表示未取代的或被如下取代基取代一次或多次的苯基，这些取代基独立地选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、基团S(O)nAlk或基团OS(O)nAlk；
-R5表示未取代的或被如下取代基取代一次或多次的苯基，这些取代基独立地选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、基团S(O)nAlk或基团OS(O)nA1k；
-R6表示氢原子或(C1-C4)烷基；
-n表示0、1或2；
-Alk表示(C1-C4)烷基，
该化合物处于碱或与酸的加成盐以及水合物或溶剂化物的状态。
2.按照权利要求1符合通式(I)的化合物，其中
-X表示基团
Figure S2006800230670C00021
-R1表示氢原子或(C1-C4)烷基；
-R2表示：
(C1-C7)烷基
.未取代的或被(C1-C4)烷基取代一次或多次的C3-C12非芳香环基团；
.被C3-C12非芳香环基团取代的甲基，该非芳香环基团未被取代或在碳环上被(C1-C4)烷基取代一次或多次；
.未取代的或被如下取代基取代一次或多次的苯基，这些取代基独立地选自卤素原子、(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、基团S(O)nAlk、(C1-C4)烷基羰基；或者选自苯基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、吡啶基或吡唑基，所述基团是未取代的或被(C1-C4)烷基取代一次或多次；
.未取代的或在苯基上被独立地选自卤素原子、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或基团S(O)nAlk的取代基取代一次或多次的苄基、或者在α位被选自(C1-C4)烷基和(C3-C7)环烷基的一个或两个相似或不同的基团取代的苄基；
.二苯甲基、二苯甲基甲基；
.未取代的或被(C1-C4)烷基取代一次或多次的1，2，3，4-四氢-萘-2-基；
.吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、噻吩基，所述基团是未取代的或被独立地选自卤素原子或(C1-C4)烷基的一个或几个取代基取代的；
.吲哚-2-基或N-甲基吲哚-2-基；
-R3表示(C1-C5)烷基或(C3-C7)环烷基；
-R4表示未取代的或被如下取代基取代一次或多次的苯基，这些取代基独立地选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或基团S(O)nAlk；
-R5表示未取代的或被如下取代基取代一次或多次的苯基，这些取代基独立地选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或基团S(O)nAlk；
-R6表示氢原子或(C1-C4)烷基；
-n表示0、1或2；
-Alk表示(C1-C4)烷基，
该化合物处于碱或与酸的加成盐以及水合物或溶剂化物的状态。
3.通式(IA)的按照权利要求1的化合物，其中-X-表示基团-CO-，且取代基R1～R5如前面对权利要求1的通式(I)所定义。
4.通式(IB)的按照权利要求1的化合物，其中-X-表示基团-SO2-，且取代基R1～R5如前面对权利要求1的通式(I)所定义。
5.通式(IC)的按照权利要求1的化合物，其中-X-表示基团-CON(R6)-，且取代基R1～R6如前面对权利要求1的通式(I)所定义。
6.按照权利要求1的通式(I)化合物的制备方法，其特征在于，
使用下面的化合物处理如下通式(II)的化合物：
Figure S2006800230670C00041
其中R1、R3、R4和R5如对通式(I)的化合物所定义，
-使用分子中R2如对通式(IA)化合物所定义的通式(III)的酸或此酸的功能衍生物，此时应制备分子中-X-表示基团-CO-的通式(IA)化合物：
HOOC-R2(III)
-或者使用分子中R2如对通式(I)化合物所定义、且Hal表示卤素原子，优选是氯的通式(IV)的磺酰卤，此时应制备分子中-X-表示基团-SO2-的通式(IB)化合物：
Hal-SO2-R2(IV)
-或者使用分子中Hal表示卤素原子，且Ar表示苯基或4-硝基苯基的通式(V)的卤代甲酸酯，以得到分子中R1、R3、R4和R5如对通式(I)化合物所定义的通式(VI)的中间体化合物，
Figure S2006800230670C00042
再让其与分子中R2和R6如在通式(I)化合物中所定义的通式(VII)的胺反应，此时应制备出分子中-X-表示基团CON(R6)-的通式(IC)化合物；
HN(R6)R2(VII)
-或者使用分子中R2如在通式(I)中所定义的通式R2-N＝C＝S(IX)异硫氰酸酯，此时应制备出分子中-X-表示基团-CSN(R6)-的通式(ID)化合物。
7.如下通式的化合物：
Figure S2006800230670C00051
其中R1、R3、R4和R5都如对权利要求(I)所定义。
8.药物，其特征在于，该药物含有按照权利要求1～5中任何一项的通式(I)化合物，通式(I)化合物的水合物或溶剂化物。
9.药物组合物，其特征在于，它含有按照权利要求1～5中任何一项的通式(I)化合物或此化合物的水合物或溶剂化物以及至少一种可药用赋形剂。
10.如在权利要求1～5中所定义的通式(I)化合物在制备用于治疗或预防涉及到CB1受体的疾病的药物中的应用。
11.按照权利要求10的应用，其特征在于，该疾病是精神病、药物依赖和上瘾、认知疾病、注意力和警觉性的疾病以及急性或慢性神经变性疾病。
12.按照权利要求10的应用，其特征在于，该疾病是代谢疾病、嗜好异常、食欲异常、肥胖症、II型糖尿病、代谢综合症、脂代谢障碍。
13.按照权利要求10的应用，其特征在于，该疾病是疼痛、神经痛、抗癌治疗引起的疼痛。
14.按照权利要求10的应用，其特征在于，该疾病是胃肠疾病、呕吐、腹泻、溃疡、肝病；
15.按照权利要求10的应用，其特征在于，该疾病是免疫系统疾病、风湿性关节炎、脱髓鞘、多发性硬化、炎症。
16.按照权利要求10的应用，其特征在于，该疾病是早老性痴呆症、震颤麻痹症、精神分裂症、认知故障、糖尿病、肥胖症、代谢综合症和烟草上瘾。
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