CN101163473A

CN101163473A - 使用舒尼替尼苹果酸盐的抗癌组合疗法

Info

Publication number: CN101163473A
Application number: CNA2006800137050A
Authority: CN
Inventors: C·M·鲍姆
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 2005-05-12
Filing date: 2006-05-04
Publication date: 2008-04-16
Also published as: ZA200708873B

Abstract

本发明提供与各种额外治疗剂组合使用式1的化合物或其医药学上可接受的盐，尤其是苹果酸盐，来治疗癌症的方法。本发明也提供使用式1的化合物和额外的治疗剂的治疗给药方案。

Description

使用舒尼替尼苹果酸盐的抗癌组合疗法

本申请要求2005年5月12日提交的美国临时专利申请No.60/680/837和2005年12月23日提交的60/753,797的权益，其所公开的内容全部并入本文作为参考。

【发明领域】

本发明是关于治疗哺乳动物尤其是人类中诸如癌症的异常细胞生长的组合及方法。特定言之，本发明提供使用抑制多受体酪氨酸激酶的吲哚满酮衍生物来治疗诸如癌症的组合疗法及治疗方案。

【先前技术】

式1所示的化合物5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢亚吲哚-(3Z)-基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基乙基)-酰胺：

为一种展示对多种实体肿瘤类型具有功效的新颖口服癌症药物。化合物1靶向包括PDGFR、KIT及VEGFR的多受体酪氨酸激酶抑制剂，且为一种有效且具选择性的抗血管生成剂。化合物1或其L-苹果酸盐也称作SU11248、SU011248、舒尼替尼(sunitinib)苹果酸盐(USAN/WHO命名)或SUTENT^TM(L-苹果酸盐)。

该化合物、其合成及特定多晶形物是描述于美国专利第6,573,293号、美国专利公开案第2003-0229229号、第2003-0069298号及第2005-0059824号及J.M.Manley，M.J.Kalman，B.G.Conway，C.C.Ball，J.L.Havens and R.Vaidyanathan，″Early AmidationApproach to 3-[(4-amido)pyrrol-2-yl]-2-indolinones，″J.Org.Chem.68，6447-6450(2003)。化合物1及其L-苹果酸盐的优选调配物于PCT公开案第WO 2004/024127中描述。优选给药方案述于美国专利申请案第10/991,244号(2004年11月17日申请，题为″Method ofTreating Abnormal Cell Growth Using Indolinone Compounds″，作为美国专利公开案第2005-0182122号公开)。该等参考文献的揭示内容以引用的方式全部并入本文中。

若干参考文献描述化合物1与其它试剂的组合。举例而言，美国专利公开案第2003-0216410号描述化合物1与环氧合酶抑制剂的组合。美国专利公开案第2004-0152759号描述化合物1与诸如CPT-11(伊立替康(irinotecan)，Camptosar^TM)、多西紫杉醇及5-氟尿嘧啶(5-FU)的数种试剂的组合。美国临时申请案第60/660,624号(2005年3月11日申请)及第60/664,653号(二者题目均为″Anti-CTLA-4 Antibody andIndolinone Combination Therapy for Treatment of Cancer″)描述化合物1与抗CTLA-4抗体的组合。该等参考文献的揭示内容以引用的方式全部并入本文中。

另外尚需要使用化合物1治疗异常细胞生长诸如癌症及眼科病症的组合疗法及治疗方案。

【发明概述】

在一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内癌症的方法，其包含按一连续给药方案每日投与患者25至75mg游离碱当量的舒尼替尼苹果酸盐。

在此实施方案的一特定方面中，该癌症为肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、阴门癌、霍奇金氏(Hodgkin′s)病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤或上述癌症的一或多种的组合。

在此实施方案的另一方面中，该癌症是选自由下列各癌症组成的群：胃肠基质肿瘤、肾细胞癌、乳癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、神经内分泌肿瘤、甲状腺癌、小细胞肺癌、肥大细胞增多症、神经胶质瘤、肉瘤、急性骨髓性白血病、前列腺癌、淋巴瘤及胰腺癌。

在此实施方案的另一特定方面中，及与任一其它特定方面组合，该量为25、37.5、50或62.5mg游离碱当量。在此实施方案的另一特定方面中，及与任一其它特定方面组合，该量为75mg游离碱当量。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内癌症的方法，其包含每日投与患者25至75mg游离碱当量的作为佐剂疗法的舒尼替尼苹果酸盐。

在此实施方案的一特定方面中，该癌症为肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、阴门癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤或上述癌症的一或多种的组合。

在此实施方案的另一方面中，该癌症是选自由下列各病组成的群：胃肠基质肿瘤、肾细胞癌、乳癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、神经内分泌肿瘤、甲状腺癌、小细胞肺癌、肥大细胞增多症、神经胶质瘤、肉瘤、急性骨髓性白血病、前列腺癌、淋巴瘤及胰腺癌。

在此实施方案的另一特定方面中，舒尼替尼苹果酸盐是按一连续给药方案中投与。在另一方面中，舒尼替尼苹果酸盐投药量为25、37.5、50或62.5mg游离碱当量。在另一方面中，舒尼替尼苹果酸盐投药量为75mg游离碱当量。

在此实施方案的另一特定方面中，舒尼替尼苹果酸盐是按一间歇给药方案投与。在另一方面中，舒尼替尼苹果酸盐投药量为25、37.5、50或62.5mg游离碱当量。在另一方面中，舒尼替尼苹果酸盐投药量为75mg游离碱当量。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内癌症的方法，其包含每日投与患者25至75mg游离碱当量的作为新佐剂疗法的舒尼替尼苹果酸盐。

在此实施方案的另一特定方面中，该癌症是选自由下列各病组成的群：胃肠基质肿瘤、肾细胞癌、乳癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、神经内分泌肿瘤、甲状腺癌、小细胞肺癌、肥大细胞增多症、神经胶质瘤、肉瘤、急性骨髓性白血病、前列腺癌、淋巴瘤及胰腺癌。

在此实施方案的另一特定方面中，舒尼替尼苹果酸盐是按一连续给药方案投与。在另一方面中，舒尼替尼苹果酸盐投药量为25、37.5、50或62.5mg游离碱当量。在另一方面中，舒尼替尼苹果酸盐投药量为75mg游离碱当量。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内癌症的方法，其包含按一间歇给药方案投与患者50至200mg游离碱当量的负荷剂量的舒尼替尼苹果酸盐、接着每日投与25至75mg游离碱当量的舒尼替尼苹果酸盐。

在此实施方案的另一特定方面中，及与任一其它特定方面组合，该负荷剂量的量为50或100或150或200mg游离碱当量。在此实施方案的另一特定方面中，及与任一其它特定方面组合，该日剂量的量为25、37.5、50、62.5或75mg游离碱当量。在此实施方案的另一特定方面中，及与任一其它特定方面组合，该间歇给药方案为2/1或2/2方案，其中各治疗周期第一日的剂量为上述负荷剂量的任一者，且各治疗周期的剩余给药日的剂量为上述日剂量的任一者。在此实施方案的一优选方面中，负荷剂量为150mg，日剂量为50mg，且给药方案为2/1方案。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内非小细胞肺癌的方法，其包含每日投与患者25至75mg游离碱当量的舒尼替尼苹果酸盐作为第一线化学疗法的后的治疗。

在此实施方案的一特定方面中，舒尼替尼苹果酸盐是按一连续给药方案投与。在另一方面中，舒尼替尼苹果酸盐投药量为25、37.5、50或62.5mg游离碱当量。在另一方面中，舒尼替尼苹果酸盐投药量为75mg游离碱当量。

在此实施方案的另一特定方面中，舒尼替尼苹果酸盐是按一间歇给药方案(尤其是2/1或2/2方案)以各治疗周期第一日的负荷剂量为50至200mg游离碱当量且各治疗周期的剩余日的日剂量为25至75mg游离碱当量来投与。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内与血管生成或VEGF-相关的眼科病症的方法，其包含每日投与患者25至75mg游离碱当量的舒尼替尼苹果酸盐。

在此实施方案的一特定方面中，该眼科病症为年龄相关的黄斑变性、脉络膜新生血管、视网膜病变、视网膜炎、葡萄膜炎、视网膜静脉阻塞、虹膜新生血管、角膜新生血管、黄斑水肿或新生血管性青光眼。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内非小细胞肺癌的方法，其包含每日投与患者25至75mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及每日250mg的量的吉非替尼(gefitinib)。

在此实施方案的一特定方面中，舒尼替尼苹果酸盐是按一连续给药方案投与。

在此实施方案的另一特定方面中，舒尼替尼苹果酸盐是按一间歇给药方案投与。在另一方面中，该间歇给药方案为4/2给药方案。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内肾细胞癌的方法，其包含每日投与患者25至75mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及每日250mg的量的吉非替尼。

在此实施方案的另一特定方面中，舒尼替尼苹果酸盐是按一间歇给药方案投与。在另一方面中，间歇给药方案为4/2给药方案。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内非小细胞肺癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及每日150mg的量的埃罗替尼(erlotinib)。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内肾细胞癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及每日150mg的量的埃罗替尼。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内胰腺癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及每日150mg的量的埃罗替尼。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内结肠直肠癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐且以400mg/m²的初始输注，继之以250mg/m²每周输注西妥昔单抗(cetuximab)。

在此实施方案的另一方面中，舒尼替尼苹果酸盐是按一连续给药方案投与。

在此实施方案的另一特定方面中，舒尼替尼苹果酸盐是按一间歇给药方案(尤其是2/1或2/2方案)以各治疗周期第一日的负荷剂量为50至200mg游离碱当量且各治疗周期剩余日的日剂量为25至75mg游离碱当量来投与。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内头及颈癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及以400mg/m²的初始输注，继之以250mg/m²的每周输注西妥昔单抗。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内乳癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及每三周一次以60至100mg/m²输注的多西紫杉醇。

在此实施方案的另一特定方面中，舒尼替尼苹果酸盐是按一间歇给药方案投与。在另一方面中，该间歇给药方案为4/2或2/1给药方案。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内非小细胞肺癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及每三周一次以60至100mg/m²输注的多西紫杉醇。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内前列腺癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及每三周一次以60至100mg/m²输注的多西紫杉醇。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内胰腺癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及按4/1、3/1或2/1每周给药方案每周一次以750至1250mg/m²输注投与吉西他滨(gemcitabine)。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内非小细胞癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及按4/1、3/1或2/1每周给药方案每周一次以750至1250mg/m²输注投与吉西他滨。

在此实施方案的另一特定方面中，舒尼替尼苹果酸盐是按一间歇给药方案投与。在另一方面中，该间歇给药方案为4/2或3/1或2/1给药方案。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内膀胱癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及按4/1、3/1或2/1每周给药方案每周一次以750至1250mg/m²输注投与吉西他滨。

在此实施方案的一特定方面中，舒尼替尼苹果酸盐是按一间歇给药方案投与。在另一方面中，该间歇给药方案为4/2或3/1或2/1给药方案。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内乳癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及按2/1给药方案每日两次投与的825至1250mg/m²的量的卡培他滨(capecitabine)。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内结肠直肠癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及按2/1给药方案每日两次投与的825至1250mg/m²的量的卡培他滨。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内结肠直肠癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及按FOLFOX4给药方案投与的奥沙利铂(oxaliplatin)、5-氟尿嘧啶及甲酰四氢叶酸。

在此实施方案的另一特定方面中，舒尼替尼苹果酸盐是按一间歇给药方案投与。在另一方面中，该间歇给药方案为4/2或2/2给药方案。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内结肠直肠癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及按FOLFIRI给药方案投与的伊立替康、5-氟尿嘧啶及甲酰四氢叶酸。

在此实施方案的一特定方面中，舒尼替尼苹果酸盐是按一间歇给药方案投与。在另一方面中，该间歇给药方案为4/2或2/2给药方案。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内胃肠基质肿瘤(GIST)的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及按连续给药方案每日一次投与的400至600mg的量的伊马替尼(imatinib)。

在此实施方案的一特定方面中，舒尼替尼苹果酸盐是按一间歇给药方案投与。在另一方面中，该间歇给药方案为4/2给药方案。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内HER2阳性乳癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及按每周一次给药方案投与的曲妥珠单抗(trastuzumab)。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内非小细胞肺癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及每三周一次250至500mg/m²的量的培美曲塞(pemetrexed)。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内乳癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及每日一次25mg的量的依西美坦(exemestane)。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内乳癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及每日一次1mg的量的阿纳托唑(anastrozole)。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内乳癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及每日一次2.5mg的量的来曲唑(letrozole)。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内脑瘤的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及于4周给药方案的前五日每日一次150至200mg/m²的量的替莫唑胺(temozolomide)。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内黑素瘤的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及于4周给药方案的前五日每日一次150至200mg/m²的量的替莫唑胺(temozolomide)。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内黑素瘤的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及于4周治疗周期的前10日的2至4.5mg/kg/日的量或于3周治疗周期的前5日的250mg/m²/日的量的达卡巴嗪(dacarbazine)。

在此实施方案的另一特定方面中，舒尼替尼苹果酸盐是按一间歇给药方案投与。在另一方面中，该间歇给药方案为4/2或3/1或2/2给药方案。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内肾细胞癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及每两周一次3至10mg/kg的量的贝伐单抗(bevacizumab)。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内结肠直肠癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及每两周一次3至10mg/kg的量的贝伐单抗。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内非小细胞肺癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及每两周一次3至10mg/kg的量的贝伐单抗。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内前列腺癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及每两周一次3至10mg/kg的量的贝伐单抗。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内乳癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及每两周一次3至10mg/kg的量的贝伐单抗。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内肉瘤的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及每3或4周一次40至75mg/m²的量的阿霉素(doxorubicin)。

在此实施方案的另一特定方面中，舒尼替尼苹果酸盐是按一间歇给药方案投与。在另一方面中，该间歇给药方案为4/2或3/1给药方案。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内肉瘤的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及每3或4周一次60至120mg/m²的量的表柔比星(epirubicin)。

在此实施方案的一特定方面中，舒尼替尼苹果酸盐是按一间歇给药方案投与。在另一方面中，该间歇给药方案为4/2或3/1给药方案。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内非小细胞肺癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐、每3周一次135至175mg/m²的量的紫杉醇(paclitaxel)及在紫杉醇给药后每3周一次以足以达到4至7mg/mL/min的目标AUC浓度的量的卡铂(carboplatin)。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内卵巢癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐、每3周一次135至175mg/m²的量的紫杉醇及在紫杉醇给药后每3周一次足以达到4至7mg/mL/min的目标AUC浓度的量的卡铂。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内乳癌的方法，其包含：每日投与患者25至50mg、优选25、37.5或50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐；每周一次50至175mg/m²的量的紫杉醇历时3周，继之一周紫杉醇中止期(意即第4周不给予紫杉醇)，优选为每周一次65或90mg/m²历时3周，继之一周紫杉醇中止期。

在此实施方案的另一特定方面中，舒尼替尼苹果酸盐是按一间歇给药方案投与。在另一方面中，该间歇给药方案为3/1给药方案。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内非小细胞肺癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐；每周一次750至1250mg/m²的量的吉西他滨，历时2、3或4周，接着一周中止期；及每3或4周一次50至100mg/m²的量的顺铂(cisplatin)。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内膀胱癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐；每周一次750至1250mg/m²的量的吉西他滨，历时2、3或4周，接着一周中止期；及每3或4周一次50至100mg/m²的量的顺铂。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内乳癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐；每3或4周一次40至75mg/m²的量的阿霉素；及每3或4周一次400至800mg/m²的量的环磷酰胺(cyclophosphamide)。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内乳癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐；按间歇给药方案投与的5-氟尿嘧啶；每3或4周一次的60至120mg/m²的量的表柔比星；及每3或4周一次的400至800mg/m²的量的环磷酰胺。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内HER2阳性乳癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐；及每3周一次投与的135至175mg/m²的量的紫杉醇；及每周一次投与的2mg/kg的量的曲妥珠单抗。

在另一实施方案中的，本发明提供一种治疗患者体内结肠直肠癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐；及在IFL给药方案中的伊立替康、5-氟尿嘧啶及甲酰四氢叶酸。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内结肠直肠癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐；及MEK抑制剂。

在此实施方案的特定方面中，该MEK抑制剂为N-[(R)-2，3-二羟基-丙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代-苯氨基)-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐。在另一方面中，该MEK抑制剂是按一连续给药方案每日一次或两次以10至30mg的量来投与。

在此实施方案的另一特定方面中，与一致的任一其它特定方面组合，舒尼替尼苹果酸盐是按一连续给药方案投与。

在此实施方案的另一特定方面中，与一致的任一其它特定方面组合，舒尼替尼苹果酸盐是按一间歇给药方案投与。在另一方面中，该间歇给药方案为4/2给药方案。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内前列腺癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐；每三周一次投与的75mg/m²的量的多西紫杉醇；及按一连续给药方案每日两次投与的5mg的量的强的松(prednisone)。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内前列腺癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及按一连续给药方案投与的抗雄激素。

在此实施方案的一特定方面中，该抗雄激素是选自由比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)及尼鲁米特(nilutamide)组成的群。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内前列腺癌的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及LHRH激动剂或拮抗剂。

在此实施方案的一特定方面中，该LHRH激动剂为亮丙瑞林(leuprolide)或戈舍瑞林(goserelin)。

在此实施方案的另一特定方面中，该LHRH拮抗剂为阿巴瑞克(abarelix)。

在另一特定方面中，与一致的任一其它特定方面组合，舒尼替尼苹果酸盐是按一间歇给药方案投与。在另一方面中，该间歇给药方案为4/2给药方案。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗患者体内前列腺癌的方法，其包含每日投与患者12.5至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐，优选为12.5、25、37.5或50mg；每三周一次投与的60mg/m²的量的多西紫杉醇；且按一连续给药方案每日两次投与的5mg的量的强的松。

在此实施方案的另一特定方面中，舒尼替尼苹果酸盐是按一间歇给药方案投与。在另一方面中，该间歇给药方案为2/1给药方案。

在另一实施方案中，本发明提供一种通过投与患者治疗有效量的化合物1来治疗需要该治疗的患者体内眼新生血管病症的方法。在此实施方案的一特定方面中，该眼新生血管病症为年龄相关的黄斑变性、脉络膜新生血管、视网膜病变、视网膜炎、葡萄膜炎、视网膜静脉阻塞、虹膜新生血管、角膜新生血管、黄斑水肿或新生血管性青光眼。在此实施方案的另一方面中，该视网膜病变为糖尿病性视网膜病变、玻璃体视网膜病变或早产儿视网膜病变。

″医药学组合物″是指本文所述化合物或其生理学/医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药的一或多种与诸如生理学/医药学上可接受的载剂及赋形剂的其它化学组分的混合物。医药组合物的用途是为了有助于向生物体投与化合物。

如本文所使用，″生理学/医药学上可接受的载剂″是指对生物体不引起显著刺激且不消除所投与化合物的生物活性及性质的载剂或稀释剂。

″医药学上可接受的赋形剂″是指添加至医药组合物中以进一步促进化合物的投与的惰性物质。赋形剂的实例包括(但不限于)：碳酸钙、磷酸钙、各种糖及淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油及聚乙二醇。

如本文所使用，术语″医药学上可接受的盐″是指保持母体化合物的生物有效性及性质的那些盐。该等盐包括酸加成盐，其可由母体化合物的游离碱与以下物质反应而得：无机酸，诸如氢氯酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸及其类似物；或有机酸，诸如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、顺丁烯二酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸及其类似物。

【详细描述】

除非另外指出，否则如本文所用的术语″化合物1″是指呈其游离碱形式的结构式1的化合物，以及其医药学上可接受的盐或溶剂合物(包括水合物)：

其也称为5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢亚吲哚-(3Z)-基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基乙基)-酰胺。特别优选的盐为苹果酸盐，更优选为L-苹果酸盐

化合物1的量是指游离碱当量数。举例而言，若化合物1是以盐的形式使用，则″50mg化合物1″或″50mg游离碱当量化合物1″意谓该盐完全解离时提供50mg游离碱所需的盐的量。对于苹果酸盐的特定实例而言，50mg游离碱当量化合物1是由66.6mg苹果酸盐提供。

对于各种适应症及组合给予特定给药指导。然而，除非另外指出，否则使用下列一般注释。

化合物1便利地以诸如片剂或胶囊的口服剂型以12.5、25或50mg游离碱当量的给药量提供。该等剂量允许以12.5mg增量为单位的简单给药调节。虽然其它给药量是可能的，但典型给药范围为每日12.5至75mg游离碱当量，且更一般为每日25、37.5、50或62.5mg游离碱当量。在不考虑膳食的情况下(意即在进食或禁食状态下)，日剂量通常是以每日一次的频率摄取。化合物1可以连续给药方案投与，意即在治疗持续期内每日投药；或以间歇给药方案投药，意即在治疗期内每日投药，接着为一段不投与化合物1的中止期或非治疗期。在间歇给药方案中，治疗期通常为10至30日，诸如2、3或4周，且中止期通常为3至15日，诸如1或2周。涵盖10至30日的任一治疗期与3至15日的任一中止期的组合。目前数种间歇方案优选；以周为单位的治疗期/以周为单位的中止期表示，优选方案包括4/2、4/1、3/2、3/1及2/1。其它间歇方案包括于各治疗周期的第一日的负荷剂量及于各治疗周期的剩余日的较低日剂量。应进一步了解到给药方案可由本领域技术人员调节以更便利地提供化合物1与额外治疗剂的给药方案的协调，条件为该等调节为治疗学上可接受的。举例而言，若额外治疗剂以输注液每4周投与一次，则化合物1的3/1或2/2给药方案或连续给药方案应与额外治疗剂的方案最佳地协调。

化合物1适用于治疗诸如癌症的异常细胞生长，该等癌症包括但不限于：肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、阴门癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤或上述癌症的一或多种的组合。在此实施方案的一特定方面中，该癌症是选自由下列各病组成的群：胃肠基质肿瘤、肾细胞癌、乳癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、神经内分泌肿瘤、甲状腺癌、小细胞肺癌、肥大细胞增多症、神经胶质瘤、肉瘤、急性骨髓性白血病、前列腺癌、淋巴瘤、胰腺癌及其组合。

在另一实施方案种，该异常细胞生长为良性增生性疾病，包括但不限于：牛皮癣、良性前列腺肥大或再狭窄。

化合物1也适用于治疗血管生成相关或VEGF相关眼科病症或眼新生血管病症，诸如年龄相关的黄斑变性(ARMD)、脉络膜新生血管(CNV)、视网膜病变(例如糖尿病性视网膜病变、玻璃体视网膜病变或早产儿视网膜病变)、视网膜炎(例如细胞巨大病毒(CMV)视网膜炎)、葡萄膜炎、视网膜静脉阻塞、虹膜新生血管、角膜新生血管、黄斑水肿或新生血管性青光眼。该等病症的详细讨论可于″The Role of VascularEndothethial Growth Factor in Ocular Health and Disease″(A.Adamis及D.Shima，Retina，25：111-118，2005)中找到，该文献的揭示内容是以引用的方式全部并入本文中。

在一特定实施方案中，本发明提供一种通过按一连续(意即非间歇)给药方案每日投与患者25至75mg、优选37.5、50或62.5mg的量的化合物1来治疗诸如人的患者体内上述癌症的任一者的方法。本领域技术人员可容易地根据肿瘤反应及不良事件概况来确定特定患者的最佳剂量。

在此实施方案的一特定方面中，癌症为胃肠基质肿瘤。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为肾细胞癌。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为乳癌。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为结肠直肠癌。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为非小细胞肺癌。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为神经内分泌肿瘤。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为甲状腺癌。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为小细胞肺癌。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为肥大细胞增多症。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为神经胶质瘤。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为肉瘤。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为急性骨髓性白血病。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为前列腺癌。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为淋巴瘤。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为胰腺癌。

在一特定实施方案中，本发明提供一种通过按一连续(意即非间歇)或间歇给药方案每日投与患者25至75mg、优选37.5、50或62.5mg的量作为佐剂疗法的化合物1来治疗诸如人的患者体内上述癌症的任一者的方法。如本文所使用，术语″佐剂疗法″是指在外科切除原发性肿瘤后的治疗。本领域技术人员可容易地根据肿瘤反应及不良事件概况来确定特定患者的最佳剂量。

在此实施方案的一特定方面中，癌症为胃肠基质肿瘤。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为肾细胞癌。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为乳癌。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为结肠直肠癌。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为非小细胞肺癌。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为神经内分泌肿瘤。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为甲状腺癌。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为小细胞肺癌。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为肥大细胞增多症。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为神经胶质瘤。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为肉瘤。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为前列腺癌。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为淋巴瘤。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为胰腺癌。

在一特定实施方案中，本发明提供一种通过按一连续(意即非间歇)或间歇给药方案每日投与患者25至75mg、优选37.5、50或62.5mg的量作为新佐剂疗法的化合物1来治疗诸如人的患者体内上述癌症的任一者的方法。如本文所使用，术语″新佐剂疗法″是指在外科切除原发性恶性肿瘤前的治疗。本领域技术人员可容易地根据肿瘤反应及不良事件概况来确定特定患者的最佳剂量。

在此实施方案的一特定方面中，癌症为胃肠基质肿瘤。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为肾细胞癌。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为乳癌，尤其是IIA期、IIB期或III期乳癌。IIA期乳癌为不大于2cm且已扩散至腋窝淋巴结或在2与5cm之间但未扩散至腋窝淋巴结的乳癌。IIB期乳癌为在2与5cm之间且已扩散至腋窝淋巴结或大于5cm但未扩散至腋窝淋巴结的乳癌。III期乳癌为尺寸量测小于5cm且引起腋窝淋巴结彼此连接或与其它结构连接的原发性癌症；大于5cm且涉及腋窝淋巴结的原发性癌症；或与胸腔或皮肤连接的原发性癌症。乳癌的新佐剂疗法是于″Proceedings of the Consensus Conference on NeoadjuvantChemotherapy in Carcinoma of the Breast，April 26-28，2003，Philadelphia，Pennsylvania″(G.F.Schwartz等人，Cancer，2004年6月15日，第100卷：2512-2532)中更充分地讨论。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为结肠直肠癌。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为非小细胞肺癌。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为神经内分泌肿瘤。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为甲状腺癌。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为小细胞肺癌。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为肥大细胞增多症。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为神经胶质瘤。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为肉瘤。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为前列腺癌。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为淋巴瘤。

在此实施方案的另一特定方面中，癌症为胰腺癌。

在一特定实施方案中，本发明提供一种通过按一连续或间歇给药方案每日投与患者25至75mg、优选37.5、50或62.5mg的量的化合物1作为第一线化学疗法后的疗法来治疗诸如人的患者体内非小细胞肺癌的方法。本领域技术人员可容易地根据反应及不良事件概况来确定特定患者的最佳剂量。在此实施方案中，第一线化学疗法可为对于非小细胞肺癌的熟知第一线化学治疗方案的任一者，诸如″First-linechemotherapy for NSCLC：an overview of relevant trials″(C.P.Belani及C.Langer，Lung Cancer 38，S13-S19(2002))中所述的方案。

在一特定实施方案中，本发明提供一种通过按一连续(意即非间歇)给药方案每日投与患者25至75mg、优选37.5、50或62.5mg的量的化合物1来治疗诸如人的患者体内上述良性增生性疾病的任一者的方法。本领域技术人员可容易地根据反应及不良事件概况来确定特定患者的最佳剂量。

在一特定实施方案中，本发明提供一种通过按一连续或间歇给药方案每日投与患者25至75mg、优选37.5、50或62.5mg的量的化合物1来治疗诸如人的患者体内上述血管生成或VEGF相关眼科病症或眼血管生成病症的任一者的方法。本领域技术人员可容易地根据反应及不良事件概况来确定特定患者的最佳剂量。

组合疗法

本发明也提供组合、使用组合及药盒用于使用化合物1及多种其它试剂的组合疗法的方法。

在一实施方案中，本发明是关于使用化合物1及EGFR抑制剂的组合治疗。化合物1可以本文所述的剂量及方案投与。适宜EGFR抑制剂包括吉非替尼(Iressa^TM，AstraZeneca)、埃罗替尼(Tarceva^TM或OSI-774，OSI Pharmaceuticals Inc.)、西妥昔单抗(Erbitux^TM，ImclonePharmaceuticals，Inc.)、EMD-7200(Merck AG)、ABX-EGF(Amgen Inc.及Abgenix Inc.)、HR3(Cuban Government)、IgA抗体(University ofErlangen-Nuremberg)、TP-38(IVAX)、EGFR融合蛋白质、EGF-疫苗、抗-EGFr免疫脂质体(Hermes Biosciences Inc.)及其组合。优选的EGFR抑制剂包括吉非替尼、埃罗替尼及西妥昔单抗、及其组合。

(1)Iressa^TM/吉非替尼：在一实施方案中，EGFR抑制剂为吉非替尼，以250mg片剂以商品名称Iressa^TM自AstraZeneca购得。该组合优选是用于治疗罹患癌症的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效量的化合物1及吉非替尼来治疗癌症的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次25至75mg的剂量、优选每日一次25、37.5、50、62.5或75mg的剂量来投与，优选是经口投与。吉非替尼可以每日一次250至500mg的剂量、优选每日一次250mg的剂量经口投与。化合物1及吉非替尼可同时投与或不考虑顺序而相继投与。化合物1及吉非替尼可连续(意即治疗持续期内每日)投与。更优选地，化合物1是以间歇给药方案投与且吉非替尼及化合物1是在化合物1治疗期内连续投与，且仅吉非替尼在化合物1中止期内投与。两种化合物均可在进食或禁食状态下投与。在一特别优选实施方案中，化合物1是按4/2给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量，且吉非替尼是按每日一次投与250mg的量。在另一特别优选实施方案中，化合物1是按一连续给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量，且吉非替尼是按每日一次投与250mg的量。

在此实施方案的一特定方面中，癌症为肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、阴门癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤或上述癌症的一或多种的组合。癌症更优选为胃肠基质肿瘤、肾细胞癌、乳癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、神经内分泌肿瘤、甲状腺癌、小细胞肺癌、肥大细胞增多症、神经胶质瘤、肉瘤、急性骨髓性白血病、前列腺癌、淋巴瘤、胰腺癌或其组合。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且按一连续方案每日投药250mg的量的吉非替尼来治疗诸如人的患者体内非小细胞肺癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且按一连续方案每日投与250mg的量的吉非替尼来治疗诸如人的患者体内非小细胞肺癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且按一连续方案每日投与250mg的量的吉非替尼来治疗诸如人的患者体内肾细胞癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且按一连续方案每日投与250mg的量的吉非替尼来治疗诸如人的患者体内肾细胞癌的方法。

(2)Tarceva^TM/埃罗替尼：在另一实施方案中，EGFR抑制剂为埃罗替尼，以25、100或150mg片剂以商品名称Tarceva^Tm自OSIPharmaceuticals购得。该组合优选是用于治疗罹患癌症的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效量的化合物1及埃罗替尼来治疗癌症的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次25至75mg的剂量、优选每日一次25、37.5、50、62.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。埃罗替尼可以每日一次100至200mg的剂量、优选每日一次150mg的剂量经口投与。化合物1及埃罗替尼可同时投与或不考虑顺序而相继投与。化合物1及埃罗替尼可连续(意即治疗持续期内每日)投与。更优选，化合物1是以间歇给药方案投与且埃罗替尼及化合物1是在化合物1治疗期内连续投与，且仅埃罗替尼是在化合物1中止期内投与。化合物1可在进食或禁食状态下投与，但埃罗替尼优选是在禁食状态下投与，意即在餐间，用餐前至少1小时或用餐后至少2小时。在一特别优选实施方案中，化合物1是按4/2给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量，且埃罗替尼是按每日一次投与150mg的量。在另一特别优选实施方案中，化合物1是按一连续给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量，且埃罗替尼是按每日一次投与150mg的量。

在此实施方案的一特定方面中，癌症为肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、阴门癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤或上述癌症的一或多种的组合。该癌症更优选为胃肠基质肿瘤、肾细胞癌、乳癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、神经内分泌肿瘤、甲状腺癌、小细胞肺癌、肥大细胞增多症、神经胶质瘤、肉瘤、急性骨髓性白血病、前列腺癌、淋巴瘤、胰腺癌或其组合。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且按一连续方案每日投与150mg的量的埃罗替尼来治疗诸如人的患者体内非小细胞肺癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且按一连续方案每日投与150mg的量的埃罗替尼来治疗诸如人的患者体内非小细胞肺癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且按一连续方案每日投与150mg的量的埃罗替尼来治疗诸如人的患者体内肾细胞癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且按一连续方案每日投与150mg的量的埃罗替尼来治疗诸如人的患者体内肾细胞癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且按一连续方案每日投与150mg的量的埃罗替尼来治疗诸如人的患者体内胰腺癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1，且按一连续方案每日投与150mg的量的埃罗替尼来治疗诸如人的患者体内胰腺癌的方法。

(3)Erbitux^TM/西妥昔单抗：在另一实施方案中，EGFR抑制剂为西妥昔单抗，以于含有100mg无菌可注射液体的化合物的一次性50mL小瓶中以商品名称Erbitux^TM自ImClone Systems Inc.购得。该组合优选是用于治疗罹患癌症的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效量的化合物1及西妥昔单抗来治疗癌症的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次25至75mg的剂量、优选每日一次25、37.5、50、62.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。西妥昔单抗可以400mg/m²的初始负荷剂量以120分钟静脉内输注来投与，接着以150至250mg/m²、优选250mg/m²的每周维持剂量经60分钟输注投与。化合物1及西妥昔单抗可同时投与或不考虑顺序而相继投与。化合物1可连续投与(意即在治疗持续期内每日投药)或更优选以一间歇给药方案投与，且西妥昔单抗可每周投与一次而不考虑化合物1给药方案。化合物1及西妥昔单抗均可在进食或禁食状态下投与。在一特别优选实施方案中，化合物1是按4/2给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量，且西妥昔单抗是以400mg/m²的初始输注投与，接着以250mg/m²的每周输注投与。在另一特别优选实施方案中，化合物1是按一连续给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量，且西妥昔单抗是以400mg/m²的初始输注投与，接着以250mg/m²的每周输注投与。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且以400mg/m²的起始输注，接着250mg/m²的每周输注投与西妥昔单抗来治疗诸如人的患者体内结肠直肠癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且以400mg/m²的起始输注，接着250mg/m²的每周输注投与西妥昔单抗来治疗诸如人的患者体内结肠直肠癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且以400mg/m²的起始输注，接着250mg/m²的每周输注投与西妥昔单抗来治疗诸如人的患者体内头及颈癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且以400mg/m²的起始输注，接着250mg/m²的每周输注投与西妥昔单来治疗诸如人的患者体内头及颈癌的方法。

(4)泰索帝^TM/多西紫杉醇：在另一实施方案中，本发明提供化合物1与多西紫杉醇的组合疗法，多西紫杉醇为一种于含有20mg(0.5mL)或80mg(2mL)多西紫杉醇(无水)的一次性小瓶中作为注射浓缩物以商品名称Taxotere^TM自Aventis Pharmaceuticals购得的抗肿瘤剂。该组合优选是用于治疗罹患癌症的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效量的化合物1及多西紫杉醇来治疗癌症的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次25至75mg的剂量、优选每日一次25、37.5、50、62.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。如制造商所指导，经稀释用于输注的多西紫杉醇可每3周一次以60至100mg/m²、优选60、75或100mg/m²的剂量以60分钟静脉内输注形式来投与。化合物1及多西紫杉醇可同时投与或不考虑顺序而相继投与。化合物1可连续投与(意即在治疗持续期内每日投与)或更优选以一间歇给药方案投与，且多西紫杉醇可每3周投与一次而不考虑化合物1给药方案。化合物1及多西紫杉醇均可在进食或禁食状态下投与。在一特别优选实施方案中，化合物1是按4/2或2/1给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且多西紫杉醇是按每3周一次以60、75或100mg/m²的输注形式来投与。在另一特别优选实施方案中，化合物1是按一连续给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且多西紫杉醇是按每3周一次以60至100mg/m²的输注形式来投与。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2或2/1给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且以60、75或100mg/m²的输注液每3周一次投与多西紫杉醇来治疗诸如人的患者体内乳癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1及以60、75或100mg/m²的输注液每3周一次投与多西紫杉醇来治疗诸如人的患者体内乳癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2或2/1给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每3周一次以60、75或100mg/m²的输注液投与多西紫杉醇来治疗诸如人的患者体内非小细胞肺癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每3周一次以60、75或100mg/m²的输注液投与多西紫杉醇来治疗诸如人的患者体内非小细胞肺癌的方法。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2或2/1给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每3周一次以60、75或100mg/m²的输注液投与多西紫杉醇来治疗诸如人的患者体内前列腺癌的方法。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每3周一次以60、75或100mg/m²的输注液投与多西紫杉醇来治疗诸如人的患者体内前列腺癌的方法。

(5)Gemzar^TM/吉西他滨：在另一实施方案中，本发明提供化合物1与吉西他滨的组合疗法，吉西他滨为一种于含有200mg或1g(游离碱当量)吉西他滨HCl的一次性小瓶中呈用于注射的冻干物以商品名称Gemzar^TM可自Eli Lilly and Company购得的化合物。该组合优选是用于治疗罹患癌症的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效量的化合物1及吉西他滨来治疗癌症的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次25至75mg的剂量、优选每日一次25、37.5、50、62.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。如制造商所指导，经稀释用于输注的吉西他滨可每周一次以750至1250mg/m²、优选750、1000或1250mg/m²的剂量经30分钟快速输注投与历时2、3或4周，接着为一周中止期。化合物1及吉西他滨可同时投与或不考虑顺序而相继投与。化合物1可连续投与(意即在治疗持续期内每日投与)或更优选以一间歇给药方案投与，且吉西他滨可按一间歇给药方案每周投与一次而不考虑化合物1给药方案。或者，可选择给药方案以使化合物1与吉西他滨的中止期一致。化合物1及吉西他滨均可在进食或禁食状态下投与。在一特别优选实施方案中，化合物1是按4/2或2/1给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且吉西他滨是按每周一次以750或1000或1250mg/m²的输注形式投与历时2或3或4周，接着为一周吉西他滨中止期。在另一特别优选实施方案中，化合物1是按一连续给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且吉西他滨是按每周一次以750或1000或1250mg/m²的输注液投与历时2或3或4周，接着为一周吉西他滨中止期。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2或2/1给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每周一次以750、1000或1250mg/m²的输注液投与吉西他滨历时2或3或4接着为一周吉西他滨中止期来治疗诸如人的患者体内胰腺癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每周一次以750或1000或1250mg/m²的输注液投与吉西他滨历时2或3或4周接着为一周吉西他滨中止期来治疗诸如人的患者体内胰腺癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2或2/1给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每周一次以750、1000或1250mg/m²的输注液投与吉西他滨历时2或3或4周接着为一周吉西他滨中止期来治疗诸如人的患者体内非小细胞肺癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每周一次以750、1000或1250mg/m²的输注液投与吉西他滨历时2或3或4周接着为一周吉西他滨中止期来治疗诸如人的患者体内非小细胞肺癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2或2/1给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每周一次以750或1000或1250mg/m²的输注液投与吉西他滨历时2或3或4周接着为一周吉西他滨中止期来治疗诸如人的患者体内膀胱癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每周一次以750或1000或1250mg/m²的输注液投与吉西他滨历时2或3或4周接着为一周吉西他滨中止期来治疗诸如人的患者体内膀胱癌的方法。

(6)Xeloda^Tm/卡培他滨：在另一实施方案中，本发明提供化合物1与卡培他滨的组合疗法，卡培他滨为一种以150或500mg片剂以商品名称Xeloda^TM自Roche购得的化合物。该组合优选是用于治疗罹患癌症的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效的量的化合物1及卡培他滨来治疗癌症的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次25至75mg的剂量、优选每日一次25、37.5、50、62.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。卡培他滨可以每日两次675至1250mg/m²的剂量、优选每日两次825或1000或1250mg/m²的剂量经口投与。化合物1与两次日剂量的卡培他滨的一次剂量可同时投与或不考虑顺序而相继投与。化合物1及卡培他滨可连续(意即治疗持续期内每日)投与。更优选地，化合物1是以诸如4/2或2/1给药方案之间歇给药方案投与且卡培他滨是以诸如2/1给药方案之间歇给药方案投与。若化合物1及卡培他滨是以2/1给药方案投与，则该等方案优选为同步的以便使该两种化合物的治疗期一致且使该两种化合物的中止期一致。化合物1可于进食或禁食状态下投与，而卡培他滨优选是于进食状态下、优选于餐后30分钟内投与。在一特别优选实施方案中，化合物1是按4/2或2/1给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且卡培他滨是按2/1给药方案每日两次以825或1000或1250mg/m²的量投与。在另一特别优选实施方案中，化合物1是按一连续给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且卡培他滨是按2/1给药方案每日两次以825或1000或1250mg/m²的量投与。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2或2/1给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且按2/1给药方案每日两次投与825或1000或1250mg/m²的量的卡培他滨来治疗诸如人的患者体内乳癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且按2/1给药方案每日两次投与825或1000或1250mg/m²的量的卡培他滨来治疗诸如人的患者体内乳癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2或2/1给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且按2/1给药方案每日两次投与825或1000或1250mg/m²的量的吉西他滨来治疗诸如人的患者体内结肠直肠癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且按2/1给药方案每日两次投与825或1000或1250mg/m²的量的卡培他滨来治疗诸如人的患者体内结肠直肠癌的方法。

(7)Folfox：在另一实施方案中，本发明提供化合物1与FOLFOX的的组合疗法，于″N9741：FOLFOX(oxaliplatin(Oxal)/5-fluorouracil(5-FU)/leucovorin(LV)or reduced dose R-IFL(CPT-11+5-FU/LV)in advanced colorectal cancer(CRC)：Finalefficacy data from an intergroupstudy″(R.M.Goldberg等人，Journal of Clinical Oncology，2004 ASCO Annual MeetingProceedings(Post-Meeting Edition)，第22卷，第14S期(7月15日增刊)，2004：362，其的揭示内容以引用的方式全部并入本文中)中所述的奥沙利铂(oxaliplatin)、5-氟尿嘧啶(″5-FU″)及甲酰四氢叶酸的组合。奥沙利铂是以于50及100mg小瓶中用于复水的冻干物以商品名称Eloxatin^TM自Sanofi-Synthelabo购得。5-氟尿嘧啶是以于500mg小瓶(50mg/mL，10mL)中用于注射的溶液以商品名称Adrucil^TM自Pfizer，Inc.购得。甲酰四氢叶酸也是称作LV、甲酰四氢叶酸钙、醛叶酸、醛叶酸钙或嗜橙菌因子，其是自包括WyethPharmaceuticals(Lederle Leucovorin^TMCalcium)的若干来源购得。该组合优选是用于治疗罹患癌症的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效量的化合物1及FOLFOX来治疗癌症的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次25至75mg的剂量、优选每日一次25、37.5、50、62.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。化合物1可在进食或禁食状态下连续投与(意即在治疗持续期内每日投与)或更优选以一间歇给药方案投与。FOLFOX4可根据此项技术中熟知的标准FOLFOX4给药方案来投与。详言之，FOLFOX4可如下于各两周周期的第1日及第2日投与。于第1日，85mg/m²奥沙利铂及200mg/m²甲酰四氢叶酸同时以2小时输注液投与，接着以22小时输注形式经静脉内快速投与400mg/m²5-FU及600mg/m²5-FU。于第2日，以2小时输注液投与200mg/m²甲酰四氢叶酸，接着以22小时输注液静脉内快速投与400mg/m²5-FU及600mg/m²5-FU。FOLFOX方案的第3-14日为FOLFOX中止期。在一特别优选实施方案中，化合物1是按4/2或2/2给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且FOLFOX4是如上所述来投与。在另一特别优选实施方案中，化合物1是按一连续给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且FOLFOX4是如上所述来投与。

在此实施方案的一特定方面中，癌症为肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、阴门癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤或上述癌症的一或多种的组合。癌症更优选为胃肠基质肿瘤、肾细胞癌、乳癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、神经内分泌肿瘤、甲状腺癌、小细胞肺癌、肥大细胞增多症、神经胶质瘤、肉瘤、急性骨髓性白血病、前列腺癌、淋巴瘤、胰腺癌或其组合。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2或2/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且按如上所述的标准FOLFOX4给药方案投与FOLFOX来治疗诸如人的患者体内结肠直肠癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且根据如上所述的标准FOLFOX4给药方案投与FOLFOX来治疗诸如人的患者体内结肠直肠癌的方法。

(8)Folfiri：在另一实施方案中，本发明提供化合物1与FOLFIRI的组合疗法，伊立替康、5-氟尿嘧啶(″5-FU″)及甲酰四氢叶酸的组合。伊立替康(也称为CPT-11)是以于2及5mL小瓶(分别为40及100mg伊立替康盐酸盐)中用于稀释及注射的溶液以商品名称Camptosar^TM(伊立替康盐酸盐注射液)自Pfizer，Inc.购得。5-氟尿嘧啶是以于500mg小瓶(50mg/mL，10mL)中用于注射的溶液以商品名称Adrucil^TM自Pfizer，Inc.购得。甲酰四氢叶酸也是称作LV、甲酰四氢叶酸钙、醛叶酸、醛叶酸钙或嗜橙菌因子，其是自包括Wyeth Pharmaceuticals(LederleLeucovorin^TMCalcium)的若干来源购得。该组合优选是用于治疗罹患癌症的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效量的化合物1及FOLFIRI来治疗癌症的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次25至75mg的剂量、优选每日一次25、37.5、50、62.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。化合物1可在进食或禁食状态下连续投与(意即在治疗持续期内每日投与)或更优选以一间歇给药方案投与。FOLFIRI可根据此项技术中熟知的标准给药方案投与。详言的，FOLFIRI可如下每两周投与。于各两周周期的第1日，以90分钟输注液投与180mg/m²伊立替康且以2小时输注形式同时投与200mg/m²甲酰四氢叶酸及伊立替康，接着静脉内快速投与400-500mg/m²5-FU。接着，以46小时输注液投与2400-3000mg/m²5-FU。FOLFIRI方案的第3-14日为FOLFIRI中止期。在一特别优选实施方案中，化合物1是按4/2或2/2给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且FOLFIRI是如上所述投与。在另一特别优选实施方案中，化合物1是按一连续给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且FOLFIRI是如上所述投与。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2或2/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且根据如上所述的标准FOLFIRI给药方案投与FOLFIRI来治疗诸如人的患者体内结肠直肠癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且根据如上所述的标准FOLFIRI给药方案投与FOLFIRI来治疗诸如人的患者体内结肠直肠癌的方法。

(9)Gleevec^TM/伊马替尼：在另一实施方案中，本发明提供化合物1与伊马替尼的组合疗法，伊马替尼为一种含有100或400mg游离碱当量的伊马替尼甲磺酸盐的片剂以商品名称Gleevec^TM自Novartis购得的化合物。该组合优选是用于治疗罹患癌症的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效量的化合物1及伊马替尼来治疗癌症的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次25至75mg的剂量、优选每日一次25、37.5、50、62.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。伊马替尼可每日一次以400或600mg的剂量投与。化合物1及伊马替尼可同时投与或不考虑顺序而相继投与。化合物1及卡培他滨可连续(意即治疗持续期内每日)投与。更优选地，化合物1是以诸如4/2给药方案之间歇给药方案投与且伊马替尼是以连续(每日一次)给药方案投与。化合物1可于进食或禁食状态下投与，而伊马替尼优选是同食物及水一起投与以将潜在不良胃肠效应降至最低。在一特别优选实施方案中，化合物1是按4/2给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且伊马替尼是按一连续给药方案每日一次投与以400至600mg的量。在另一特别优选实施方案中，化合物1是按一连续给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且伊马替尼是按一连续给药方案每日一次投与400至600mg的量。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且按一连续给药方案每日投与400至600mg的量的伊马替尼来治疗诸如人的患者体内胃肠基质肿瘤(GIST)的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且按一连续给药方案每日投与400至600mg的量的伊马替尼来治疗诸如人的患者体内胃肠基质肿瘤(GIST)的方法。

(10)Herceptin^TM/曲妥珠单抗：在另一实施方案中，本发明提供化合物1与曲妥珠单抗的组合疗法，曲妥珠单抗为一种于含有440mg曲妥珠单抗的一次性小瓶中呈用于注射的冻干物以商品名称Herceptin^TM自Genentech购得的单克隆抗体。该组合优选是用于治疗罹患癌症的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效量的化合物1及曲妥珠单抗来治疗癌症的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次25至75mg的剂量、优选每日一次25、37.5、50、62.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。如制造商所指导，经稀释用于输注的曲妥珠单抗可经90分钟输注以4mg/kg的初始负荷剂量投与，接着于治疗持续期内以30分钟输注形式每周一次以2mg/kg的维持剂量投与。化合物1与曲妥珠单抗可不考虑顺序来投与。化合物1可连续投与(意即在治疗持续期内每日投与)或更优选以一间歇给药方案投与，且曲妥珠单抗可每周投与一次而不考虑化合物1给药方案。化合物1及曲妥珠单抗均可在进食或禁食状态下投与。在一特别优选实施方案中，化合物1是按4/2给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且如上所述每周投与一次曲妥珠单抗。在另一特别优选实施方案中，化合物1是按一连续给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且如上所述每周投与一次曲妥珠单抗。

在此实施方案的一特定方面中，癌症为乳癌，尤其是HER2阳性乳癌。如本文所使用，术语″HER2阳性″意谓特征为HER2蛋白过度表达且该过度表达可由本领域中已知的方法测定，该等方法是诸如免疫组织化学(IHC)或荧光原位杂交(FISH)测定。HER2 IHC检定是以商品名称HercepTest^TM购自DakoCytomation，Carpinteria，California，USA。HER2 FISH检定是以商品名称PathVysion^TM购自Vysis，Inc.，DownersGrove，Illinois，USA。HER2检定是于例如M.F.Press等人″Her-2/neuexpression in noe-negative breast cancer：direct tissuequantitation by computerized image analysis and association ofoverexpression with increased risk of recurrentdisease″(Cancer Res.1993，53，4960-4970，其的揭示内容以引用的方式全部并入本文中)的文献中描述。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且以4mg/kg的起始负荷剂量接着每周一次2mg/kg的剂量投与曲妥珠单抗来治疗诸如人的患者体内HER2阳性乳癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且以4mg/kg的起始负荷剂量接着每周一次2mg/kg的剂量投与曲妥珠单抗来治疗诸如人的患者体内HER2阳性乳癌的方法。

(11)Alimta^TM/培美曲塞：在另一实施方案中，本发明提供化合物1与培美曲塞的组合疗法，培美曲塞为一种于含有500mg培美曲塞的一次性小瓶中呈用于注射的冻干物以商品名称Alimta^TM(用于注射的培美曲塞)自Eli Lilly and Company购得的化合物。该组合优选是用于治疗罹患癌症的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效量的化合物1及培美曲塞来治疗癌症的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次25至75mg的剂量、优选每日一次25、37.5、50、62.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。如制造商所指导，经稀释用于输注的培美曲塞可每3周一次以250至500mg/m²、优选250、375或500mg/m²、更优选500mg/m²的剂量以30分钟输注液投与。化合物1与培美曲塞可不考虑顺序来投与。化合物1可连续投与(意即在治疗持续期内每日投与)或更优选以诸如4/2或2/1之间歇给药方案投与，且培美曲塞可每3周投与一次而不考虑化合物1给药方案。或者，可选择给药方案以便于各化合物12/1治疗周期的第一日进行培美曲塞治疗。化合物1及培美曲塞均可在进食或禁食状态下投与。在一特别优选实施方案中，化合物1是按4/2或2/1给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且培美曲塞是按每3周一次以250至500mg/m²、优选250或375或500mg/m²的输注液投与。在另一特别优选实施方案中，化合物1是按一连续给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且培美曲塞是按每3周一次以250至500mg/m²、优选250或375或500mg/m²的输注液投与。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2或2/1给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每3周一次以250至500mg/m²、优选250或375或500mg/m²的输注液投与培美曲塞来治疗诸如人的患者体内非小细胞肺癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每3周一次以250至500mg/m²、优选250或375或500mg/m²的输注液投与培美曲塞来治疗诸如人的患者体内非小细胞肺癌的方法。

(12)芳香酶抑制剂：在另一实施方案中，本发明是关于使用化合物1及芳香化酶抑制剂的组合治疗。化合物1可以本文所述的剂量及方案投与。适宜的芳香酶抑制剂包括：类固醇芳香酶抑制剂，诸如依西美坦(Aromasin^TM，Pfizer，Inc.)；及非类固醇芳香酶抑制剂，诸如阿纳托唑(Arimidex^TM，AstraZeneca)及来曲唑(Femara^TM，Novartis)。

(12a)Aromasin^TM/依西美坦：在此实施方案的一方面中，芳香酶抑制剂为依西美坦，其是呈25mg片剂以商品名称Aromasin^TM自Pfizer，Inc.购得。该组合优选是用于治疗罹患乳癌的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效量的化合物1及依西美坦来治疗乳癌的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次25至75mg的剂量、优选每日一次25、37.5、50、62.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。依西美坦可每日一次以25mg的剂量投与，优选是经口投与。化合物1及依西美坦可同时投与或不考虑顺序而相继投与。化合物1及依西美坦可连续(意即治疗持续期内每日)投与。更优选地，化合物1是以优选4/2给药方案之间歇给药方案投与且依西美坦是连续地(每日一次)投与。化合物1可于进食或禁食状态下投与，而依西美坦是与食物一起投与(餐后)。在一特别优选实施方案中，化合物1是按4/2给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量，且依西美坦是按每日一次投与25mg的量。在另一特别优选实施方案中，化合物1是按一连续给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量，且依西美坦是按每日一次投与25mg的量。

(12b)Arimidex^TM/阿纳托唑：在此实施方案的另一方面中，芳香酶抑制剂为阿纳托唑，其是呈1mg片剂以商品名称Arimidex^TM自Astra Zeneca购得。该组合优选是用于治疗罹患乳癌的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效量的化合物1及阿纳托唑来治疗乳癌的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次25至75mg的剂量、优选每日一次25、37.5、50、62.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。阿纳托唑可每日一次以1mg的剂量投与，优选是经口投与。化合物1及阿纳托唑可同时投与或不考虑顺序而相继投与。化合物1及阿纳托唑可连续(意即治疗持续期内每日)投与。更优选地，化合物1是以间歇给药方案、优选4/2给药方案投与且阿纳托唑是连续地(每日一次)投与。化合物1及阿纳托唑均可在进食或禁食状态下投与。在一特别优选实施方案中，化合物1是按4/2给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量，且阿纳托唑是按每日一次投与1mg的量。在另一特别优选实施方案中，化合物1是按一连续给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量，且阿纳托唑是按每日一次投与1mg的量。

(12c)Femara^TM/来曲唑：在此实施方案的另一方面中，芳香酶抑制剂为来曲唑，其是呈2.5mg片剂以商品名称Femara^TM自Novartis购得。该组合优选是用于治疗罹患乳癌的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效量的化合物1及来曲唑来治疗乳癌的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次25至75mg的剂量、优选每日一次25、37.5、50、62.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。来曲唑可每日一次以2.5mg的剂量投与，优选是经口投与。化合物1及来曲唑可同时投与或不考虑顺序而相继投与。化合物1及来曲唑可连续(意即治疗持续期内每日)投与。更优选地，化合物1是以间歇给药方案、优选4/2给药方案投与且来曲唑是连续地(每日一次)投与。化合物1及来曲唑均可在进食或禁食状态下投与。在一特别优选实施方案中，化合物1是按4/2给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量，且来曲唑是按每日一次投与2.5mg的量。在另一特别优选实施方案中，化合物1是按一连续给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量，且来曲唑是按每日一次投与2.5mg的量。

(13)Temodar^TM/替莫唑胺：在另一实施方案中，本发明提供化合物1与替莫唑胺的组合疗法，替莫唑胺为一种呈5、20、100或250mg的胶囊以商品名称Temodar^TM自Schering Corporation购得的化合物。该组合优选是用于治疗罹患癌症的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效量的化合物1及替莫唑胺来治疗癌症的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次25至75mg的剂量、优选每日一次25、37.5、50、62.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。替莫唑胺可以每日一次75至200mg/m²的剂量、优选每日一次75、150或200mg/m²的剂量经口投与。化合物1及替莫唑胺可同时投与或不考虑顺序而相继投与。化合物1可连续地(意即治疗持续期内每日)投与。更优选地，化合物1是以诸如4/2、3/1或2/2给药方案之间歇给药方案投与。替莫唑胺可以间歇给药方案投与。一般而言，替莫唑胺是于4周治疗周期的前5日以150或200mg/m²的剂量投与，同时各周期的第6日至第28日为替莫唑胺中止期。若须要，则尤其是对于新近诊断的高级神经胶质瘤，此替莫唑胺方案可处于每日75mg/m²的剂量的替莫唑胺的6周方案之前。若化合物1是以3/1或2/2方案投与，则优选该等方案为同步的以便使各4周替莫唑胺周期的5日替莫唑胺治疗期与3/1或2/2治疗周期中的前5日化合物1治疗一致。化合物1可于进食或禁食状态下投与，而替莫唑胺优选是于空腹时投与。在一特别优选实施方案中，化合物1是按4/2或3/1或2/1给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且替莫唑胺仅于4周给药方案的前5日每日一次以150至200mg/m²的量投与。在另一特别优选实施方案中，化合物1是按一连续给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且替莫唑胺仅于4周给药方案的前5日每日一次以150至200mg/m²的量投与。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2或3/1或2/1给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且仅于4周给药方案的前5日每日一次投与150至200mg/m²的量的替莫唑胺来治疗诸如人的患者体内脑瘤的方法。在此实施方案的一尤其更优选方面中，该脑瘤为多形性星形细胞瘤。在此实施方案的另一特别优选方面中，该脑瘤为神经胶母细胞瘤。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且仅于4周给药方案的前5日每日一次投与150至200mg/m²的量的替莫唑胺来治疗诸如人的患者体内脑瘤的方法。在此实施方案的一尤其更优选方面中，该脑瘤为多形性星形细胞瘤。在此实施方案的另一特别优选方面中，该脑瘤为神经胶母细胞瘤。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2或3/1或2/1给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且仅于4周给药方案的前5日每日一次投与150至200mg/m²的量的替莫唑胺来治疗诸如人的患者体内黑素癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且仅于4周给药方案的前5日每日一次投与150至200mg/m²的量的替莫唑胺来治疗诸如人的患者体内黑素瘤的方法。

(14)DTIC^TM-Dome/达卡巴嗪：在另一实施方案中，本发明提供化合物1与达卡巴嗪的组合疗法，达卡巴嗪为一种于100或200mg小瓶中呈用于注射的冻干物以商品名称DTIC^TM-Dome自Bayer购得的化合物。该组合优选是用于治疗罹患癌症的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效量的化合物1及达卡巴嗪来治疗癌症的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次25至75mg的剂量、优选每日一次25、37.5、50、6 2.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。达卡巴嗪可以2至4.5mg/kg/日或者250mg/m²/日的剂量经静脉内投与。化合物1与达卡巴嗪可不考虑顺序来投与。化合物1可连续地(意即治疗持续期内每日)投与。更优选地，化合物1是以诸如4/2、3/1、2/2或2/1给药方案之间歇给药方案投与。达卡巴嗪可以间歇给药方案投与。在一方案中，达卡巴嗪是于4周治疗周期的前10日以2至4.5mg/kg/日的剂量经静脉内投与，同时各周期的第11日至第28日为达卡巴嗪中止期。在另一方案中，达卡巴嗪于3周治疗周期的前5日以250mg/m²/日的剂量经静脉内投与，同时各周期的第6日至第21日为达卡巴嗪中止期。若如上所述化合物1是以3/1或2/2方案投与且达卡巴嗪是以4周周期投与，则该等方案优选为同步的以便使各4周达卡巴嗪周期的10日达卡巴嗪治疗期与3/1或2/2治疗周期的化合物1治疗的前10日一致。若如上所述化合物1是以2/1方案投与且达卡巴嗪是以3周周期投与，则该等方案优选为同步的以便使各3周达卡巴嗪周期的5日达卡巴嗪治疗期与2/1治疗周期的化合物1治疗的前5日一致。化合物1及达卡巴嗪均可在进食或禁食状态下投与。

在一特别优选实施方案中，化合物1是按4/2给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且如上所述达卡巴嗪是以4周或3周的周期来投与。

在另一特别优选实施方案中，化合物1是按3/1或2/2给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且达卡巴嗪仅于4周治疗周期的前10日以2至4.5mg/kg/日的剂量经静脉内投与。

在另一特别优选实施方案中，化合物1是按2/1给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且达卡巴嗪仅于3周治疗周期的前5日以250mg/m²/日的剂量经静脉内投与。

在一特别优选实施方案中，化合物1是按一连续给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且如上所述达卡巴嗪是以4周或3周的周期来投与。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且如上所述以4周或3周的周期投与达卡巴嗪来治疗诸如人的患者体内黑素瘤的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按3/1或2/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且仅于4周治疗周期的前10日以2至4.5mg/kg/日的剂量经静脉内投与达卡巴嗪来治疗诸如人的患者体内黑素癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按2/1给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且仅于3周治疗周期的前5日以250mg/m²/日的剂量经静脉内投与达卡巴嗪来治疗诸如人的患者体内黑素癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且如上所述以4周或3周的周期投与达卡巴嗪来治疗诸如人的患者体内黑素瘤的方法。

(15)Avastin^TM/贝伐单抗：在另一实施方案中，本发明提供化合物1与贝伐单抗的组合疗法，贝伐单抗为一种于含有100或400mg贝伐单抗的一次性小瓶中呈用于注射的冻干物以商品名称Avastin^TM自Genentech购得的单克隆抗体。该组合优选是用于治疗罹患癌症的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效量的化合物1及贝伐单抗来治疗癌症的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次25至75mg的剂量、优选每日一次25、37.5、50、62.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。如制造商所指导，经稀释用于输注的贝伐单抗可每2周一次以3至10mg/kg、优选5mg/kg的剂量经30、60或90分钟输注来投与。化合物1与贝伐单抗可不考虑顺序来投与。化合物1可连续投与(意即在治疗持续期内每日投与)或更优选以诸如4/2之间歇给药方案投与，且贝伐单抗可每2周投与一次而不考虑化合物1给药方案。优选地，化合物1是按4/2给药方案投与且给药方案为同步的以便使贝伐单抗治疗于化合物14/2治疗周期的第1、15及29日进行。化合物1及贝伐单抗均可在进食或禁食状态下投与。在一特别优选实施方案中，化合物1是按4/2给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且贝伐单抗是按每2周一次以3至10mg/kg、优选3、5或10mg/kg的输注液投与。在另一特别优选实施方案中，化合物1是按一连续给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且贝伐单抗是按每2周一次以3至10mg/kg、优选3、5或10mg/kg的输注液投与。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每2周一次以3至10mg/kg、优选3、5或10mg/kg的输注液投与贝伐单抗来治疗诸如人的患者体内肾细胞癌的方法。

在此实施方案另的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每2周一次以3至10mg/kg、优选3、5或10mg/kg的输注液投与贝伐单抗来治疗诸如人的患者体内肾细胞癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每2周一次以3至10mg/kg、优选3、5或10mg/kg的输注液投与贝伐单抗来治疗诸如人的患者体内结肠直肠癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每2周一次以3至10mg/kg、优选3、5或10mg/kg的输注液投与贝伐单抗来治疗诸如人的患者体内结肠直肠癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每2周一次以3至10mg/kg、优选3、5或10mg/kg的输注液投与贝伐单抗来治疗诸如人的患者体内非小细胞肺癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每2周一次以3至10mg/kg、优选3、5或10mg/kg的输注液投与贝伐单抗来治疗诸如人的患者体内非小细胞肺癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每2周一次以3至10mg/kg、优选3、5或10mg/kg的输注液投与贝伐单抗来治疗诸如人的患者体内前列腺癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每2周一次以3至10mg/kg、优选3、5或10mg/kg的输注液投与贝伐单抗来治疗诸如人的患者体内前列腺癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每2周一次以3至10mg/kg、优选3、5或10mg/kg的输注液投与贝伐单抗来治疗诸如人的患者体内乳癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每2周一次以3至10mg/kg、优选3、5或10mg/kg的输注液投与贝伐单抗来治疗诸如人的患者体内乳癌的方法。

(16)蒽环类抗生素：在另一实施方案中，本发明提供化合物1与蒽环类抗生素的组合疗法。化合物1可以本文所述的剂量及方案投与。适宜的蒽环类抗生素包括柔红霉素(Cerubidine^TM，BedfordLaboratories)、伊达比星(Idamycin^TM，Pharmacia&Upjohn Co.)、阿霉素(Adriamycin^TM，Pharmacia & Upjohn Co.)及表柔比星(Ellence^TM，Pharmacia&Upjohn Co.)。

(16a)Adriamycin^TM/阿霉素：在此实施方案的一方面中，蒽环类抗生素为阿霉素，其为一种于含有10、20或50mg阿霉素盐酸盐的一次性小瓶中或于含有150mg阿霉素盐酸盐的多次使用的小瓶中呈用于注射的冻干物以商品名称Adriamycin RDF^TM(用于注射的阿霉素盐酸盐)自Pharmacia&Upjohn Co.(Pfizer，Inc.)购得的化合物。阿霉素也可于5mL(10mg)、10mL(20mg)、25mL(50mg)及37.5mL(75mg)一次性小瓶及100mL(200mg)多次剂量小瓶中呈用于IV使用的无菌非经肠等张溶液以商品名称Adriamycin PFS^TM(用于注射的阿霉素盐酸盐)自Pharmacia&Upjohn(Pfizer，Inc.)购得。该组合优选是用于治疗罹患癌症的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效量的化合物1及阿霉素来治疗癌症的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次25至75mg的剂量、优选每日一次25、37.5、50、62.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。阿霉素可每3或4周一次以40至75mg/m²、优选40、60或75mg/m²的剂量经单一静脉内注射投与。可不考虑顺序来投与化合物1与阿霉素。化合物1可连续投与(意即在治疗持续期内每日投与)或更优选以诸如4/2、3/1或2/1之间歇给药方案投与，且阿霉素可每3周一次或每4周一次投与而不考虑化合物1给药方案。优选地，若阿霉素每3周投与一次，则化合物1是按4/2给药方案投与，且该等给药方案为同步的以便使阿霉素治疗于各化合物14/2治疗周期的第1日及第22日进行，或化合物1是按2/1给药方案投与，且该等给药方案为同步的以便使阿霉素治疗于各化合物12/1治疗周期的第1日进行，或化合物1是按一连续给药方案投与。优选地，若阿霉素每4周投与一次，则化合物1是按3/1给药方案投与，且该等给药方案为同步的以便使阿霉素治疗于各化合物13/1治疗周期的第1日进行，或化合物1是按一连续给药方案投与。化合物1及阿霉素均可在进食或禁食状态下投与。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每3或4周一次以40至75mg/m²、优选40、60或75mg/m²的量经单一静脉内注射来投与阿霉素来治疗诸如人的患者体内肉瘤的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按3/1给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每3或4周一次以40至75mg/m²、优选40、60或75mg/m²的量经单一静脉内注射投与阿霉素来治疗诸如人的患者体内肉瘤的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每3或4周一次以40至75mg/m²、优选40、60或75mg/m²的量经单一静脉内注射投与阿霉素来治疗诸如人的患者体内肉瘤的方法。

(16b)Ellence^TM/表柔比星：在此实施方案的另一方面中，蒽环类抗生素为表柔比星，其为一种于含有50或200mg表柔比星盐酸盐的小瓶中呈用于IV使用的无菌溶液自Pharmacia&Upjohn Co.(Pfizer，Inc.)购得的化合物。该组合优选是用于治疗罹患癌症的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效量的化合物1及表柔比星来治疗癌症的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次25至75mg的剂量、优选每日一次25、37.5、50、62.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。表柔比星可以60至120mg/m²、优选60、75、90、100或120mg/m²的剂量优选通过注射至自由流动的静脉内输注液(0.9％氯化钠或5％葡萄糖溶液)经3至5分钟的时期每3或4周投与。表柔比星于各3或4周周期中的总剂量视情况可平均分开且于各周期的第1日及第8日给予。化合物1与表柔比星可不考虑顺序来投与。化合物1可连续投与(意即在治疗持续期内每日投与)或更优选以诸如4/2、3/1或2/1之间歇给药方案投予，且表柔比星可每3周一次或每4周一次投予，或分次且于各3或4周周期的第1日及第8日给予而不考虑化合物1给药方案。优选地，若表柔比星是每3周投与一次(或分次且于3周周期的第1日及第8日给予)，则化合物1是按4/2给药方案投与，且该等给药方案为同步的以便使表柔比星治疗于各化合物14/2治疗周期的第1日(或分次于第1日及第8日)及第22日(或分次于第22日及第29日)进行，或化合物1是按2/1给药方案投与，且该等给药方案为同步的以便使表柔比星治疗于各化合物12/1治疗周期的第1日(或分次于第1日及第8日)进行，或化合物1是按一连续给药方案投与。优选地，若表柔比星是每4周投与一次(或分次于4周周期的第1日及第8日给予)，则化合物1是按3/1给药方案投与，且该等给药方案为同步的以便使表柔比星治疗于各化合物13/1治疗周期的第1日(或分次于第1日及第8日)进行，或化合物1是按一连续给药方案投与。化合物1及表柔比星均可在进食或禁食状态下投与。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每3或4周一次投与60至120mg/m²、优选60、75、90、100或120mg/m²的量的表柔比星来治疗诸如人的患者体内肉瘤的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按3/1给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每3或4周一次投与60至120mg/m²、优选60、75、90、100或120mg/m²的量的表柔比星来治疗诸如人的患者体内肉瘤的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每3或4周一次投与60至120mg/m²、优选60、75、90、100或120mg/m²的量的表柔比星来治疗诸如人的患者体内肉瘤的方法。

(17)卡铂-紫杉醇：在另一实施方案中，本发明提供化合物1、卡铂及紫杉醇的组合疗法。卡铂为以于50、150、450及600mg多剂量小瓶中的水溶液以商品名称Paraplatin^TM(卡铂水溶液)自Bristol-Meyers Squibb Co.购得的化合物。紫杉醇为以于30、100及300mL多剂量小瓶中的用于稀释的非水溶液以商品名称Taxol^TM自MeadJohnson购得。该组合优选是用于治疗罹患癌症的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效量的化合物1、卡铂及紫杉醇来治疗癌症的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次25至75mg的剂量、优选每日一次25、37.5、50、62.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。如制造商商所指导，经稀释用于输注的紫杉醇可每3周一次经输注以135至175mg/m²的剂量经3小时投与。

卡铂剂量是作为浓度-时间曲线下目标面积(AUC，以mg/mL/min为单位)的函数来确定且使用″卡尔弗特公式″确定患者的肾小球滤过率(GFR，以mL/min为单位)，患者肾功能的量测，该公式为卡铂给药经验公式，于A.H.Calvert等人″Carboplatin dosage：prospectiveevaluation of asimple formula based on renal function″J.Clin.Oncol.，1989，第7卷，1748-1756中描述，此文献的揭示内容以引用的方式全部并入本文中。详言之，如下式来计算卡铂剂量：

剂量＝目标AUC×(GFR+25)

其中目标AUC是以mg/mL/min为单位来表示，GFR是以mL/min为单位来表示，且该剂量是以mg为单位给出。GFR可通过此项技术中熟知的方法确定，该等方法是诸如通过量测肌酸酐清除或通过根据血清肌酸酐值来推算，参见，例如R.W.Jelliffe，″Creatinine clearance：bedside estimate″(Annals of Internal Medicine，79，4：604，1973，其揭示内容以引用的方式全部并入本文中)。目标AUC可为4至7mg/mL/min，优选5至6mg/mL/min。卡铂的剂量可每3周一次通过静脉内输注经30分钟投与，但应在紫杉醇输注后给予。

化合物1可不考虑相对于紫杉醇及卡铂的顺序而投与。化合物1可连续投与(意即在治疗持续期内每日投与)或更优选以诸如4/2或2/1之间歇给药方案投与，且卡铂可如上所述每3周投与一次而不考虑化合物1给药方案。优选地，化合物1是按4/2给药方案投与且该等给药方案为同步的以便使紫杉醇、接着卡铂治疗于各化合物14/2治疗周期的第1日及第22日进行。或者，化合物1可按2/1给药方案投与且该等给药方案为同步的以便使紫杉醇、接着卡铂治疗于各化合物1治疗周期的第1日进行。化合物1、紫杉醇及卡铂可在进食或禁食状态下投与。在一特别优选实施方案中，化合物1是按4/2给药方案以25至50、优选25、37.5或50mg的量投与，紫杉醇是按每3周一次以135至175mg/m²的量投与，且卡铂是在紫杉醇给药后每3周一次以基于4至7mg/mL/min的目标AUC如上所述根据卡尔弗特公式计算的量来投与。在另一特别优选实施方案中，化合物1是按一连续给药方案以25至50、优选25、37.5或50mg的量投与，紫杉醇是按每3周一次以135至175mg/m²的量投与，且卡铂是在紫杉醇给药后每3周一次以基于4至7mg/mL/min的目标AUC如上所述以根据卡尔弗特公式计算的量来投与。

在此实施方案的一特定方面中，癌症为肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌、子宫-内膜癌、宫颈癌、阴道癌、阴门癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤或上述癌症的一或多种的组合。癌症更优选为胃肠基质肿瘤、肾细胞癌、乳癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、神经内分泌肿瘤、甲状腺癌、小细胞肺癌、肥大细胞增多症、神经胶质瘤、肉瘤、急性骨髓性白血病、前列腺癌、淋巴瘤、胰腺癌或其组合。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2给药方案投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1，每3周一次以135至175mg/m²的量投与紫杉醇，且在紫杉醇给药后每3周一次以基于4至7mg/mL/min的目标AUC如上所述根据卡尔弗特公式计算的量投与卡铂来治疗诸如人的患者体内非小细胞肺癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1，每3周一次以135至175mg/m²的量投与紫杉醇，且在紫杉醇给药后每3周一次以基于4至7mg/mL/min的目标AUC如上所述根据卡尔弗特公式计算的量投与卡铂来治疗诸如人的患者非小细胞肺癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2给药方案投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1，每3周一次以135至175mg/m²的量投与紫杉醇，且在紫杉醇给药后每3周一次以基于4至7mg/mL/min的目标AUC如上所述根据卡尔弗特公式计算的量投与卡铂来治疗诸如人的患者体内卵巢癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1，每3周一次以135至175mg/m²的量投与紫杉醇，且在紫杉醇给药后每3周一次以基于4至7mg/mL/min的目标AUC如上所述根据卡尔弗特公式计算的量投与卡铂来治疗诸如人的患者体内卵巢癌的方法。

(18)吉西他滨-顺铂：在另一实施方案中，本发明提供化合物1、吉西他滨及顺铂的组合疗法。吉西他滨为一种于含有200mg或1g(游离碱当量)吉西他滨HCl的一次性小瓶中呈用于注射的冻干物以商品名称Gemzar^TM自EliLilly and Company购得的化合物。顺铂为一种于含有50或100mg顺铂的多剂量小瓶中以商品名称Platinol^TM-AQ(顺铂注射液)自Bristol Meyers-Squib购得的化合物。如制造商所指导，经稀释用于输注的吉西他滨可每周一次历时2、3或4周以750至1250mg/m²、优选750、1000或1250mg/m²的剂量以30分钟快速输注液来投与，接着为一周中止期。顺铂可每3或4周一次以50至100mg/m²的剂量以1至4小时静脉内输注液投与。已知各种吉西他滨-顺铂组合方案，且本领域技术人员可根据个别患者及疾病因素选择适当剂量及方案。适宜的给药方案是于例如H.S.Parra等人″Three-wee versus four-weekschedule of cisplatin and gemcitabine：results of a randomizedphase II study″(Annals of Oncology 13：1080-1086，2002)；D.Castellano等人″A phase II study of a novel gemcitabine pluscisplatin regimen administered every three weeks for advancednon-small-cell lung cancer″(Annals of Oncology 9：457-459，1998)；及J.R.Kroep等人″Gemcitabine-cisplatin：a schedulefinding study″(Annals of Oncology 10：1503-1510，1999)中描述，该等文献的揭示内容以引用的方式全部并入本文中。化合物1可每日一次以25至75mg的剂量、优选每日一次以25、37.5、50、62.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。化合物1可连续投与(意即在治疗持续期内每日投与)或更优选以诸如4/2、4/1、3/1或2/1之间歇给药方案投与。吉西他滨及顺铂可如上所述来投与而不考虑化合物1给药方案。更优选地，选择化合物1、吉西他滨及顺铂的给药方案以提供尽可能同步的治疗周期。化合物1、紫杉醇及卡铂可在进食或禁食状态下投与。

在一特别优选实施方案中，化合物1是按4/2给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且吉西他滨及顺铂是如上所述来投与。

在另一特别优选实施方案中，化合物1是按一连续给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且吉西他滨及顺铂是如上所述与药。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且每周一次历时2、3或4周以750至1250mg/m²的量投与吉西他滨接着为一周中止期且每3或4周一次以50至100mg/m²的量投与顺铂来治疗诸如人的患者体内非小细胞肺癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1；每周一次历时2、3或4周以750至1250mg/m²的量投与吉西他滨接着为一周中止期；且每3或4周一次以50至100mg/m²的量投与顺铂来治疗诸如人的患者体内非小细胞肺癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1；每周一次历时2、3或4周以750至1250mg/m²的量投与吉西他滨接着为一周中止期；且每3或4周一次以50至100mg/m²的量投与顺铂来治疗诸如人的患者体内膀胱癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1；每周一次历时2、3或4周以750至1250mg/m²的量投与吉西他滨接着为一周中止期；且每3或4周一次以50至100mg/m²的量投与顺铂来治疗诸如人的患者体内膀胱癌的方法。

(19)Adriamycin^TM/阿霉素-环磷酰胺：在另一实施方案中，本发明提供化合物1、阿霉素及环磷酰胺的组合疗法。阿霉素为一种于含有10、20或50mg阿霉素盐酸盐的一次性小瓶中或于含有150mg阿霉素盐酸盐的多次使用的小瓶中呈用于注射的冻干物以商品名称AdriamycinRDF^TM(用于注射的阿霉素盐酸盐)自Pharmacia & Upjohn Co.(Pfizer，Inc.)购得的化合物。阿霉素也可于5mL(10mg)、10mL(20mg)、25mL(50mg)及37.5mL(75mg)一次性小瓶及100mL(200mg)多剂量小瓶中以用于IV使用的无菌非经肠等张溶液以商品名称Adriamycin PFS^TM(用于注射的阿霉素盐酸盐)自Pharmacia&UpjohnCo.(Pfizer，Inc.)购得。环磷酰胺为一种以各种浓度(例如100mg、200mg、500mg、1g及2g)呈用于注射的冻干物以商品名称Cytoxan^TM(用于注射的环磷酰胺)自Bristol-Myers Squibb购得的用于注射或经静脉内输注的化合物。环磷酰胺也可以用于口服使用的25及50mg(无水)片剂以商品名称Cytoxan^TM(环磷酰胺片剂)购得。该组合优选是用于治疗罹患癌症的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效量的化合物1及环磷酰胺来治疗癌症的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次25至75mg的剂量、优选每日一次25、37.5、50、62.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。阿霉素可每3或4周一次以40至75mg/m²、优选40、60或75mg/m²的剂量经单一静脉内注射来投与。环磷酰胺可以此项技术中熟知的多种剂量及方案投与，优选以400至800mg/m²、优选600mg/m²的剂量每3或4周一次经单一静脉内注射投与。化合物1、阿霉素及环磷酰胺可不考虑顺序而投与。化合物1可连续投与(意即在治疗持续期内每日投与)或更优选以诸如4/2、3/1或2/1之间歇给药方案投与。阿霉素可每3周一次或每4周一次投与而不考虑化合物1或环磷酰胺给药方案，但优选是按与环磷酰胺相同的给药方案投与。环磷酰胺可每3周一次或每4周一次投与而不考虑化合物1或阿霉素给药方案，但优选是按与阿霉素相同的给药方案投与。优选地，阿霉素每3周投与一次，环磷酰胺每3周投与一次，且化合物1是按4/2给药方案投与，同时该等给药方案为同步的以便使阿霉素及环磷酰胺治疗于各化合物14/2治疗周期的第1日及第22日进行。或者，化合物1是按2/1给药方案投与且给药方案为同步的以便使阿霉素及环磷酰胺治疗于各化合物12/1治疗周期的第1日进行。化合物1、阿霉素及环磷酰胺可在进食或禁食状态下投与。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1；每3或4周一次以40至75mg/m²、优选40、60或75mg/m²的量投与阿霉素；且每3或4周一次以400至800mg/m²、优选400、600或800mg/m²的量投与环磷酰胺来治疗诸如人的患者体内乳癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1；每3或4周一次以40至75mg/m²、优选40、60或75mg/m²的量投与阿霉素；且每3或4周一次以400至800mg/m²、优选400、600或800mg/m²的量投与环磷酰胺来治疗诸如人的患者体内乳癌的方法。

(20)5-氟尿嘧啶-表柔比星-环磷酰胺：在另一实施方案中，本发明提供化合物1及5-氟尿嘧啶(″5-FU″)、表柔比星及环磷酰胺的组合疗法。5-氟尿嘧啶是以于500mg小瓶(50mg/mL，10mL)中用于注射的溶液以商品名称Adrucil^TM自Pfizer，Inc.购得。表柔比星为一种于含有50或200mg表柔比星盐酸盐的小瓶中用于IV使用的无菌溶液以商品名称Ellence^TM(表柔比星盐酸盐注射液)自Pharmacia & UpjohnCo.(Pfizer，Inc.)购得的化合物。环磷酰胺为一种以各种浓度(例如100mg、200mg、500mg、1g及2g)呈用于注射的冻干物以商品名称Cytoxan^TM(用于注射的环磷酰胺)自Bristol-Myers Squibb购得的化合物，其是用于注射或静脉内输注。环磷酰胺也可以用于口服使用的25及50mg(无水)片剂以商品名称Cytoxan^TM(环磷酰胺片剂)购得。该组合优选是用于治疗罹患癌症的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效量的化合物1、5-氟尿嘧啶、表柔比星及环磷酰胺来治疗癌症的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次25至75mg的剂量、优选每日一次25、37.5、50、62.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。化合物1可在进食或禁食状态下连续投与(意即在治疗持续期内每日投与)或更优选以一间歇给药方案投与。5-FU可根据此项技术中熟知的给药方案投与。举例而言，5-FU可以快速静脉内400mg/m²5-FU及经22小时输注600mg/m²5-FU于各2周周期的第1日及第2日投与。表柔比星可以60至120mg/m²、优选60、75、90、100或120mg/m²的剂量优选通过注射至自由流动的静脉内输注液(0.9％氯化钠或5％葡萄糖溶液)经3至5分钟的时期投与。每3或4周一次表柔比星于各3或4周周期中的总剂量视情况可平均分配且于各周期的第1日及第8日给予。环磷酰胺可以此项技术中熟知的多种剂量及方案投与，优选每3或4周一次以单一静脉内注射液以400至800mg/m²、优选600mg/m²的剂量投与。化合物1、5-FU、表柔比星及环磷酰胺可不考虑顺序来投与。优选地，各种试剂的治疗方案为同步的以便使5-FU、表柔比星及环磷酰胺的治疗日尽可能一致。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2或2/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且根据如上所述的给药方案投与5-氟尿嘧啶、表柔比星及环磷酰胺来治疗诸如人的患者体内乳癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1且根据如上所述的给药方案投与5-氟尿嘧啶、表柔比星及环磷酰胺来治疗诸如人的患者体内乳癌的方法。

(21)Herceptin^TM/曲妥珠单抗-紫杉醇：在另一实施方案中，本发明提供化合物1、曲妥珠单抗及紫杉醇的组合疗法。曲妥珠单抗为于含有440mg曲妥珠单抗的一次性小瓶中呈用于注射的冻干物以商品名称Herceptin^TM自Genentech购得的单株抗体。紫杉醇为于30、100及300mL多剂量小瓶中呈用于稀释的非水溶液以商品名称Taxol^TM自MeadJohnson购得。该组合优选是用于治疗罹患癌症的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效量的化合物1、曲妥珠单抗及紫杉醇来治疗癌症的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次25至75mg的剂量、优选每日一次25、37.5、50、62.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。如制造商所指导，经稀释用于输注的曲妥珠单抗可以90分钟输注液以4mg/kg的初始负荷剂量投与，接着于治疗持续期内每周一次以30分钟输注液以2mg/kg的维持剂量投与。如制造商所指导，经稀释用于输注的紫杉醇可每3周一次以135至175mg/m²的剂量以输注液经3小时投与。化合物1、曲妥珠单抗及紫杉醇可不考虑顺序投与。化合物1可连续投与(意即在治疗持续期内每日投与)或更优选以诸如4/2或2/1之间歇给药方案投与，紫杉醇可如上所述每3周投与一次而不考虑化合物1及曲妥珠单抗给药方案，且曲妥珠单抗可每周一次投与而不考虑化合物1及紫杉醇给药方案。优选地，化合物1是按4/2给药方案投与且给药方案为同步的以便使紫杉醇治疗于各化合物14/2治疗周期的第1日及第22日进行，同时每周一次给予曲妥珠单抗。或者，化合物1可按2/1给药方案投与且给药方案为同步的以便使紫杉醇治疗于各化合物1治疗周期的第1日进行，同时每周一次给予曲妥珠单抗。化合物1、曲妥珠单抗及紫杉醇可在进食或禁食状态下投与。在一特别优选实施方案中，如上所述，化合物1是按4/2给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量，曲妥珠单抗每周一次投与且紫杉醇每3周一次投与。在另一特别优选实施方案中，如上所述，化合物1是按一连续给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量，曲妥珠单抗每周一次投与且紫杉醇每3周一次投与。

在此实施方案的一特定方面中，癌症为乳癌，尤其是HER2阳性乳癌。如本文所使用，术语″HER2阳性″意谓特征为HER2蛋白过度表达且该过度表达可由此项技术中已知的方法测定，诸如通过免疫组织化学(IHC)或荧光原位杂交(FISH)测定。HER2 IHC检定是以商品名称HercepTest^TM购自DakoCytomation，Carpinteria，California，USA。HER2 FISH检定是以商品名称PathVysion^TM购自Vysis，Inc.，DownersGrove，Illinois，USA。HER2检定是于例如M.F.Press等人″Her-2/neuexpression in noe-negative breast cancer：direct tissuequantitation by computerized image analysis and association ofoverexpression with increased risk of recurrentdisease″(Cancer Res.1993，53，4960-4970，其的揭示内容以引用的方式全部并入本文中)的文献中描述。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1，每3周一次通过输注以135至175mg/m²的量投与紫杉醇，且通过输注以4mg/kg的初始负荷剂量，接着以每周一次2mg/kg的剂量投与曲妥珠单抗来治疗诸如人的患者体内HER2阳性乳癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1，每3周一次通过输注以135至175mg/m²的量投与紫杉醇，且通过输注以4mg/kg的初始负荷剂量，接着以每周一次2mg/kg的剂量投与曲妥珠单抗来治疗诸如人的患者体内HER2阳性乳癌的方法。

(22)IFL：在另一实施方案中，本发明提供化合物1与IFL的组合疗法，伊立替康、5-氟尿嘧啶(″5-FU″)及甲酰四氢叶酸的组合。伊立替康(也称为CPT-11)是以于2及5mL小瓶(分别为40及100mg伊立替康盐酸盐)中用于稀释及注射的溶液以商品名称Camptosar^TM(伊立替康盐酸盐注射液)自Pfizer，Inc.购得。5-氟尿嘧啶是以于500mg小瓶(50mg/mL，10mL)中用于注射的溶液以商品名称Adrucil^TM自Pfizer，Inc.购得。甲酰四氢叶酸也是称作LV、甲酰四氢叶酸钙、醛叶酸、醛叶酸钙或嗜橙菌因子，其是自包括Wyeth Pharmaceuticals(LederleLeucovorin^TMCalcium)的若干来源购得。该组合优选是用于治疗罹患癌症的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效量的化合物1及I FL来治疗癌症的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次25至75mg的剂量、优选每日一次25、37.5、50、62.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。化合物1可在进食或禁食状态下连续投与(意即在治疗持续期内每日投与)或更优选以一间歇给药方案投与。伊立替康、5-FU及甲酰四氢叶酸可根据此项技术中熟知的标准IFL给药方案投与。详言之，IFL可如下以6周周期(4/2)来投与。每周一次，历时4周，100-125mg/m²伊立替康是以90分钟输注形式投与，接着20mg/m²甲酰四氢叶酸，接着400-500mg/m²5-FU。4周IFL治疗后，接着进行2周IFL中止期。在一优选实施方案中，如上所述，化合物1是按4/2给药方案(每日)每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且IFL是按4/2给药方案(每周)投与。优选地，化合物1及IFL周期为同步的以便使化合物1与IFL的治疗期一致，且化合物1与IFL的中止期一致。在另一优选实施方案中，如上所述，化合物1是按一连续给药方案(每日)每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且IFL是按4/2给药方案(每周)投与。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1，且根据如上所述的标准IFL给药方案投与IFL来治疗诸如人的患者体内结肠直肠癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1，且根据如上所述的标准IFL给药方案投与IFL来治疗诸如人的患者体内结肠直肠癌的方法。

(23)MEK抑制剂：在另一实施方案中，本发明提供化合物1与MEK抑制剂的组合疗法。优选的MEK抑制剂包括于PCT申请案第WO 02/06213号中所述的彼等MEK抑制剂。特别优选的MEK抑制剂为N-[(R)-2，3-二羟基-丙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代-苯胺基)-苯甲酰胺，也称作PD325901，一种目前由Pfizer临床研发的MEK抑制剂。PD325901可如WO02/02613中所述来制备。该组合优选是用于治疗罹患癌症的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效量的化合物1及MEK抑制剂(优选PD325901)来治疗癌症的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次25至75mg的剂量、优选每日一次25、37.5、50、62.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。化合物1可在进食或禁食状态下连续投与(意即在治疗持续期内每日投与)或更优选以一间歇给药方案投与。PD 325901的优选给药方案是于美国临时申请案第60/648,972号(2005年1月31日申请)中描述。举例而言，PD 325901可每日一次或每日两次以10至30mg的剂量经口投与，优选是经口投与。PD 325901可连续投与(意即在治疗持续期内每日一次或每日两次投与)或以诸如4/2、4/1或3/1给药方案之间歇给药方案投与。在一优选实施方案中，化合物1是按4/2给药方案(每日)每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且PD 325901是按一连续给药方案每日两次以10或15或20或25或30mg的量投与。优选地，化合物1及MEK抑制剂周期为同步的以便使化合物1与MEK抑制剂的治疗期一致，及化合物1与MEK抑制剂的中止期尽可能一致。在另一优选实施方案中，化合物1是按一连续给药方案(每日)每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且PD 325901是按一连续给药方案每日两次以10或15或20或25或30mg的量投与。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1，且根据一连续给药方案每日两次以10或15或20或25或30mg的量投与PD 325901来治疗诸如人的患者体内黑素瘤的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1，且根据一连续给药方案每日两次以10或15或20或25或30mg的量投与PD 325901来治疗诸如人的患者体内黑素瘤的方法。

(24)Taxotere^TM/多西紫杉醇-强的松：在另一实施方案中，本发明提供化合物1、多西紫杉醇及诸如强的松或强的松龙(prednisolone)的糖皮质激素的组合疗法，多西紫杉醇为一种于含有20mg(0.5mL)或80mg(2mL)多西紫杉醇(无水)的一次性小瓶中的呈注射浓缩物以商品名称Taxotere^TM购自Aventis Pharmaceuticals的抗肿瘤剂。该组合优选是用于治疗罹患癌症尤其是前列腺癌的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效量的化合物1、多西紫杉醇及强的松或强的松龙来治疗前列腺癌的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次12.5或25至75mg的剂量、优选每日一次12.5、25、37.5、50、62.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。如生产商所指导，经稀释用于输注的多西紫杉醇可每3周一次以60至100mg/m²、优选60、75或100mg/m²的剂量以60分钟静脉内输注液投与。强的松可按一连续给药方案每日两次以5mg的量投与。化合物1、多西紫杉醇及强的松可同时投与或不考虑顺序而相继投与。化合物1可连续投与(意即在治疗持续期内每日投与)或更优选以一间歇给药方案投与。多西紫杉醇可每3周投与一次而不考虑化合物1给药方案。在一特别优选实施方案中，化合物1是按4/2或2/1给药方案每日投药25至50、优选25、37.5或50mg的量，多西紫杉醇每3周一次以60、75或100mg/m²的输注液投与，且强的松是按一连续给药方案每日两次以5mg的量投与。在另一特别优选实施方案中，化合物1是按一连续给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量，多西紫杉醇是按每3周一次以60、75或100mg/m²的输注液投与，且强的松是按一连续给药方案每日两次以5mg的量投与。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2或2/1给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1，每3周一次以75mg/m²的输注液投与多西紫杉醇，且根据一连续给药方案每日两次以5mg的量投与强的松来治疗诸如人的患者体内前列腺癌的方法。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2或2/1给药方案每日投与患者12.5至50、优选12.5、25、37.5或50mg的量的化合物1，每3周一次以60mg/m²的输注液投与多西紫杉醇，且根据一连续给药方案每日两次以5mg的量投与强的松来治疗诸如人的患者体内前列腺癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1，每3周一次以75mg/m²的输注液投与多西紫杉醇，且根据一连续给药方案每日两次以5mg的量投与强的松来治疗诸如人的患者体内前列腺癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者12.5至50、优选12.5、25、37.5或50mg的量的化合物1，每3周一次以60mg/m²的输注液来投与多西紫杉醇，且根据一连续给药方案每日两次以5mg的量投与强的松来治疗诸如人的患者体内前列腺癌的方法。

(25)抗雄激素：在另一实施方案中，本发明提供化合物1与抗雄激素的组合疗法。适宜的抗雄激素包括：比卡鲁胺(bicalutamide)，一种可以150mg片剂以商品名称Casodex^TM自Aztra-Zeneca购得的化合物；氟他胺(flutamide)，一种可以125mg片剂以商品名称EulexinTM自Schering购得的化合物；及尼鲁米特(nilutamide)，一种可以150mg片剂以商品名称Nilandron^TM自Aventis购得的化合物。该组合优选是用于治疗罹患癌症尤其是前列腺癌的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效量的化合物1及诸如比卡鲁胺、氟他胺或尼鲁米特的抗雄激素来治疗前列腺癌的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次25至75mg的剂量、优选每日一次25、37.5、50、62.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。比卡鲁胺可按一连续给药方案每日一次以150mg的量投与。氟他胺可按一连续给药方案每日三次以250mg的量投与。尼鲁米特可按一连续给药方案每日一次以150至300mg的量投与。化合物1及抗雄激素可同时投与或不考虑顺序而相继投与。化合物1可连续投与(意即在治疗持续期内每日投与)或更优选以一间歇给药方案投与。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1，且根据一连续给药方案每日投与抗雄激素来治疗诸如人的患者体内前列腺癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1，且按一连续方案投与抗雄激素来治疗诸如人的患者体内前列腺癌的方法。

(26)LHRH激动剂或拮抗剂：在另一实施方案中，本发明提供化合物1与促黄体素释放素(LHRH)激动剂或拮抗剂的组合疗法。适宜的LHRH激动剂包括：亮丙瑞林，一种以7.5、22.5及30mg的剂量呈乙酸盐以商品名称LupronDepot^TM自TAP Pharmaceuticals购得的化合物；及戈舍瑞林，一种以10.8mg的储库呈乙酸盐以商品名称Zoladex^TM自AstraZeneca购得的化合物。适宜的LHRH拮抗剂包括阿巴瑞克，一种以商品名称Plenaxis^TM自Praecix购得的化合物。该组合优选是用于治疗罹患癌症尤其是前列腺癌的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效量的化合物1及LHRH激动剂或拮抗剂(诸如亮丙瑞林、戈舍瑞林或阿巴瑞克)来治疗前列腺癌的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次25至75mg的剂量、优选每日一次25、37.5、50、62.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。亮丙瑞林可每月一次以7.5mg(LupronDepot^TM7.5mg)的量投与，或每3月一次以22.5mg(LupronDepot^TM22.5mg)的量投与，或每4月一次以30mg(LupronDepot^TM30mg)的量投与。戈舍瑞林可每3月一次以10.8mg的量投与。阿巴瑞克可每4周一次以100mg的量投与。化合物1及LHRH激动剂或拮抗剂可同时投与，或不考虑顺序而相继投与。化合物1可连续投与(意即在治疗持续期内每日投与)或更优选以一间歇给药方案投与。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1，且投与LHRH激动剂或拮抗剂来治疗诸如人的患者体内前列腺癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1，且投与LHRH激动剂或拮抗剂来治疗诸如人的患者体内前列腺癌的方法。

(27)Nexavar^TM/索拉非尼(sorafenib)：在另一实施方案中，本发明提供化合物1与索拉非尼的组合疗法，一种以200mg片剂(游离碱当量)的甲苯磺酸盐以商品名称Nexavar^TM自Onyx Pharmaceuticals购得的多激酶抑制剂。该组合优选是用于治疗罹患癌症的患者，优选为人。因此，在此实施方案的一特定方面中，本发明提供一种通过投与患者组合治疗有效量的化合物1及索拉非尼来治疗癌症的方法。在此实施方案中，化合物1可以每日一次25至75mg的剂量、优选每日一次25、37.5、50、62.5或75mg的剂量投与，优选是经口投与。化合物1可在进食或禁食状态下连续投与(意即在治疗持续期内每日投与)或以一间歇给药方案投与。索拉非尼可于进禁食状态下每日两次或每日一次或每两日一次以200mg至400mg的量投与。在一优选实施方案中，化合物1是按4/2或2/1给药方案每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量且索拉非尼是按一连续给药方案优选每日两次投与400mg。在另一优选实施方案中，化合物1是按一连续给药方案(每日)每日投与25至50、优选25、37.5或50mg的量，且索拉非尼是按一连续给药方案优选每日两次投与400mg。

在此实施方案的一特别优选方面中，本发明提供一种通过按4/2给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1，且每日两次或每日一次或每两日一次以200mg或400mg的量投与索拉非尼来治疗诸如人的患者体内肾细胞癌的方法。

在此实施方案的另一特别优选方面中，本发明提供一种通过按一连续给药方案每日投与患者25至50、优选25、37.5或50mg的量的化合物1，且每日两次或每日一次或每两日一次以200mg或400mg的量投与索拉非尼来治疗诸如人的患者体内肾细胞癌的方法。

对于向眼部投药而言，化合物1是于医药学上可接受的眼用媒剂中传递，以便使化合物与眼表面保持接触历时充足时期以允许化合物穿透角膜及/或巩膜及眼内部区域，该等区域包括(例如)前房、后房、玻璃体、房水、玻璃体液、角膜、虹膜/睫状体(cilary)、晶状体、脉络膜/视网膜及巩膜。医药学上可接受的眼用媒剂可为软膏、植物油或包封材料。或者，化合物1可直接注射入玻璃体液或房水中。

可通过多种熟知方法的任一种向眼部投与化合物1，诸如通过结膜下(subtenon及/或subconjunctival)注射来投药。如眼科技术中所熟知，黄斑主要是由视网膜锥形成且为视网膜中视敏度最大的区域。Tenon氏囊或Tenon氏膜是处于巩膜上。结膜覆盖缘后眼球的短区域(球结膜)且向上折(上盲管)或向下折(下盲管)以分别覆盖上眼睑及下眼睑的内部区域。结膜是处于Tenon氏囊上部的上。

巩膜及Tenon氏囊界定眼球的外表面。对于ARMD、CNV、视网膜病、视网膜炎、葡萄膜炎、囊样黄斑部水肿(CME)及眼后段的其它疾病或病症治疗而言，优选将眼可接受的医药活性剂的特定量的储库直接置放于巩膜的外表面上及Tenon氏囊的下。此外，在ARMD及CME的状况下，最好将储库直接置放于巩膜的外表面上、Tenon氏囊之下(结膜下)，且通常置放于黄斑的上。

除上述调配物的外，化合物1也可调配成储库制剂。该等长效调配物可通过植入(例如皮下或肌肉内)肌肉内注射或通过上述结膜下或玻璃体内注射来投与。

为了局部投药，可将化合物1于生理食盐水中制备(与通常于眼制剂中所用的防腐剂及抗菌剂的任一者组合)且以滴眼剂形式来投与。也可直接向角膜投与适宜的组合物。

适宜的眼用组合物可由与角膜结合的黏液粘着聚合物来制备。因此，举例而言，化合物1可与适宜的聚合或疏水性材料一起调配成(例如)于可接受的油中的乳液，或与离子交换树脂一起调配成微溶性衍生物，例如微溶性盐。

所参考的所有专利、专利申请案及公开案是以引用的方式全部并入本文中。

Claims

1.一种治疗患者体内癌症的方法，其包含每日投与患者25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐及至少一种额外治疗剂。

2.如权利要求1的方法，其中该癌症为非小细胞肺癌且该至少一种额外治疗剂为：

(a)每日250mg的量的吉非替尼；或

(b)每日150mg的量的埃罗替尼；或

(c)每3周一次60至100mg/m²的输注液的多西紫杉醇；或

(d)按4/1、3/1或2/1每周给药方案每周一次750至1250mg/m²的输注的吉西他滨；或

(e)每3周一次250至500mg/m²的量的培美曲塞；或

(f)每两周一次3至10mg/kg的量的贝伐单抗；或

(g)每3周一次135至175mg/m²的量的紫杉醇，及在该紫杉醇给药后每3周一次以足以达到4至7mg/mL/min的目标AUC浓度的量的卡铂；或

(h)每周一次历时2、3或4周750至1250mg/m²的量的吉西他滨，接着为一周中止期；及每3或4周一次50至100mg/m²的量的顺铂。

3.如权利要求1的方法，其中该癌症为结肠直肠癌且该至少一种额外治疗剂为：

(a)以400mg/m²的初始输注，接着250mg/m²的每周输注的西妥昔单抗；或

(b)按2/1给药方案每日两次825至1250mg/m²的量的卡培他滨；或

(c)按FOLFOX4给药方案的奥沙利铂、5-氟尿嘧啶及甲酰四氢叶酸；或

(d)按FOLFIRI给药方案的伊立替康、5-氟尿嘧啶及甲酰四氢叶酸；或

(e)每两周一次3至10mg/kg的量的贝伐单抗；或

(f)根据IFL给药方案的伊立替康、5-氟尿嘧啶及甲酰四氢叶酸；或

(g)MEK抑制剂。

4.如权利要求1的方法，其中该癌症为乳癌且该至少一种额外治疗剂为：

(a)每3周一次60至100mg/m²的输注的多西紫杉醇；或

(b)按2/1给药方案每日两次825至1250mg/m²的量的卡培他滨；或

(c)每日一次25mg的量的依西美坦；或

(d)按每周一次给药方案的曲妥珠单抗；或

(e)每日一次1mg的量的阿纳托唑；或

(f)每日一次2.5mg的量的来曲唑；或

(g)每两周一次3至10mg/kg的量的贝伐单抗；或

(h)每3或4周一次40至75mg/m²的量的阿霉素及每3或4周一次400至800mg/m²的量的环磷酰胺；或

(g)按一间歇给药方案的5-氟尿嘧啶；每3或4周一次60至120mg/m²的量的表柔比星；及每3或4周一次400至800mg/m²的量的环磷酰胺；或

(h)每3周一次135至175mg/m²的量的紫杉醇；及每周一次2mg/kg的量的曲妥珠单抗。

5.如权利要求1的方法，其中该癌症为前列腺癌且该至少一种额外治疗剂为：

(a)每3周一次以60至100mg/m²的输注的多西紫杉醇；或

(b)每3周一次75mg/m²的量的多西紫杉醇；及按一连续给药方案每日两次5mg的量的强的松；或

(c)按一连续给药方案的抗雄激素；或

(d)LHRH激动剂或拮抗剂；或

(e)每2周一次3至10mg/kg的量的贝伐单抗。

6.如权利要求1的方法，其中该癌症为肾细胞癌且该至少一种额外治疗剂为：

(a)每日25至75mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐，及每日250mg的量的吉非替尼；或

(b)每日25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐，及每日150mg的量的埃罗替尼；或

(c)每日25至50mg游离碱当量的量的舒尼替尼苹果酸盐，及每2周一次3至10mg/kg的量的贝伐单抗。

7.如权利要求1的方法，其中该癌症为胰腺癌且该至少一种额外治疗剂为：(a)每日150mg的量的埃罗替尼；或(b)按4/1、3/1或2/1每周给药方案每周一次750至1250mg/m²的输注的吉西他滨。

8.如权利要求1的方法，其中该癌症为膀胱癌且该至少一种额外治疗剂为：(a)按4/1、3/1或2/1每周给药方案每周一次750至1250mg/m²的输注的吉西他滨；或(b)每周一次历时2、3或4周以750至1250mg/m²的量、接着为一周中止期的吉西他滨；及每3或4周一次50至100mg/m²的量的顺铂。

9.如权利要求1的方法，其中该癌症为胃肠基质肿瘤且该至少一种额外治疗剂为按一连续给药方案每日一次400至600mg的量的伊马替尼。

10.如权利要求1的方法，其中该癌症为黑素瘤且该至少一种额外治疗剂为：(a)于4周给药方案的前五日每日一次150至200mg/m²的量的替莫唑胺；或(b)于4周治疗周期的前10日2至4.5mg/kg/日的量或于3周治疗周期的前5日250mg/m²/日的量的达卡巴嗪。

11.如权利要求1的方法，其中该癌症为肉瘤且该至少一种额外治疗剂为：(a)每3或4周一次40至75mg/m²的量的阿霉素；或(b)每3或4周一次60至120mg/m²的量的表柔比星。

12.如权利要求1的方法，其中该癌症为卵巢癌且该至少一种额外治疗剂为每3周一次135至175mg/m²的量的紫杉醇及在该紫杉醇给药后每3周一次以足以达到4至7mg/mL/min的目标AUC浓度的量的卡铂。