CN101148407B

CN101148407B - 连续侧线出料法提取酮康唑生产中乙酸乙酯的方法

Info

Publication number: CN101148407B
Application number: CN2007101338640A
Authority: CN
Inventors: 顾正桂; 林军
Original assignee: Nanjing Normal University
Current assignee: Nanjing Normal University
Priority date: 2007-10-16
Filing date: 2007-10-16
Publication date: 2010-04-14
Anticipated expiration: 2027-10-16
Also published as: CN101148407A

Abstract

连续侧线出料法提取酮康唑生产中乙酸乙酯的方法，步骤如下：(1)采用连续中间进料方式，将原料打入精馏塔釜中，当液位达到1/3时，开始加热；(2)当精馏塔顶、底温度稳定，开始侧线出料，顶温为71～73℃、侧线出料温度为76～78℃、底温84～86℃；(3)分离后，侧线出料乙酸乙酯含量达到99.3％，得率达到94％。侧线出料可采用以下侧线出料收集器：收集器上下采用法兰片与塔体连接，在收集槽底部连接取料管，收集槽中均匀分布有若干导汽管和若干溢流管。本发明的操作方法和工艺，分离后，乙酸乙酯含量达到99.3％，得率达到94％，生产周期明显缩短，生产周期由间隙蒸馏14小时缩短为6小时，能耗可降低53％。

Description

连续侧线出料法提取酮康唑生产中乙酸乙酯的方法

技术领域

本发明涉及一种化工的分离工艺，特别是一种连续侧线出料法提取酮康唑生产中乙酸乙酯的方法。

技术背景

酮康唑是治疗真菌的有效药物。真菌病是一种常见多发疾病，它分为浅部真菌病和深部真菌病。浅部真菌病是指由治病真菌或条件致病真菌感染人体皮肤，毛发和指(趾)甲等浅表组织而引起的一组疾病。浅部真菌病极为常见，据统计浅部真菌病约占全部皮肤病的1/4，特别是足部真菌感染，约占皮肤浅部真菌感染病人的46％，其中甲真菌病就占约16％。深部真菌病是致病真菌感染皮下组织和全身系统，其原发病灶多数在肺部，可累及所有重要的器官和组织，并可播散至皮肤和皮下。以往深部真菌病比较少见，但随着广谱抗生素、皮质激素、抗肿瘤药物、放射治疗、化学治疗和免疫抑制剂的广泛应用以及大型手术的增多，破坏了正常菌丛的共生关系，使机体对真菌的抵抗力降低，而导致深部真菌感染日益增多。据不完全统计，近10多年来。深部真菌感染的发病率提高了3～5倍，同时也导致深部真菌感染日趋严重，已成为缺乏免疫能力的艾滋病人、白血病人等死亡的直接原因之一。在艾滋病患者中约有1/3并发有各种真菌病而死，文献报道恶性肿瘤患者1/2直接死于念珠菌感染，1/3死于曲菌病或其他真菌感染。因此各种治疗真菌病的药物，特别是抗深部感染的抗真菌药在临床上的需要也随之增加。酮康唑为比利时杨森制药公司申报的专利药品，但是在中国并没有申请专利，所以在国内生产和销售都不存在知识产权问题。

目前国内虽然有厂家生产，但是随着酮康唑用量的不断增加，已经呈现出供不应求的局势。有资料显示，目前国内酮康唑的累计消耗量大约为50吨/年，而国内酮康唑生产厂家的累计供货量只有约30吨/年，再加上现行酮康唑的合成工艺中存在着一些缺陷，所以开发出一条成本低廉且操作简单的生产工艺具有很高的经济价值。

现行酮康唑的合成工艺中涉及到两个非常重要的中间体，即顺-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-甲基)-1，3二氧戊环-4-]对甲苯磺酸酯(以下简称活性酯)和1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪(以下简称侧链)，酮康唑就是由这两个中间体经最后一步缩合得到，所以中间体活性酯和侧链的合成是合成得到酮康唑的关键。以活性酯和侧链为原料合成酮康唑的生产过程，分别采用乙酸乙酯、丙酮及乙酸乙酯为溶剂，经过五步处理，得到合格的酮康唑晶体，具体过程见图1所示。反应过程中以乙酸乙酯为溶剂，乙酸乙酯∶物料比例为5∶1，NaOH∶(活性酯+侧链)的比例为4～5∶100，乙酸乙酯的回收量较大，目前生产中主要采用间隙蒸馏法提取乙酸乙酯，提取过程存在周期长、能耗高、纯度及产品回收率低等问题；最后精制过程采用乙酸乙酯为溶剂，存在同样问题。

酮康唑生产的最后一步，是采用乙酸乙酯洗涤晶体中的丙酮、咪康唑及纤维性的物质，提高酮康唑的质量。目前工业生产中均采用间隙法处理酮康唑生产中的乙酸乙酯母液，具体过程如图1所示，生产工艺如图2所示。该方法周期长、能耗高、纯度及产品回收率低。采用表1所示条件，得到表2所示结果。

表1间隙蒸馏装置条件

表2分离结果

采用间隙法回收乙酸乙酯，乙酸乙酯的回收率仅为39.1％，回收过程产生大量轻组分，轻组分占57.8％，每处理一次(1900kg)，需要14小时。

发明内容

针对现有技术的上述不足，本发明的目的是提供一种连续侧线出料法提取酮康唑生产中乙酸乙酯的方法，该方法改进工艺主要包含三方面的改进措施，一是采用连续中间进料，二是侧线出料，三是设计了侧线出料收集器。分离后，乙酸乙酯含量达到99.3％，得率达到94％，生产周期明显缩短，生产周期由间隙蒸馏14小时缩短为6小时，能耗可降低53％。

完成上述发明任务的方案是，连续侧线出料法提取酮康唑生产中乙酸乙酯的方法，步骤如下：

(1)、采用连续中间进料方式，将原料打入精馏塔釜中，当液位达到1/3时，开始加热；

(2)、当精馏塔顶、底温度稳定，开始侧线出料，顶温为71～73℃、侧线出料温度为76～78℃、底温84～86℃；

(3)、分离后，侧线出料的乙酸乙酯含量达到99.3％，得率达到94％。

本发明所述的侧线出料，可以采用以下结构的侧线出料收集器进行：在收集槽底部连接取料管，收集器上下采用法兰片与塔体连接，所述的收集槽中均匀分布有若干导汽管和若干溢流管。

以上所述的“导汽管”的具体结构是：均匀分布在收集器的底部，与塔体平行设置；收集器下面的汽体可以通过导汽管顺利流入收集器上方。

所述的溢流管的具体结构是：均匀分布在收集器的底部，与塔体平行设置。导汽管长度稍高于溢流管。当液位高于溢流管时，液体通过溢流管流入下面塔节，确保收集器中液位的高度稳定。

所述导汽管的长度为31～35mm，直径为

根据需要可与塔径按比例放大；所述溢流管的长度为25～30mm，稍小于导汽管的直径，直径为

或与塔径按比例放大。

本发明的优点：采用上述操作方法和工艺，在表3条件下，可得到表4所示结果，采用该方法，分离后，乙酸乙酯含量达到99.3％，得率达到94％，生产周期明显缩短，生产周期由间隙蒸馏14小时缩短为6小时，能耗可降低53％。

表3连续侧线出料精馏装置条件

表4分离结果

附图说明

图1为酮康唑生产过程示意图；

图2为现有技术间隙法回收乙酸乙酯过程示意图；

图3为本发明连续侧线出料精馏法提取乙酸乙酯的流程图；

图4为本发明连续侧线出料提取乙酸乙酯的设备示意图。

具体实施方式：

实施例1，连续侧线出料法提取酮康唑生产中乙酸乙酯的方法，采用图4所示设备和图3所示工艺流程，采用表3所示工艺条件，步骤如下：(1)、采用连续中间进料方式，将原料打入精馏塔釜中，当液位达到1/3时，开始加热；(2)、当精馏塔顶、底温度稳定，开始侧线出料，顶温为71～73℃、侧线出料温度为76～78℃、底温84～86℃。

结果如表4所示。采用该方法，分离后，乙酸乙酯含量达到99.3％，得率达到94％，生产周期由14小时缩短为6小时，能耗降低53％。

Claims

1.一种连续侧线出料法提取酮康唑生产中乙酸乙酯的方法，步骤如下：

(3)、分离后，侧线出料乙酸乙酯含量达到99.3％，得率达到94％；

所述的侧线出料，采用以下结构的侧线出料收集器进行：在收集槽底部连接取料管，收集器上下采用法兰片与塔体连接，所述的收集槽中均匀分布有若干导汽管和若干溢流管；

所述的导汽管的具体结构是：均匀分布在收集器的底部，与塔体平行设置；

所述的溢流管的具体结构是：均匀分布在收集器的底部，与塔体平行设置；导汽管长度稍高于溢流管。