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CN101111505B - 伊班膦酸盐多晶型物b - Google Patents

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CN101111505B
CN101111505B CN2006800036929A CN200680003692A CN101111505B CN 101111505 B CN101111505 B CN 101111505B CN 2006800036929 A CN2006800036929 A CN 2006800036929A CN 200680003692 A CN200680003692 A CN 200680003692A CN 101111505 B CN101111505 B CN 101111505B
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

本发明涉及一种具有下式(I)的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-11-二膦酸一钠盐一水合物(伊班膦酸盐)的新型结晶多晶型物。
Figure B06803692920070802A000011

Description

伊班膦酸盐多晶型物B
本发明涉及一种具有下式的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸一钠盐一水合物(伊班膦酸盐)的新型多晶型物晶形，
Figure S06803692920070802D000011
式I
及其制备方法。
伊班膦酸盐是最有效的抗再吸收药物之一，所述的抗再吸收药物直接抑制破骨细胞活性，并且提出了用于控制血钙过多的有效药理学备选方案。伊班膦酸盐结合到钙化骨头中的羟磷灰石上，使其耐磷酸酶的水解溶解，从而同时抑制正常和异常的骨吸收。此药物增加骨质量并且降低骨折的危险，因此特别良好地适宜于骨和钙代谢疾病如骨质疏松或佩吉特病(EP-A0252504)。
已经发现，伊班膦酸盐可以存在于各种多晶型物中。
以下也称作多晶型物A的伊班膦酸盐的一种多晶型物确定在热动力学上是更稳定的，而以下也称作多晶型物B的伊班膦酸盐的第二种多晶型物在生产过程中更容易分离。
将物质以多于一种晶形存在的能力定义为同质多晶现象，并且将这些不同的晶形称作“多晶型物变体”或“多晶型物”。同质多晶现象可以影响药物固态性质的许多方面。不同晶体变体的物质彼此在不同的物理性质方面可以相当不同，这可以直接影响例如它们的溶解度。在几种有机化合物中发现同质多晶现象。
同质多晶现象在制药和分子晶体中的穷举处理由例如H.G.Brittain在polymorphism in Pharmaceutical Solids，H.G Brittain或，Marcel Dekker Inc.，New York，1999和在Solid-State Chemistry of Drugs，SSCI Inc.，WestLafayette；Indiana，1999中给出。
本发明的目的在于具体分离和表征伊班膦酸盐多晶型物B，并且在于开发一种制备伊班膦酸盐多晶型物B的方法。
由伊班膦酸盐的结晶多晶型物B的确定及由本发明所要求的其制备方法，实现了该目的。
除非另外指出，列出下列定义用来限定在说明书中使用和描述的各种术语的含义和范围。
术语“伊班膦酸盐多晶型物B”是指如本发明的权利要求和说明书中所定义的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸一钠盐一水合物的多晶型物晶形。
术语“结晶多晶型物”是指可以由分析方法如X射线粉末衍射、IR光谱法和拉曼光谱法表征的晶体变体。
术语IR是指红外。
附图说明：
图1：表示如实施例1中得到的结晶伊班膦酸盐多晶型物B的X射线衍射图
图2：表示结晶伊班膦酸盐多晶型物B的IR光谱
图3：表示伊班膦酸盐多晶型物B的拉曼光谱
图4：表示如参考实施例2中得到的结晶伊班膦酸盐多晶型物A的X射线衍射图
图5：表示结晶伊班膦酸盐多晶型物A的IR光谱
图6：表示结晶伊班膦酸盐多晶型物A的拉曼光谱
本发明的结晶伊班膦酸盐多晶型物B可以由X射线粉末衍射图表征，所述的X射线粉末衍射图以2-θ角表示的特征峰约在：
2-θ角 强度[％]
9，7° 0.6
12，2° 1
14，4° 0.6
16，8° 1
25，8° 1.8
2-θ角是指±0.2的不确定性(以度表示)，2-θ表示根据布拉格定律的反射角度。在掠射角θ的反射得到相对于入射光束方向的角度为2θ的反射。
如上所述的结晶伊班膦酸盐多晶型物B可以进一步由图1中所示的X射线粉末衍射图表征。
结晶伊班膦酸盐多晶型物B可以进一步由其IR吸收光谱表征，所述的IR吸收光谱以cm-1表示的特征峰约在：
带[cm-1]
3679
3164
2955
2854
1377
1290
1157
1093
1068
1035
965
951
933
905
761
723
术语约在此处中是指cm-1值可以变化约±4cm-1。
结晶伊班膦酸盐多晶型物B还可以由如图2中所示的IR吸收光谱表征。
如上所述的结晶伊班膦酸盐多晶型物B可以进一步由拉曼振动光谱法描述。拉曼光谱以cm-1表示的特征带约在：
带[cm-1]
2968
2951
2928
2887
2849
1441
1308
1136
1056
1023
954
907
839
762
678
术语约在此处中是指cm-1值可以变化约±8cm-1。
结晶伊班膦酸盐多晶型物B还可以由如图3中所示的拉曼光谱表征。
如上所述的结晶伊班膦酸盐多晶型物B的特征还在于在水中于25℃的溶解度约为279g/l(部分转变为结晶伊班膦酸盐多晶型物A)。
根据本发明的方法的特征在于，在10℃至45℃的温度，在极性溶剂中，并且通过加入极性非质子溶剂而引发结晶的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸一钠盐或一水合物，其多晶型物或多晶型物混合物的结晶。
作为极性溶剂，优选使用水。
适宜的极性非质子溶剂是脂族酮如丙酮或甲基乙基酮，或环醚如四氢呋喃或二噁烷。优选的极性非质子溶剂是丙酮和四氢呋喃，而四氢呋喃是最优选的。
优选地，结晶发生在约35℃的温度。
方便地，将结晶温度保持15分钟至120分钟。
本发明方法的原料可以是由在例如参考实施例1中列出的方法得到的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸一钠盐，或如根据参考实施例2得到的结晶伊班膦酸盐多晶型物A，或结晶伊班膦酸盐多晶型物A与结晶伊班膦酸盐多晶型物B的混合物。
可以将原料溶解于约室温的极性溶剂中，然后温热至结晶温度，或备选地，可以在更高的温度溶解，然后冷却至如上所指出的结晶温度。
从制备方法(根据参考实施例1)中可以存在的乙醇残余物可以容易地由已知方法例如通过将乙醇作为共沸物蒸馏出而除去。
结晶通常自发地发生，但是也可以通过加入伊班膦酸盐多晶型物B的晶体而引发。
通常将由此得到的晶体悬浮液在搅拌下冷却，直到结晶完全，然后进行过滤。
可以考虑到温度、加热和冷却时期，用对于熟练的专业人员而言普通的设备，来控制整个结晶过程。
可以采用普通的过滤技术来进行所需要的多晶型物的分离。通常，将沉淀物由用于结晶的极性溶剂洗涤，优选用约1:1(V/V)比率的水和丙酮的混合物洗涤。
优选将结晶伊班膦酸盐多晶型物B在30℃至60℃的温度，在常压或在减压下进行约24小时至72小时的干燥。
可以得到伊班膦酸盐，其中结晶伊班膦酸盐多晶型物B的含量至少为80％。
可以将本发明的结晶伊班膦酸盐多晶型物B用作药物活性化合物，其作为直接抑制破骨细胞活性的有效抗再吸收药物，也因此增加骨质量。因此，可以将此多晶型物用于治疗和/或预防与骨有关的疾病和钙代谢疾病，如骨质疏松或佩吉特病。
因此，本发明还涉及药用组合物，其包含如上定义的结晶伊班膦酸盐多晶型物B，和药用载体和/或辅药。
-本发明还包含用作治疗活性物质的如上定义的结晶伊班膦酸盐多晶型物B。
下面的实施例用于举例说明本发明。
实施例
X射线粉末衍射测量方法
单独的结晶伊班膦酸盐多晶型物A和B的X射线粉末衍射图用BrukerD8 Advance AXS衍射仪(几何：Bragg-Brentano；辐射线：CuKα，在角度范围2θ＝2°至40°；Cu二次单色仪；0.02°的步进扫描和每步例如4.0的测量时间)记录。将重约500mg的样品放置到载体井中，并且接触CuKα辐射线。将在晶格水平的衍射的辐射线由闪烁计数器转变为电信号，并且由软件包“Diffrac plus”处理。单独的结晶伊班膦酸盐多晶型物A和B的X射线粉末衍射图示于图1和4中。
IR测量方法
在两块氯化钠板之间，以液体石蜡悬浮液膜的形式记录单独的结晶伊班膦酸盐多晶型物A和B的IR光谱，其中所述液体石蜡悬浮液由在约15mg液体石蜡中的约15mg样品组成。用FT-IR光谱仪(IFS55(Bruker)或等价仪器)以透射模式(分辨率4cm-1，检测器：DTGS)进行测量。单独的结晶伊班膦酸盐多晶型物A和B的IR光谱示于图2和5中。
拉曼测量方法
作为约20mg的粉末样品并且填充到玻璃管(缩短的NMR管)，记录单独的结晶伊班膦酸盐多晶型物A和B的拉曼光谱。用耦合到Magna860(Nicolet)的Nicolet的FT-拉曼，以90°的散射排列测量样品，检测器：InGaAs。测量参数：分辨率8cm-1；激光功率0.95W，扫描次数300。单独的结晶伊班膦酸盐多晶型物A和B的FT-拉曼光谱示于图3和6中。
溶解度测量
对于各种溶液，测量单独的结晶伊班膦酸盐多晶型物A和B的溶解度。将约10g的相应多晶型物A或B悬浮于pH2、pH4(Titrisol-缓冲液，柠檬酸盐/HCl)、pH7(六亚甲基四胺缓冲液，HCl)三种不同的缓冲液或水中。将悬浮液于25℃搅拌24小时，并且在相同的温度在没有搅拌的情况下另外保持24小时。根据下面的方法由滴定计算溶解度。
将剩余物过滤，取2ml滤液，加入5ml的Titriplex III溶液，并且用水稀释至100ml。将2ml的该溶液加入到约0.1ml的二甲苯酚橙色指示剂中，并且通过加入小部分的六亚甲基四胺缓冲液或0.1M盐酸将pH调节至6.5。将溶液立即用Th-DCTA-二甲苯酚橙色配合物滴定，直到颜色从黄色改变为红紫色。通过光度测定确定终点。
结果收集于下表中。
多晶型物A溶解度，以[g/l]计 多晶型物B溶解度，以[g/l]*计
pH2 280 274
pH4 276 278
pH7 292 299
水 278 279
*在至少部分转化为多晶型物A下
参考实施例1
制备3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸一钠盐
将250g(1.19mol)N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸盐酸盐，233g(2.84mol)亚磷酸，151ml(1.65mol)磷酰氯和900ml碳酸二乙酯逐步加热至80℃。在连续加热下2小时反应时间之后，将混合物冷却至60℃，并且加入1733ml软化水，接着于90至101℃共沸蒸馏碳酸二乙酯/水。加入358ml软化水，将混合物回流，并且将水蒸馏掉。加入316ml软化水，并且将水蒸馏掉两次。最后，加入2040ml软化水，并且将残余物冷却至24℃。于23℃，用氢氧化钠溶液(50％)将pH调节至4.4。然后，加入1100ml乙醇，以开始结晶。将悬浮液于21至22℃搅拌8小时。然后，将固体分离，用344ml冷乙醇/软化水(7/5V/V)洗涤，接着用344ml丙酮/软化水(5/2V/V)洗涤，并且于60℃干燥。以无色晶体的形式，得到315.6g(73.7％)的标题化合物。
分析(络合滴定)：100.6％(在无水和无溶剂的基础上计算的)
残余溶剂：2.3％乙醇(GC)
3.9％水(KF)
参考实施例2
制备结晶伊班膦酸盐多晶型物A
将150g的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸一钠盐(根据参考实施例1得到)溶解于约70-90℃的390ml软化水中。将205ml水蒸馏掉。过滤后，使滤液冷却至60℃，并且搅拌45分钟。通过加入结晶多晶型物A引发结晶。结晶后，在搅拌下加入预先加热至50℃的软化水/丙酮(290ml/518ml)的混合物。然后，将悬浮液在搅拌下冷却至约20-25℃，直至完全结晶。将产物分离，并且用50ml1:1(V/V)比率的丙酮/软化水的混合物洗涤。将产物在150至20毫巴的真空中于60℃干燥48小时。
收率：85％
由x射线粉末衍射确定为结晶伊班膦酸盐多晶型物A。(图4)
分析(络合滴定)：101.0％(在无水和无溶剂的基础上计算的)
实施例1
制备结晶伊班膦酸盐多晶型物B
将55g的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸一钠盐(根据参考实施例1得到)溶解于240ml软化水中。将75ml水蒸馏掉。过滤后，使余下的溶液至35℃，并且在20分钟内加入190ml丙酮。然后，在搅拌下将混合物冷却至≤25℃，直至完全结晶。将产物分离，并且用1:1(V/V)比率的丙酮/软化水的混合物洗涤。将产物在150至20毫巴的真空中于40℃干燥12小时，并且于60℃干燥24小时。
收率：81％
由x射线粉末衍射确定为结晶伊班膦酸盐多晶型物B。(图1)
实施例2
制备结晶伊班膦酸盐多晶型物B
将55g的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸一钠盐(根据参考实施例1得到)溶解于240ml软化水中。将75ml水蒸馏掉。过滤后，使余下的溶液至35℃，然后加入47ml丙酮，并且通过加入0.5g结晶伊班膦酸盐多晶型物B、接着加入144ml丙酮而引发结晶。然后，在搅拌下将混合物冷却，直到≤25℃，以得到完全的结晶。将产物分离，并且用1:1(V/V)比率的丙酮/软化水的混合物洗涤。将产物在150至20毫巴的真空中于40℃干燥12小时，并且于60℃干燥24小时。
收率：82％
由x射线粉末衍射确定为结晶伊班膦酸盐多晶型物B。(图1)
实施例3
制备结晶伊班膦酸盐多晶型物B
将55g的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸一钠盐(根据参考实施例1得到)溶解于240ml软化水中。将75ml水蒸馏掉。过滤后，使余下的溶液至35℃，在20分钟内加入382ml丙酮，并且平行地，加入0.5g结晶伊班膦酸盐多晶型物B。然后，在搅拌下将混合物冷却，直到≤25℃，以得到完全的结晶。将产物分离，并且用1:1(V/V)比率的丙酮/软化水的混合物洗涤。将产物在150至20毫巴的真空中于40℃干燥12小时，并且于60℃干燥24小时。
收率：88％
由x射线粉末衍射确定为结晶伊班膦酸盐多晶型物B。(图1)
实施例4
制备结晶伊班膦酸盐多晶型物B
将55g的伊班膦酸一钠盐(根据参考实施例1得到)溶解于240ml软化水中。将75ml水蒸馏掉。过滤后，使余下的溶液至35℃，并且在20分钟内加入190ml四氢呋喃(THF)。然后，在搅拌下将混合物冷却至≤25℃，直至完全结晶。将产物分离，并且用20ml THF洗涤。将产物在150至10毫巴的真空中于40℃干燥12小时，并且于60℃干燥24小时。
收率：82％
由x射线粉末衍射确定为结晶伊班膦酸盐多晶型物B。(图1)
实施例5
制备结晶伊班膦酸盐多晶型物B
将55g的伊班膦酸一钠盐(根据参考实施例1得到)溶解于240ml软化水中。将75ml水蒸馏掉。过滤后，使余下的溶液至35℃，然后加入47ml四氢呋喃(THF)，并且通过加入0.5g伊班膦酸盐晶体变体B、接着加入143ml THF而引发结晶。然后，在搅拌下将混合物冷却，直到≤25℃，以得到完全的结晶。将产物分离，并且用20ml THF洗涤。将产物在150至20毫巴的真空中于40℃干燥12小时，并且于60℃干燥24小时。
收率：79％
由x射线粉末衍射确定为结晶伊班膦酸盐多晶型物B。(图1)
实施例6
制备伊班膦酸一钠盐，一水合物，多晶型物B
将55g的伊班膦酸一钠盐(根据参考实施例1得到)溶解于240ml软化水中。将75ml水蒸馏掉。过滤后，使余下的溶液至55℃，并且在1小时内，加入190ml四氢呋喃(THF)。然后，在搅拌下将混合物冷却，直到≤25℃，以得到完全的结晶。将产物分离，并且用20ml THF洗涤。将产物在150至10毫巴的真空中于40℃干燥12小时，并且于60℃干燥24小时。
收率：78.5％
由x射线粉末衍射确定为结晶伊班膦酸盐多晶型物B。(图1)

Claims (12)

1.3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸一钠盐一水合物的一种结晶多晶型物，其特征在于，X射线粉末衍射图以2-θ角表示的特征峰约在：
  2-θ角   9.7°   12.2°   14.4°   16.8°   25.8°
。
2.权利要求1的结晶多晶型物，其特征在于，所述的X射线粉末衍射图如图1中所示。
3.权利要求1的结晶多晶型物，其特征在于，IR吸收光谱以cm-1表示的特征峰约在：3679cm-1，3164cm-1，2955cm-1，2854cm-1，1377cm-1，1290cm-1，1157cm-1，1093cm-1，1068cm-1，1035cm-1，965cm-1，951cm-1，933cm-1和905cm-1，761cm-1和723cm-1。
4.权利要求3的结晶多晶型物，其特征在于，所述的IR吸收光谱如图2中所示。
5.权利要求1的结晶多晶型物，其特征在于，在振动拉曼光谱中，以cm-1表示的特征峰约在2968cm-1。
6.权利要求5的结晶多晶型物，其特征在于，在振动拉曼光谱中，以cm-1表示的特征峰约在2968cm-1，2951cm-1，2928cm-1，2887cm-1，2849cm-1，1441cm-1，1308cm-1，1136cm-1，1056cm-1，1023cm-1，954cm-1，907cm-1，839cm-1，762cm-1和678cm-1。
7.权利要求5的结晶多晶型物，其特征在于，所述的振动拉曼光谱如图3中所示。
8.伊班膦酸盐，其含有至少80％的如由权利要求1至7中任一项所表征的结晶多晶型物。
9.一种制备如由权利要求1至7中任一项所表征的结晶伊班膦酸盐多晶型物或根据权利要求8的伊班膦酸盐的方法，该方法特征在于在10℃至45℃的温度，在水中，并且通过加入极性非质子溶剂引发结晶而结晶3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸一钠盐或一水合物，其多晶型物或多晶型物混合物，其中所述极性非质子溶剂选自脂族酮或环醚。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于，使用四氢呋喃作为极性非质子溶剂。
11.药用组合物，其包含根据权利要求1至7中任何一项的或根据权利要求9至10的方法得到的结晶多晶型物或根据权利要求8的伊班膦酸盐，和药用载体和/或辅药。
12.用作治疗活性物质的根据权利要求1至7中任何一项的或根据权利要求9至10的方法得到的结晶多晶型物或根据权利要求8的伊班膦酸盐。
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