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CN1010680B - 对酰氨基苯甲酰胺的制备方法 - Google Patents

对酰氨基苯甲酰胺的制备方法

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CN1010680B
CN1010680B CN86105906A CN86105906A CN1010680B CN 1010680 B CN1010680 B CN 1010680B CN 86105906 A CN86105906 A CN 86105906A CN 86105906 A CN86105906 A CN 86105906A CN 1010680 B CN1010680 B CN 1010680B
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amino
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CN86105906A
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Eli Lilly and Co
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Eli Lilly and Co
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Abstract

本发明提供了一些4-酰氨基苯甲酰胺衍生物，及其药物配方和作为抗惊厥剂的用途。

Description

本发明涉及具有治疗和预防哺乳动物惊厥用途的有机化合物。
美国销售的一些抗惊厥药物仅对50-75%的癫痫病人能有效地缓解其癫痫发作。有时治疗效果伴随着严重的副作用，如镇静，运动失调，精神病，自杀抑郁症，胃肠道反应，齿龈增生，淋巴结病，巨红细胞贫血症，肝毒症，肾病，多毛症和致死的畸 形。由于大多数销售的抗惊厥药物具有非常低的治愈率，所以这些副作用十分令人烦恼，其严重性包括轻度镇静到再生障碍性贫血引起的死亡。例如，二苯乙内酰尿，这是最广泛使用的抗惊厥剂中的一种，只有当其血浆浓度达到10微克/毫升时，才能控制病人的发作，当血浆浓度达20微克左右/毫升时，可看到如眼球震颤的毒性作用，于30微克/毫升时有明显的运动失调，在大约40微克/毫升时就可出现嗜眠。见“The    Pharmacological    Basis    of    Therap-eutics”（Gilman，Goodman，and    Gilman，ed.，bth    Ed.，MacMillan    Publishing    CO.，Inc.，New    yo-rk，Newyork（1980）），P.455。考虑到这些事实，癫痫学家指出迫切需要选择性高而低毒性的抗惊厥药。
本发明提出了式（Ⅰ）的对酰氨基苯甲酰胺类和其药用可接受的酸加成盐。
（式（Ⅰ）见下页）
式中R1是C1-C6烷基、C3-C7环烷基或R8R9N-alk-，其中R8和R9各自是氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基、或者R8和R9
Figure 86105906_IMG11
Ⅰ
与和它们相连的氮原子一起为吡咯烷子基、哌啶子基、高哌啶子基、吗啉代、或N-甲基哌嗪子基，“alk”是一个C1-C6脂族烃衍生出来的二价有机基团。
R2，R3，R4，R5，R6和R7各自是氢或甲基;
n是零或1。
根据本发明的另一目的，还提出了药物配方，其中包括一种作为活性成分的式（Ⅰ）的苯甲酰胺并与一种可药用的载体或稀释剂配在一起。
本发明还提出了式（Ⅱ）的化合物。
Ⅱ
式中R2，R3，R4，R5，R6，R7和n同前所述，R′1是溴或氯取代的C1-C6烷基。这些卤-酰基衍生物是制备某些式（Ⅰ）的抗惊厥药对酰氨基苯甲酰胺有用的中间体。
“C1-C6烷基”这个词是指一至六个碳原子的直链或支链的脂族基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基、己基等等。“alk”指的是从C1-C6直链或支链的脂族烃基衍生的一个二价的有机基团如-CH2-，CH（CH3）-，-C（CH3）2-，-CH（C2H5）-，-CH2CH2-，-CH（CH3）CH2-，-CH2CH（CH3）-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-等等。
“C3-C7环烷基”指的是三至七个碳原子的饱和脂环，如环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-，2-，3-或4-甲基环己基、环庚基等等。
本发明最可取的化合物是：其中n是零，R2和R3各自为氢，R6和R7至少有一个或最好两者都是甲基。当n＝1时，最好R4和R5中至少有一个是甲基，而R6和R7各自为氢。R1最好是R8R9N-alk-，其中R8和R9都不是氢，“alk”是亚甲基。
本发明药用可接受的酸加成盐可用本技术领域中已知的标准方法制备，采用足够酸度的酸形成R1为R8R9N-alk-的化合物的与酸形成的盐。这些盐包括从无机酸衍生的，如氢氯酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等等，以及从有机酸衍生的、如脂肪一元和二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基-链烷酸和链烷二元酸、芳香酸、脂肪和芳香磺酸等。因而，这样的可用作药的盐包括：硫酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、草酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐等等。最可取的盐是那些从无机酸，尤其是从氢氯酸衍生出来的盐。
式（Ⅰ）和（Ⅱ）的某些化合物可通过如下式所示的本技术领域中熟知的标准的酰化方法制备：
式中Ra是C1-C6烷基、C3-C7环烷基或溴-或氯-取代的C1-C6烷基，X是溴、氯、羟基或者-OCORa。
虽然可以采用任何一种普通的酰化技术，但最好是使酰卤或酸酐（Ⅲ）和苯胺（Ⅳ）在惰性溶剂中反 应，如四氢呋喃或二甲基甲酰胺，最好是在酸清除剂存在下反应，如碳酸盐，最好是碳酸钾或有机碱如三乙胺或吡啶。虽然加入的反应物以大约1.25∶1（Ⅲ∶Ⅳ）的摩尔比为最好，但用其它的比例也是有效的。反应温度从大约室温直到反应混合物的回流温度。最好在大约25℃的温度下进行反应，一般需要1至2个小时完成。
当以DCC，EEDQ，CDI等作为偶联剂时，也可以使用采用羧酸（Ⅲ，Ⅹ＝羟基）的标准偶联技术。
本发明的酰氨基取代的化合物可从相应的卤代酰化的化合物制备即通过式（Ⅱ）的化合物与式R8R9NH的一个胺反应。一般说来，这个反应通过大量过剩的胺与卤代中间产物反应，最好在惰性溶剂存在下进行，如四氢呋喃。在水可溶的溶剂情况下，水也可用作共溶剂。反应温度一般从约20℃直至反应混合物的回流温度。在最可取的反应温度即20℃-30℃的条件下，反应通常在12小时之内完成。
据此，本发明提出一种制备式（Ⅰ）化合物或其药用可接受的酸加成盐的方法。
Figure 86105906_IMG14
Ⅰ
式中R1是C1-C6烷基、C3-C7环烷基、或R8R9N-alk-，其中R8和R9各自为氢、C1-C6烷基、或C3-C7环烷基、或R8和R9与和它们相连的氮原子一起为吡咯烷子基、哌啶子基、高哌啶子基、吗啉代、或N-甲基哌嗪子基，“alk”是从一个C1-C6脂族烃衍生出来的二价有机基团，
R2，R3，R4，R5，R6和R7各自是氢或甲基;
n是零或1。
该制备方法包括：
（a）用式
Figure 86105906_IMG15
的酰化试剂酰化式（Ⅳ）的化合物
Figure 86105906_IMG16
（Ⅳ）
式中R2，R3，R4，R5，R6和R7各自为氢或甲基，Ra是C1-C6烷基或C3-C7环烷基，X是溴、氯、羟基或-OCORa，或
（b）用式R8R9NH的胺与式（Ⅱ）的化合物反应，
Figure 86105906_IMG17
Ⅱ
式中R2，R3，R4，R5，R6，R7和n同前所述，R′1是溴或氯取代的C1-C6烷基，而式R8R9NH中R8和R9可各自为氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基、或R8和R9与和它们相连的氮原子一起为吡咯烷子基、哌啶子基、高哌啶子基、吗啉代、或N-甲基哌嗪子基，“alk”是一个从C1-C6脂族烃衍生出来的二价有机基团。
并可有选择地制成产物的药用可接受的酸加成盐。
本发明还提出了一个式（Ⅱ）化合物的制备方法，该方法包括用一个式 的酰化试剂酰化式（Ⅳ）化合物，式中R2，R3，R4，R5，R6和R7各自为氢或甲基，式 中R′1是溴或氯取代的C1-C6烷基。
式（Ⅲ）和（Ⅳ）的中间产物和其它的必要试剂都是可以买到的，并在本技术领域中也是已知的，或者可用文献上的方法来制备，更具体地说式（Ⅳ）的化合物可按照美国专利4，379，165号所叙述的方法制备。
本发明的对酰氨基苯甲酰胺是抗惊厥剂，并可通过不同的途径用药，包括口，直肠，皮肤，皮下，静脉，肌肉或鼻内，通常是采用一种药物配方的形式。这些化合物的特点在于口服用药后就有效。本发明包括一个药物配方，其中约含有1%至95%（重量）的式（Ⅰ）的对酰氨基苯甲酰胺或其药用可接受的酸加成盐并与一种药用可接受的载体配合在一起。
配制作本发明的配方时，活性成分通常将与载体混合，或用载体稀释，或封装在盛载器内，此盛载器可以是胶囊、小袋、纸或其它容器。当载体用作稀释剂时，可以是固体，半固体或液体物质，对于活性成分，此载体是作为赋形剂或媒介物。这样，配方可以制成各种不同的形式如：片剂，丸剂，粉剂，锭剂，小袋，扁胶囊，酏剂，悬浮液，乳状液，溶液，糖浆，烟雾剂（为一种固体或在液体媒介物中），含10%（重量）活性化合物的软膏，软和硬的胶囊，栓剂，无菌注射剂和无菌包装粉剂。
一些合适的载体和稀释剂的实例，包括：乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯胶，磷酸钙，藻酸盐，黄蓍胶，明胶，硅酸钙，微 晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，水，糖浆，甲基纤维素，羟基苯甲酸甲酯或丙酯，滑石，硬脂酸镁和矿物油。配方中另外还包括润滑剂，湿润剂，乳化和悬浮剂，防腐剂，甜味剂或调味剂。本发明的配方可配制成使病人服用后又能快速地、持久地或延迟地释放活性成分。
配方最好配制成单位剂量形式，每剂量含有大约5至500毫克的活性成分，一般是25至300毫克。“单位剂量形式”这个词指的是生理上决定的单位，是适合于就医病人和其他哺乳动物的单位剂量，每一单位含有产生所希望的治疗效果所需预定量的活性物质，并与所要求的药物载体配合在一起。
活性物质在较广的剂量范围内有效。例如，每天的剂量通常为每公斤体重0.5至300毫克。对于成年人的治疗，剂量范围最好是每公斤体重为1至50毫克，并分几次或一次服用。然而，可以认为实际上服用化合物的剂量由医生根据有关情况来决定的，其中包括要治疗的病症，服用化合物的选择，服药途径的选择，年龄，体重，个别病人的反应，病情的严重性。
以下实例进一步说明本发明的中间产物，化合物和配方的制备。
例1
4-（乙酰氨基）-N-（2，6-二甲苯基）-苯甲酰胺
将1毫升吡啶加入到2.0克的4-氨基-N-（2，6-二甲苯基）苯甲酰胺于二甲基甲酰胺的溶液中，然后加入710微升乙酰氯。反应在室温搅拌2小时，用水稀释，冷却至近4℃。过泸产物，产率85%，熔点为293-295℃。
元素分析为C17H18N2O2：
计算值：C，72.32;H，6.43;N，9.92;
实验值：C，72.12;H，6.19;N，9.70。
例2-11
以下化合物按照实例1的一般方法，采用适当的4-氨基苯甲酰胺衍生物和相应的酰氯进行制备。
例2.N-（2，6-二甲苯基）-4-〔（1-氧代丙基）-氨基〕苯甲酰胺，84%产率，熔点为285-286℃。
元素分析为C18H20N2O2：
计算值：C，72.95;H，6.80;N，9.45;
实验值：C，72.70;H，6.57;N，9.15。
例3.N-（2，6-二甲苯基）-4-〔（2-甲基-1-氧代丙基）-氨基〕苯甲酰胺，73%产率，熔点为283-284℃。
元素分析为C17H22N2O2：
计算值：C，73.52;H，7.14;N，9.03;
实验值：C，73.57;H，7.15;N，8.82。
例4.（S）-4-（乙酰氨基）-N-（1-苯乙基）-苯甲酰胺，88%产率，熔点为225℃-226℃。
元素分析为C17H18N2O2：
计算值：C，72.32;H，6.43;N，9.92;
实验值：C，72.33;H，6.57;N，9.86。
例5.（R）-4-（乙酰氨基）-N-（1-苯乙基）-苯甲酰胺，88%产率，熔点为225℃-226℃。
元素分析为C17H18N2O2：
计算值：C，72.32;H，6.43;N，9.92;
实验值：C，72.08;H，6.20;N，9.68。
例6.4-（乙酰氨基）-N-（1-苯乙基）苯甲酰胺，94%产率，熔点为227-228.5℃。
元素分析为C17H18N2O2：
计算值：C，72.32;H，6.43;N，9.92;
实验值：C，72.85;H，6.30;N，9.62。
例7.4-〔（氯乙酰）氨基〕-N-（2，6-二甲苯基）苯甲酰胺，92%产率，熔点为246-248℃。
元素分析为C17H17ClN2O2：
计算值：C，64.46;H，5.41;N，8.84;
实验值：C，64.68;H，5.48;N，9.01。
例8.4-〔（3-氯-1-氧代丙基）氨基）-N-（2，6-二甲基）苯甲酰胺，88%产率，熔点为254℃。
元素分析为C18H19ClN2O2：
计算值：C，65.35;H，5.79;N，8.47;
实验值：C，65.43;H，5.89;N，8.30。
例9.4-〔（2-氯-1-氧代丙基）氨基〕-N-（2，6-二甲苯基）苯甲酰胺，91%产率，熔点为269-270℃。
元素分析为C18H19ClN2O2：
计算值：C，65.35;H，5.79;N，8.47;
实验值：C，65.37;H，5.75;N，8.66。
例10.4-〔（4-氯-1-氧代丁基）氨基〕-N-（2，6-二甲苯基）苯甲酰胺，88%产率，熔点为258-259℃。
元素分析为C19H21ClN2O2：
计算值：C，66.18;H，6.14;N，8.12;
实验值：C，66.12;H，5.90;N，7.87。
例11.4-（乙酰氨基）N-（2，6-二甲苯基）-3-甲基苯甲酰胺，82%产率，熔点为273-275℃。
元素分析为C18H20N2O2：
计算值：C，72.95;H，6.80;N，9.45;
实验值：C，72.96;H，6.58;N，9.17。
例12
4-（〔（二甲氨基）乙酰基〕氨基）-N-（2，6-二甲苯基）苯甲酰胺3克4-〔（氯乙酰基）氨基〕-N-（2，6-二甲苯基）苯甲酰胺和22毫升溶于四氢呋喃的40%含水二甲胺的混合物在室温搅拌过夜。反应物蒸发至干后，残余物溶入氯仿，用10%碳酸钠水溶液，水，和饱和的氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至干。用甲醇/水溶液重结晶，得到2.8克所要的产物，熔点为276-278℃。
元素分析为C19H23N3O2：
计算值：C，70.13;H，7.12;N，12.91;
实验值：C，70.40;H，7.10;N，12.63。
实13-23
以下产物按照实例12的一般方法，用相应的氯代中间体和合适的胺来制备。
例13.N-（2.6-二甲苯基）-4-（〔甲氨基）-乙酰基〕氨基）苯甲酰胺草酸盐，8%产率，熔点为257-258℃。
元素分析为C18H21N3O2·C2H2O4：
计算值：C，59.84;H，5.78;N，10.47;
实验值：C，59.61;H，5.79;N，10.26。
例14.4-（〔二乙氨基）乙酰基〕氨基）-N-（2，6-二甲苯基）苯甲酰胺草酸盐，58%产率，熔点为205-206℃。
元素分析为C20H27N3O2·C2H2O4：
计算值：C，62.29;H，6.59;N，9.47;
实验值：C，62.24;H，6.64;N，9.14。
例15.N-〔4-（〔（2，6-二甲苯基）氨基〕羰基）-苯基〕-1-哌啶乙酰胺，83%产率，熔点为215-217℃。
元素分析为C22H27N3O2：
计算值：C，72.30;H，7.45;N，11.50;
实验值：C，72.42;H，7.45;N，11.32。
例16.N-〔4-（〔（2，6-甲苯基）氨基）羰基）苯基）-1-吡咯烷乙酰胺，85%产率，熔点为254-257℃。
元素分析为C21H25N3O2：
计算值：C，71.77;H，7.17;N，11.96;
实验值：C，71.52;H，7.09;N，11.69。
例17.N-〔4-（〔（2，6-二甲苯基）氨基〕羰基）苯基〕-4-甲基-1-哌嗪乙酰胺，53%产率，熔点为190-191℃。
元素分析为C22H28N4O2：
计算值：C，69.45;H，7.42;N，14.73;
实验值：C，69.41;H，7.46;N，14.50。
例18.N-〔4-（〔（2，6-二甲苯基）氨基）羰基）苯基〕-4-吗啉乙酰胺，83%产率，熔点为201-203℃。
元素分析为C21H25N3O3：
计算值：C，68.64;H，6.86;N，11.44;
实验值：C，68.66;H，6.83;N，11.18。
例19.N-〔4-（〔（2，6-二甲苯基）氨基）羰基）苯基〕-1-吡咯烷丙酰胺，83%产率，熔点为180℃。
元素分析为C22H27N3O2：
计算值：C，72.30;H，7.45;N，11.50;
实验值：C，72.17;H，7.23;N，11.25。
例20.N-〔4-（〔（2，6-二甲苯基）氨基〕羰基）苯基〕α-甲基-1-吡咯烷乙酰胺，77%产率，熔点218-220℃。
元素分析为C22H27N3O2：
计算值：C，72.30;H，7.45;N，11.50;
实验值：C，72.50;H，7.26;N，11.44。
例21.N-〔4-（〔（2，6-二甲苯基）氨基）羰基）苯基〕六氢-1H-氮杂
Figure 86105906_IMG20
-1-乙酰胺，81%产率，熔点为207-208℃。
元素分析为C23H29N3O2：
计算值：C，72.79;H，7.70;N，11.07;
实验值：C，72.68;H，7.50;N，10.88。
例22.4-（〔（乙氨基）乙酰基）氨基）-N-（1-苯基-乙基）苯甲酰胺盐酸盐，61%产率，熔点为207-210℃。
元素分析为C19H23N3O2·HCl：
计算值：C，63.24;H，6.42;N，11.64;
实验值：C，63.23;H，6.17;N，11.50。
例23.N-（2，6-二甲苯基）-4-（〔（乙氨基）-乙酰基〕氨基）苯甲酰胺，58%产率，熔点为203-204℃。
元素分析为C19H23N3O2：
计算值：C，70.13;H，7.12;N，12.91;
实验值：C，70.25;H，7.36;N，13.00。
以下配方实例可采用任一个本发明的药物化合物或其药用可接受的盐作为活性化合物。
例24
利用以下组分制备硬明胶胶囊：
数量（毫克/胶囊）
4-（〔（二乙氨基）乙酰基〕-氨基）
-N-（2，6-二甲苯基）苯甲酰胺    250
干淀粉    200
硬脂酸镁    10
将以上组分加以混合，并装入硬明胶胶囊中，其重量是460毫克。
例25
使用以下组分制备片剂配方：
数量（毫克/片）
4-（乙酰氨基）-N-（2，6-
二甲苯基）苯甲酰胺    250
微晶纤维素    400
二氧化硅（粉尘状）    10
硬脂酸    5
将以上组分加以掺合，并压挤成每片重665毫克的片剂。
例26
使用以下组分制备气雾剂溶液：
重量（%）
N-（2-甲苯基）-4-〔（2-甲基-1-
氧代丙基）氨基）-苯甲酰胺    0.25
乙醇    29.75
推进剂22（氯二氟甲烷）    70.00
此活性化合物与乙醇混合，混合物加到部分推进剂22中，冷却至-30℃。将此混合物转移到装填机中。然后将所需要的量装入不锈钢容器里，用剩余的推进剂加以稀释，并于容器上装上阀门部件。
例27
按以下组成配制每片含60毫克活性成分的片剂：
（R）-4-（乙酰氨基）-N-
（1-苯乙基）苯甲酰胺    60毫克
淀粉    45毫克
微晶纤维素    35毫克
聚乙烯吡咯烷酮
（10%水溶液）    4毫克
羧甲基钠淀粉    4.5毫克
硬脂酸镁    0.5毫克
滑石    1毫克
总量    150毫克
此活性成分、淀粉和纤维素都要用美国45目筛子过筛，然后彻底混合。得到的混合粉末用美国14目筛过筛，与聚乙烯吡咯烷酮溶液混合。这样得到的颗粒在50-60℃下干燥，并经美国18目筛过筛。羧甲基钠淀粉，硬脂酸镁和滑石，先经美国60目筛过筛，然后加到颗粒中，经混合后于压片机上压制，得到每片重150毫克的片剂。
例28
按以下组成配制含80毫克药剂的胶囊：
4-（〔（乙氨基）乙酰基〕氨基）-
N-（α，α，2，6-四甲基苄基）-
苯甲酰胺硫酸盐    80毫克
淀粉    59毫克
微晶纤维素    59毫克
硬脂酸镁    2毫克
总量    200毫克
活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁相互掺合，经美国45目筛过筛后，装入硬明胶胶囊中，重量为200毫克。
例29
按下列组成配制含225毫克活性成分的栓剂：
2-〔4-（〔（2，6-二甲苯基）-氨基〕羰基）
苯基〕-4-甲基-1-哌嗪乙酰胺    225毫克
饱和脂肪酸甘油酯加至    2，000毫克
活性成分经美国60目筛过筛，然后悬浮在预先用最少热量熔化了的饱和脂肪酸甘油酯中。此混合物注入到通常为2克容量的栓剂模子里，然而冷却。
例30
按下列组成配制每5毫升剂量含有50毫克药剂的悬浮液：
4-（〔（二甲氨基）乙酰基〕氨基）-N-
（2，6-二甲苯基）苯甲酰胺草酸盐    50毫升
羧甲基钠纤维素    50毫升
糖浆    1.25毫升
苯甲酸溶液    0.10毫升
调味剂    适量
色料    适量
纯化水加至    5毫升
此药剂经美国45目筛过筛，并与羧甲基钠纤维素和糖浆混合形成均匀的糊料。然后在搅拌下，加入用一些水稀释的苯甲酸溶液、调味剂和色料。再加入足够量的水以达到所要求的体积。
式（Ⅰ）的化合物是具有较高治愈率和较长半排出期的抗惊厥剂，因而对治疗和防止哺乳动物的惊厥是有用的。本发明的抗惊厥化合物与本技术领域中所叙述的抗惊厥剂苯甲酰胺不同，不会引起溶血作用。此化合物对于最厉害的电休克引起的强直伸肌发作是有效的，因此可用于治疗一般性的强直阵挛性（癫痫大发作），肾上腺病灶性的，复杂部位的（颞叶性癫痫），简单部位的（病灶性的运动）和人体外伤后的发作。其活性在下例的电休克诱发惊厥抑制测定中得到证实。
在电休克诱发惊厥抑制测定中（E.S.）试验的化合物悬浮在阿拉伯胶上，按照所研究的剂量水平用管饲法给十个柯克斯（COX）标准种雄性小白鼠（18-24克）中的每一个服用药剂。服药30至180分钟后，小鼠通过角膜电极，经受0.1秒，50毫安的电休克。动物在电休克后，立即检验和估价强直阵挛性的、屈肌强直性的或伸肌强直性的惊厥发作或死亡的发生，对于每一个化合物都要测定其ED50，即电休克后，抑制半数动物伸肌强直性惊厥发作所需的剂量。为了对比，通常18毫安足以使约半数的对照组动物产生伸肌强直惊厥;50毫安使几乎所有的对照组动物都死亡（只服用了赋形剂）。在表1中所总结的试验结果报导了服药后提供的最佳应答的时间间隔中的ED50值。
表Ⅰ
式（Ⅰ）化合物的抗惊厥的活性
电休克    服药后时间
实例号 ED50（毫克/公斤）＊ （分）＊＊
1    3.6    120
2    10.5    60
3    8.2    120
4    22.2    60
5    Ca.100    60
6    54    180
11    4.5    60
12    8.0    30
13    6.3    120
14    3.6    60
15    9.5    60
16    3.75    120
17    ＞112    30
18    17.5    180
19    26.9    180
20    42.5    180
21    5.1    120
22    28    60
23    3.2    60
＊口服剂量（管饲法）一见方法学教科书
＊＊提供最佳应答的时间（电休克与服药之间）

Claims (6)

1、式(Ⅰ)的化合物或其药用可接受的酸加成盐的制备方法，
Figure 86105906_IMG1
Ⅰ
式中R1是C1-C6烷基或R8R9N-alK-，其中R8和R9各自为氢、C1-C6烷基，或R8和R9与和它们相连的氮原子一起是吡咯烷子基、哌啶子基、高哌啶子基、吗啉代或N-甲基哌嗪子基，“alk”是一个从C1-C6脂族烃衍生出来的二价有机基团，
R2，R3，R4，R5，R6和R7各自单独是氢或甲基；
n是零或1，
制备方法包括：
(a)用式
Figure 86105906_IMG2
的酰化试剂酰化式(Ⅳ)的化合物
Figure 86105906_IMG3
式中R2，R3，R4，R5，R6和R7各自为氢或甲基，
式
Figure 86105906_IMG4
中Ra是C1-C6烷基，X是溴、氯、羟基或- Ra，或
(b)用式R8R9NH的胺与式(Ⅱ)的化合物反应，
Figure 86105906_IMG6
Ⅱ
式中R2，R3，R4，R5，R6，R7和n同前所述，R′1是溴或氯取代的C1-C6烷基，式R8R9NH中R8和R9可各自为氢、C1-C6烷基、或R8和R9与和它们相连的氮一起为吡咯烷子基、哌啶子基、高哌啶子基、吗啉代或N-甲基哌嗪子基，和“alk”是一个从C1-C6脂族烃衍生出来的二价有机基团；
并可有选择地制成该产物的药用可接受的酸加成盐。
2、按照权利要求1的方法，用式 的酰化试剂与4-氨基-N-（2，6-二甲苯基）苯甲酰胺反应，其中Ra是C1-C6烷基和X是溴、氯、羟基或OCORa，此产物可有选择地转化成药用可接受的酸加成盐。
3、按照权利要求2的方法，4-氨基-N-（2，6-二甲苯基）苯甲酰胺与乙酰氯反应生成4-（乙酰氨基）-N-（2，6-二甲苯基）苯甲酰胺，此产物可有选择地转化成药用可接受的酸加成盐。
4、按照权利要求1的方法，或R8R9NH的胺与4-〔（氯乙酰基）氨基〕-N-（2，6-二甲苯基）苯甲酰胺反应，其中R8和R9与权利要求1所规定的一样，此产物可有选择地转化成用药可接受的酸加成盐。
5、按照权利要求4的方法，4-〔（氯乙酰基）氨基〕-N-（2，6-二甲苯基）苯甲酰胺与二乙胺反应，生成4-（〔（二乙氨）乙酰基〕-氨基）-N-（2，6-二甲苯基）苯甲酰胺，此产物可有选择地转化成药用可接受的酸加成盐。
6、按照权利要求1的方法，其中间体式（Ⅱ）化合物是通过下述方法制备的，
其中R′1是溴-或氯-取代的C1-C6烷基;
R2，R3，R4，R5，R6和R7各自是氢或甲基;
n零或1，
用式 酰化试剂与式（Ⅳ）的化合物反应，
Figure 86105906_IMG10
Ⅳ
其中R2，R3，R4，R5，R6和R7各自是氢或甲基;X是溴、氯、羟基或-OCOR′1。
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