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CN101056635A - 烟酸受体激动剂、含有该化合物的组合物及治疗方法 - Google Patents

烟酸受体激动剂、含有该化合物的组合物及治疗方法 Download PDF

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CN101056635A
CN101056635A CNA2005800380279A CN200580038027A CN101056635A CN 101056635 A CN101056635 A CN 101056635A CN A2005800380279 A CNA2005800380279 A CN A2005800380279A CN 200580038027 A CN200580038027 A CN 200580038027A CN 101056635 A CN101056635 A CN 101056635A
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CN
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alkyl
halogen
mmol
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aryl
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CNA2005800380279A
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English (en)
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S·L·科莱蒂
R·T·贝雷西斯
W·陈
J·R·塔塔
H·C·沈
D·M·马利
Q·邓
J·L·弗里
F·－X·丁
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Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
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Abstract

本发明涉及式(I)的烟酸受体激动剂；以及药学可接受的盐和溶剂化物。该化合物可有效用于治疗血脂异常，尤其可降低血清LDL、VLDL和甘油三酯水平，及提高HDL水平。还包括药物组合物及治疗方法。

Description

烟酸受体激动剂、含有该化合物的组合物及治疗方法
发明背景
本发明涉及用于哺乳动物中与血脂异常(dyslipidemias)有关的治疗或预防的化合物、组合物和方法。血脂异常是血清脂类出现异常的病症。增加的胆固醇和低水平的高密度脂蛋白(HDL)与动脉粥样硬化和心血管疾病超过正常的风险有关。已知影响血清胆固醇的因素包括遗传倾向性、饮食、体重、物理活动度、年龄和性别。尽管正常数量的胆固醇是细胞膜和基本有机分子例如甾体和胆汁酸的重要结构单元，但已知过量胆固醇可促成心血管疾病。例如，胆固醇是在冠状动脉中所集中的斑块的主要成份，导致动脉粥样硬化性心血管疾病。
降低胆固醇的传统疗法包括药物疗法，例如他汀类(其通过身体降低胆固醇的产生)。近年来，人们显著地关注营养品和营养增补剂在降低血液胆固醇中的价值。例如，饮食性化合物例如可溶性纤维、维生素E、大豆、大蒜、ω-3脂肪酸和烟酸都得到了显著的关注和研究基金。
烟酸(吡啶-3-羧酸)是临床试验中可降低冠状动脉事件的药物。公知其可增加高密度脂蛋白(HDL)的血清水平的效果。重要的是，烟酸对于其它脂类特性还具有有益的效果。特别是，它可降低低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和甘油三酯(TG)。然而，由于许多不利的副作用而限制了烟酸的临床使用，包括皮肤的血管舒张，有时称为潮红。
尽管人们将注意力集中于控制血清胆固醇、血清甘油三酯等等的传统方法和替代方法，但很大部分人群具有大于大约200mg/dL的总胆固醇水平，并由此是血脂异常治疗的候选者。本领域仍然需要可降低总胆固醇、血清甘油三酯等等和提高HDL的化合物、组合物和替代方法。
本发明涉及已经发现具有改变血清脂类水平效果的化合物。
按照所描述方法，本发明由此提供了具有降低总胆固醇和甘油三酯浓度并提高HDL效果的组合物。
因此本发明的一个目的是提供可用于治疗血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病、代谢性综合症和相关病症的烟酸受体激动剂，同时使与烟酸治疗相关的不利影响减到最小。
又一个目的是提供口服使用的药物组合物。
由本文提供的说明书中，可明显看出这些和其它目的。
发明概述
式I代表的化合物：
Figure A20058003802700131
或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中：
Y表示C或N；
Ra和Rb独立地是H，C1-3烷基，卤代C1-3烷基，OC1-3烷基，卤代C1-3烷氧基，OH或F；
Rc表示-CO2H， 或-C(O)NHSO2R1a；
R1a表示C1-4烷基或苯基，所述C1-4烷基或苯基任选被1-3个取代基团取代，其中的1-3个取代基团选自卤素和C1-3烷基，其中的1-2个取代基团选自：OC1-3烷基，卤代C1-3烷基，卤代C1-3烷氧基，OH，NH2和NHC1-3烷基；
每个Rd独立地表示H，卤素，甲基，或被1-3个卤素基团取代的甲基；
环B表示10元双环芳基、9-10元双环杂芳基或12-13元三环杂芳基，其0-1个成员是O或S，且其0-4个成员是N；所述双环芳基或杂芳基任选被1-3个基团取代，其中的1-3个是卤素基团，其中的1-2个选自：
a)OH；CO2H；CN；NH2；S(O)0-2R1a；
b)C1-6烷基和OC1-6烷基，所述基团任选被1-3个基团取代，其中的1-3个是卤素，其中的1-2个选自：OH，CO2H，CO2C1-4烷基，CO2C1-4卤代烷基，OCO2C1-4烷基，NH2，NHC1-4烷基，N(C1-4烷基)2，Hetcy，CN；
c)Hetcy，NHC1-4烷基和N(C1-4烷基)2，其烷基部分任选被上述(b)中所列出的基团取代；
d)芳基，HAR，C(O)芳基和C(O)HAR，所述芳基和HAR部分任选被上述(b)中列出的基团取代；
e)C(O)C1-4烷基和CO2C1-4烷基，其烷基部分任选被上述(b)中列出的基团取代；和
f)C(O)NH2，C(O)NHC1-4烷基，C(O)N(C1-4烷基)2，C(O)NHOC1-4烷基，C(O)N(C1-4烷基)(OC1-4烷基)和C(O)Hetcy，其烷基部分任选被上述(b)中列出的基团取代，
g)NR′C(O)R″，NR′SO2R″，NR′CO2R″和NR′C(O)NR″R，其中：
R′表示H，C1-3烷基或卤代C1-3烷基，
R″表示(a)C1-8烷基，其任选被1-4个基团取代，其中0-4个是卤素，其中0-1个选自OC1-6烷基，OH，CO2H，CO2C1-4烷基，CO2C1-4卤代烷基，OCO2C1-4烷基，NH2，NHC1-4烷基，N(C1-4烷基)2，CN，乙炔基，Hetcy，芳基和HAR，
所述Hetcy、芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、
C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基取代；
(b)Hetcy，芳基或HAR，所述Hetcy、芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基取代；
R表示H或R″；
n表示从1至4的整数，以使(i)当(CRaRb)n表示
Figure A20058003802700141
且环B表示二环芳基时，所述二环芳基被取代；
和(ii)当B表示含有一个杂原子的9元杂芳基时，所述杂原子是S或O。
本发明的详细说明
本文使用下面所定义的术语详细地描述了本发明，除非另作说明。
“烷基”，以及具有前缀“烷”的其它基团，例如烷氧基、烷酰基等等，是指可以是直链、支链或环状、或其组合的、含有指明数目碳原子的碳链。如果数目没详细说明，对直链意味着1-6个碳原子，对支链烷基意味着3-7个碳原子。烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲-和叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基等等。环烷基是烷基的下位；如果没有详细说明原子数目，意味着3-7个碳原子，形成1-3个稠合碳环。“环烷基”还包括与芳基稠合的单环，所述芳基中连结点在非芳香部分上。环烷基的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，四氢萘基，十氢萘基，茚满基等等。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键、且可以是直链或支链或其组合的碳链。烯基的例子包括乙烯基，烯丙基，异丙烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，1-丙烯基，2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，等等。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的碳链，并且其可以是直链或支链或其组合。炔基的例子包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等等。
“芳基”(Ar)是指含有6-10个碳原子的单和双环的芳香环。芳基的例子包括苯基，萘基，茚基等等。
除非另作说明，“杂芳基”(HAR)是指含有至少一个选自O、S、S(O)、SO2和N的杂原子的单、二环和三环芳香环系统，每个环含有5至6个原子。HAR基团可以含有从5-14个、优选5-13个原子。例子包括但不局限于：吡咯基，异唑基，异噻唑基，吡唑基，吡啶基，唑基，二唑基，噻二唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，呋喃基，三嗪基，噻吩基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，苯并唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并吡唑基，苯并三唑基，呋喃并(2，3-b)吡啶基，苯并嗪基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，二氢吲哚基，喹喔啉基，喹唑啉基，萘啶基，喋啶基，2，3-二氢呋喃并(2，3-b)吡啶基等等。杂芳基还包括与非芳香或部分芳香的杂环稠合的碳环或杂环基团，任选含有羰基。其它的杂芳基的例子包括二氢吲哚基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，二氢苯并唑基，和与环烷基环稠合的芳香杂环基团。例子还包括下列：
杂芳基还包括带电荷形式的这种基团，例如吡啶。
除非另作说明，“杂环基”(Hetcy)是指含有至少一个选自N、S和O杂原子的单和双环的饱和环和环系，每个所述环具有从3到10个原子，其联结点可以是碳或氮。“杂环基”的例子包括但不局限于氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，咪唑烷基，2，3-二氢呋喃并(2，3-b)吡啶基，四氢呋喃基，苯并嗪基，1，4-二烷基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，二氢吲哚基，吗啉基，硫吗啉基，四氢噻吩基等等。该术语还包括非芳香的部分不饱和的单环，例如通过氮连接的2-或4-吡啶酮或N-取代的-(1H，3H)-嘧啶-2，4-二酮(N-取代脲嘧啶)。此外，杂环基包括带电荷形式的这种部分，例如哌啶。
“卤素”(卤代)包括氟，氯，溴和碘。
短语“在没有实质性潮红的情况下”是指当以治疗数量给予烟酸时常常看到的副作用。当患者对于治疗剂量药物形成耐受性时，烟酸的潮红效果通常变得较不频繁和较不严重，但在某种程度上还是存在潮红效果，并且可以是瞬时的。由此，“在没有实质性潮红的情况下”是指当潮红出现时其严重度降低，或比否则将出现的潮红事件更少。优选，潮红出现率(相对于烟酸)减少了至少大约三分之一，更优选发病率减少了一半，最优选潮红出现率减少了大约三分之二或更多。同样，严重度(相对于烟酸)优选减少了至少大约三分之一，更优选至少一半，最优选至少大约三分之二。很明显，最优选潮红出现率和严重度减少百分之百，但不必要。
本发明的一个方面涉及式I的化合物
Figure A20058003802700171
或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中：
Y表示C或N；
Ra和Rb独立地是H，C1-3烷基，卤代C1-3烷基，OC1-3烷基，卤代C1-3烷氧基，OH或F；
Rc表示-CO2H， 或-C(O)NHSO2R1a；
R1a表示C1-4烷基或苯基，所述C1-4烷基或苯基任选被1-3个取代基团取代，其中的1-3个选自卤素和C1-3烷基，其中的1-2个选自：OC1-3烷基，卤代C1-3烷基，卤代C1-3烷氧基，OH，NH2和NHC1-3烷基；
每个Rd独立地表示H，卤素，甲基，或被1-3个卤素基团取代的甲基；
环B表示10元双环芳基，9-10元双环杂芳基或12-13元三环杂芳基，其0-1个成员是O或S，且其0-4个成员是N，所述双环芳基或杂芳基任选被1-3个基团取代，其中的1-3个是卤素基团，其中的1-2个选自：
a)OH；CO2H；CN；NH2；S(O)0-2R1a；
b)C1-6烷基和OC1-6烷基，所述基团任选被1-3个基团取代，其中的1-3个是卤素，其中的1-2个选自：OH，CO2H，CO2C1-4烷基，CO2C1-4卤代烷基，OCO2C1-4烷基，NH2，NHC1-4烷基，N(C1-4烷基)2，Hetcy，CN；
c)Hetcy，NHC1-4烷基和N(C1-4烷基)2，其烷基部分任选被上述(b)中列出的基团取代；
d)芳基，HAR，C(O)芳基和C(O)HAR，所述芳基和HAR部分任选被上述(b)中列出的基团取代；
e)C(O)C1-4烷基和CO2C1-4烷基，其烷基部分任选被上述(b)中列出的基团取代；和
f)C(O)NH2，C(O)NHC1-4烷基，C(O)N(C1-4烷基)2，C(O)NHOC1-4烷基，C(O)N(C1-4烷基)(OC1-4烷基)和C(O)Hetcy，其烷基部分任选被上述(b)中列出的基团取代，
g)NR′C(O)R″，NR′SO2R″，NR′CO2R″和NR′C(O)NR″R，其中：
R′表示H、(C1-3)烷基或卤代C1-3烷基，
R″表示(a)C1-8烷基，其任选被1-4个基团取代，其中的0-4个是卤素，其中的0-1个选自：OC1-6烷基，OH，CO2H，CO2C1-4烷基，CO2C1-4卤代烷基，OCO2C1-4烷基，NH2，NHC1-4烷基，N(C1-4烷基)2，CN，乙炔基，Hetcy，芳基和HAR，
所述Hetcy、芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基取代，
(b)Hetcy、芳基或HAR，所述Hetcy、芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基取代；
R表示H或R″；
n表示从1至4的整数，以使(i)当(CRaRb)n表示 且环B表示双环芳基时，所述双环芳基被取代；
和(ii)当环B表示含有一个杂原子的9-元杂芳基时，所述杂原子是S或O。
所关心的本发明的一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中环B表示萘基或含有1-2个杂原子的双环9-10元杂芳基，其中的0-1个杂原子是O或S，其中的1-2个杂原子是氮。在本发明的该方面中，所有的其它变量如最初所定义。
更尤其是，使人感兴趣的本发明的一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中环B表示萘基，喹啉基，异喹啉基或苯并噻唑基。在本发明的该方面中，所有的其它变量如最初所定义。
更尤其是，所关心的本发明的一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中环B表示1-或2-萘基，2-、6-或7-喹啉基，5-、6-或7-异喹啉基，或5-或6-苯并噻唑基。在本发明的该方面中，所有的其它变量如最初所定义。
使人感兴趣的本发明的更具体的方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中环B表示萘基或喹啉基。在本发明的该方面中，所有的其它变量如最初所定义。
更使人感兴趣的本发明的更具体的方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中B表示萘基。在本发明的该方面中，所有的其它变量如最初所定义。
更使人感兴趣的本发明的另一个更具体的方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中B表示喹啉基。在本发明的该方面中，所有的其它变量如最初所定义。
使人感兴趣的本发明的更具体的方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中B表示异喹啉基。在本发明的该方面中，所有的其它变量如最初所定义。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中：
环B选自萘基，喹啉基，异喹啉基和苯并噻唑基，任选被1-3个基团取代，其中的1-3个是选自Cl和F的卤素基团，1-2个基团选自：
a)OH；CO2H；CN；NH2；
b)C1-4烷基和OC1-4烷基，所述基团任选被1-3个基团取代，其中的1-3个是选自Cl和F的卤素，其中的1个选自：OH，CO2H，CO2C1-2烷基，其中卤素选自Cl和F的CO2C1-2卤代烷基，OCO2C1-4烷基，NH2，NHC1-4烷基，N(C1-4烷基)2，Hetcy和CN；
c)Hetcy，NHC1-4烷基和N(C1-4烷基)2，其烷基部分任选被上述(b)中列出的基团取代；
d)C(O)NH2，C(O)NHC1-4烷基和C(O)N(C1-2烷基)2，其烷基部分任选被上述(b)中列出的基团取代；
e)NR′C(O)R″，NR′SO2R″，NR′CO2R″和NR′C(O)NR″R其中：
R′表示H，C1-3烷基或卤代C1-3烷基，其中卤素选自Cl和F，
R″表示(a)C1-8烷基，其任选被1-4个基团取代，其中的0-4个是选自Cl和F的卤素，其中的0-1个选自：OC1-4烷基，OH，CO2H，CO2C1-4烷基，CO2C1-4卤代烷基，OCO2C1-4烷基，NH2，NHC1-4烷基，N(C1-2烷基)2，CN，乙炔基，Hetcy，芳基和HAR，
所述Hetcy、芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素基团、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基取代，其卤素和卤素部分选自Cl和F；
(b)Hetcy、芳基或HAR，所述Hetcy、芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基取代，其卤素和卤素部分选自Cl和F；
和R表示H或R″。在本发明的该方面中，所有的其它变量如最初所定义。
更尤其是，使人感兴趣的本发明的一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中：
环B是任选被1-2个选自Cl和F的卤素基团和0-1个选自如下的基团取代的萘基：
a)OH；
b)C1-4烷基和OC1-4烷基，所述基团任选被1-3个基团取代，其中的1-3个是选自Cl和F的卤素；
c)NR′C(O)R″，NR′SO2R″，NR′CO2R″和NR′C(O)NR″R其中：
R′表示H，C1-3烷基或卤代C1-3烷基，其中卤素选自Cl和F，
R″表示(a)C1-8烷基，其任选被1-4个基团取代，其中的0-4个是选自Cl和F的卤素，其中的0-1个选自：OC1-4烷基，OH，CO2H，CO2C1-4烷基，CO2C1-4卤代烷基，OCO2C1-4烷基，NH2，NHC1-4烷基，N(C1-2烷基)2，CN，乙炔基，Hetcy，芳基和HAR，
所述Hetcy、芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素基团、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基取代，其卤素和卤素部分选自Cl和F；
(b)Hetcy、芳基或HAR，所述Hetcy、芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基取代，其卤素和卤素部分选自Cl和F；
和R表示H或R″。在本发明的该方面中，所有的其它变量如最初所定义。
使人感兴趣的本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中Y表示C。在本发明的该方面中，所有的其它变量如最初所定义。
使人感兴趣的本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中Y表示N。在本发明的该方面中，所有的其它变量如最初所定义。
使人感兴趣的本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中n表示2、3或4。在本发明的该方面中，所有的其它变量如最初所定义。
尤其是，所关心的本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中n表示整数2、3或4，Ra和Rb中的一个或两个表示H或CH3，其余的Ra和Rb(如果有的话)表示H。在本发明的该方面中，所有的其它变量如最初所定义。
使人感兴趣的本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中Rc表示CO2H。在本发明的该方面中，所有的其它变量如最初所定义。
使人感兴趣的本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中Rc表示四唑基。在本发明的该方面中，所有的其它变量如最初所定义。
使人感兴趣的本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中Rd表示H或卤素。在本发明的该方面中，所有的其它变量如最初所定义。
更尤其是，使人感兴趣的本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中Rd表示H。在本发明的该方面中，所有的其它变量如最初所定义。
更尤其是，使人感兴趣的本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中Rd表示卤素，尤其是F。在本发明的该方面中，所有的其它变量如最初所定义。
所关心的本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中Ra和Rb中的一个选自：C1-3烷基，卤代C1-3烷基，OC1-3烷基，卤代C1-3烷氧基，OH和F，另外的选自：H，C1-3烷基，卤代C1-3烷基，OC1-3烷基，卤代C1-3烷氧基，OH和F。在本发明的该方面中，所有的其它变量如最初所定义。
特别感兴趣的本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中Ra和Rb中的一个是C1-3烷基。在本发明的该方面中，所有的其它变量如最初所定义。
更尤其是，所关心的本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中Ra和Rb中的一个是甲基。在本发明的该方面中，所有的其它变量如最初所定义。
所关心的本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中至少一个Rd基团选自：卤素，甲基和被1-3个卤素基团取代的甲基，并且与Rc是邻位或间位。在本发明的该方面中，所有的其它变量如最初所定义。
所关心的本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中环B被1-3个基团取代，其中的1-3个是卤素原子，其中的1-2个选自OH和NH2。在本发明的该方面中，所有的其它变量如最初所定义。
所关心的本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中环B表示12-13元三环杂芳基，其0-1个成员是O或S，且其0-4个成员是N，所述基团任选被1-3个基团取代，其中的1-3个是卤素原子，其中的1-2个选自：
a)OH，CO2H；CN；NH2；S(O)0-2R1a；
b)C1-6烷基和OC1-6烷基，所述基团任选被1-3个基团取代，其中的1-3个是卤素，其中的1-2个选自：OH，CO2H，CO2C1-4烷基，CO2C1-4卤代烷基，OCO2C1-4烷基，NH2，NHC1-4烷基，N(C1-4烷基)2，Hetcy，CN；
c)Hetcy，NHC1-4烷基和N(C1-4烷基)2，其烷基部分任选被上述(b)中列出的基团取代；
d)芳基，HAR，C(O)芳基和C(O)HAR，所述芳基和HAR部分任选被上述(b)中列出的基团取代；
e)C(O)C1-4烷基和CO2C1-4烷基，其烷基部分任选被上述(b)中列出的基团取代；和
f)C(O)NH2，C(O)NHC1-4烷基，C(O)N(C1-4烷基)2，C(O)NHOC1-4烷基，C(O)N(C1-4烷基)(OC1-4烷基)和C(O)Hetcy，其烷基部分任选被上述(b)中列出的基团取代；
g)NR′C(O)R″，NR′SO2R″，NR′CO2R″和NR′C(O)NR″R其中：
R′表示H，C1-3烷基或卤代C1-3烷基，
R″表示(a)C1-8烷基，其任选被1-4个基团取代，其中的0-4个是卤素，其中的0-1个选自：OC1-6烷基，OH，CO2H，CO2C1-4烷基，CO2C1-4卤代烷基，OCO2C1-4烷基，NH2，NHC1-4烷基，N(C1-4烷基)2，CN，乙炔基，Hetcy，芳基和HAR，
所述Hetcy、芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基取代；
(b)Hetcy、芳基或HAR，所述Hetcy、芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基取代；
和R表示H或R″。
在本发明的该方面中，所有的其它变量如最初所定义。
更尤其是，使人感兴趣的的本发明的一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中环B表示选自下列的成员：
在本发明的该方面中，所有的其它变量如最初所定义。
属于本发明化合物的例子列在下面的表1中：
Figure A20058003802700242
Figure A20058003802700281
也包括其药学可接受的盐和溶剂化物。
许多式I化合物含有不对称中心，并因此可以以外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单一非对映体的形式出现。包括所有的这些异构形式。
此外，在手性环境的存在下，使用本领域技术人员已知的方法，可以将通式I的具有一个立体中心的手性化合物拆分为它们的对映体。在非手性环境中，基于物理性质，使用本领域技术人员已知的方法，可以将具有多于一个立体中心的手性化合物分离成它们的非对映体。可以将以外消旋形式获得的单一非对映体拆分成上述它们的对映体。
如果需要的话，可以分离化合物的外消旋混合物，以分离出单一对映体。可以通过本领域众所周知的方法进行分离，例如式I化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物进行偶合，形成非对映体混合物，而后通过标准方法例如分级结晶或色谱来分离成单一非对映体。偶合反应常常使用对映体纯的酸或碱来形成盐。然后可以通过将所加入的手性残基从非对映体化合物上断裂，将非对映体衍生物转变为基本上纯的对映体。
式I化合物的外消旋混合物还可以通过利用手性固定相的色谱法来直接分离，该方法在本领域为大家所熟知。
或者，使用光学纯的起始原料或试剂、通过立体选择性合成法，可以获得通式I化合物的对映体。
本文描述的一些化合物可以存在互变异构体，其具有不同的氢联结点，伴有一个或多个双键迁移。例如，酮和其烯醇型是酮-烯醇互变异构体。或例如，2-羟基喹啉可以存在于互变异构的2-喹诺酮形式中。单独的互变异构体以及其混合物包括在本发明范围内。
剂量信息
式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物的剂量变化幅度大。任何具体患者的具体给药方案和水平，取决于各种因素，包括年龄、体重、常规健康、性别、饮食、给予时间、给药途径、排泄速率、药物组合与病情的严重度。对确定需要预防、对抗或延滞病症进展的治疗有效或预防有效剂量来说，这些因素的考虑在普通熟练临床医师的知识范围之内。通常，以低至大约0.01毫克/天至高达大约2000毫克/天的数量给予化合物，以单一剂量或分次剂量的形式。代表性的剂量大约0.1毫克/天至大约1克/天。最初可以使用低剂量，和升高剂量以进一步使任何副作用减到最小。可以预期，以每天为基础给予本文描述的化合物，持续适合于治疗或预防与患者有关的医学病症的一段时间，包括持续几个月、几年或一生来治疗患者的过程。
组合治疗
可以与本文描述的化合物一起给予一或多种其它的活性剂。其它活性剂可以是脂类修饰性化合物，或具有其它药物活性的试剂，或具有脂类修饰效果及其它药物活性两者的试剂。可以采用的其它活性剂的例子包括但不局限于：HMG-CoA还原酶抑制剂，其包括内酯化或二羟基开环酸形式的他汀类和其药学可接受的盐和酯，包括但不局限于：洛伐他汀(见美国专利No.4,342,767)，辛伐他汀(见美国专利No.4,444,784)，二羟基开环酸型辛伐他汀，特别是其铵或钙盐，普伐他汀，特别是其钠盐(见美国专利No.4,346,227)，氟伐他汀，特别是其钠盐(见美国专利No.5,354,772)，阿托伐他汀，特别是其钙盐(见美国专利No.5,273,995)，匹伐他汀，也称为NK-104(见PCT国际出版物WO 97/23200)和瑞舒伐他汀，又名CRESTOR；见美国专利No.5,260,440)；HMG-CoA合酶抑制剂；角鲨烯环氧酶抑制剂；鲨烯合成酶抑制剂(又名鲨烯合酶抑制剂)，酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，包括ACAT-1或ACAT-2的选择性的抑制剂以及ACAT-1和-2的双重抑制剂；微粒体的甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂；内皮脂肪酶抑制剂；胆汁酸多价螯合剂；LDL受体诱导剂；血小板凝聚抑制剂，例如糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿斯匹林；人类的过氧物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂，包括通常称为格列酮类的化合物，例如吡格列酮和罗格列酮，并包括包含在被称为噻唑啉二酮结构类别内的那些化合物，以及那些噻唑啉二酮结构类别外的PPARγ激动剂；PPARα激动剂，例如氯贝特、非诺贝特，包括微粉化非诺贝特，和吉非贝齐(gemfibrozil)，PPAR双重α/γ激动剂；维生素B6(又名吡哆醇)和其药学可接受的盐，例如HCl盐；维生素B12(又名氰钴胺素)；叶酸或其药学可接受的盐或酯，例如钠盐和葡甲胺盐；抗氧化维生素，例如维生素C和E和β胡萝卜素；β-阻断剂；血管紧张素II拮抗剂例如氯沙坦；血管紧张肽转化酶抑制剂例如依那普利和卡托普利；肾素抑制剂，钙通道阻断剂例如硝苯地平和地尔硫，内皮素拮抗剂；增加ABCAl基因表达的试剂；胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制化合物，5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)抑制化合物，5-脂氧合酶(5-LO)抑制化合物，法呢类(farnesoid)X受体(FXR)配体，包括拮抗剂和激动剂两者；肝脏X受体(LXR)-α配体，LXR-β配体，二膦酸盐化合物，例如阿伦膦酸钠；环加氧酶-2抑制剂，例如罗非考昔和塞来考昔；和可减少血管炎症的化合物。
在本发明中还可以使用胆固醇吸收抑制剂。这种化合物阻断胆固醇从肠腔进入小肠壁的肠道细胞中的移动，由此降低血清胆固醇水平。胆固醇吸收抑制剂的例子描述在下列中：美国专利Nos.5,846,966，5,631,365，5,767,115，6,133,001，5,886,171，5,856,473，5,756,470，5,739,321，5,919,672，和PCT申请Nos.WO 00/63703，WO 00/60107，WO 00/38725，WO 00/34240，WO 00/20623，WO 97/45406，WO97/16424，WO 97/16455，和WO 95/08532。最著名的胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝，又名1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)]-4(S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮，描述在美国专利Nos.5,767,115和5,846,966中。
治疗有效量的胆固醇吸收抑制剂包括每天从大约0.01毫克/千克体重至大约30毫克/千克体重的剂量，优选大约0.1毫克/千克至大约15毫克/千克。
对于糖尿病患者，可以与常规糖尿病药物一起给予本发明中使用的化合物。例如，接受本文所描述治疗的糖尿病性患者还可以使用胰岛素或口服抗糖尿病药。本文中有效的的口服抗糖尿病药的一个例子是二甲双胍。
如果这些烟酸受体激动剂诱导一些血管舒张度，可理解，可以与血管舒张抑制剂共同给予式I的化合物。因此，本文所描述方法的一个方面涉及使用式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物与可降低潮红的化合物的组合。常规的化合物例如阿斯匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、其它的NSAIDs、COX-2选择性抑制剂等等可以常规剂量有效用于这方面。或者，也可以使用DP拮抗剂。DP受体拮抗剂的剂量和选择性应是使DP拮抗剂选择性调节DP受体，基本上不调节CRTH2受体。尤其是，DP受体拮抗剂对于DP受体的亲合性(即Ki)，理想地，是CRTH2受体亲合性的至少大约10倍(数字上较低的Ki值)。依据这种准则与DP选择性相互作用的任何化合物被视为“DP选择性的”。
在哺乳动物患者中，尤其是人类，可用于降低或防止潮红效果的本文描述的DP拮抗剂的剂量，包括从低至大约0.01毫克/天至高达大约100毫克/天的剂量，以单一日剂量或分次日剂量的形式给予。优选剂量从大约0.1毫克/天至高达大约1.0克/天，以单一或分开日剂量的形式。
特别可用于选择性拮抗DP受体和抑制潮红效果的化合物的例子包括下列：
Figure A20058003802700321
Figure A20058003802700331
以及其药学可接受的盐和溶剂化物。
式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物和DP拮抗剂可以以单一或分次日剂量的形式一起给予或顺序给予，例如每天二次，每日三次或每日四次，这不违反本发明。如果期望持续释放，例如表明可连续超过24小时的释放特性的持续释放产物，可以每隔一天给予剂量。然而，优选单一日剂量。同样，可以使用早晨或晚上的剂量。
盐和溶剂化物
式I化合物的盐和溶剂化物也包括在本发明中，烟酸的许多药学可接受的盐和溶剂化物可有效用于这方面。碱金属盐，尤其是钠和钾盐，形成本文所描述使用的盐。同样，碱土金属，尤其是钙和镁，形成本文所描述使用的盐。各种胺盐，例如铵和取代的铵化合物，也形成本文描述所使用的盐。类似地，在本发明范围内，也使用式I化合物的溶剂化物形式。例子包括半水合物、一、二、三和倍半水合物。
本发明的化合物也包括药学可接受的酯，以及代谢不稳定的那些酯。代谢不稳定的酯包括C1-4烷基酯，优选乙酯。许多前体药物策略对于本领域技术人员是已知的。这种策略之一包括具有侧挂亲核体(例如赖氨酸)的工程化氨基酸酐，当其本身环化时，可以释放游离酸。类似地，可以使用丙酮-缩酮二酯(其可以分解为丙酮、酸和活性酸)。
可以通过任何常规的给药途径给予本发明中所使用的化合物。优选的给药途径是口服。
药物组合物
本文中描述的药物组合物通常包含式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物与药学可接受的载体的组合。
合适的口服组合物的例子包括片剂，胶囊，锭剂，糖锭，悬浮液，可分散性粉剂或颗粒剂，乳状液，糖浆剂和酏剂。载体成份的例子包括稀释剂，胶结剂，崩解剂，润滑剂，甜味剂，矫味剂，色料，防腐剂，等等。稀释剂的例子包括，例如，碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙和磷酸钠。造粒和崩解剂的例子包括玉米淀粉和海藻酸。胶结剂的例子包括淀粉，明胶和阿拉伯胶。润滑剂的例子包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸和滑石粉。片剂可以无涂层或通过已知技术涂层。这种涂层可以延迟分解和因此在胃肠道中的吸收，由此提供比较长周期的持续作用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物与另一治疗剂混合，形成固定组合产物。这种固定组合产物可以是口服使用的片剂或胶囊。
更特别是，在本发明的另一个实施方案中，式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物(大约1至大约1000毫克)和第二种治疗剂(大约1至大约500毫克)与药学可接受的载体混合，提供口服使用的片剂或胶囊。
在制剂中，比较长时间的持续释放特别重要。可以使用延时物质例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。剂型也可以按照美国专利Nos.4,256,108、4,166,452和4,265,874中描述的技术进行包衣，以形成可以用于受控释放的渗透性治疗片剂。
其它受控释放的技术也是可得的，并且包括在本文中。在持续释放片剂中，可用于减慢烟酸释放的典型成份包括各种纤维素化合物，例如甲基纤维素，乙基纤维素，丙基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，微晶纤维素，淀粉等等。各种天然和合成材料也可在持续释放制剂中使用。例子包括海藻酸和各种海藻酸盐，聚乙烯基吡咯烷酮，黄芪胶，刺槐豆胶，瓜尔豆胶，明胶，各种长链醇，例如鲸蜡醇和蜂蜡。
任选而且更感兴趣的是如上所述的片剂，其包含式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，并且进一步含有HMG Co-A还原酶抑制剂，例如辛伐他汀或阿妥伐他汀。这种具体的实施方案也任选含有DP拮抗剂。
按照本发明的持续释放片剂的典型释放时间在大约1至长达大约48小时的范围，优选大约4至大约24小时，且更优选大约8至大约16小时。
硬胶囊构成口服使用的另一种固体剂型。这种胶囊同样包括与如上所述载体材料混合的活性组分。软胶囊包括与可水混溶的溶剂(例如丙二醇、PEG和乙醇)或油(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合的活性组分。
也包括水悬浮液，其含与适合于制备水悬浮液的赋形剂混合的活性物质。这种赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄芪胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂，例如，卵磷脂，防腐剂，例如，对羟基苯甲酸乙基或正丙基酯，色料，矫味剂，甜味剂等等。
通过加入水而适合于制备水悬浮液的可分散性粉剂和颗粒剂，提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一或多种防腐剂混合的活性组分。适宜的分散或润湿剂和悬浮剂已经通过如上所述的那些例子举例说明。
也可以配制糖浆剂和酏剂。
更特别是，使人感兴趣的药物组合物是包含式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物和DP受体拮抗剂与药学可接受的载体组合的持续释放片剂，DP受体拮抗剂选自化合物A至AJ。
更感兴趣的又一个药物组合物包含式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物和DP拮抗剂化合物与药学可接受载体的组合，DP拮抗剂化合物选自化合物A，B，D，E，X，AA，AF，AG，AH，AI和AJ。
更特别感兴趣的又一个药物组合物涉及持续释放片剂，其包含式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物和DP受体拮抗剂和辛伐他汀或阿妥伐他汀与药学可接受载体的组合，DP受体拮抗剂选自化合物A，B，D，E，X，AA，AF，AG，AH，AI和AJ。
术语“组合物”，除了包括如上所述药物组合物之外，还包括一种产品，这种产品是直接或间接从任何两种或多种活性组分或赋形剂的组合、络合或聚集、或从一或多种所述组分的解离、或从一或多种所述组分的其它类型的反应或相互作用所得到的任何产品。相应地，本发明的药物组合物包括通过将所述化合物、任何其它的活性组分和药学可接受的赋形剂混合或者通过其他方式组合制成的任何组合物。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物、或其药学可接受的盐或溶剂化物和DP拮抗剂在制备药物中的用途。这种药物具有本文所描述的用途。
更尤其是，本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物、DP拮抗剂和HMG Co-A还原酶抑制剂例如辛伐他汀在制备药物中的用途。这种药物具有本文所描述的用途。
本发明的化合物具有抗高脂血症的活性，导致LDL-C、甘油三酯、载脂蛋白和总胆固醇降低，并提高HDL-C。因此，本发明的化合物可有效用于治疗血脂异常。本发明因此涉及治疗、预防或逆转本文所描述的动脉粥样硬化和其它疾病和病症，通过给予可有效治疗、预防或逆转所述病症数量的式I化合物或药学可接受的盐或溶剂化物。在人类中，这可以通过给予有效治疗或预防所述病症数量的式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物来实现，同时在频率和/或严重度方面预防、降低或最小化潮红效果。
使人感兴趣的本发明的一个方面是在需要治疗的人类患者中治疗动脉粥样硬化的方法，包括在没有实质性潮红的情况下给予患者可有效治疗动脉粥样硬化数量的式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物。
使人感兴趣的本发明的另一个方面涉及在需要治疗的人类患者中提高血清HDL水平的方法，包括给予患者可有效提高血清HDL水平数量的式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物。
使人感兴趣的本发明的另一个方面涉及在需要治疗的人类患者中治疗血脂异常的方法，包括给予患者可有效治疗血脂异常数量的式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物。
使人感兴趣的本发明的另一个方面涉及在需要治疗的人类患者中降低血清VLDL或LDL水平的方法，包括在没有实质性潮红的情况下给予患者可有效降低患者血清VLDL或LDL水平数量的式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物。
使人感兴趣的本发明的另一个方面涉及在需要治疗的人类患者中降低血清甘油三酯水平的方法，包括给予患者可有效降低血清甘油三酯水平数量的式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物。
使人感兴趣的本发明的另一个方面涉及在需要治疗的人类患者中降低血清Lp(a)水平的方法，包括给予患者可有效降低血清Lp(a)水平数量的式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物。本文中使用的Lp(a)是指脂蛋白(a)。
使人感兴趣的本发明的另一个方面涉及在需要治疗的人类患者中治疗糖尿病尤其是II型糖尿病的方法，包括给予患者可有效治疗糖尿病数量的式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物。
使人感兴趣的本发明的另一个方面涉及在需要治疗的人类患者中治疗代谢性综合症的方法，包括给予患者可有效治疗代谢性综合症数量的式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物。
特别感兴趣的本发明的另一个方面涉及在需要治疗的人类患者中治疗下列病症的方法：动脉粥样硬化，血脂异常，糖尿病，代谢性综合症或相关病症，包括给予患者式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物和DP受体拮抗剂，所述组合是在没有实质性潮红的情况下、以可有效治疗动脉粥样硬化、血脂异常、糖尿病或相关病症的数量给予。
特别感兴趣的本发明的另一个方面涉及如上所述方法，其中DP受体拮抗剂选自化合物A至AJ，和其药学可接受的盐和溶剂化物。
式I化合物的合成方法
通过下列反应路线制备式I的化合物。当然，这些结构类别的其它合成路线对于有机合成领域技术人员来说也是可能的。因此，不应该将这些反应路线理解为限制本发明的范围。所有的取代基如上所述，除非另外注明。
反应路线1
Figure A20058003802700381
反应路线2
反应路线3
Figure A20058003802700401
反应路线4
Figure A20058003802700411
反应路线5
反应路线6
Figure A20058003802700413
Figure A20058003802700421
反应路线7
Figure A20058003802700422
反应路线8
Figure A20058003802700423
反应路线9
反应路线10
反应路线11
Figure A20058003802700441
反应路线12
Figure A20058003802700442
反应路线13
Figure A20058003802700443
反应路线14
Figure A20058003802700451
反应路线15
反应路线16
Figure A20058003802700453
反应路线17
反应路线18
反应路线19
Figure A20058003802700471
反应路线20
Figure A20058003802700472
反应路线21
Figure A20058003802700481
反应路线22
Figure A20058003802700482
反应路线23
Figure A20058003802700491
反应路线24
Figure A20058003802700492
反应路线25
Figure A20058003802700501
典型实施例
提供下列实施例来更充分地说明本发明，不应该将其理解为以任何方式来限制本发明范围。除非另有说明：
(i)所有的操作是在室温下进行，即温度在18-25℃范围内；
(ii)使用旋转蒸发器在减压(4.5-30mmHg)下进行溶剂的蒸发，浴温最多50℃；
(iii)反应过程结束后，进行薄层色谱(TLC)和/或串联高效液相色谱(HPLC)，而后是质谱(MS)，本文中称为LCMS，所给予的任何反应时间仅供说明之用；
(iv)通过下列技术中的至少一种来确定所有最终化合物的结构：MS或质子核磁共振(1H NMR)光谱法，通过下列技术中的至少一种来确定纯度：TLC或HPLC，
(v)1H NMR谱是在Varian Unity或Varian Inova仪器上使用指示溶剂在500或600MHz下记录的；当谱线列出时，NMR数据是针对主要特征质子，以δ值的形式，相对于剩余溶剂峰的百万分之一(ppm)给出(多重性和氢数量)；用于信号样式的常规的缩写是：s.单峰；d.双峰(明显的)；t.三重峰(明显的)；m.多重峰；br.宽峰；等等；
(vi)化合物的自动纯化通过制备反相HPLC在Gilson系统上使用YMC-Pack Pro C18柱(150×20mm i.d.)进行以20mL/mm用0-50％乙腈水溶液(0.1％三氟乙酸)洗脱；
(vii)柱色谱在玻璃硅胶柱上使用Kieselgel 60，0.063-0.200mm(Merck)或Biotage筒系统获得；
(viii)MS数据在与Hewlett-Packard(Agilent 1100)HPLC仪接口的Waters Micromass组件上记录，并用MassLynx/OpenLynx软件操作；电喷射离子化使用阳离子(ES+)或阴离子(ES-)检测；LCMS ES+的方法是1-2mL/min，10-95％B线性梯度，5.5min(B＝0.05％TFA-乙腈，A＝0.05％TFA-水)，LCMS ES-的方法是1-2mL/min，10-95％B线性梯度，5.5min(B＝0.1％甲酸-乙腈，A＝0.1％甲酸-水)，Waters XTerraC18-3.5um-50×3.0mmID和二极管阵列检测；
(ix)通过制备反相HPLC(RPHPLC)进行化合物的纯化，在WatersSymmetry Prep C18-5um-30×100mm ID或Waters Atlantis PrepdC18-5um-20×100mmID上进行；20mL/min，10-100％B线性梯度，15min(B＝0.05％TFA-乙腈，A＝0.05％TFA-水)，二极管阵列检测；
(x)通过制备薄层色谱法(PTLC)进行化合物的纯化，在20×20cm玻璃制备平皿(涂有硅胶，可从Analtech商业购买)上进行，
(xi)化学符号具有它们的常用含义；还使用下列缩写：v(体积)，w(重量)，b.p.(沸点)，m.p.(熔点)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)，eq或equiv(当量)，IC50(产生最大可能抑制的50％的摩尔浓度)，EC50(产生最大可能效力的50％的摩尔浓度)，μM(微摩尔)，nM(纳摩尔)；
(xii)首字母缩写的定义如下：
  THF是四氢呋喃   DMSO是二甲亚砜
  DMF是二甲基甲酰胺   DMK是二甲酮(丙酮)
  DMIDO是1，3-二甲基咪唑烷-2-酮   UV是紫外
  SELECTFLUOR是1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)   ACCUFLUOR是1-氟-4-羟基-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)
  EDCI是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐   DPPP是1，3-二(二苯基膦基)丙烷
  TEMPO是2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基   BINAP是2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘
  DPPF是1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁   DMAP是4-(N，N-二甲基氨基)吡啶
  RT是室温   DMA是二甲基乙酰胺
  DIBALH是二异丁基氢化铝   DME是1，2-二甲氧基乙烷
  (ee)是对映体过量
实施例1
Figure A20058003802700521
在氮气氛中，将可商业购买的3(1-萘基)丙烯酸(250毫克，1.26mmol)溶于6毫升无水二氯甲烷中，用三乙胺(525μL，3.78mmol)处理，而后用甲磺酰氯(310μL，3.78mmol)处理。然后用邻氨基苯甲酸甲酯(163μL，1.26mmol)处理反应混合物，老化并通过LCMS每小时进行监测。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液和二氯甲烷之间分配，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，而后减压蒸发。将粗品直接用过量1N LiOH的(3∶1∶1)THF-MeOH-H2O水溶液皂化。将反应混合物浓缩至最小体积，用DMSO助溶，并直接通过制备RPHPLC纯化。然后将一部分该烯酸产物(8毫克，0.025mmol)溶于乙酸乙酯(2毫升)中，用催化剂钯/碳处理，并在1大气压力(氢气气球)下氢化。将反应混合物通过硅藻土过滤，并真空浓缩。将残余物通过制备RPHPLC纯化，得到期望的产物。
1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.3(s，1H)，8.8(d，1H)，8.2(d，1H)，8.l(d，1H)，7.9(d，1H)，7.8(d，1H)，7.6(m，2H)7.5(m，2H)，7.4(m，1H)，7.2(t，1H)，3.6(t，2H)，2.9(t，2H)；LCMS m/z 320(M++1).
实施例2
Figure A20058003802700531
按类似于实施例1和反应路线1所说明的方式、由可商业购买的3(2-萘基)丙烯酸制备实施例2：
                                                                          1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.2(s，1H)，8.5(d，1H)，8.0(d，1H)，7.9(m，3H)，7.8(s，1H)，7.6(t，1H)，7.5(m，3H)，7.1(t，1H)，3.1(t，2H)，2.8(t，2H)；LCMS m/z 320(M++1)，342(M++Na).
实施例3
Figure A20058003802700532
在氮气氛下，将可商业购买的2-萘乙酸(3克，16.1mmol)的无水乙醚(8毫升)溶液逐滴加入到氢化锂铝(1.2克，32.2mmol)的无水乙醚(8毫升)溶液中。将反应混合物老化2小时，用罗谢尔盐(Rochelle salt)水溶液淬灭，另外搅拌2小时，在饱和NaHCO3水溶液和乙醚之间分配，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，而后减压蒸发，提供粗品醇产物(1.4克)。将该醇(1.0克，5.81mmol)直接用碘苯双乙酸酯(2.1克，6.5mmol)和催化剂TEMPO(10％)在二氯甲烷溶剂(20毫升)中氧化。将反应混合物用硫代硫酸钠水溶液淬灭，用二氯甲烷分配，用NaHCO3水溶液洗涤有机相，真空浓缩有机相，提供洁净的醛产物。将粗品醛中间体(500毫克，2.9mmol)与(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(1.47克，4.4mmol)的甲苯(10毫升)溶液混合，并回流加热该反应混合物4小时。将混合物真空浓缩至残余物，通过快速柱色谱(SiO2，EtOAc/己烷)纯化，得到期望的烯酸甲酯。然后将该中间体溶于四氢呋喃(10毫升)中，用1N NaOH水溶液(5毫升)处理，回流2小时，将混合物冷却，酸化并用乙酸乙酯提取。真空浓缩有机相，提供烯酸，将其在甲醇(20毫升)中用催化剂钯/碳催化剂处理，并在1大气压力(氢气气球)下氢化12小时。用硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩，提供如反应路线2中化合物A所定义的洁净的粗品酸。按类似于实施例1和反应路线1所说明的方式、在酰胺偶合反应中直接使用邻氨基苯甲酸，将化合物A(50毫克，0.234mmol)转变为实施例3。将产物通过制备RPHPLC纯化，而后重结晶(乙醚/己烷)，得到期望的产物。
                                   1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.93(s，1H)，8.79(d，1H)，8.11(d，1H)，7.80(m，3H)，7.68(s，1H)，7.61(t，1H)，7.40(m，2H)，7.38(d，1H)，7.12(t，1H)，2.92(t，2H)，2.53(t，2H)，2.22(m，2H)；LCMS m/z 332(M+-1).
实施例4
Figure A20058003802700541
将可商业购买的3(2-萘基)丙烯酸(5克)的(1∶1)甲醇-二氯甲烷(50毫升)溶液用催化剂钯/碳处理，并在1大气压力(氢气气球)下氢化12小时。将反应混合物用硅藻土过滤，真空浓缩，提供洁净的粗品酸。在氮气氛下，将该中间体(1克，5mmol)的乙醚(100毫升)溶液逐滴加入到氢化锂铝(380毫克，10mmol)的无水乙醚(100毫升)溶液中。将反应混合物老化12小时，用罗谢尔盐水溶液淬灭，另外搅拌2小时，在饱和NaHCO3水溶液和乙醚之间分配，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，而后减压蒸发，提供粗品醇产物。将该醇(1.0克，5.4mmol)直接用碘苯双乙酸酯(1.7克，5.9mmol)和催化剂TEMPO(10％)在二氯甲烷溶剂(30毫升)中氧化。2小时之后，将反应混合物用硫代硫酸钠水溶液淬灭，用二氯甲烷分配，用NaHCO3水溶液洗涤有机相，真空浓缩有机相，提供洁净的醛产物油。将粗品醛中间体(240毫克，1.3mmol)与(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(650毫克，1.94mmol)的甲苯(5毫升)溶液混合，并回流加热该反应混合物2小时。将混合物真空浓缩至残余物，通过快速柱色谱(SiO2，EtOAc/己烷)纯化，得到期望的烯酸甲酯。然后在甲醇(10毫升)中用催化剂钯/碳处理该中间体，并在1大气压力(氢气气球)下氢化4小时。将反应混合物用硅藻土过滤，真空浓缩，提供洁净的粗品酯，将粗品酯溶于(3∶1∶1)THF-MeOH-H2O(10毫升)中，用1N NaOH水溶液(2.6毫升)处理，老化6小时，酸化该混合物，并用乙醚提取。真空浓缩有机相，提供洁净的酸，其是如反应路线2中化合物B所定义的化合物。以类似于实施例1和反应路线1所说明的方式、在酰胺偶合反应中直接使用邻氨基苯甲酸，将化合物B(50毫克，0.22mmol)转变为实施例4。通过制备RPHPLC纯化产物，得到期望的产物。
                                                                         1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.78(d，1H)，8.12(d，1H)，7.81(d，1H)，7.77(d，2H)，7.65(s，1H)，7.62(t，1H)，7.43(m，2H)，7.35(d，1H)，7.14(t，1H)，2.87(t，2H)，2.53(t，2H)，1.86(m，4H)；LCMS m/z 346(M+-1).
实施例5
Figure A20058003802700551
在氮气氛围中，将可商业购买的2-溴-6-甲氧基萘(2.9克，12.2mmol)的无水四氢呋喃(20毫升)溶液冷却至-78℃，并用正丁基锂溶液(1.6M，7.6毫升，12.2mmol)逐滴处理。将反应混合物老化10分钟，而后在氮气氛下用2-丁烯酸(500毫克，5.8mmol)的无水四氢呋喃(30毫升)溶液处理。将反应混合物在-78℃老化1小时，用水淬灭，用乙酸乙酯分配，用2N HCl将水相酸化至pH值2，用乙酸乙酯洗涤，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，而后减压蒸发，提供粗品酸产物，确定其为反应路线3中的化合物C。以类似于实施例1和反应路线1所说明的方式、在酰胺偶合反应中直接使用邻氨基苯甲酸，将化合物C(120毫克，0.49mmol)转变为实施例5。通过制备RPHPLC纯化产物，得到期望的产物。
                                                                   1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.88(s，1H)，8.75(d，1H)，8.11(d，1H)，7.71(d，2H)，7.68(s，1H)，7.60(t，1H)，7.41(d，1H)，7.14(m，3H)，3.92(s，3H)，3.60(m，1H)，2.87(m，1H)，2.76(m，1H)，1.49(d，3H)；LCMS m/z 362(M+-1).
实施例6
Figure A20058003802700561
在氮气氛围中，将实施例5(27毫克，0.074mmol)的无水二氯甲烷(3毫升)溶液冷却至-78℃，并用三溴化硼溶液(1M，0.45毫升，0.45mmol)处理。将反应混合物温热至室温，老化3小时，而后在二氯甲烷和水之间分配，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，而后减压蒸发。通过制备RPHPLC纯化产物，得到期望的产物。
                            1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.88(s，1H)，8.74(d，1H)，8.08(d，1H)，7.70(d，1H)，7.67(s，1H)，7.65(d，2H)，7.61(d，1H)，7.44(d1H)，7.13(m，2H)，7.08(d，1H)，3.59(m，1H)，2.85(m，1H)，2.76(m，1H)，1.48(d，3H)；LCMS m/z 348(M+-1).
化合物C的甲酯的手性拆分
Figure A20058003802700562
                    化合物C-甲酯
在催化剂乙酸钯、P(O-tol)3、和三乙胺的存在下，在100℃，通过可商业购买的2-溴-6-甲氧基萘与2-丁烯酸甲酯进行5小时Heck偶合，反应路线3中的化合物C还可以以其甲酯的形式产生。按照标准氢化条件(Pd-C/甲醇)，将得到的烯烃还原，化合物C的外消旋甲酯被拆分为其对映体：制备Chiralcel OJ柱；用35％异丙醇-庚烷无梯度洗脱；9mL/min；UV＝229nm；保留时间：26.83分钟(99.9％ee)和31.50分钟(92％ee)。当用三甲基硅烷醇钾(potassiumtrimethylsilanolate)/THF将甲酯脱甲基化时，在如上所述条件下，反应路线3的化合物C的后续单一对映体转变为实施例5和6的单一对映体。
实施例7
Figure A20058003802700571
在0℃，将可商业购买的2-甲氧基萘(6.3克，36.6mmol)与AlCl3(2.7克，20mmol)的CS2(30毫升)溶液混合，并用3-甲基巴豆酸(2克，20mmol)的CS2(15毫升)溶液处理该混合物40分钟。在0℃，将该混合物再次用AlCl3(2.7克，20mmol)和3-甲基巴豆酸(2克，20mmol)的CS2(15毫升)溶液处理。老化该混合物2小时，温热至室温，进一步老化6小时，而后用4％NaOH水溶液淬灭，用冷浓HCl酸化水相，用乙醚提取，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，而后减压蒸发，提供粗品酸产物，确定其为反应路线3中的化合物D。以类似于实施例1和反应路线1所说明的方式、在酰胺偶合反应中直接使用邻氨基苯甲酸，将化合物D(150毫克，0.58mmol)转变为实施例7。通过制备RPHPLC纯化产物，得到期望的产物。
                                                                        1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.44(d，1H)，7.99(d，1H)，7.76(s，1H)，7.71(t，2H)，7.59(d 1H)，7.48(t，1H)，7.16(m，1H)，7.07(m，2H)，3.90(s，3H)，2.79(s，2H)，1.62(s，6H)；LCMS m/z 376(M+-1).
实施例8
Figure A20058003802700581
以类似于实施例6和反应路线3所说明的方式，使用三溴化硼，由实施例7(33.6毫克，0.09mmol)制备实施例8。通过制备RPHPLC纯化产物，得到期望的产物。
                                                        1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.94(s，1H)，8.79(d，1H)，8.00(d，1H)，7.73(s，1H)，7.66(d，1H)，7.59(d 1H)，7.54(d，1H)，7.48(t，1H)，7.08(t，1H)，7.02(m，2H)，2.78(s，2H)，1.61(s，6H)；LCMS m/z 362(M+-1).
实施例9
Figure A20058003802700582
在氮气氛下，将实施例5的化合物C(250毫克，1.0mmol)的乙醚(15毫升)溶液逐滴加入到氢化锂铝(76毫克，2.0mmol)的无水乙醚(15毫升)溶液中。将反应混合物老化，用罗谢尔盐水溶液淬灭，另外搅拌2小时，在饱和NaHCO3水溶液和乙醚之间分配，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，而后减压蒸发，提供粗品醇产物(200毫克)。将该醇(180毫克，0.75mmol)直接用碘苯双乙酸酯(266毫克，0.83mmol)和催化剂TEMPO(10％)在二氯甲烷溶剂(15毫升)中氧化。将反应混合物用硫代硫酸钠水溶液淬灭，用二氯甲烷分配，用NaHCO3水溶液洗涤有机相，真空浓缩有机相，提供洁净的醛产物。将粗品醛中间体(180毫克，0.75mmol)与(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(376毫克，1.1mmol)的甲苯(20毫升)溶液混合，并回流加热该反应混合物。将该混合物真空浓缩至残余物，通过快速柱色谱(SiO2，EtOAc/己烷)纯化残余物，得到期望的烯酸甲酯。将该中间体溶解在四氢呋喃(20毫升)中，用1NNaOH水溶液(2毫升)处理，回流，冷却混合物，酸化并用乙醚提取。真空浓缩有机相，提供洁净的烯酸，然后将其直接用催化剂钯/碳在甲醇(15毫升)中处理，在1大气压(氢气气球)下氢化。用硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩，提供洁净的粗品酸，确定其为反应路线3中的化合物E。以类似于实施例1和反应路线1所说明的方式、在酰胺偶合反应中直接使用邻氨基苯甲酸，将化合物E(130毫克，0.48mmol)转变为实施例9。通过制备RPHPLC纯化产物，得到期望的产物。
                                                                    1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.89(s，1H)，8.76(d，1H)，8.09(d，1H)，7.68(d，2H)，7.61(t，1H)，7.57(s，1H)，7.32(d，1H)，7.13(m，3H)，3.93(s，3H)，2.91(m，1H)，2.44(t，2H)，1.79(m，4H)，1.35(d，3H)；LCMS m/z 390(M+-1).
实施例10
Figure A20058003802700591
以类似于实施例6和反应路线3所说明的方式、使用三溴化硼，由实施例9(34毫克，0.087mmol)制备实施例10。通过制备RPHPLC纯化产物，得到期望的产物。
                                                        1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.55(d，1H)，8.08(d，1H)，7.64(d，1H)，7.58(d，1H)，7.33(m，2H)，7.29(d，1H)，7.14(t，1H)，7.06(s，1H)，7.03(d，1H)，2.88(m，1H)，2.43(t，2H)，1.76(m，3H)，1.62(m，1H)，1.33(d，3H)；LCMS m/z 376(M+-1).
化合物E的甲酯的手性拆分
Figure A20058003802700592
                        化合物E-甲酯
将反应路线3中的化合物E的外消旋甲酯拆分为其对映体：制备Chiralcel OJ柱；用35％异丙醇-庚烷无梯度洗脱；9mL/min；UV＝217nm；20.79和28.14分钟的保留时间。当用三甲基硅烷醇钾/THF将甲酯脱甲基化时，在如上所述条件下，反应路线3的化合物E的后续单一对映体转变为实施例9和10的单一对映体。
实施例11
Figure A20058003802700601
将可商业购买的萘丁美酮(600毫克，2.63mmol)与(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(1.23克，3.68mmol)的甲苯(50毫升)溶液混合，并在160℃、在密封管中加热反应混合物16小时。冷却混合物，真空浓缩，并通过快速柱色谱(SiO2，EtOAc/己烷)纯化残余物，得到期望的烯酸甲酯，其是顺式/反式烯烃异构体的(1∶1)混合物。将该物质(660毫克，2.6mmol)溶于四氢呋喃(50毫升)中，用1N NaOH水溶液(5.2毫升)处理，回流，冷却该混合物，酸化并用乙醚提取。真空浓缩有机相，提供洁净的烯酸，然后将其直接用催化剂钯/碳在甲醇(30毫升)中处理，在1大气压(氢气气球)下氢化。用硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩，提供洁净的粗品酸，确定其为反应路线3中的化合物F。以类似于实施例1和反应路线1所说明的方式、在酰胺偶合反应中直接使用邻氨基苯甲酸，将化合物F(90毫克，0.33mmol)转变为实施例11。通过制备RPHPLC纯化产物，得到期望的产物。
                                                                                        1HNMR(CDCl3，500MHz)δ10.89(s，1H)，8.79(d，1H)，8.10(d，1H)，7.66(m，2H)，7.62(t，1H)，7.57(s，1H)，7.31(m，1H)，7.13(m，3H)，3.93(s，3H)，2.90(m，1H)，2.79(m，1H)，2.54(m，1H)，2.33(m，1H)，2.22(m，1H)，1.83(m，1H)，1，67(m，1H)，1.13(d，3H)；LCMS m/z 390(M+-1).
实施例12
Figure A20058003802700611
以类似于实施例6和反应路线3所说明的方式、使用三溴化硼，由实施例11(17毫克，0.044mmol)制备实施例12。通过制备RPHPLC纯化产物，得到期望的产物。
                                                        1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.58(d，1H)，8.10(d，1H)，7.61(d，1H)，7.55(m，3H)，7.25(d，1H)，7.16(t，1H)，7.06(s，1H)，7.03(m，1H)，2.85(m，1H)，2.74(m，1H)，2.55(m，1H)，2.33(m，1H)，2.14(m，1H)，1.83(m，1H)，1，67(m，1H)，1.11(d，3H)；LCMSm/z 376(M+-1).
实施例13
Figure A20058003802700612
由可商业购买的6-甲氧基-2-萘甲醛和(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯、利用本领域技术人员已知的方法、和以类似于上述实施例和反应路线2中化合物B的合成所说明的方式，制备实施例13。通过制备RPHPLC纯化期望的产物。
                                                           1H NMR(CDCl3，500MHz)δ11.03(s，1H)，8.78(d，1H)，8.12(d，1H)，7.68(m，2H)，7.62(t，1H)，7.58(s，1H)，7.32(d，1H)，7.15(m，2H)，7.13(s，1H)，3.94(s，3H)，2.83(t，2H)，2.52(t，2H)，1.86(m，4H)；LCMS m/z 376(M+-1).
实施例14
Figure A20058003802700613
以类似于实施例6和反应路线3所说明的方式、使用三溴化硼，由实施例13(11毫克，0.028mmol)制备实施例14。通过制备RPHPLC纯化产物，得到期望的产物。
                                            1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.55(d，1H)，8.08(d，1H)，7.61(d，1H)，7.54(m，3H)，7.24(d，1H)，7.13(t，1H)，7.05(s，1H)，7.01(m，1H)，2.77(t，2H)，2.48(t，2H)，1.79(m，4H)；LCMS m/z 362(M+-1).
实施例15
Figure A20058003802700621
以类似于实施例9和反应路线3的化合物C转化为化合物E中所说明的方式、由可商业购买的2-溴萘制备实施例15。通过制备RPHPLC纯化期望的产物。
                                                                            1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.53(d，1H)，8.07(d，1H)，7.78(m，3H)，7.64(s，1H)，7.53(t，1H)，7.40(m，3H)，7.13(t，1H)，2.93(m，1H)，2.42(t，2H)，1.76(m，3H)，1.62(m，1H)，1.35(d，3H)；LCMS m/z 360(M+-1).
实施例16
Figure A20058003802700622
将乙酸(1.15克，19.2mmol)的四氢呋喃(140毫升)溶液冷却至-78℃，并用二异丙基氨基锂(1.8M，22.2毫升，40mmol)处理。将混合物保持30分钟，而后加入可商业购买的2-萘甲醛(2.5克，16.0mmol)的四氢呋喃(20毫升)溶液。将混合物温热至室温，老化3小时，在水和乙醚之间分配，用2N HCl将水相酸化至pH值2，并用乙酸乙酯提取。真空浓缩有机相，提供洁净的羟基酸(1.6克)。然后将该酸中间体(240毫克，1.11mmol)在四氢呋喃(10毫升)中稀释，冷却至0℃，并用氯二甲氧基三嗪(215毫克，1.22mmol)和N-甲基吗啉(123毫克，1.22mmol)处理。将反应混合物老化1小时，然后用邻氨基苯甲酸(393毫克，2.87mmol)处理，老化30分钟，温热至室温过夜。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配，真空浓缩有机相，提供残余物，将其通过制备RPHPLC纯化，得到期望的产物。
                                                                  1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.59(d，1H)，8.06(d，1H)，7.89(s，1H)，7.83(m，2H)，7.82(m，3H)，734(m，2H)，7.45(m，2H)，7.13(t，1H)，5.37(m，1H)，2.88(m，2H)；LCMS m/z 334(M+-1).
实施例17
Figure A20058003802700631
将可商业购买的邻氨基苯甲酸苄基酯(1.0克，4.41mmol)的二氯甲烷(10毫升)溶液冷却至0℃，并用三乙胺(3.1毫升，22.0mmol)处理，而后用丙烯酰氯(acryolyl chloride)(725μL，8.8mmol)处理。将反应混合物温热至室温，在水和二氯甲烷之间分配，分离有机相，真空浓缩。通过快速柱色谱(SiO2，EtOAc/己烷)纯化残余物，得到期望的丙烯酰胺。然后将丙烯酰胺苄基酯(100毫克，0.37mmol)与可商业购买的6-溴-(1-氯甲基)-2-甲氧基萘(103毫克，0.36mmol)混合，在干燥脱气的DMF(5毫升)中稀释，用粉末状的筛、三乙胺(0.15毫升，1.08mmol)、AgOAc(180毫克，1.08mmol)、乙酸钯(20毫克)、P(O-甲苯基)3(40毫克)处理，并在密封管中将混合物加热到100℃，保持15小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，用硅藻土过滤有机相，真空浓缩，提供残余物，将残余物通过硅胶填料(EtOAc-己烷)，真空浓缩，并通过制备RPHPLC纯化。将该物质进一步通过PTLC(SiO2，2×1500um，25％DMK-己烷)纯化。将该中间体用催化剂氢氧化钯/碳在(1∶1)甲醇-二氯甲烷(10毫升)中处理，并在1大气压(氢气气球)下氢化1小时。用硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩，通过硅胶填料(EtOAc-己烷，然后10％MeOH-CH2Cl2)，真空浓缩，并通过制备RPHPLC纯化，得到期望的产物：LCMS m/z 364(M++1)。
实施例18
Figure A20058003802700641
将可商业购买的6-溴-2-氨基萘(100毫克，0.45mmol)的HF-吡啶(4毫升)溶液用亚硝酸钠(101毫克，1.35mmol)处理，2小时之后，老化至浓浊混合物，在密封管中、在85℃加热2小时，冷却该混合物，并在氯仿和水之间分配。分离有机相，真空浓缩，提供洁净的6-溴-2-氟萘产物。以类似于上述实施例17和反应路线5所说明的方式、由该6-溴-2-氟萘中间体制备实施例18。通过制备RPHPLC纯化期望的产物。
                                                     1H NMR(CD3OD，600MHz)δ8.54(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.81(dd，1H)，7.66-7.38(m，2H)，7.54(dt，1H)，7.46-7.44(m，2H)，7.24(dt，1H)，7.12(t，1H)，3.20(t，2H)，2.83(t，2H)；LCMS m/z 338(M++1).
实施例19
Figure A20058003802700642
在0℃，将可商业购买的6-溴-2-羟基萘(3克，13.5mmol)的甲醇(100毫升)溶液用SELECTFLUOR(4.1克，11.5mmol)和ACCUFLUOR(0.63克，1.9mmol)处理，温热至室温，老化15小时，并真空浓缩该混合物。通过快速柱色谱(SiO2，乙醚/己烷)纯化残余物，得到期望的6-溴-1-氟-2-羟基萘产物。以类似于上述实施例17和反应路线5所说明的方式，由此中间体制备实施例19。通过制备RPHPLC纯化期望的产物。
                         1H NMR(CD3OD，600MHz)δ851(d，1H)，8.02(dd，1H)，7.82(d，1H)，7.61(s，1H)，7.51(t，1H)，7.42(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.13-7.08(m，2H)，3.14(t，2H)，2.79(t，2H)；LCMS m/z354(M++1).
实施例20
Figure A20058003802700651
如反应路线6所示，将按照与上述实施例相似的方式制备的萘基丙烯酰胺苄基酯(100毫克，0.23mmol)溶于二氯甲烷(5毫升)中，用咪唑(40毫克，0.59mmol)处理，而后用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(55毫克，0.36mmol)处理，并将反应混合物老化15小时。将粗品反应混合物通过PTLC(SiO2，25％DMK-己烷)纯化，提供期望的甲硅烷基醚。在-78℃，将该中间体(25毫克，0.045mmol)的乙醚(1毫升)溶液加入到组成如下的反应混合物中：CuI(17毫克，0.09mmol)/乙醚(1毫升)，其已在0℃用甲基锂(1.6M Et2O，112μL，0.18mmol)处理、冷却至-78℃、并用三甲基甲硅烷基氯(13μL，0.09mmol)的乙醚(0.5毫升)溶液处理。将该反应混合物温热至室温，然后温热至32℃过夜。[向最终反应混合物中加入5摩尔当量的过量三乙胺可显著地提高反应速率和产物形成效果]。将该中间体(7毫克，0.012mmol)的四氢呋喃(0.5毫升)溶液用氟化四丁铵(1M THF，62μL，0.062mmol)处理两次，1小时之后，将混合物在饱和NH4Cl水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离有机相，真空浓缩，并通过制备RPHPLC纯化残余物。将该产物在(1∶1)甲醇-二氯甲烷(4毫升)中稀释，用催化剂氢氧化钯/碳处理，并在1大气压(氢气气球)下将混合物氢化2小时。用硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩，并通过制备RPHPLC纯化，得到期望的产物。
                                                 1H NMR(CD3OD，600MHz)δ8.45(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.83(d，1H)，7.63(s，1H)，7.59-7.43(m，3H)，7.12-7.07(m，2H)，3.49-3.46(m，1H)，2.80-2.72(m，2H)，1.41(d，3H)；LCMS m/z 368(M++1).
实施例21
Figure A20058003802700661
以类似于上述实施例20和反应路线6所说明的方式、从实施例18中描述的6-溴-2-氟萘开始，制备实施例21。通过制备RPHPLC纯化期望的产物。
                                                     1H NMR(CD3OD，600MHz)δ8.44(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.79(dd，1H)，7.74-7.72(m，2H)，7.48-7.45(m，2H)，7.40(dd，1H)，7.20(dt，1H)，7.06(t，1H)，3.49(q，1H)，2.79(m，2H)，1.41(d，3H)；LCMS m/z 352(M++1).
实施例21的苄基酯的手性拆分
Figure A20058003802700662
                    实施例21-苄基酯
实施例21的外消旋苄基酯中间体被拆分为其对映体：制备Chiralpak AD柱；用30％乙醇-己烷无梯度洗脱；17.8分钟(99.9％ee)和21.3分钟(97.2％ee)的保留时间。当用如实施例20的Pearlman′s催化剂将苄基酯氢解时，分离出实施例21的后续单一对映体。
实施例22
Figure A20058003802700671
以类似于实施例17和反应路线5说明的方式，由可商业购买的2-溴-6-甲氧基萘制备实施例22。通过制备RPHPLC纯化期望的产物。
                                                       1H NMR(CD3OD，600MHz)δ8.53(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.63(d，1H)，7.61(s，1H)，7.52(t，1H)，7.33(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.11(t，1H)，7.05(dd，1H)，3.85(s，3H)，3.15(t，2H)，2.79(t，2H)；LCMS m/z 371.99(M++Na).
实施例23
Figure A20058003802700672
以类似于实施例17和反应路线5所说明的方式、由可商业购买的6-溴-2-萘酚制备实施例23。通过制备RPHPLC纯化期望的产物：
                    1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.46(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.55-7.45(m，4H)，7.22(d，1H)，6.97(t，1H)，6.97-6.93(m，2H)，3.06(t，2H)，2.71(t，2H)；LCMS m/z 336(M++1).
实施例24
Figure A20058003802700673
以类似于实施例17和反应路线5所说明的方式、由可商业购买的6-溴-2-(2-氯苯甲酰基)萘制备实施例24。期望的产物特征为：
                                       1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.29(s，1H)，7.80(s，1H)，7.59(d，1H)，7.31(d，1H)，7.15)d，1H)，7.08(d，1H)，6.76-6.62(m，8H)，6.26(t，1H)，3.18(s，1H)，2.31(t，2H)，1.95(t，2H)；LCMS m/z 457.96(M++1).
实施例25
Figure A20058003802700681
以类似于实施例17和反应路线5所说明的方式、由可商业购买的7-溴-3-羟基-2-萘甲酸制备实施例25。期望的产物特征为：
                             1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.45(d，1H)，8.37(s，1H)，7.96(d，1H)，7.62(s，1H)，7.55(d，1H)，7.45(t，1H)，7.35(d，1H)，7.11(s，1H)，7.04(t，1H)，3.08(t，2H)，2.73(t，2H)；LCMSm/z 380(M++1).
实施例26
Figure A20058003802700682
以类似于实施例17和反应路线5说明的方式、由2-溴-7-(三氟甲氧基)萘制备实施例26。由溶于干燥CH3CN(0.1M反应浓度)中的2-溴-7-(三氟甲氧基)-1，4-二氢-1，4-环氧萘[ref：Schlosser，M.，Castgnetti，E.，Eur.J.Org.Chem.2001，3991-3997]和3当量的NaI、而后加入3当量的三甲基甲硅烷基氯来制备2-溴-7-(三氟甲氧基)萘。将反应混合物搅拌2-3小时，用5％Na2SO3淬灭，用乙醚提取。将乙醚溶液用5％Na2SO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。将粗品进行色谱(SiO2，己烷)纯化，得到2-溴-7-(三氟甲氧基)萘。通过制备RPHPLC纯化实施例26。
                                           1H NMR(CD3OD，600MHz)δ8.54(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.90(d，1H)，7.85(d，1H)，7.77(s，1H)，7.67(s，1H)，7.55(t，1H)，7.49(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.12(t，1H)，3.22(t，2H)，2.85(t，2H)；LCMS m/z 404(M++1).
实施例27
Figure A20058003802700691
以类似于实施例17和反应路线5说明的方式，由2-溴-6-(三氟甲氧基)萘制备实施例27。按照实施例26中所述的2-溴-7-(三氟甲氧基)萘的条件，制备2-溴-6-(三氟甲氧基)萘。通过制备RPHPLC纯化实施例27。
                                                                        1H NMR(CD3OD，600MHz)δ8.52(d，1H)，8.02(dd，1H)，7.86(d，1H)，7.81(d，1H)，7.77(s，1H)，7.68(s，1H)，7.53-7.48(m，2H)，7.32(d，1H)，7.11(t，1H)，3.20(t，2H)，2.83(t，2H)；LCMS m/z 404(M++1).
实施例28
Figure A20058003802700692
以类似于实施例17和反应路线5说明的方式、由2-溴-7-(三氟甲基)萘制备实施例28。用下面的方式制备2-溴-7-(三氟甲基)萘：
Figure A20058003802700693
在-78℃，向25毫升四氢呋喃中加入正丁基锂(13.9毫升，22.2mmol)，而后加入二异丙胺(3.1毫升，22.2mmol)。在-78℃，将得到的混合物搅拌10分钟，并慢慢地加入呋喃(24毫升，330mmol)。将4-溴三氟甲苯(5g，22.2mmol)的四氢呋喃(10毫升)溶液加入到该反应混合物中，除去低温浴，用2.5小时使混合物升温至室温。加入水，将混合物倾倒在己烷中，依次用二份1N HCl和一份盐水洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩，通过快速柱色谱(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)纯化油性残余物，得到6-(三氟甲基)-1，4-二氢-1，4-环氧萘。
Figure A20058003802700701
将6-(三氟甲基)-1，4-二氢-1，4-环氧萘(380毫克，1.79mmol)和碳酸钠(200mg，1.89mmol)在11毫升四氯化碳中混合，并加热到70℃。滴加入溴(288毫克，1.80mmol)的四氯化碳(3毫升)溶液，并将得到的混合物在80℃加热10分钟。将浅黄色溶液冷却，通过硫酸钠垫过滤，真空浓缩。将获得的油性残余物悬浮在4毫升四氢呋喃中，并在50℃加入到叔丁醇钾(638毫克，5.4mmol)的四氢呋喃(5毫升)悬浮液中。在50℃加热24小时后，冷却混合物，倾倒在己烷中，并依次用二份水和一份盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩，通过制备TLC(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到乙烯基溴区域异构体的2：1混合物。
Figure A20058003802700702
将2-溴-7-(三氟甲基)-1，4-二氢-1，4-环氧萘和碘化钠(3当量)溶于干燥乙腈(0.1M)中，并加入三甲基甲硅烷基氯(3当量)。搅拌反应混合物3-4小时，倾倒在己烷中，依次用二份水和一份盐水洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩，通过快速柱色谱(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到2-溴-7-(三氟甲基)萘。
通过制备RPHPLC纯化实施例28。
                                                                         1H NMR(CD3OD，600MHz)δ8.49(d，1H)，8.03(s，1H)，7.87(d，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.51(d，1H)，7.43-7.34(m，3H)，6.99(t，1H)，3.11(t，2H)，2.74(t，2H)；LCMS m/z 388(M+-1).
实施例29
Figure A20058003802700711
以类似于实施例17和反应路线5所说明的方式、由可商业购买的6-溴-2-萘甲酸制备实施例29。通过制备RPHPLC纯化期望的产物：
                        1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.48-8.45(d，3H)，7.97(d，1H)，7.91(d，1H)，7.85(d，1H)，7.73(s，1H)，7.46-7.43(m，2H)，7.05(t，1H)，3.17(t，2H)，2.79(t，2H)；LCMS m/z 363(M++1).
实施例30
Figure A20058003802700712
以类似于实施例17和反应路线5所说明的方式、由可商业购买的2-(2-(6-溴)萘氧基)乙酸乙酯制备实施例30。通过制备RPHPLC纯化期望的产物：
                                                    1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.27(s，1H)，7.60(d，1H)，7.09(d，1H)，6.90(d，1H)，6.85-6.83(m，2H)，6.70(t，1H)，6.53(d，1H)，6.36(d，1H)，6.31(dd，1H)，6.28(t，1H)，3.99(s，2H)，3.32(q，2H)，2.22(t，2H)，1.93(t，2H)，0.35(t，3H)；LCMS m/z422(M++1).
实施例31
Figure A20058003802700721
通过用LiOH皂化、而后在如上所述条件下氢化、由实施例30中的二酯中间体制备实施例31。通过制备RPHPLC纯化期望的产物：
                                                    1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.44(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.57(t，2H)，7.54(s，1H)，7.42(t，1H)，7.26(dd，1H)，7.25-7.00(m，3H)，3.22(2，3H)，3.06(t，2H)，2.71(t，2H)；LCMS m/z 393.98(M++1).
实施例32
Figure A20058003802700722
由实施例29中的苄基酯丙烯酰胺中间体(24毫克，0.05mmol)制备实施例32。将该物质在二氯甲烷(1毫升)中稀释，冷却至0℃，并与三乙胺(20μL，0.15mmol)和甲磺酰氯(10μL，0.10mmol)混合。将反应混合物老化0.5小时，温热至室温，鼓入氨气5分钟。30分钟之后，真空浓缩该混合物，并通过制备RPHPLC纯化期望的产物。按类似于上述实施例所述方式，将该中间体氢化，提供期望的产物。
                                                                    1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.47(d，1H)，8.31(d，1H)，7.97(d，1H)，7.85-7.80(m，3H)，7.73(s，1H)，7.44(s，2H)，7.05(d，1H)，3.17(t，1H)，2.80(t，2H)；LCMS m/z 362.99(M++1).
实施例33
Figure A20058003802700731
由实施例29中的苄基酯丙烯酰胺中间体(100毫克，0.22mmol)制备实施例33。将该物质稀释在二氯甲烷(4毫升)中，并与二异丙基乙胺(110μL，0.66mmol)、EDCI(288毫克，0.33mmol)、N，N-甲氧基(甲基)胺盐酸盐(32毫克，0.33mmol)混合，将反应混合物老化15小时。将混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配，分离有机相并真空浓缩。通过制备RPHPLC纯化期望的产物。按类似于上述实施例所述方式，将该中间体氢化，提供期望的产物：
                                    1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.44(d，1H)，8.03(s，1H)，7.93(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.73(d，1H)，7.67(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.43(dt，1H)，7.40(dd，1H)，3.49(s，3H)，3.29(s，3H)，3.13(t，2H)，2.75(t，2H)；LCMS m/z 407(M++1).
实施例34
Figure A20058003802700732
由可商业购买的6-溴-2-氨基萘制备实施例34，首先在本领域技术人员已知的标准条件下进行胺的磺酰化、随后以类似于实施例17和反应路线5说明的方式进行同系化。通过制备RPHPLC纯化期望的产物。
                                                       1H NMR(CD3OD，600MHz)δ8.52(d，1H)，8.02(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.70(d，1H)，7.67(s，1H)，7.64d，1H)，7.52(t，1H)，7.40(dd，1H)，7.33(dd，1H)，7.10(t，1H)，3.18(t，2H)，2.81(t，2H)；LCMS m/z 413(M++1).
实施例35
Figure A20058003802700741
由可商业购买的6-溴-2-氨基萘制备实施例35，首先在本领域技术人员已知的标准条件下进行胺的乙酰化、随后以类似于实施例17和反应路线5说明的方式进行同系化。通过制备RPHPLC纯化期望的产物。
                                                        1H NMR(CD3OD，600MHz)δ8.52(d，1H)，8.01(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.69(t，2H)，7.64(s，1H)，7.51(t，1H)，7.47(dd，1H)，7.37(dd，1H)，7.09(t，1H)，3.17(t，2H)，2.81(t，2H)，2.14(s，3H)；LCMS m/z 377(M++1).
实施例36
Figure A20058003802700742
实施例36是由可商业购买的6-溴-2-氨基萘制备的，首先在本领域技术人员已知的标准条件下进行胺与二碳酸二叔丁酯的甲氨酰化、随后以类似于实施例17和反应路线5说明的方式进行同系化。通过制备RPHPLC纯化期望的产物。
                                                                                1H NMR(CD3OD，600MHz)δ8.54(d，1H)，8.05(d，1H)，7.91(s，1H)，7.67(d，1H)，7.65(d，1H)，7.61(s，1H)，7.53(t，1H)，7.40(dd，1H)，7.34(dd，1H)，7.12(t，1H)，3.16(t，2H)，2.81(t，2H)，1.54(s，9H)；LCMS m/z 435(M++1).
实施例37
Figure A20058003802700751
在本领域技术人员已知的标准条件下，通过利用三氟乙酸、由实施例36制备实施例37，并通过制备RPHPLC纯化期望的产物。
                        1H NMR(CD3OD，600MHz)δ8.51(d，1H)，8.02(dd，1H)，7.92(d，1H)，7.82(d，1H)，7.79(s，1H)，7.74(d，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.11(t，1H)，3.22(t，2H)，2.84(t，2H).
实施例38
Figure A20058003802700752
利用叔丁基乙酰氯、并在本领域技术人员已知的标准条件下用LiOH随后进行皂化，由实施例37的甲酯形式(按照类似于上述实施例所描述的苄基酯和反应路线5所说明的方式制备)合成实施例38。通过制备RPHPLC纯化期望的产物。
                                                                                1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.45(d，1H)，8.05(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.64(t，2H)，7.59(s，1H)，7.43-7.40(m，2H)，7.32(dd，1H)，7.03(t，1H)，3.11(t，2H)，2.75(t，2H)，2.21(s，2H)，1.04(s，9H)；LCMS m/z 433(M++1).
实施例39
Figure A20058003802700753
实施例39是由实施例37的苄基酯形式(上述实施例所描述和反应路线5所说明)合成的，在本领域技术人员已知的标准条件下、经由苄基磺酰氯，随后氢化，提供期望的产物，通过制备RPHPLC纯化。
                                   1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.46(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.66-7.59(m，3H)，7.52(d，1H)，7.45(t，1H)，7.33(d，1H)，7.22-7.16(m，5H)，7.03(t，1H)，5.41(s，2H)，3.11(t，2H)，2.76(t，2H)；LCMS m/z 489(M++1).
实施例40
Figure A20058003802700761
实施例40是由实施例37的苄基酯形式(20毫克，0.05mmol)制备的，如上述实施例所描述，并在反应路线7中举例说明。将该胺在吡啶(0.04毫升，0.50mmol)中稀释，冷却至0℃，用氯甲酸苯基酯(0.02毫升，0.15mmol)处理，将反应混合物温热至室温过夜，而后温热至40℃，保持1.5小时。冷却该混合物，在柠檬酸水溶液和乙酸乙酯之间分配，分离有机相并真空浓缩。通过制备RPHPLC纯化产物。按类似于上述实施例所述方式，用Pearlman′s催化剂将该中间体氢化，提供期望的产物。
          1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.47(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.93(s，1H)，7.64(d，1H)，7.60(d，1H)，7.48-7.38(m，2H)，7.37-7.30(m，3H)，7.24-7.13(m，2H)，7.04(t，1H)，3.11(t，2H)，2.76(t，2H)；LCMS m/z 455(M++1).
实施例41
Figure A20058003802700762
在上述实施例所描述的条件下，通过氯甲酸乙酯，由实施例37的甲酯形式合成实施例41。通过制备RPHPLC纯化期望的产物：
                            1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.46(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.85(s，1H)，7.60(t，2H)，7.55(s，1H)，7.46(t，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(dd，1H)，7.04(t，1H)，4.13(q，2H)，3.09(t，2H)，2.74(t，2H)，1.25(t，3H)；LCMS m/z 407(M++1).
实施例42
Figure A20058003802700771
在上述实施例所描述的条件下，经由氯甲酸炔丙基酯，由实施例37的甲酯形式合成实施例42。通过制备RPHPLC纯化期望的产物。
                               1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.46(d，1H)，7.97(d，1H)，7.87(s，1H)，7.68-7.59(m，2H)，7.56(s，1H)，7，45(t，1H)，7.38(d，1H)，7.29(d，1H)，7.04(t，1H)，4.71(s，2H)，3.09(t，2H)，2.85(s，1H)，2.74(t，2H)；LCMS m/z 417(M++1).
实施例43
Figure A20058003802700772
在上述实施例所描述的条件下，经由氯甲酸甲酯，由实施例37的甲酯形式合成实施例43。通过制备RPHPLC纯化期望的产物。
                            1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.46(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.86(s，1H)，7.61(t，2H)，7.56(s，1H)，7.46(dt，1H)，7.36(dd，1H)，7.29(dd，1H)，7.05(t，1H)，3.69(s，3H)，3.09(t，2H)，2.74(t，2H)；LCMS m/z 393(M++1).
实施例44
Figure A20058003802700781
在上述实施例所描述的条件下，经由异氰酸乙酯，由实施例37的苄基酯形式合成实施例44。通过制备RPHPLC纯化期望的产物。
                        1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.46(d，1H)，7.96(d，1H)，7.79(s，1H)，7.59-7.54(m，4H)，7.47(t，1H)，7.30-7.27(m，2H)，7.05(t，1H)，3.16(q，2H)，3.09(t，2H)，2.74(t，2H)，1.13(t，3H)；LCMS m/z 406(M++1).
实施例45
Figure A20058003802700782
实施例45是通过在二氯甲烷(1毫升)中、将实施例37的苄基酯(20毫克，0.05mmol)形式用丙醛(10μL，0.08mmol)、二异丙基乙胺(30μL，0.15mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(21毫克，0.10mmol)和粉末状的筛还原胺化来制备的。将反应混合物老化15小时，在饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之间分配，分离有机相，真空浓缩。通过制备RPHPLC纯化产物(10毫克)。按类似于上述实施例所述方式，用Pearlman′s催化剂将该苄基酯中间体氢化，提供期望的产物。
                                                                                        1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.41(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.73(d，1H)，7.67(s，1H)，7.42-7.39(m，3H)，7.89(d，1H)，7.01(t，1H)，3.27(t，2H)，3.11(t，2H)，2.73(t，2H)，1.68-1.63(m，2H)，0.94(t，3H)；LCMS m/z 377(M++1).
实施例46
Figure A20058003802700791
实施例46是通过实施例37的甲酯形式(30毫克，0.09mmol)与亚硝酸叔丁酯(10μL，0.11mmol)、CuCl(445毫克，4.5mmol)、CuCl2(726毫克，5.4mmol)和48％(aq)HBF4(11μL，0.11mmol)在乙腈(1毫升)中进行桑德迈尔反应(Sandmeyer reation)来制备的。当反应完成时，在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配反应混合物，分离有机相，干燥并真空浓缩。通过制备RPHPLC纯化产物(4毫克)。按类似于上述实施例所述方式，用LiOH将甲酯中间体皂化，提供期望的产物。
                                                                    1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.45(d，1H)，7.96(d，1H)，7.74(s，1H)，7.70-7.67(m，2H)，7.46(t，1H)，7.38(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.05(t，1H)，3.12(t，2H)，2.76(t，2H)；LCMS m/z 354(M++1).
实施例47
Figure A20058003802700792
以类似于实施例17和反应路线5所说明的方式、由可商业购买的6-溴-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)萘制备实施例47。在本领域技术人员已知的标准条件下将得到的苄基酯丙烯酰胺去甲硅烷基化，提供示于反应路线7中的羟基亚甲基中间体。在外加了固体NaHCO3(291毫克，2.75mmol)的二氯甲烷(5毫升)中，将该醇(50毫克，0.11mmol)用Dess-Martin高碘烷(periodinane)(243毫克，0.57mmol)氧化。当反应完成时，在水和乙酸乙酯之间分配反应混合物，分离有机相，干燥并真空浓缩。通过制备RPHPLC纯化醛产物(40毫克)。按类似于上述实施例45所述方式，将该醛中间体用二甲胺的THF(2M，3当量)溶液还原胺化，提供示于反应路线7中的N，N-二甲基氨基亚甲基萘基中间体。制备RPHPLC纯化之后，然后按类似于上述实施例所述方式，用Pearlman′s催化剂将该中间体氢化，提供期望的产物。
                                     1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.46(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.88(s，1H)，7.84(d，1H)，7.79(d，1H)，7.73(s，1H)，7.47-7.42(m，3H)，7.04(t，1H)，3.17(t，2H)，2.80(s，6H)，2.78(t，2H)；LCMS m/z 377(M++1).
实施例48
Figure A20058003802700801
由上述实施例47中的醛中间体制备实施例48，如反应路线7所说明。将苄基酯丙烯酰胺醛(23毫克，0.05mmol)在干燥四氢呋喃(2毫升)中稀释，冷却至-78℃，并用甲基溴化镁(1.4M，THF，180μL，0.25mmol)处理。将反应混合物温热至室温，用额外的5当量甲基溴化镁(1.4M THF，180μL，0.25mmol)处理，老化15小时，用几滴冰醋酸淬灭，然后在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配，分离有机相，干燥并真空浓缩。通过制备RPHPLC纯化残余物，提供两个产物：仲苄醇和消除的乙烯基萘。然后按类似于上述实施例所述方式，用Pearlman′s催化剂将仲苄醇中间体氢化，提供期望的产物：
                        1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.45(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.68-7.65(m，3H)，7.60(s，1H)，7.45(t，1H)，7.38(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.04(t，1H)，4.86(m，1H)，3.11(t，2H)，2.76(t，2H)，1.42(d，3H)；LCMS m/z 386(M++Na).
实施例49
Figure A20058003802700802
由上述实施例48中的乙烯基萘中间体制备实施例49。由此，按类似于上述实施例所述方式，用Pearlman′s催化剂将苄基酯丙烯酰胺烯基中间体氢化，并通过制备RPHPLC纯化，提供期望的产物：
                                    1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.44(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.59-7.51(m，3H)，7.44-7.37(m，2H)，7.23(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.00(t，1H)，3.06(t，2H)，2.71-2.63(m，4H)，1.18(t，3H)；LCMS m/z 348(M++1).
实施例50-52
以类似于实施例17和反应路线5所说明的方式、由可商业购买的2，6-二溴萘制备实施例50-52。将得到的苄基酯丙烯酰胺溴化物中间体(20毫克，0.041mmol)在DMIDO(0.5毫升)中稀释，用5当量的CuCN(18毫克，0.21mmol)处理，并在160℃加热该反应混合物3小时。通过制备RPHPLC纯化腈产物。然后按类似于上述实施例所述方式，用Pearlman′s催化剂将氰基苄基酯丙烯酰胺中间体氢化，提供三个产物，特性如下。
Figure A20058003802700811
通过制备RPHPLC纯化腈实施例50。
                                                                        1H NMR(CD3OD，600MHz)δ8.53(d，1H)，8.30(s，1H)，8.04(dd，1H)，7.93-7.91(m，2H)，7.83(s，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.53(t，1H)，7.13(t，1H)，3.27(t，2H)，2.87(t，2H)；LCMS m/z 433(M++1).
通过制备RPHPLC纯化氨基亚甲基实施例51。
                                                                                      1H NMR(CD3OD，600MHz)δ8.53(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.90-7.87(m，2H)，7.84(d，1H)，7.78(s，1H)，7.53(t，1h)，7.50(d，1H)，7.12(t，1H)，4.26(s，2H)，3.23(t，2H)，2.86(t，2H)；LCMS m/z 347(M+-1).
Figure A20058003802700821
通过制备RPHPLC纯化甲基萘实施例52。
                                                                                1H NMR(CD3OD，600MHz)δ8.55(d，1H)，8.06(d，1H)，7.68-7.65(m，2H)，7.57-7.53(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.28(dd，1H)，7.13s，1H)，3.19(t，2H)，2.82(t，2H)，2.43(s，3H)；LCMS m/z 332(M+-1).
实施例53
在0℃，将可商业购买的2-氨基-6-溴苯并噻唑(2克，8.7mmol)在二氯甲烷(15毫升)中稀释，与DMAP(1.1克，8.7mmol)/四氢呋喃(10毫升)混合，并用二碳酸二叔丁酯(2.1克，9.6mmol)处理。将反应混合物温热至室温，并老化过夜。然后过滤该混合物，真空浓缩滤液，并通过快速柱色谱(Biotage，SiO2，5-10％EtOAc-己烷)纯化固体，提供叔丁基氨基甲酸酯-保护的溴化物中间体。在与实施例17所述的相似条件下，使用丙烯酰氯，将可商业购买的邻氨基苯甲酸甲酯转变为期望的丙烯酰胺。然后将丙烯酰胺甲酯(69毫克，0.33mmol)与叔丁基氨基甲酸酯-保护的溴化物中间体(110毫克，0.33mmol)混合，在干燥脱气的DMF(5毫升)中稀释，处理用粉末状的筛、三乙胺(0.14毫升，0.99mmol)、Bu4NCl(92毫克，0.33mmol)、乙酸钯(20毫克)、P(O-甲苯基)3(40毫克)处理，并将反应混合物在密封管中加热到100℃，保持15小时。将反应混合物冷却至室温，并直接通过快速柱色谱(Biotage，SiO2，5-50％EtOAc-己烷)纯化，提供丙烯酰胺甲酯。通过加入对甲苯磺酰肼(370毫克，2.0mmol)的甲醇(50毫升)溶液，将该丙烯酰胺中间体(90毫克，0.2mmol)还原。将反应混合物回流24小时，用对甲苯磺酰肼(200毫克，1.1mmol)再一次处理，并额外回流24小时。然后将反应混合物冷却至室温，并通过制备RPHPLC纯化产物。然后将甲酯中间体(46毫克，0.1mmol)在(3∶1∶1)THF-MeOH-H2O(2毫升)中用LiOH(1M，2毫升)皂化4小时。然后真空浓缩反应混合物，用水(20毫升)稀释，用氯仿(15毫升)提取，分离水相，用浓HCl酸化至pH值3，而后用30％异丙醇-氯仿(50毫升)提取。分离有机部分，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，并将残余物通过制备RPHPLC纯化，得到期望的产物：
                                           1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.7(s，1H)，11.2(s，1H)，8.44(d，1H)，7.94(d，1H)，7.79(s，1H)，7.57(d，1H)，7.53(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.12(t，1H)，3.02(t，2H)，2.75(t，2H)，1.47(s，9H)；LCMS m/z 440(M+-1).
实施例54
Figure A20058003802700831
将可商业购买的2，6-二羟基喹啉(100毫克，0.62mmol)在三氯氧磷(2毫升)中稀释，并在80℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，在饱和NaHCO3水溶液和氯仿之间分配，分离有机相，干燥，真空浓缩，并将残余物通过制备RPHPLC纯化。将氯醇中间体(400毫克，2.23mmol)在二氯甲烷(5毫升)中稀释，而后用三乙胺(620μL，4.5mmol)和三氟甲磺酸酐(591μL，3.4mmol)处理。当反应完成时，真空浓缩反应混合物，真空干燥，不用纯化就可使用三氟甲磺酸酯。将氯代三氟甲磺酸酯中间体(69毫克，0.22mmol)与实施例17描述的丙烯酰胺苄基酯(125毫克，0.45mmol)以及三乙胺(34μL，0.24mmol)、乙酸钯(4毫克，2.5％)、DPPP(2.5毫克，0.006mmol)混合，并在干燥脱气的DMF(5毫升)中稀释。将反应混合物在密封管中加热至80℃过夜，冷却至室温，过滤，在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机相，干燥，真空浓缩。通过制备RPHPLC纯化残余物。通过加入对甲苯磺酰肼(82毫克，0.44mmol)的甲醇(50毫升)溶液，将该丙烯酰胺苄基酯氯喹啉(15毫克，0.034mmol)还原。将反应混合物回流24小时，冷却至室温，并通过制备RPHPLC纯化产物。然后按类似于上述实施例所述方式，将苄基酯中间体用LiOH/(3∶1∶1)THF-MeOH-H2O皂化，并通过制备RPHPLC纯化酸，提供期望的产物：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.9(s，1H)，8.7(d，1H)，8.3(d，1H)，8.1(m，2H)，8.0(m，3H)，7.7(d，2H)，7.6(s，1H)，7.4(d，2H)，7.1(t，1H)，3.3(t，2H)，2.9(t，2H).
实施例55
由实施例54的丙烯酰胺苄基酯氯喹啉中间体制备实施例55，如反应路线9所说明。将氯喹啉(15毫克，0034mmol)在(1∶1)4MHCl(aq)-二烷中稀释，并在65℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，并通过分离基线级分用PTLC(SiO2，30％EtOAc-己烷)纯化残余物。按类似于上述实施例所述方式，用Pearlman′s催化剂将该羟基中间体氢化，提供期望的产物：
            1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.6(s，1H)，8.4(d，1H)，7.9(d，1H)，7.8(d，1H)，7.5(m，2H)，7.4(d，1H)，7.2(d，1H)，7.1(t，1H)，6.5(d，1H)，3.0(t，2H)，2.8(t，2H)；LCMS m/z 337(M++1).
实施例56
Figure A20058003802700842
将可商业购买的2，6-二羟基喹啉(100毫克，0.62mmol)在二氯甲烷(3毫升)中稀释，而后用三乙胺(86μL，0.62mmol)和三氟甲磺酸酐(105μL，0.62mmol)处理。当反应完成时，真空浓缩反应混合物，真空干燥，不用纯化就可使用三氟甲磺酸酯。将该羟基三氟甲磺酸酯中间体(100毫克，0.34mmol)与实施例17描述的丙烯酰胺苄基酯(192毫克，0.68mmol)以及三乙胺(52μL，0.38mmol)、乙酸钯(2.5％，6毫克，0.009mmol)、DPPP(4毫克，0.009mmol)混合，并在干燥脱气的DMF(5毫升)中稀释。将反应混合物在密封管中加热至80℃，保持10小时，冷却至室温，过滤，在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机相，干燥，真空浓缩。通过制备RPHPLC纯化残余物。按类似于上述实施例所述方式，用Pearlman′s催化剂将该丙烯酰胺苄基酯羟基喹啉中间体氢化，提供期望的产物：
                                                               1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.5(d，1H)，8.0(m，2H)，7.8(s，1H)，7.3(m，3H)，7.0(m，2H)，3.3(t，2H)，2.9(t，2H)；LCMS m/z 337(M++1).
实施例57
Figure A20058003802700851
以类似于实施例17和反应路线5所说明的方式，由可商业购买的5-溴异喹啉制备实施例57。通过制备RPHPLC纯化期望的产物。
                          1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.7(s，1H)，8.7(d，1H)，8.6(s，1H)，8.5(d，1H)，8.3(d，1H)，8.1(d，1H)，8.0(d，1H)，7.9(t，1H)，7.5(t，1H)，7.1(t，1H)，3.6(t，2H)，2.9(t，2H)；LCMSm/z 321(M++1).
实施例58
Figure A20058003802700861
实施例58是由可商业购买的2，6-二羟基喹啉制备的，首先用POBr3溴化，而后按类似于上述实施例54所述和反应路线9所说明的方式进行三氟甲磺酸化和Heck偶合。将得到的溴喹啉丙烯酰胺苄基酯中间体(12毫克，0.025mmol)与1.2当量的二苯酮亚胺、过量碳酸铯、催化剂乙酸钯和BINAP混合，并在干燥四氢呋喃中稀释。将反应混合物加热至70℃过夜，冷却至室温，在10倍体积的乙醚中稀释，过滤，真空浓缩。用2N HCl(aq)/四氢呋喃将粗品亚胺中间体裂解，真空浓缩，并通过制备RPHPLC纯化残余物。按类似于上述实施例描述的方式，用催化剂钯/碳将氨基喹啉丙烯酰胺苄基酯中间体(4.4毫克，0.01mmol)氢化，提供期望的产物。
                            1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.6(d，1H)，8.3(d，1H)，8.0(d，1H)，7.9(s，1H)，7.7(d，1H)，7.6(m，2H)，7.2(m，1H)，7.0(d，1H)，3.2(t，2H)，2.9(t，2H)；LCMS m/z 336(M++1).
实施例59
Figure A20058003802700862
将可商业购买的5-溴茚满酮(5.1克，24.3mmol)在甲醇(150毫升)中稀释，冷却至0℃，并用硼氢化钠(1.8克，48.6mmol)处理。将反应混合物温热至室温，老化过夜，而后在水和二氯甲烷之间分配，分离有机相，干燥并真空浓缩。将洁净的粗品醇(5.0克，97％)分离，不用纯化就可在下一步使用。将该羟基溴茚满(5.04克，23.6mmol)在甲苯(100毫升)中稀释，用催化剂对甲苯磺酸(400毫克)处理，并在迪安-斯达克榻分水器条件下回流该反应混合物6小时。将混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液提取，分离有机相，干燥并真空浓缩。将洁净的粗品溴茚(4.6克，100％)以油的形式分离，并不用纯化就可在下一步使用。将该溴茚(4.5克)在(1∶1)甲醇-二氯甲烷(150毫升)中稀释，冷却至-78℃，用臭氧处理30分钟，除去臭氧发生器，温热至室温，并用固体碳酸氢钠(2.5克)和二甲硫醚(3毫升)处理。将反应混合物老化14小时，用78％氢氧化铵水溶液(30毫升)处理，并将混合物保持在室温下过夜。然后真空浓缩反应混合物，再溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分离有机相，干燥并真空浓缩。将粗品通过快速柱色谱(Biotage，SiO2，20％EtOAc-庚烷)纯化，提供固体溴异喹啉。由该溴异喹啉制备实施例59，首先按类似于上述实施例53所述方式进行Heck偶合，并如反应路线8所说明。将得到的异喹啉丙烯酰胺甲酯中间体用LiOH皂化，并将酸用对甲苯磺酰肼还原，两者都按类似于上述实施例所述的方式进行，提供期望的产物。LCMS m/z321(M++1)。
实施例60
Figure A20058003802700871
将实施例59(170毫克，0.5mmol)在(1∶1)甲醇-二氯甲烷(10毫升)中稀释，并用间氯代过苯甲酸(4当量，340毫克)和固体碳酸氢钠(10当量，420毫克)处理，搅拌该反应混合物5小时。然后过滤该混合物，真空浓缩，通过制备RPHPLC纯化残余物，提供异喹啉N-氧化物。将异喹啉N-氧化物(30毫克，0.088mmol)在甲苯(15毫升)中稀释，用乙酸酐(3当量，24μL)处理，并将反应混合物回流4小时。加入额外的过量乙酸酐(140μL)，将混合物回流过夜，冷却至室温，而后真空浓缩。通过制备RPHPLC纯化残余物，用TFA-乙腈-水来水解乙酸酯，提供期望的羟基异喹啉产物：
                                                                                   1H NMR(CD3OD，500MHz)δ11.41(1H，s)，8.54(1H，d)，8.23(1H，d)，8.06(1H，q)，7.56(2H，m)，7.47(1H，m)，7.14(2H，t)，6.62(1H，d)，3.20(2H，t)，2.85(2H，t)；LCMS m/z 337(M++1).
实施例61
按类似于上述实施例54所述和反应路线9所说明的方式进行三氟甲磺酸化和Heck偶合，由可商业购买的7-羟基异喹啉制备实施例61。按类似于上述实施例所述方式，用催化剂钯/碳-乙酸乙酯将得到的异喹啉丙烯酰胺苄基酯中间体氢化，提供期望的产物：
                            1H NMR(CDCl3，500MH z)δ11.2(s，1H)，10.1(s，1H)，8.6(s，1H)，8.4(d，1H)，8.3(d，1H)，8.15(d，1H)，8.1(d，1H)，8.0(q，1H)，7.5(m，1H)，7.1(m，1H)，3.5(t，2H)，3.1(t，2H)；LCMS m/z 320(M+).
实施例62
Figure A20058003802700882
将实施例61的异喹啉丙烯酰胺苄基酯中间体用对甲苯磺酰肼还原、并用间氯代过苯甲酸氧化，两者都按类似于上述实施例所述方式。按类似于上述实施例描述的方式，将该饱和异喹啉N-氧化物苄基酯用LiOH皂化，通过RPHPLC纯化，提供期望的产物：
                            1H NMR(CDCl3，500MHz)δ11.0(s，1H)，9.3(s，1H)，8.5(d，1H)，8.3(d，1H)，8.0(m，2H)，7.9(d，1H)，7.8(d，1H)，7.7(d，1H)，7.5(t，1H)，7.1(t，1H)，3.3(t，2H)，2.9(t，2H).
实施例63
Figure A20058003802700891
将可商业购买的7-羟基异喹啉(1克，6.9mmol)与三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷基酯(3.7毫升，13.8mmol)的(1∶1)吡啶-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液混合。当反应完成时，在饱和硫酸铜水溶液和乙酸乙酯之间分配混合物，分离有机相，干燥，真空浓缩。通过快速柱色谱(Biotage，SiO2，30％丙酮-己烷)纯化粗品甲硅烷基醚，提供纯产物(2.4克)，将其按类似于上述实施例所述方式，用间氯代过苯甲酸氧化。将TIPS-醚异喹啉N-氧化物(1.95克，6.14mmol)与甲苯磺酰氯(1.5克，7.9mmol)、三乙胺(1.7毫升，12.3mmol)混合，并在甲醇(30毫升)中保持过夜。将粗品甲氧基异喹啉产物通过快速柱色谱(Biotage，SiO2)纯化，而后用HF-吡啶/四氢呋喃去甲硅烷基化。按类似于上述实施例54所述和反应路线9所说明的方式，将酚部分三氟甲磺酸化并进行Heck偶合。按类似于上述实施例所述方式，用Pearlman′s催化剂将得到的甲氧基异喹啉丙烯酰胺苄酯中间体氢化，提供期望的产物：
                                                1H NMR(CD3OD 500MHz)δ8.6(d，1H)，8.1(s，1H)，8.0(d，1H)，7.9(d，1H)，7.8(d，1H)，7.7(d，.1H)，7.5(m，1H)，7.3(d，1H)，7.1(t，1H)，4.1(s，3H)，3.2(t，2H)，2.8(t，2H)；LCMS m/z 351(M++1).
实施例64
Figure A20058003802700892
按类似于实施例1所述和反应路线1所说明的方式，将通过可商业购买的3(2-萘基)丙烯酸的氢化制备的3(2-萘基)丙酸(100毫克，0.50mmol)与可商业购买的氨茴基腈偶合。将得到的氰基N-酰基苯胺(50毫克，0.17mmol)在甲苯(3毫升)中稀释，用三甲基甲硅烷基叠氮化物(70μL)处理，而后用二丁基氧化锡(20毫克)处理，将反应混合物回流过夜，变成均相。真空浓缩混合物，并将残余物通过RPHPLC纯化，提供期望的四唑产物：
                                                        1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ8.75(d，1H)，8.03(d，1H)，7.83(m，5H)，7.56(t，1H)，7.52(d，1H)，7.44(m，3H)，7.23(t，lH)，3.28(t，2H)，2.97(t，2H)；LCMS m/z 342(M+-1).
实施例65
Figure A20058003802700901
以类似于实施例17的方式并如反应路线5所举例说明，由可商业购买的6-溴-2-萘酚制备实施例65，但用丙烯酰胺腈取代丙烯酰胺苄基酯。以类似于上述实施例的方式，用Pearlman′s催化剂将得到的萘酚丙烯酰胺腈氢化。如上述实施例64，将饱和丙酰胺中间体腈(4毫克，0.01mmol)在甲苯(1毫升)中稀释，用三甲基甲硅烷基叠氮化物(10μL，0.04mmol)处理，而后用二丁基氧化锡(0.5毫克，0.002mmol)处理，并回流反应混合物30小时。真空浓缩混合物，并将残余物通过RPHPLC纯化，提供期望的四唑产物：
                                                    1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.26(d，1H)，7.76(d，1H)，7.50-7.43(m 4H)，7.21-7.19(m，2H)，6.94-6.91(m，2H)，3.08(t，2H)，2.74(t，2H)；LCMS m/z360(M++1).
实施例66
Figure A20058003802700902
在热压釜中，将可商业购买的4-氯代烟酸(1克，6.36mmol)与30％氨水溶液(20毫升)混合，并在180℃加热该反应混合物6小时。冷却该混合物至室温，浓缩，直至溶液中出现浅黄色固体沉淀，而后将4-氨基烟酸产物过滤纯化。将通过可商业购买的3(2-萘基)丙烯酸的氢化制备的3(2-萘基)丙酸(20毫克，0.10mmol)在甲苯(2毫升)中稀释，并用亚硫酰氯(0.2毫升)处理。回流加热反应混合物2小时，冷却至室温，用甲苯(共沸混合物除水)真空浓缩若干次。将残余物再溶于甲苯(2毫升)中，并用4-氨基烟酸中间体(14毫克，1.0mmol)处理。将反应混合物回流2小时，冷却至室温，并真空浓缩。通过RPHPLC纯化残余物，提供期望的产物：
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.07(s，1H)，8.64(dd，2H)，7.85(q，2H)，7.76(s，1H)，7.46(m，4H)，3.13(t，2H)，2.97(t，2H)；LCMS m/z 321(M++1).
实施例67
Figure A20058003802700911
按类似于实施例44的方式，通过利用异氰酸戊酯来制备实施例67。期望的产物特征为下列数据：
                                                                          1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.16(s，1H)，7.62(s，1H)，7.48(d，1H)，6.97(d，1H)，6.70-6.56(m，4H)，6.41-6.35(m，2H)，6.14(t，1H)，5.25(s，1H)，2.11-2.06(m，4H)，1.80(t，2H)，0.45(t，3H)，0.3(br s，4H)，0.11(t，2H)；LCMSm/z 448(M++1).
实施例68
Figure A20058003802700912
在0℃，向实施例53(6毫克)中加入1毫升纯的三氟乙酸。将溶液温热至室温，搅拌2小时，而后在0℃存储2天。然后用乙腈稀释黑色溶液，并通过RPHPLC(Gilson)纯化，得到期望的产物白色固体。
1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ8.52(1H，d)，8.05(1H，d)，7.69(1H，s)，7.54(1H，t)，7.41(2H，s)，7.14(1H，t)，3.13(2H，t)，2.79(2H，t)；LCMS m/z 342(M++1).
实施例69
Figure A20058003802700921
在氮气氛围中，将可商业购买的2-溴-6-甲氧基萘(2.7克，11.5mmol)的无水四氢呋喃(20毫升)溶液冷却至-78℃，并逐滴用叔丁基锂溶液(1.7M，14.2毫升，24.2mmol)处理。将反应混合物老化1小时，而后用CuI(2.2克，11.5)处理，老化30分钟，而后在氮气氛下，用2-丁烯酸(500毫克，5.8mmol)的无水四氢呋喃(30毫升)溶液处理。在-78℃，将反应混合物老化30分钟，用2当量的碘甲烷(通过碱性氧化铝中和)处理，老化该混合物30分钟，并温热至室温。在1N NaOH和乙酸乙酯之间分配混合物，用2N HCl将水相酸化至pH值2，用乙酸乙酯洗涤，分离有机相，并用无水硫酸钠干燥，而后减压蒸发，提供粗品酸产物(500毫克)，确定其是反应路线3的化合物G。以类似于实施例1和反应路线1所说明的方式，在酰胺偶合反应中直接使用邻氨基苯甲酸，而后在实施例6所描述条件下进行甲基醚的脱甲基化，将化合物G转变为实施例69。期望的产物特征为下列数据：
                                                        1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.61(d，1H)，8.05(d，1H)，7.68(d，1H)，7.61(d，1H)，7.59(d，1H)，7.57(s，1H)，7.29(d，1H)，7.18(t 1H)，7.10(s 1H)，7.06(m，1H)，3.05(m，1H)，2.65(m，1H)，1.36(d，3H)，1.02(d，3H)；LCMS m/z 362(M+-1).
实施例70
Figure A20058003802700931
除了在Heck偶合中使用丙烯酰胺甲酯之外，按类似于实施例19的方式制备实施例70。将得到的双键用Pearlman′s催化剂氢化，并将甲酯用氢氧化锂皂化，如先前所描述。所需要的6-溴-1-氯-2-羟基萘原料的合成描述在下列文献中：Vyas，P.V.；Bhatt，A.K.；Ramachandraiah，G.；Bedekar，A.V.Tetrahedron Letters 2003，44(21)，4085-4088。实施例70特征为下列数据：
                                                                                        1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.29(s，1H)，9.47(s，1H)，7.61(d，1H)，7.09(t，2H)，6.87-6.82(m，2H)，6.72(t，1H)，6.67(d，1H)，6.39(d，1H)，6.28(t，1H)，2.23(t，2H)，1.95(t，2H)；LCMS m/z 370(M++1).
实施例71
Figure A20058003802700932
将可商业购买的6-溴-2-氨基萘(100毫克，0.45mmol)溶解在3毫升乙腈中，并加入ACCUFLUOR(160毫克，0.495mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌，而后通过硅藻土过滤，并减压浓缩。纯化粗品(PTLC，SiO2)，提供6-溴-2-氨基-1-氟萘(90毫克)。在实施例44所描述的相似条件下，通过利用异氰酸戊酯，将该中间体转变为实施例71。期望的产物特征为下列数据：
                                        1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.43(d，1H)，7.97-7.93(m，2H)，7.79(d，1H)，7.59(s，1H)，7.43(d，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.01(d，1H)，3.13(t，1H)，3.09-3.05(m，3H)，1.49-1.39(m，2H)，1.30-1.21(m，4H)，0.85(t，2H)；LCMS m/z466(M++1).
实施例72
Figure A20058003802700941
如反应路线10所示，将可商业购买的2，6-二羟基喹啉(100毫克，0.62mmol)在(1∶1)吡啶-DMF(4毫升)中稀释，并用三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷基酯(183μL，0.68mmol)处理，在70℃加热。将反应混合物冷却至室温，在饱和硫酸铜水溶液和乙酸乙酯之间分配，分离有机相，干燥，真空浓缩，并通过制备RPHPLC纯化粗品。将该甲硅烷基醚中间体(75毫克，0.24mmol)在二氯甲烷(4毫升)中稀释，而后用三乙胺(98μL，0.71mmol)和三氟甲磺酸酐(44μL，0.26mmol)处理。当反应完成时，真空浓缩反应混合物，并在制备RPHPLC上纯化三氟甲磺酸酯。将该三氟甲磺酸酯中间体按比例放大(1.9克，4.23mmol)，在苯甲醇(10毫升)中稀释，用DMF(30毫升)、而后用DPPF配体(117毫克，0.21mmol)和乙酸钯(285毫克，0.42mmol)处理。在1大气压的一氧化碳气体(气球)氛围中，将反应混合物在60℃加热3小时。将混合物冷却到室温，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，并真空浓缩洗脱液。然后在水和EtOAc之间分配残余物，以除去DMF，分离有机提取物，减少体积，而后进行蒸馏，以除去剩余的苯甲醇。将黑色残余物纯化(SiO2)，而后用1当量的氟化四丁铵/THF处理。将反应混合物老化30分钟，在水和二氯甲烷之间分配，分离有机提取物，真空浓缩。将粗酚纯化(SiO2)(200毫克，0.72mmol)，并转变为如上所述的其三氟甲磺酸酯。不用将粗品经干燥的三氟甲磺酸酯纯化，但与实施例53描述的丙烯酰胺甲酯(190毫克，0.93mmol)、以及三乙胺(109μL，0.79mmol)、乙酸钯(12毫克，2.5％)、DPPP(8毫克，0.019mmol)混合，并在干燥脱气的DMF(10毫升)中稀释。将反应混合物在密封管中加热至80℃过夜，冷却至室温，过滤，在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机相，干燥，真空浓缩。将残余物通过制备RPHPLC纯化。将该丙烯酰胺中间体(333毫克，0.71mmol)在(1∶1)甲醇-二氯甲烷(10毫升)中用Pearlman′s催化剂氢化(气球)。过滤该反应混合物(C18，SiO2填料)，用乙腈(0.05％TFA)洗涤，真空浓缩，通过制备RPHPLC纯化产物。将该喹啉酸(30毫克，0.079mmol)在氯仿(2毫升)中稀释，并用三乙胺(32μL，0.24mmol)和二苯基膦酰基叠氮化物(102μL，0.48mmol)处理。在80℃加热反应混合物，冷却至室温，真空浓缩，通过制备RPHPLC纯化残余物。将得到的氨基喹啉(3毫克)在二氯甲烷(2毫升)中稀释，用异氰酸戊基酯(30μL)处理，并在40℃温热该混合物过夜。真空浓缩混合物，并通过制备RPHPLC纯化残余物。然后按类似于上述实施例所述方式，将倒数第二个甲酯中间体用LiOH/(3∶1∶1)THF-MeOH-H2O皂化，并通过制备RPHPLC纯化该酸，提供期望的产物：
                                                                                        1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.6(d，1H)，8.1(d，1H)，7.9(s，1H)，7.7(t，2H)，7.6(s，1H)，7.5(t，1H)，7.3(t，2H)，7.1(t，1H)，3.1(m，5H)，2.8(t，2H)，1.6(m，2H)，1.4(m，5H)，1.0(t，3H)；LCMS m/z448(M+).
实施例73
如反应路线14所示，在室温下，将碳酸胍(5.4克，0.03摩尔)加入到3-溴-6-氟-苯甲醛(4.06g，0.02摩尔)的DMA(75毫升)溶液中。将该溶液加热至140℃过夜，真空除去溶剂。用AcOEt/H2O后处理残余物。干燥有机层，用CH2Cl2/MeOH将残余物重结晶，获得6-溴-2-喹唑啉胺。在氮气氛围中，将该溴化物中间体(100毫克，0.448mmol)、Pd(OAc)2(10毫克)和P(O-tol)3(29毫克)加入到所述丙烯酰胺(252毫克，0.896mmol)的Et3N(2毫升)溶液中。将溶液脱气5分钟，并加热到100℃，保持12小时。将反应混合物用20毫升AcOEt稀释，过滤，用H2O洗涤，真空干燥。通过RPHPLC纯化残余物。在室温下，将该中间体(70毫克)在MeOH、几滴CH2Cl2、两滴TFA和10毫克Pd(OH)2中的溶液氢化16小时。过滤并真空干燥后，获得产物。在室温下，将硝酸高铈铵(195毫克)的水(2毫升)溶液加入到该中间体(59毫克)的丙酮(2毫升)溶液中，并搅拌2小时。用AcOEt(10毫升)稀释溶液，并用水(5毫升)洗涤。干燥有机层，并通过RPHPLC纯化，获得期望的产物。
                                                            1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.99(s，1H)，8.50(d，1H)，7.58(m，3H)，7.32(d，1H)，7.18(d，1H)，6.73(s，1H)，2.91(t，2H)，2.74(t，2H)；LCMS m/z337(M++1).
实施例74
Figure A20058003802700961
如反应路线15所示，在0℃，用5分钟将乙酰氯(2.78毫升，38.1mmol，1.05eq)加入到2-甲基-4-甲氧基苯胺(5克，36.3mmol，1eq)和Et3N(6.31毫升，45.4mmol，1.25eq)的THF(200毫升)溶液中。使溶液升温至室温，保持4小时，通过硅胶垫过滤。真空除去溶剂之后，获得粗品。在室温，将亚硝酸异戊酯(4.54克，55.85mmol，2.9eq)加入到粗品中间体乙酰胺(3.45克，19.27mmol，1eq)、KOAc(3，78克，38.54mmol，2eq)、HOAc(2.31克，38.54mmol，2eq)、Ac2O(3.94克，38.54mmol，2eq)和18-冠-6(1.01克，3.65mmol，0.2eq)的氯仿(100毫升)溶液中。将溶液加热至回流过夜，而后用H2O、NaHCO3和盐水洗涤，而后色谱纯化(SiO2，EtOAc/己烷(1∶4)，获得期望的产物。将固体t-BuOK(0.725克，3.72mmol，1.1eq)加入到吲唑中间体(0.5克，3.38mmol，1eq)的DMF(10毫升)溶液中，并在0℃搅拌该混合物30分钟。加入3-溴-丁酸乙酯，并将该溶液温热至室温，保持3小时。向此溶液中加入1N NaOH(7毫升)，并另外搅拌2小时。用Et2O(2×10毫升)洗涤反应溶液，然后用3N HCl酸化至pH值＝7，并用EtOAc(2×20毫升)提取。在RPHPLC上纯化有机提取物，获得两个N-烷基吲唑区域异构体级分。然后使用如上所述类似的方法，获得期望的实施例74。
                    1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.44(d，1H)，8.16(s，1H)，8.01(dd，1H)，7.51(m，2H)，7.13(t，1H)，6.98(m，2H)，5.22(m，1H)，3.80(s，3H)，3.23(m，1H)，3.07(m，1H)，1.73(d，3H)；LCMS m/z 354(M++1).
实施例75
Figure A20058003802700971
如反应路线16所示，在室温下，用稳定化的内盐(2.16g，5.96mmol，1.3eq)处理6-甲氧基-2-萘甲醛(0.855g，4.585mmol)的二甲苯溶液。将溶液加热至回流，保持4小时。真空除去溶剂，色谱纯化(AcOEt/己烷(4∶1))残余物，获得产物。向烯酸酯中间体(5.73克)的甲醇溶液中加入Pd/C(0.3g)，并将混合物在气球条件下、在室温下氢化过夜。过滤溶液，真空除去溶剂，获得产物。然后在室温下，将N-氯代琥珀酰亚胺(0.82g，6.11mmol，1.1eq)加入到该中间体的DMF溶液中，并搅拌溶液过夜。真空除去DMF，用甲醇/二氯甲烷重结晶残余物，获得期望的产物，用于下面的对映体拆分。
实施例75中间体的乙酯形式的手性拆分
实施例75的外消旋乙酯中间体被拆分为其对映体：制备ChiralCell OJ，35％异丙醇-庚烷；无梯度洗脱。将这些对映体中间体(65毫克，0.21mmol)溶解在AcOH/HCl(1∶1，2毫升)中，并加热到110℃，保持10分钟。然后加入水(5毫升)，将溶液冷却至0℃，过滤后，获得酸产物。使用如上所述的类似方法，将这些对映体的酸中间体用于酰化氟代邻氨基苯甲酸衍生物，获得期望的两种对映体形式的实施例75。
                1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.36(d，1H)，7.98(d，1H)，7.57(m，2H)，7.41(m，2H)，7.17(d，1H)，6.81(dd，1H)，3.23(m，1H)，2.87(m，1H)，2.78(m，1H)，1.27(d，3H)；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.00(d，1H)，7.86(d，1H)，7.58(m，2H)，7.41(m，2H)，7.14(d，1H)，6.90(m，1H)，3.15(m，1H)，2.86(m，2H)，1.25(d，3H)；LCMS m/z400(M+-1).
实施例76-80
将上述实施例75的两个对映体的酸中间体用于酰化各种氟化邻氨基苯甲酸衍生物，包括氨基吡啶。使用如上所述的类似方法制备下列实施例。
Figure A20058003802700981
Figure A20058003802700991
所选择实施例的NMR数据：
实施例76
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.85(s，1H)，8.77(d，1H)，8.07(d，1H)，7.99(d，1H)，7.63(m，2H)，7.48(d，2H)，7.22(d，1H)，7.16(t，1H)，3.30(m，1H)，2.96(m，1H)，2.86(m，1H)，1.36(d，3H).
实施例77
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ11.15(s，1H)，8.67(m，1H)，8.10(d，1H)，7.70(m，2H)，7.59(s，1H)，7.43(d，1H)，7.23(m，2H)，4.00(s，3H)，3.24(m，1H)，2.85(m，1H)，2.80(m，1H)，1.28(d，3H).
实施例78
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ11.33(s，1H)，8.61(m，1H)，8.07(d，1H)，7.80(t，1H)，7.65(d，1H)，7.56(s，1H)，7.39(d，1H)，7.24(d，1H)，3.99(s，3H)，3.22(m，1H)，2.86(m，1H)，2.78(m，1H)，1.26(d，3H).
实施例79
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.38(dd，1H)，8.05(m，1H)，7.98(d，1H)，7.56(m，2H)，7.40(m，1H)，7.12(d，1H)，6.82(t，1H)，3.15(m，1H)，2.91(m，1H)，2.85(m，1H)，1.28(d，3H).
实施例80
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.31(s，1H)，8.97(s，1H)，8.56(d，1H)，8.45(d，1H)，7.90(d，1H)，7.66(s，1H)，7.65(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.22(d，1H)，3.22(m，1H)，2.90(m，1H)，2.85(m，1H)，1.19(d，3H).
实施例81
Figure A20058003802701001
按类似于实施例14的合成方式、使用氟代邻氨基苯甲酸衍生物制备实施例81。通过制备RPHPLC纯化期望的产物。
                                                                                      1HNMR(CD3OD，500MHz)δ8.41(d，1H)，8.18(m，1H)，7.62(d，1H)，7.55(d，1H)，7.52(s，1H)，7.25(dd，1H)，7.05(m，2H)，6.89(t，1H)，2.78(t，2H)，2.50(t，2H)，1.79(m，4H)；LCMS m/z 380(M+-1).
实施例82
如反应路线17所示，将3，3，3-三氟丙醛(1.0克)溶于20毫升二氯甲烷中，加入(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(2.7克)，并将得到的反应混合物在室温下搅拌15小时，而后减压浓缩。利用柱色谱(SiO2，丙酮/己烷)得到期望的不饱和的酯产物(1.78克)。将该中间体(700毫克)溶于20毫升氩气脱气的三乙胺中，并加入6-苄氧基-2-溴-5-氯-萘(1.5克)、乙酸钯(75毫克)、三邻甲苯磷(40毫克)，并将得到的反应混合物加热至100℃，保持15小时。冷却之后，通过硅藻土过滤，减压蒸发，用柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/己烷)纯化反应残余物，得到期望的萘衍生的产物(290毫克)。将该中间体(250毫克)溶于THF(5ml)、MeOH(5毫升)和1N LiOH aq.(10毫升)中，并将得到的反应混合物在室温下搅拌4小时。然后用浓HCl(aq)使反应混合物成酸性，并用乙酸乙酯提取。将得到的有机层浓缩，得到期望的羧酸衍生的产物，其不用任何进一步的纯化就可使用。将该中间体(88毫克)溶于3毫升的二氯甲烷中，冷却至0℃，而后加入草酰氯(oxayl chloride)(2M，0.5毫升)和DMF(0.01毫升)。将得到的反应混合物加热至40℃，保持30分钟，然后减压蒸发。然后将残余物接纳在THF(3毫升)和三乙胺(0.12毫升)中，并加入邻氨基苯甲酸，而后在室温下搅拌反应混合物15小时。用乙酸乙酯提取，随后浓缩有机层，得到残余物，将其用制备RPHPLC纯化，得到期望的邻氨基苯甲酸中间体。将该中间体(20毫克)溶于二氯甲烷/甲醇混合物中，加入催化剂氢氧化钯，并将得到的反应混合物暴露于氢气氛围下3小时。通过硅藻土过滤之后，用制备RPHLPC纯化浓缩的残余物，得到期望的最终产物。
                                                                           1H NMR(CD3OD，600MHz)δ8.39(d，1H)，8.05(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.66(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.62-7.44(m，1H)，7.14(d，1H)，7.05(t，1H)，3.39-3.37(n，1H)，2.89(dd，1H)，2.79(dd，1H)，2.14-2.07(m，2H)，2.02-198(m，1H)，1.92-188(m，1H)；LCMS m/z 466(M++1).
实施例83
Figure A20058003802701011
在如上所述实施例82的相似条件下制备实施例83。用GilsonChiralPak AD柱分离对映体，用15％无梯度异丙醇/庚烷(含有0.1％三氟乙酸)：对映体A-保留时间31.6分钟，对映体B-保留时间38.45分钟；
                                    1H NMR(CD3OD，600MHz)δ8.38(d，1H)，7.98(t，2H)，7.60(d，1H)，7.57(d，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.04(t，1H)，3.34(m，1H)，2.81(dd，1H)，2.71(dd，1H)，1.74(q，2H)，1.25-1.16(m，2H)，0.86(t，3H)；LCMS m/z 412(M++1).
实施例84
将6-氨基-2-溴-萘(500毫克)溶于15毫升DMF中，冷却至0℃，加入N-氯代琥珀酰胺(300毫克)，用3小时将反应温热至室温。然后用水和二氯甲烷提取反应混合物，减压蒸发得到的有机层，在硅胶(乙酸乙酯/己烷)上纯化之后，得到6-氨基-5-氯-2-溴-萘。将6-氨基-5-氯-2-溴-萘(1.5克)溶于HF吡啶(75毫升)中，加入亚硝酸钠(1.1克)。将得到的反应混合物加热至90℃，保持3小时，而后冷却至室温，硅胶(己烷)纯化，得到2-溴-5-氯-6-氟代萘。在与实施例18相似的条件下，按照反应路线5，将该中间体加工为实施例84。
                                                                                1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.29(s，1H)，7.57(d，1H)，7.18(d，1H)，7.06(d，1H)，6.95(m，2H)，6.73(t，2H)，6.70-6.64(m，1H)，6.55(t，1H)，6.22(t，1H)，2.24(t，2H)，1.94(t，2H).
实施例85
Figure A20058003802701022
在氩气氛中，在0℃，将可商业购买的6-氨基-1-萘酚(3g，0.02mol)溶于无水二氯甲烷中。用咪唑(2.56g，0.04mol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯处理该溶液，并升温至室温，保持15小时。将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。将粗产品用快速柱色谱法(Biotage，SiO2，15％乙酸乙酯/己烷)纯化。在氩气氛中，将该中间体萘酚(1g，3.66mmol)溶于无水乙睛中，并冷却至0℃。向此溶液中加入四氟硼酸(0.7ml，7.32mmol)、亚硝酸叔丁基酯(0.7ml，5.49mmol)，并将得到的反应混合物在0℃搅拌30分钟。将催化剂数量的乙酸钯和丙烯酰胺苄基酯(2.11克，7.32mmol)[其是在先前实施例17中描述的条件下、使用可商业购买的邻氨基苯甲酸苄基酯和丙烯酰氯获得的]溶于20毫升无水甲醇中，并加入到反应混合物中。将反应混合物温热至室温之后，保持1.5小时，而后在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机相，干燥并减压浓缩。将粗品首先用SiO2填料(25％丙酮/己烷)纯化，以除去基线杂质，而后快速柱色谱(Biotage，SiO2，5％-25％丙酮/己烷)纯化。用制备RPHPLC除去剩余杂质，提供TBS保护的和脱保护的两种中间体。将脱保护中间体的级分(41mg，0.10mmol)与DMF(2毫升)和N-氯代琥珀酰亚胺(26mg，0.01mmol)在密封管中混合，并加热到55℃，通过TLC监测。20分钟之后，在水和乙酸乙酯之间分配反应混合物，分离有机相，干燥，减压浓缩。将粗产品用制备RPHPLC纯化。将该中间体溶于甲醇(1.5mL)和二氯甲烷(1.5mL)中，用催化剂氢氧化钯处理，然后在1大气压下暴露于氢气中15分钟。通过硅藻土过滤之后，将浓缩的残余物用制备RPHLPC纯化，得到期望的最终产物。
                                        1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.31(d，1H)，9.54(s，1H)，9.08(s，1H)，7.61(d，1H)，7.26(d，1H)，7.10(d，1H)，7.05-6.87(d，1H)，6.72(t，1H)，6.65(q，1H)，6.57-6.50(m，2H)，6.28(t，1H)，2.31(t，1H)，2.25(t，1H)，1.97(q，2H)；LCMS m/z 370(M++1).
实施例86
Figure A20058003802701041
在-78℃，向二异丙胺(2.34克，3.3毫升，23mmol)的THF(50毫升)溶液中加入正丁基锂(16毫升，25.3mmol，1.6M，在己烷中)。10分钟之后，将得到的溶液温热至0℃，并搅拌30分钟。在-78℃，向此溶液中逐滴加入甲氧基喹啉(2克，11.5mmol)的THF(25毫升)溶液。5分钟之后，向此溶液中加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(2.67克，3.5毫升，23mmol)。将得到的红色溶液在-78℃下搅拌1小时。然后向此溶液中慢慢地加入氯甲酸甲酯(2.17克，1.77毫升，23摩尔)。将得到的溶液慢慢地温热至室温。然后将溶液用水(250毫升)淬灭。然后用乙酸乙酯(100毫升)提取该混合物。干燥有机层并浓缩。通过Biotage(2-25％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到产物的混合物，将其进一步通过RP-HPLC纯化，得到期望的中间体褐色固体。在-78℃，向该中间体(1.1克，4.76mmol，用碳酸钠洗涤)和氢化钠(230毫克，5.71mmol，60％，在石油系油类中)中加入80毫升THF。将混合物慢慢地温热至室温。30分钟之后，向该混合物中加入一批4-乙酰胺基苯磺酰叠氮化物(1.37克，5.71mmol)。将浆液在室温下搅拌3小时。向该混合物中加入水，并将得到的混合物用二氯甲烷(100毫升×5)提取。将合并的有机层干燥并浓缩。将残余物接纳在甲醇中，过滤。用甲醇洗涤固体，变成浅黄色。浓缩滤液，并通过RP-HPLC纯化，得到成环的三唑，将其与收集的浅黄色固体混合。在0℃，向该酯(300毫克，1.17mmol)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入DIBALH(3.5毫升，3.5mmol，1M，在甲苯中)。将混合物升温至室温，并搅拌4小时。然后用水和饱和Rochelle′s盐(100毫升)淬灭混合物。然后用30％异丙醇/氯仿提取水层。将合并的级分用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到期望的醇浅黄色固体，其含有一些无机盐。向该醇的二氯甲烷(30毫升)溶液中加入双乙酸基碘苯(450毫克，1.4mmol)和15毫克TEMPO。得到的浆液变得澄清。在室温下16小时之后，将混合物用亚硫酸钠溶液洗涤，并用30％异丙醇/氯仿(100毫升)提取两次。将合并的有机级分用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到醛黄色固体。在0℃，向膦酰基乙酸三甲基酯(499毫克，0.44毫升，2.74mmol)的THF(30毫升)溶液中加入正丁基锂(1.21毫升，2.5M，在己烷中，3.0mmol)。15分钟之后，将混合物温热至室温，并转入醛(310毫克，1.37mmol)的THF(10毫升)溶液中。将得到的浆液在室温搅拌2小时，并向该混合物中加入50毫升水。然后用100毫升乙酸乙酯和100毫升30％异丙醇/氯仿提取混合物。将合并的有机级分用硫酸钠干燥，浓缩，得到烯酸酯黄色固体。向该烯酸酯中加入50毫升的THF∶甲醇∶水(3∶1∶1，50毫升)和1N氢氧化锂溶液(15毫升)。4小时之后，将澄清黄色溶液用乙酸乙酯(100毫升)洗涤。用浓HCl酸化水层，直至出现沉淀。将该混合物用30％异丙醇/氯仿(50毫升)提取四次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到烯酸黄色固体。向该酸(130毫克，0.48mmol)中加入3毫升的亚硫酰氯。将得到的澄清溶液在50℃加热30分钟，真空除去亚硫酰氯。向残余物中加入甲苯(20毫升)，而后加入邻氨基苯甲酸(137毫克，1.0mmol)。将混合物加热至120℃，保持3小时。将得到的黄色浆液用丙酮和甲醇洗涤，过滤，得到产物黄色固体。向该中间体(155毫克，0.40mmol)的甲醇(20毫升)浆液中加入50毫克Pd/C(10％)。将混合物在45psi氢气下保持过夜。过滤浆液，将固体用丙酮(50毫升)和30％异丙醇/氯仿(500毫升)洗涤。浓缩滤液，得到黄色固体。在0℃，向该甲基醚(40毫克，0.10mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入三溴化硼(3毫升，3mmol，1M，在二氯甲烷中)。将混合物升温至室温，并搅拌12小时。然后在-78℃用水淬灭混合物，并温热至室温。浓缩混合物，并通过RP-HPLC纯化，得到期望的化合物白色固体。
                                                                                     1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.53(2H，t)，8.03(1H，dd)，7.66(1H，d)，7.54(1H，m)，7.50(1H，d)，7.30(1H，dd)，7.26(1H，d)，7.13(1H，t)，3.44(2H，t)，2.99(2H，t)；LCMS m/z 377(M++1).
实施例87
Figure A20058003802701051
在0℃，向二异丙胺(1.3克，1.8毫升，13mmol)的THF(20毫升)溶液中加入正丁基锂(5.5毫升，13.8mmol，2.5M，在己烷中)。30分钟之后，将得到的溶液冷却至-78℃。在-78℃，向此溶液中逐滴加入乙酰乙酸甲酯(0.58克，0.54毫升，5mmol)的THF(5毫升)溶液。30分钟之后，向此溶液中加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.58克，0.75毫升，5mmol)。将得到的红色溶液升温至0℃，并搅拌0.5小时。然后向此溶液中慢慢地加入示于反应路线19中的苄基溴起始物料(1.4克，5mmol)。将得到的溶液慢慢地升温至室温，并搅拌2小时。然后将溶液用1N HCl(15毫升)淬灭。然后用乙酸乙酯(100毫升)提取混合物。用硫酸钠干燥有机层，浓缩。将残余物通过Biotage(2-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供浅黄色油。将该中间体酮酯(200毫克，0.63mmol)、乙酸酐(130毫克，0.12毫升，1.27mmol)和原甲酸三乙酯(93毫克，0 11毫升，0.63mmol)的混合物在135℃加热1.5小时。将粗品迅速地色谱纯化(使用5-20％乙酸乙酯/己烷)，得到黑色油，然后将其加入到肼一水合物(2毫升，64-65％)和乙醇(30毫升)的混合物中。将混合物加热过夜，浓缩，通过Gilson纯化，提供类白色固体。将该吡唑中间体(30毫克，0.088mmol)、碘化铜(I)(1毫克，0.0044mmol)、N，N′-二甲基乙二胺(1.6毫克)、碳酸钾(26毫克，0.18mmol)和甲苯(2毫升)的混合物在氮气氛围中、在110℃加热过夜。通过Gilson纯化混合物，得到白色固体。然后按照如制备实施例86所描述的类似顺序，提供期望的化合物白色固体。
                                                                                1H NMR(d6-丙酮，500MHz)δ11.2(1H，d)，8.75(1H，d)，8.08(1H，dd)，7.61(2H，m)，7.45(1H，s)，7.13(1H，t)，6.76(2H，m)，2.88(2H，t)，2.70(2H，t)；LCMS m/z 378(M++1).
实施例88
Figure A20058003802701061
在室温下，向2-硝基-5-甲氧基-苯甲酸(4克，20.3mmol)的甲醇(35毫升)溶液中逐滴加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(35毫升，70mmol，2M，在二氯甲烷中)。将混合物在室温下搅拌10小时。向该混合物中加入几滴乙酸。真空浓缩得到的溶液，得到褐色固体。向该中间体中加入150毫克的Pd/C(10％)。将混合物在40psi的氢气压下搅拌5小时。过滤混合物，用二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液，得到暗红色油。向该苯胺中间体中加入30毫升乙醇和5毫升浓HCl。在0℃，向该混合物中滴加亚硝酸钠(5.6克，81.2mmol)的水(15毫升)溶液，形成重氮盐。在0℃，1小时之后，向得到的暗红色溶液中慢慢地加入叠氮化钠(8.6克，132mmol)的15毫升水溶液。在0℃，1小时之后，过滤浆液，用饱和碳酸钠溶液和水洗涤，得到叠氮化物红色固体。利用与如上所述相同的DIBALH还原方法，得到苯甲醇暗红色油。在0℃，向该油的二氯甲烷(100毫升)溶液中加入PCC(8克)。在室温搅拌混合物4小时，通过Biotage(2-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到芳基氮化醛中间体浅黄色固体。向该中间体(1.1克，6.3mmol)的丙二腈(423毫克，0.40毫升，6.4mmol)和15毫升二氯甲烷的溶液中加入哌啶(145毫克，0.17毫升，1.7mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液。在室温，2小时之后，过滤混合物，用二氯甲烷洗涤固体，得到三环褐色固体。在-78℃，向该中间体(0.66克，2.9mmol)的DME(10毫升)和二氯甲烷(20毫升)溶液中加入DIBALH(7.04毫升，7.04mmol，1M，在己烷中)。在-78℃搅拌该混合物3天。在-78℃，用水和饱和罗谢尔盐(200毫升)淬灭混合物。然后用30％异丙醇/氯仿提取水层。将合并的级分用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过RP-HPLC纯化残余物，得到浅黄色固体。利用与实施例86所描述的类似的同系化顺序，得到中间体烯酰胺。向烯酰胺(18毫克)的甲醇(150毫升)浆液中加入对甲苯磺酰肼(400毫克)。将混合物回流加热过夜。除去溶剂之后，通过RP-HPLC纯化残余物，得到浅黄色固体。按照与制备实施例86所描述的类似的水解和脱甲基化方法，获得期望的化合物白色固体。
                                                                         1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.50(1H，d)，8.47(1H，d)，8.00(1H，d)，7.84(1H，s)，7.52(1H，t)，7.34(1H，dd)，7.29(1H，d)，7.11(1H，t)，3.50(2H，t)，3.06(2H，t)；LCMS m/z 378(M++1).
实施例89
Figure A20058003802701081
在-78℃，向二异丙胺(5.3克，52mmol)的THF(200毫升)溶液中加入正丁基锂(22.4毫升，56mmol，2.5M，在己烷中)。将得到的溶液在-78℃下搅拌30分钟，而后在室温下额外搅拌30分钟。将溶液再冷却至-78℃，并向此溶液中滴加入四氢萘酮20(7.03克，39.9mmol)的THF(80毫升)溶液。在-78℃，1小时之后，向上述溶液中加入一份4-氯-4-氧代丁酸酯(8.43克，6.84毫升，56mmol)。用2小时将得到的溶液温热至室温。然后蒸发溶剂，并用200毫升的THF/MeOH/水(v∶v∶v＝3∶1∶1)稀释残余物。向该混合物中加入100毫升氢氧化锂(1M水溶液)，并将得到的溶液搅拌过夜。真空除去一些溶剂之后，用乙酸乙酯(100毫升×3)提取剩下的水层。用HCl酸化水相，直至pH值＝3。用乙酸乙酯(100毫升×2)提取混合物。用硫酸钠干燥合并的有机级分，真空浓缩，得到产物灰色固体。向该中间体(81毫克)中加入羟胺盐酸盐(41毫克)和乙醇(20毫升)。将混合物回流加热过夜。除去溶剂之后，向该残余物中加入氢氧化锂(1N)的THF和甲醇溶液。将混合物在室温下搅拌5小时，浓缩。然后通过Gilson纯化残余物，得到两个异唑成环区域异构体的混合物。向一个异构体(22毫克，0.08mmol)中加入1毫升亚硫酰氯。将得到的澄清溶液在75℃加热90分钟，真空除去亚硫酰氯。向残余物中加入甲苯(10毫升)，而后加入邻氨基苯甲酸(22毫克，0.16mmol)。将混合物在75℃加热2小时。将得到的黄色浆液浓缩，并通过Gilson纯化，得到褐色固体。在0℃，向该中间体(28毫克，0.07mmol)的二氯甲烷(15毫升)溶液中加入三溴化硼(0.57毫升，0.57mmol，1M，在二氯甲烷中)。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。然后在0℃用水淬灭混合物，并温热至室温。浓缩混合物，并通过RP-HPLC纯化，得到期望的化合物白色固体。
                                    1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.56(1H，d)，8.07(1H，dd)，7.55(1H，m)，7.42(1H，d)，7.14(1H，t)，6.75(1H，s)，6.71(1H，dd)，3.07(2H，t)，2.94(2H，t)，2.87(2H，t)，2.72(2H，t)；LCMS m/z 379(M++1).
实施例90
Figure A20058003802701091
利用与上述实施例89相同的反应顺序，提供实施例90中的区域异构体无色油。
                                        1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.54(1H，d)，8.08(1H，dd)，7.62(1H，d)，7.55(1H，m)，7.14(1H，m)，6.74(1H，s)，6.72(1H，m)，3.19(2H，t)，2.87(2H，t)，2.83(2H，t)，2.71(2H，t)；LCMS m/z 379(M++1).
实施例91
Figure A20058003802701092
在与实施例89和90的合成中所描述的相似条件下制备实施例91，其中使用肼同价物(反应路线22)代替羟胺(反应路线21)。
        1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.54(1H，d)，8.05(1H，d)，7.54(1H，t)，7.47(1H，d)，7.13(1H，t)，6.76(1H，s)，6.72(1H，dd)，3.14(2H，t)，2.89(4H，m)，2.76(2H，t)；LCMS m/z 378(M++1).
实施例92
Figure A20058003802701101
当脱甲基化时，实施例92从实施例91中以过氧化产物的形式分离。
                    1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.54(1H，d)，8.14(1H，d)，8.03(1H，dd)，7.64(1H，d)，7.53(1H，m)，7.31(1H，d)，7.23(1H，d)，7.13(1H，dd)，7.11(1H，t)，3.43(2H，t)，2.97(2H，t)；LCMS m/z376(M++1).
实施例93
在与实施例89和90的合成中所描述的相似条件下制备实施例93，其中使用甲基肼同价物(反应路线23)代替羟胺(反应路线21)。获得期望的化合物类白色固体。
                                                                                    1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.50(1H，d)，8.01(1H，d)，7.52(1H，t)，7.45(1H，d)，7.11(1H，t)，6.67(2H，m)，3.13(2H，t)，2.78(4H，m)，2.67(2H，t)；LCMS m/z 392(M++1).
实施例94
将甲氧基氨基苯并噻唑(8.5克，47mmol)和α-溴丙酮酸乙酯(12.9克，59mmol)的混合物在120毫升DME中回流加热2小时。冷却至室温之后，过滤收集沉淀，得到产物黄色固体，然后将其在乙醇溶液(200毫升)中回流加热4小时。浓缩之后，使用乙酸乙酯和饱和碳酸钠水溶液将得到的残余物进行分配，得到有机级分，用硫酸钠将其干燥。真空浓缩，产生三环中间体固体。在-78℃，向该酯(2.67克，9.65mmol)的二氯甲烷(100毫升)溶液中加入DIBALH(14.5毫升，1M，在己烷中，14.5mmol)。在-78℃，1小时之后，用水淬灭混合物，并慢慢地温热至室温。加入饱和罗谢尔盐水溶液，经过夜混合物变得澄清。将有机相用水洗涤，浓缩。将得到的残余物过滤，得到醛黄色固体。在0℃，向膦酰基乙酸三甲基酯(0.71毫升，4.33mmol)的THF(40毫升)溶液中加入nBuLi(2.9毫升，4.6mmol，1.6M，在己烷中)。30分钟之后，向该溶液中加入醛(0.67克，2.88mmol)。10分钟之后，用水淬灭混合物，并用乙酸乙酯稀释。通过Biotage(20-30％乙酸乙酯/己烷)浓缩有机相，得到烯酸酯白色固体。如反应路线24所示、按照与实施例88的合成中所描述的相似方法，该烯酸酯中间体转变成实施例94。获得期望的化合物白色固体。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.56(1H，d)，8.17(1H，s)，8.06(1H，dd)，7.88(1H，d)，7.56(1H，t)，7.40(1H，d)，7.14(1H，t)，7.09(1H，dd)，3.23(2H，t)，2.96(2H，t)；LCMS m/z 382(M++1).
实施例95
在0℃，向氨基溴萘(1.81克，8.2mmol)的二氯甲烷(80毫升)溶液中加入乙酸酐(1.15毫升，12.2mmol)和三乙胺(2.86毫升，20mmol)和少量的DMAP。将溶液升温至室温，并搅拌3小时。除去溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯中，用水、1N HCl、水、1N NaOH、饱和碳酸氢钠溶液和盐水依次洗涤。然后将有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到乙酰胺粉红色固体。对该溴化物中间体进行与以前描述的和示于反应路线25中的相同Heck反应和氢化过程，提供产物粘稠油。在0℃，向该中间体(86毫克，0.22mmol)的氯仿(15毫升)溶液中逐滴加入溴(14μL，42毫克，0.26mmol)的氯仿(1.5毫升)溶液。在0℃搅拌该混合物5分钟，并用1％亚硫酸钠淬灭。将两批该中间体合并，并用氯仿提取水相三次。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。将该溴化物中间体(0.56克，1.19mmoL)、甲基硼酸(93毫克，1.55mmol)、碳酸钾(494毫克，3.58mmol)、四(三苯基膦)钯(138毫克，0.12mmol)、2毫升水和20毫升二烷的混合物用氩气脱气，并在100℃加热过夜。浓缩之后，通过Biotage纯化残余物，得到白色固体。向该甲基化中间体(89毫克，0.22mmol)的氯仿(5毫升)溶液中加入乙酸钾(44毫克，0.44mmol)、乙酸(26毫克，0.44mmol)、乙酸酐(45毫克，0.44mmol)、18-冠-6(10毫克)和亚硝酸戊酯(74μL，063mmol)。在70℃加热该混合物过夜。然后通过Biotage纯化反应混合物，得到白色固体。向该三环乙酰胺中间体(58毫克，0.14mmol)的甲醇(40毫升)悬浮液中加入乙醇钠(226μL，21％，在甲醇中)。5分钟之后，向该混合物中加入10毫升1N氢氧化锂水溶液，搅拌该混合物30分钟。蒸发溶剂，将残余物水溶液酸化，并用30％异丙醇/氯仿提取。除去溶剂之后，通过RP-HPLC纯化残余物，得到期望的产物白色固体。
                                                                       1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.2(1H，s)，8.55(1H，s)，8.47(1H，d)，8.24(1H，d)，7.95(1H，d)，7.84(1H，s)，7.67(1H，d)，7.59(3H，m)，7.12(1H，t)，3.12(2H，t)，2.83(2H，t)；LCMS m/z 360(M++1).
此外，已经在2002年10月24日公开的WO02/084298A2中和在Soga，T.等人，Tunaru，S.等人和Wise，A等人(上述引用文)中鉴定和表征了烟酸受体。
许多DP受体拮抗剂化合物已经公开，并可用于并包括于本发明的方法中。例如，可以按照下列获得DP受体拮抗剂：2001年10月25日公开的WO01/79169，2003年5月2日公开的EP 1305286，2002年11月28日公开的WO02/094830和2003年7月31日公开的WO03/062200。化合物AB可以按照2001年9月13日公开的WO01/66520A1中列出的说明书来合成；化合物AC可以按照2003年3月20日公开的WO03/022814A1中列出的说明书来合成，化合物AD和AE可以按照2003年9月25日公开的WO03/078409中列出的说明书来合成。在本发明中使用的其它典型DP拮抗剂化合物可以按照下面提供的实施例来合成。
DP实施例1
[5-[(4-氯苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)-6，7，8.9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸(化合物G)
Figure A20058003802701131
步骤1
4-氯代烟碱醛
标题化合物是按照E Marsais等人J.Heterocyclic Chem.，25，81(1988)中所描述来制备的。
步骤2
4-(甲硫基)烟碱醛
向NaSMe(9.5克，135mmol)的MeOH(250毫升)溶液中加入步骤1的4-氯代烟碱醛(13.5克，94.4mmol)的MeOH(250毫升)溶液。将反应混合物在60℃保持15分钟。将反应混合物倾倒在NH4Cl和EtOAc中。分离有机相，用H2O洗涤，用Na2SO4干燥。然后用硅胶(50％EtOAc/己烷)纯化化合物，提供标题化合物。
步骤3
(2Z)-2-叠氮基-3-[4-(甲硫基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸甲酯
在-12℃，将4-(甲硫基)烟碱醛(4.8克，31mmol)和叠氮基乙酸甲基酯(9.0克，78mmol)的MeOH(50毫升)溶液加入到25％NaOMe的MeOH(16.9毫升，78mmol)溶液中。监测内部温度，并在加入后的30分钟期间保持在-10℃至-12℃。然后在冰浴中将得到的混合物搅拌几小时，而后在冷室的冰浴中过夜。然后将悬浮液倒在冰和NH4Cl的混合物上，搅拌10分钟之后，过滤浆液。用冷H2O洗涤产物，然后真空干燥，得到标题化合物米色固体，其含有一些盐。然后用EtOAc在硅胶上纯化化合物。
步骤4
4-(甲硫基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯
将步骤3化合物(0.40克，1.6mmol)的二甲苯(16毫升)悬浮液慢慢地加热至140℃。在140℃，15分钟之后，将黄色溶液冷却至室温。必须采取预防措施，这是由于形成氮气而可能放热。然后将悬浮液冷却至0℃，过滤并用二甲苯洗涤，提供标题化合物。
步骤5
4-(甲硫基)-6-氧代-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-7-羧酸乙酯
在0℃，向步骤4化合物(0.35克，1.6mmol)的DMF(20毫升)溶液中加入NaH(1.2eq)。5分钟之后，加入nBu4NI(0.10克)和4-溴丁酸乙酯(0.40毫升)。在室温下，1小时之后，将反应混合物倾倒在饱和NH4Cl和EtOAc中。分离有机相，用H2O洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发之后，通过快速色谱法纯化粗品。然后将双酯溶于THF(7.0毫升)中，并在0℃加入1.06M的叔丁醇钾的THF溶液(2.2毫升)。然后在室温下，1小时之后，将反应混合物倾倒在饱和NH4Cl和EtOAc中。分离有机相，用Na2SO4干燥，减压蒸发，提供标题化合物的乙酯和甲酯的混合物。
步骤6
4-(甲硫基)-8，9-二-氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6(7H)-酮
向步骤5的化合物(0.32克)中加入EtOH(8.0毫升)和浓HCl(2.0毫升)。将得到的悬浮液回流5小时。将反应混合物在EtOAc和Na2CO3之间分配。分离有机相，蒸发，提供标题化合物。
步骤7
(2E，2Z)-[4-(甲硫基)-8，9-二氢吡啶并[3.2-b]中氮茚-6(7H)-亚基]乙酸乙酯
向膦酰基乙酸三乙基酯(0.45克，2.17mmol)的DMF溶液(12毫升)中加入80％NaH(0.06克，2.00mmol)和步骤6的化合物(0.22克，1.00毫摩尔)。在55℃，4小时之后，将反应混合物倾倒在饱和NH4Cl和EtOAc中。分离有机相，减压蒸发。通过快速色谱法纯化粗品，得到标题化合物。
步骤8
[4-(甲硫基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸乙酯
利用加热溶解，将步骤7的化合物溶于MeOH-THF中。在室温下，向先前的冷却溶液中加入PtO2，并将得到的混合物在常压氢气下保持18小时。使用CH2Cl2，将反应混合物小心地用硅藻土过滤。减压蒸发滤液，提供标题化合物。或者，可以在40PSI的H2条件下、用Pd(OH)2/EtOAc将步骤7的化合物氢化18小时。
步骤9
[4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸乙酯
向步骤8化合物(0.08克，0.27mmol)的MeOH(3.0毫升)溶液中加入Na2WO4(0.10克)和30％H2O2(600μL)。1小时之后，将反应混合物在H2O和EtOAc之间分配。将有机相用H2O洗涤，分离并蒸发。通过快速色谱法纯化标题化合物。
步骤10
[5-[(4-氯苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸乙酯
向4，4′-二氯二苯基二硫化物(0.24克)的1，2-二氯乙烷溶液(2.0毫升)中加入SO2Cl2(50μL)。向步骤9化合物(0.05克)的DMF(2.0毫升)溶液中加入先前的混合物(≈180μL)。利用1H NMR跟踪反应，并维持在室温，直至没有起始物料剩下。将反应混合物倾倒在饱和NaHCO3和EtOAc中。分离有机相，蒸发并通过快速色谱法纯化标题化合物。
步骤11
[5-[(4-氯苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸
向溶于THF-MeOH的1/1混合物中的步骤10化合物中加入1NNaOH。在室温下，18小时之后，将反应混合物在饱和NH4Cl和EtOAc之间分配。分离有机相，用Na2SO4干燥，蒸发，提供标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ11.00(bs，1H)，8.60(d，1H)，7.80(d，1H)，7.20(d，2H)，7.00(d，2H)，4.65(m，1H)，4.20(m，1H)，3.75(m，1H)，3.35(s，3H)，2.80-2.10(m，6H).
DP实施例2
[5-[(4-氯苯基)硫基]-4-(甲硫基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸(化合物H)
按类似于实施例1的步骤10和11所述的方式，由实施例1步骤8的化合物可以制备标题化合物。
m/z 418
DP实施例3
[5-[(3，4-二氯苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸(化合物I)
使用步骤10中的双(3，4-二氯苯基)二硫化物、如实施例1所述制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.55(d，1H)，7.85(d，1H)，7.35(d，1H)，7.15(s，1H)，6.95(d，1H)，4.60(m，1H)，4.15(m，1H)，3.80(m，1H)，3.40(s，3H)，2.80-2.10(m，6H).m/z 484
在Chiralecel OD柱25cm×20mm上分离对映体，使用30％异丙醇、17％乙醇、0.2％乙酸于己烷中，流速8ml/min。在ChiralecelOD柱25cm×4.6mm上确证它们的纯度，使用35％异丙醇、0.2％乙酸于己烷中，流速1.0ml/min。流动性较大的对映体Tr＝9.7分钟，流动性较少的对映体Tr＝11.1分钟。
DP实施例4
[5-(4-氯苯甲酰基)-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸(化合物J)
Figure A20058003802701171
步骤1
[5-(4-氯苯甲酰基)-4-(甲硫基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸乙酯
向4-氯苯甲酰氯(0.30克，1.7mmol)的1，2-二氯乙烷(6.0毫升)溶液中加入AlCl3(0.24克，1.8毫摩尔)。5分钟之后，将实施例1步骤8的[4-(甲硫基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸乙酯(0.15克，0.47毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(6.0毫升)溶液加入到先前的混合物中。在80℃，4小时之后，将反应混合物在EtOAc和NaHCO3之间分配。分离有机相，用Na2SO4干燥，蒸发。通过快速色谱法纯化标题化合物。
步骤2
[5-(4-氯苯甲酰基)-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸乙酯
向[5-(4-氯苯甲酰基)-4-(甲硫基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸乙酯(0.12克，0.27毫摩尔)的MeOH(5.0毫升)溶液中加入Na2WO4(0.1克)和30％H2O2(300μL)。将反应混合物在55℃搅拌1小时。将反应混合物在H2O和EtOAc之间分配。用水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，蒸发。通过快速色谱法纯化标题化合物。
步骤3
[5-(4-氯苯甲酰基)-4-(甲基磺酰基-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸
如实施例1步骤11所述，将[5-(4-氯苯甲酰基)-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸乙酯处理，提供标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.55(d，1H)，7.90(d，2H)，7.65(d，1H)，7.45(d，2H)，4.55(m，1H)，4.25(m，1H)，3.45(m，1H)，3.20(s，3H)，2.05-3.00(m，6H).m/z446.
DP实施例5
[5-(4-溴苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸(化合物K)
Figure A20058003802701181
如实施例1所述、使用4，4′-二溴二苯基二硫化物制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.60(d，1H)，7.80(d，1H)，7.35(d，2H)，7.00(d，2H)，4.65(m，1H)，4.20(m，1H)，3.80(m，1H)，3.35(s，3H)，2.80-2.10(m，6H).
DP实施例6，方法-1
[9-[(3，4-二氯苯基)硫基]-1-(甲基磺酰基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪(pyrrolizin)-8-基]乙酸(化合物L)
Figure A20058003802701182
步骤1
2-(甲硫基)烟碱醛
除在55℃加热溶液2小时之外，如实施例1步骤2所述，由2-溴烟碱醛制备标题化合物(A.Numata，Synthesis 1999p.306)。
步骤2
(2Z)-2-叠氮基-3-[2-(甲硫基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸甲酯
如实施例1步骤3所述制备标题化合物。
步骤3
4-(甲硫基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸甲酯
将(2Z)-2-叠氮基-3-[2-(甲硫基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸甲酯(1.00克，4.00mmol)的均三甲苯(50毫升)溶液在160℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，然后冷却至0℃，过滤沉淀，并用冷均三甲苯洗涤，提供标题化合物。
步骤4
1-(甲硫基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-7-羧酸甲酯
向4-(甲硫基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸甲酯(0.30克，1.35mmol)的THF(3毫升)-甲苯(12.0毫升)悬浮液中加入叔丁醇钾(1.42毫升/1.41mmol)的1.06M THF溶液和丙烯酸甲酯(300μL)。将得到的混合物在80℃加热18小时。将混合物在EtOAc和NH4Cl之间分配，并通过硅藻土过滤。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤，提供标题化合物。
步骤5
1-(甲硫基)-6，7-二氢-8H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-酮
如实施例1步骤6所述，1-(甲硫基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-7-羧酸甲酯转变成标题化合物。
步骤6
[8-羟基-1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基]乙酸甲酯
将1-(甲硫基)-6，7-二氢-8H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-酮(0.15克，0.68mmol)、溴乙酸甲酯(0.34毫升)、Zn-Cu(0.226克)在THF(3.0毫升)中的混合物超声处理2小时。然后在60℃加热混合物5分钟，直至反应完毕。将反应混合物在EtOAc和NH4Cl之间分配。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，提供标题化合物。通过快速色谱法纯化化合物。
步骤7
[1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基]乙酸甲酯
向NaI(0.300克)的CH3CN(3.2毫升)溶液中加入TMSCl(0.266毫升)。在水浴中，将该混合物加入到[8-羟基-1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基]乙酸甲酯(0.15克，0.515mmol)的CH3CN(1.5毫升)悬浮液中。0.5小时之后，将反应混合物在EtOAc和NaHCO3之间分配。分离有机相，用硫代硫酸钠洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。通过快速色谱法纯化标题化合物。
步骤8
[1-(甲基磺酰基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基]乙酸甲酯
如实施例1步骤9所述，[1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基]乙酸甲酯转变为标题化合物。
步骤9
[9-[(3，4-二氯苯基)硫基]-1-(甲基磺酰基-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基]乙酸
如实施例1步骤10和11所述，在步骤10中使用双(3，4-二氯苯基)二硫化物，[1-(甲基磺酰基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基]乙酸甲酯转变为标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.35(d，1H)7.80(d，1H)，7.35(d，1H)，7.15(s，1H)，6.95(d，1H)，4.55(m，1H)，4.35(m，1H)，3.90(m，1H)，3.30(s，3H)，3.15(m，1H)，3.05(m，1H)，2.80(m，1H)，2.50(m，1H).
DP实施例6，方法-2
[9-[(3.4-二氯苯基)硫基]-1-(甲基磺酰基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基]乙酸
步骤1
1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-醇
在0℃，向实施例6、方法-1步骤5的1-(甲硫基)-6，7-二氢-8H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-酮(0.55克，2.2mmol)的EtOH(10毫升)-THF(1毫升)悬浮液中加入NaBH4(0.10克，2.6mmol)。在室温下30分钟之后，通过加入丙酮猝灭反应。减压蒸发溶剂，并将EtOAC和H2O加入到残余物中。分离有机相，用MgSO4干燥，蒸发。用EtOAc/己烷洗涤标题化合物，过滤。
步骤2
2-[1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基]丙二酸二甲基酯
在-78℃，向1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-醇(0.54克，2.1mmol)的THF(10毫升)悬浮液中加入1M NaHMDS的THF(2.35毫升，2.4mmol)溶液和氯代磷酸二苯基酯(0.53毫升，2.6mmol)。30分钟之后，加入丙二酸二甲酯(0.73毫升，6.4mmol)和1MNaHMDS/THF(6.8毫升，6.8mmol)。将反应混合物调到0℃，而后至室温。然后将混合物在EtOAc和NH4Cl之间分配。用MgSO4干燥有机相，过滤并蒸发。通过快速色谱法纯化标题化合物。
步骤3
[1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基]-乙酸甲酯
向2-[1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基]丙二酸二甲酯(0.59克，2.17mmol)和DMSO(4ml)的混合物中加入NaCl(0.45克)/H2O(0.45毫升)。在150℃，18小时之后，将反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。分离有机相，用Na2SO4干燥，蒸发。然后通过快速色谱法纯化标题化合物。
步骤4
[9-[(3，4-二氯苯基)硫基]-1-(甲基磺酰基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基]乙酸
如实施例6方法-1的步骤8至9所述，由[1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基]乙酸甲酯获得标题化合物。
DP实施例7
[10-[(3，4-二氯苯基)硫烷基]-1-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，4-b]中氮茚-9-基]乙酸(化合物M)
Figure A20058003802701211
步骤1
[1-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，4-b]中氮茚-9-基]乙酸乙酯
用和实施例1的步骤5至9所描述方法同样的方法，由实施例6步骤3的产物制备标题化合物。
步骤2
[10-[(3，4-二氯苯基)硫烷基]-1-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，4-b]中氮茚-9-基]乙酸
用和实施例1的步骤10-11同样的方法、在步骤10中使用双(3，4-二氯苯基)二硫化物，步骤1的产物转变为标题化合物。
MS M+1＝485。
DP实施例8
(4-(甲基磺酰基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]硫基}-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基)乙酸(化合物N)
Figure A20058003802701221
如实施例1所述、使用双[4-三氟甲基)苯基]二硫化物制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.55(d，1H)，7.75(d，1H)，7.45(d，2H)，7.15(d，2H)，4.55(m，1H)，4.15(m，1H)，3.80(m，1H)，3.30(s，3H)，2.80-2.10(m，6H).
m/z 513(M+1).
DP实施例9
[5-[(2-氯-4-氟苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸(化合物O)
Figure A20058003802701222
如实施例1所述、使用双(2-氯-4-氟苯基)二硫化物制备标题化合物。m/z 469(M+1)。
DP实施例10
[4-(甲基磺酰基)-5-(2-萘基硫基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸(化合物P)
Figure A20058003802701231
如实施例1所述、使用二(2-萘基)二硫化物制备标题化合物。M/z 467(M+1)。
DP实施例11
[5-[(2，3-二氯苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸(化合物Q)
Figure A20058003802701232
如实施例1所述、使用双(2，3-二氯苯基)二硫化物制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.85(d，1H)，7.80(d，1H)，7.30(d，1H)，7.00(t，1H)，6.60(d，1H)，4.60(m，1H)，4.20(m，1H)，3.80(m，1H)，3.40(s，3H)，2.80-2.10(m，6H).
DP实施例12
[5-[(4-甲基苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸(化合物R)
Figure A20058003802701233
如实施例1所述、使用对甲苯基二硫化物制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.55(d，1H)，7.80(d，1H)，6.95(m，4H)，4.60(m，1H)，4.15(m，1H)，3.80(m，1H)，3.35(s，3H)，2.80-2.10(m，6H).
DP实施例13
[4-(甲基磺酰基)-5-(苯硫基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸(化合物S)
Figure A20058003802701241
如实施例1所述、使用二苯基二硫化物制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮d6)δ8.55(d，1H)，7.80(d，1H)，7.15 to 6.90(m，5H)，4.60(m，1H)，4.15(m，1H)，3.75(m，1H)，3.30(s，3H)，2.80-2.10(m，6H).
DP实施例14
[5-[(2，4-二氯苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸(化合物T)
Figure A20058003802701242
如实施例1所述、使用双(2，4-二氯苯基)二硫化物制备标题化合物。使用Br2/乙醚、由2，4-二氯噻吩基制备二硫化物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.55(d，1H)，7.85(d，1H)，7.35(s，1H)，7.00(d，1H)，6.65(d，1H)，4.55(m，1H)，4.15(m，1H)，3.80(m，1H)，3.35(s，3H)，2.80-2.10(m，6H).
DP实施例15
[5-[(4-氯苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[4，3-b]中氮茚-6-基]乙酸(化合物U)
Figure A20058003802701251
如实施例1所述、除通过在回流条件下将叠氮化物加入到十氢化萘中来进行末端环化之外，由3-氯代烟碱醛制备标题化合物(Heterocycles，151页，1993)。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ9.20(s，1H)，8.85(s，1H)，7.20(d，2H)，7.00(d，2H)，4.70(m，1H)，4.30(m，1H)，3.75(m，1H)，3.35(s，3H)，2.80-2.10(m，6H).
DP实施例16
[9-[(4-氯苯基)硫基]-1-(甲基磺酰基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基]乙酸(化合物V)
Figure A20058003802701252
如实施例1步骤10和11中列出的方法、在步骤10中使用双(4-氯苯基)二硫化物，由实施例6方法1的步骤8的产物制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.25-8.3(m，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.12-7.17(m，2H)，6.97-7.04(m，2H)，4.45-4.51(m，1H)，4.32-4.39(m，1H)，3.73-3.80(m，1H)，3.29(s，3H)，3.15-3.21(m，1H)，2.99-3.08(m，1H)，2.66-2.73(m，1H)，2.46-2.54(m，1H).
DP实施例17
(-)-[(4-氯苄基)-7-氟-5-甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基]乙酸(化合物E)
Figure A20058003802701261
步骤1
(+/-)-(7-氟-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯。
Figure A20058003802701262
在N2氛围中，将10.00克4-氟-2-碘代苯胺、6.57克2-(2-氧代环戊基)乙酸乙酯和121毫克对甲苯磺酸的苯(100毫升)溶液用迪安-斯达克榻分水器回流24小时。此后，蒸馏除去苯。然后，加入60ml DMF，并将溶液脱气，而后依次加入19毫升Hunig′s碱、405毫克Pd(OAc)2。将溶液加热到115℃，保持3小时，然后冷却到室温。为了猝灭反应，加入300毫升的1N HCl和200毫升的乙酸乙酯，并将混合物通过硅藻土过滤。分离各相，并用200毫升乙酸乙酯提取酸性相两次。合并有机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，通过硅藻土过滤，浓缩。将粗品通过快速色谱法进一步纯化，用100％甲苯洗脱，提供标题化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ9.76(bs，1H)，7.34(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.78(td，1H)，4.14(q，2H)，3.57(m，1H)，2.85-2.55(m，5H)，2.15(m，1H)，1.22(t，3H).
步骤2：
(+/-)-(7-氟-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸
Figure A20058003802701263
在室温下，向步骤1的1.24克酯的四氢呋喃(THF)(14毫升)溶液中加入7毫升MeOH、而后加入7毫升的2N NaOH。2.5小时之后，将反应混合物倾倒在含有乙酸乙酯(EtOAc)/1N HCl的分液漏斗中。分离各相，将酸性相用EtOAc提取两次。合并有机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，蒸干，得到粗品油，其可以在下一步原样使用(＞90％纯度)。
1H NMR(丙酮-d6)δ10.90(br s，1H)，9.77(br s，1H)，7.34(dd，1H)，7.04(dd，1H)，6.79(td，1H)，3.56(m，1H)，2.90-2.50(m，5H)，2.16(m，1H).MS(-APCI)m/z 232.2(M-H)-.
步骤3.
(+/-)-(5-溴-7-氟-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸
Figure A20058003802701271
在-40℃，向2.20克步骤2的酸(＞90％纯度)的吡啶(30毫升)溶液中加入6.85克三溴化吡啶(90％纯度)。将悬浮液在0℃下搅拌10分钟，升温到室温，保持30分钟。然后，在高真空不用加热就可除去溶剂。将粗品溶于40毫升AcOH中，在0℃，以分批方式向冷溶液中加入2.88克Zn粉。将悬浮液在15℃下搅拌15分钟，温热至室温，额外保持15分钟。在这时候，通过加入1N HCl猝灭反应混合物，并将混合物倾倒在含有盐水/EtOAc的分离漏斗中。分离各层，将有机层用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩。将该物质不经进一步纯化用于下一步中。
1H NMR(丙酮-d6)δ10.77(br s，1H)，9.84(br s，1H)，7.09(m，2H)，3.60(m，1H)，2.95-2.65(m，4H)，2.56(dd，1H)，2.19(m，1H).
步骤4：
(+/-)-[5-溴-4-(4-氯苄基)-7-氟-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基]-乙酸
Figure A20058003802701281
向2.13克步骤3的酸的THF(10毫升)溶液中加入过量的重氮甲烷的乙醚溶液，直至酸全部消耗，在TLC上监测。然后，真空除去溶剂。在-78℃，向由此形成的粗品甲酯的DMF(20毫升)溶液中加入539毫克的NaH悬浮液(60％，在油中)。在0℃搅拌该悬浮液10分钟，再一次冷却至-78℃，并用1.70克4-氯苄基溴处理。5分钟之后，将温度温热至0℃，并搅拌混合物20分钟。在这时候，通过加入2毫升乙酸猝灭反应，并将混合物倾倒在含有1N HCl/EtOAc的分离漏斗中。分离各层，将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩。使用步骤2描述的方法将该烷基化物质水解。将粗品通过用EtOAc/己烷研磨而进一步纯化，提供标题化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ1O.70(br s，1H)，7.31(d，2H)，7.18(d，1H)，7.06(d，1H)，6.92(d，2H)，5.90(d，1H)，5.74(d，1H)，3.61(m，1H)，3.00-2.70(m，3H)，2.65(dd，1H)，2.39(dd，1H)，2.26(m，1H).MS(-APCI)m/z 436.3，434.5(M-H)-.
步骤5.
(+)-[5-溴-4-(4-氯苄基)-7-氟-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基]乙酸
Figure A20058003802701282
在80℃，向2.35克步骤4的酸的EtOH(130毫升)溶液中加入780μL(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺。将溶液冷却至室温，并搅拌过夜。将回收的盐(1.7克)用200毫升EtOH再一次重结晶。过滤后，将获得的白色固体盐用1N HCl中和，并用EtOAc提取产物。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩。用SiO2垫过滤该物质，用EtOAc洗脱，产生标题对映体。两个对映体的保留时间分别是7.5分钟和9.4分钟[ChiralPak AD柱，己烷/异丙醇/乙酸(95∶5∶0.1)]。极性较大的对映体是98％ee。
ee＝98％；保留时间＝9.4分钟[Chiralpak AD柱：250×4.6mm，己烷/异丙醇/乙酸(75∶25∶0.1)]；[α]D 21＝+39.2°(c 1.0，MeOH)。
步骤6：
(-)-[4-(4-氯苄基)-7-氟-5-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]-吲哚-3-基]乙酸和钠盐
将步骤5的酸(15.4克)首先用重氮甲烷酯化。磺酰化是通过将由此形成的酯与16.3克甲烷亚磺酸钠盐和30.2克CuI(I)在N-甲基吡咯烷酮中混合来实现的。将悬浮液在N2流中脱气，加热到150℃，并搅拌3小时，然后冷却至室温。为了猝灭反应，加入500毫升乙酸乙酯和500毫升己烷，通过SiO2垫过滤混合物，用EtOAc洗脱。将有机相浓缩。将粗品油溶于EtOAc中，用水洗涤三次，用盐水洗涤一次，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品通过快速色谱法进一步纯化，用从100％甲苯至50％甲苯/EtOAc的梯度洗脱，提供14克磺化的酯，使用步骤2描述的方法将其水解。两次连续的重结晶(乙酸异丙酯/庚烷，而后CH2Cl2/己烷)之后，获得标题化合物。
1H NMR(500MHz丙酮-d6)δ10.73(br s，1H)，7.57(d，2H，J＝8.8Hz)，7.31(m，1H)，7.29(m，1H)，6.84(d，2H，J＝8.8Hz)，6.29(d，1H，JAB＝17.8Hz)，5.79(d，1H，JAB＝17.8Hz)，3.43(m，1H)，2.98(s，3H)，2.94(m，1H)，2.85-2.65(m，3H)，2.42(dd，1H，J1＝16.1Hz，J2＝10.3Hz)，2.27(m，1H).13C NMR(125MHz丙酮-d6)δ173.0，156.5(d，JCF＝237Hz)，153.9，139.2，133.7，133.3，130.0(d，JCF＝8.9Hz)，129.6，128.2，127.5(d，JCF＝7.6Hz)，122.2(d，JCF＝4.2Hz)，112.3(d，JCF＝29.4Hz)，111.0(d，JCF＝22.6Hz)，50.8，44.7，38.6，36.6，36.5，23.3.MS(-APCI)m/z 436.1，434.1(M-H)-.ee＝97％；保留时间＝15.3分钟[ChiralCel OD柱：250×4.6毫米，己烷/异丙醇/乙醇/乙酸(90∶5∶5∶0.2)]；[α]D 21＝-29.3°(c 1.0，MeOH)。Mp 175.0℃。
通过在EtOH(100毫升)中用14.80毫升1N NaOH水溶液处理6.45克(14.80mmol)的上述酸化合物，可以制备钠盐。真空除去有机溶剂，在回流条件下，将粗品固体溶解在1.2L的异丙醇中。通过蒸馏溶剂，将最终体积减少到500毫升。通过冷却至室温，钠盐结晶。将结晶钠盐悬浮在H2O中，用干冰浴冷冻，并在高真空下冻干，得到标题化合物钠盐。
1H NMR(500MHz DMSO-d6)δ7.63(dd，1H，J1＝8.5Hz，J2＝2.6Hz)，7.47(dd，1H，J1＝9.7Hz，J2＝2.6Hz)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz)，6.70(d，2H，J＝8.4Hz)，6.06(d，1H，JAB＝17.9Hz)，5.76(d，1H，JAB＝17.9Hz)，3.29(m，1H)，3.08(s，3H)，2.80(m，1H)，2.69(m，1H)，2.55(m，1H)，2.18(m，2H)，1.93(dd，1H，J1＝14.4Hz，J2＝9.7Hz).
DP实施例17A
(+/-)-[5-溴-4-(4-氯苄基)-7-氟-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基]乙酸(实施例17，步骤4)的替代方法
步骤1：
(+/-)-7-氟-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸二环己基胺(DCHA)盐
将0.526M 2-溴-4-氟苯胺的二甲苯溶液以及(2-氧代环戊基)乙酸乙酯(1.5eq)和硫酸(0.02eq)回流加热20小时。用Dean-Stark装置共沸除去水。通过NMR跟踪反应，20小时之后，通常观测到80-85％转化为期望的亚胺中间体。将反应混合物用1M碳酸氢钠(0.2体积)洗涤15分钟，并蒸发有机级分。将剩下的浆液真空蒸馏(0.5mm Hg)。在30℃蒸馏残余的二甲苯，然后在50-110℃范围回收过量酮和未反应的苯胺；在110-180℃馏分回收亚胺浅棕色澄清液，具有83％纯度。
然后将亚胺中间体加入到乙酸钾(3eq)、四正丁基氯化铵一水合物(1eq)、乙酸钯(0.03eq)和N，N-二甲基乙酰胺的脱气混合物中(亚胺的最后浓度＝0.365M)。将反应混合物加热至115℃，保持5小时，使其冷却至室温。然后加入3N KOH(3eq)，并在室温下搅拌该混合物1小时。将反应混合物用水(1.0体积)稀释，用甲苯(3×0.75体积)洗涤。用3N HCl将水相酸化至pH值1，并用叔丁基甲基醚(2×0.75体积)提取。将合并的有机级分用水(0.75体积)洗涤。向该澄清浅棕色溶液中加入二环己基胺(1eq)，并在室温下搅拌该溶液16小时。将盐过滤，用乙酸乙酯、叔丁基甲基醚洗涤，干燥，得到标题化合物。试验：94A％。
1H NMR(500mHz，CDCl3)：δ9.24(s，1H)，7.16-/.08(m，2H)，6.82(t，1H)，6.2(br，2H)，3.6-3.5(m，1H)，3.04-2.97(m，2H)，2.88-2.70(m，3H)，2.66(dd，1H)，2.45-2.37(m，1H)，2.13-2.05(m，2.05)，1.83(d，4H)，1.67(d，2H)，1.55-1.43(m，4H)，1.33-1.11(m，6H).
步骤2：
(+/-)-(5-溴-7-氟-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸
将上述步骤1的DCHA盐的二氯甲烷浆液(0.241M溶液)冷却至-20至-15℃。一次性加入吡啶(2eq)，并用30至45分钟向浆液中逐滴加入溴(2.5eq)，保持温度在-20℃和-15℃之间。(加入大约1/3的溴时，反应混合物变稠，需要有效的搅拌。最后，加入大约1/2的溴时，混合物再一次变得“松散”)。加入完毕后，在-15℃将反应混合物额外老化一小时。然后用5分钟加入乙酸(3.04eq)，并以分批方式加入锌粉(3.04eq)。(在-15℃加入一部分锌，并将混合物老化大约5分钟，以保证放热的进行(大约-15℃至-10℃))。重复该操作，用大约5粒锌，用大约30分钟。当不再观察到放热时，更快地加入剩下的锌。全部操作用30至45分钟。
加入完毕后，将批料温热至室温，老化1小时，浓缩。将反应混合物转入甲基叔丁基醚(MTBE，0.8体积)中，并加入10％乙酸水溶液(0.8体积)。将混合物(盐的结晶，例如吡啶)在室温下老化1小时，通过solka-floc过滤。将solka-floc垫用MTBE(大约0.2体积)冲洗，并将滤液(双相性，MTBE/水溶液)转移到提取器中。将有机相用水(0.8体积)洗涤。浓缩MTBE提取物，并转入异丙醇(IPA，0.25体积)中，以结晶化合物。加入水(0.25体积)，并将该批料老化1小时。用1小时加入额外的水(0.33体积)。水加入完毕后，将批料老化额外的一小时，过滤，并用30/70IPA/水(0.15体积)冲洗。将结晶的溴化酸在烘箱中、在+45℃干燥。
步骤3：
(+/-)-[5-溴-4-(4-氯苄基)-7-氟-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基]-乙酸
将步骤2的溴化酸溶于二甲基乙酰胺(0.416M溶液)中，并加入一批碳酸铯(2.5eq)。向浆液中加入一批4-氯苄基氯(2.5eq)，并将批料加热至50℃，保持20小时。将批料冷却至室温，并用5分钟加入5N氢氧化钠(4.00eq)(温升至+40℃)。在50℃将反应老化大约3小时，冷却至室温，并转移到L提取器中。将溶液用乙酸异丙酯(IPAc，2体积)稀释，并冷却至+15℃。将溶液用5N HCl酸化至pH值～2。分离各层，用水(2×2体积)洗涤有机层。浓缩IPAc溶液，并转入IPA(0.8体积)中，以结晶产物。用2小时加入水(8L)，过滤批料，得到标题化合物。可以在烘箱中、在+40℃干燥批料24小时。
DP实施例18
(+/-)-{4-[1-(4-氯苯基)乙基]-7-氟-5-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基}乙酸(化合物X)
Figure A20058003802701321
按照2003年7月30日公开的PCT WO03/062200中提供的说明书来合成标题化合物。
DP实施例19
(+/-)-[9-(4-氯苄基)-6-氟-甲磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸(化合物Y)
Figure A20058003802701322
按照2003年7月30日公开的PCT WO03/062200中提供的说明书来合成标题化合物。
DP实施例20
[4-(4-氯苄基)-7-氟-5-甲磺酰基-1-氧代-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基]乙酸(化合物Z)
Figure A20058003802701331
按照2003年7月30日公开的PCT WO03/062200中提供的说明书来合成标题化合物。
DP实施例21
{9-[(3，4-二氯苯基)硫基]-1-异丙基-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基}乙酸(对映体A和对映体B)(化合物AA)
Figure A20058003802701332
步骤1
2-氯代烟碱醛
在-40℃，向二异丙基胺(110毫升，780mmol)的THF(500毫升)溶液中加入2.5M正丁基锂(300毫升，750mmol)的己烷溶液。5分钟之后，将反应混合物冷却至-95℃，然后依次加入DMPU(15毫升)和2-氯吡啶(50毫升，532mmol)。然后将得到的混合物温热并在-78℃搅拌4小时。此后，将黄色悬浮液再一次冷却至-95℃，而后加入DMF(70毫升)。将最终的反应混合物温热至-78℃，并在此温度下搅拌1.5小时。将反应混合物倾倒在冷HCl水溶液(3N，800毫升)中，并搅拌5分钟。加入浓NH4OH水溶液，调节pH值至7.5。将水层用EtOAc提取三次。将合并的有机层用NH4Cl水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品通过硅胶垫进一步纯化，用从100％己烷至100％EtOAc的梯度洗脱，并将产物在冷己烷中结晶，得到标题化合物浅黄色固体。
步骤2
(2Z)-2-叠氮基-3-(2-氯代吡啶-3-基)丙-2-烯酸甲酯
在-20℃，将2-氯代烟碱醛(20.0克，139.9mmol)和叠氮基乙酸甲基酯(32.2毫升，349.7mmol)的MeOH(168毫升)溶液加入到25％NaOMe的MeOH(80毫升，349mmol)溶液中。监测内部温度，并在30分钟加入期间保持在～-20℃。然后在冰浴中将得到的混合物搅拌几小时，而后在冷室的冰浴中过夜。然后将悬浮液倒在冰和NH4Cl的混合物上，搅拌10分钟之后，过滤浆液。用冷H2O洗涤产物，然后真空干燥。将粗品溶于CH2Cl2中，并加入MgSO4。通过硅胶垫过滤悬浮液，用CH2Cl2洗涤。减压浓缩滤液，获得米色沉淀(20克)标题产物。
步骤3
4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸甲酯
将(2Z)-2-叠氮基-3-[2-氯代吡啶-3-基]丙-2-烯酸甲酯(21克，88mmol)的均三甲苯(880毫升)溶液回流加热1小时。将反应混合物冷却至室温，然后冷却至0℃，过滤沉淀，并用冷己烷洗涤。在1∶20EtOAc/己烷中搅拌该物质过夜，过滤后，得到标题产物浅黄色固体(13.2克)。
步骤4
1-氯-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-6]吡咯里嗪-7-羧酸甲酯
向4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸甲酯(12.5克，59mmol)的THF(116毫升)-甲苯(460毫升)悬浮液中加入叔丁醇钾(64毫升，64mmol)的1.0M THF溶液和丙烯酸甲酯(55毫升，611mmoL)。将得到的混合物在100℃加热18小时。此后，将悬浮液冷却至室温，并将其倾倒在饱和NH4Cl水溶液(400毫升)和己烷(400毫升)的混合物中。将固体倾析，过滤并用H2O和己烷洗涤，提供标题化合物。
步骤5
1-氯-6，7-二氢-8H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-酮
向前述步骤的化合物中加入异丙醇(8.0毫升)和浓HCl(2.0毫升)，同时在100℃加热1小时。将反应混合物在EtOAc和Na2CO3之间分配。分离有机相，蒸发，提供标题化合物。
步骤6
1-异丙烯基-6，7-二氢-8H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-酮
向1-氯-6，7-二氢-8H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-酮(5.0克，24.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.0克，1.09mmol)和三苯胂(2.70克，8.82mmol)的DMF(100毫升)混合物中加入三丁基异丙烯基锡烷(9.60克，29.00mmol)。将得到的混合物脱气，并在78℃加热18小时。减压蒸发溶剂。将CH2Cl2和硅藻土加入到得到的混合物中，然后用硅藻土将其过滤。通过快速色谱法(50％至100％EtOAc/己烷)纯化标题化合物。
步骤7
(2E)-(1-异丙烯基-6，7-二氢-8H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-亚基)乙酸乙酯
在-78℃，向1-异丙烯基-6，7-二氢-8H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-酮(0.60克，2.8mmol)和膦酰基乙酸三乙基酯(1.00克，4.46mmol)的THF(24毫升)溶液中加入80％NaH(0.12克，4.00mmol)，使反应混合物升温至0℃，然后升温至室温。将反应混合物倒在饱和NH4Cl和EtOAc中。分离有机相，用Na2SO4干燥，蒸发。通过快速色谱法(40％EtOAc/己烷)纯化标题化合物。
步骤8
(1-异丙基-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基)乙酸乙酯
向(2E)-(1-异丙烯基-6，7-二氢-8H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-亚基)乙酸乙酯(0.40克，1.4mmol)的MeOH(20毫升)溶液中加入Pd(OH)2(0.20克)。在1大气压的H2氢气氛围中搅拌混合物3小时。用硅藻土过滤混合物，蒸发，提供标题化合物。
步骤9
{9-[(3，4-二氯苯基)硫基]-1-异丙基-7，8-二氢-6H-吡啶并[3.4-b]吡咯里嗪-8-基}乙酸乙酯
向二(3，4-二氯苯基)二硫化物(0.24克，0.67mmol)的CH2Cl2(5.6毫升)溶液中加入SO2Cl2(0.036毫升)。将得到的黄色混合物在室温下搅拌1小时。在0℃，将此溶液加入到(1-异丙基-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基)乙酸乙酯(0.15克，0.52mmol)的DMF(5.6毫升)溶液中。在0℃，1.5小时之后，将反应混合物倾倒在饱和NaHCO3和EtOAc中。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱法(30％至40％EtOAc/己烷)纯化标题化合物。
步骤10
{9-[(3，4-二氯苯基)硫基]-1-异丙基-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基}乙酸
向{9-[(3，4-二氯苯基)硫基]-1-异丙基-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基}乙酸乙酯(0.23克，0.50mmol)的THF(5毫升)和MeOH(2.5毫升)溶液中加入1.0M NaOH(1.5毫升，1.5mmol)。在室温搅拌18小时之后，加入HOAc(0.25毫升)，蒸发溶剂。将残余物接纳在EtOAc/H2O中，用H2O和盐水洗涤有机层。再次干燥(Na2SO4)，过滤溶液并蒸发。将残余物与1∶1EtOAc：hex一起搅拌，过滤后，得到标题化合物白色固体。
1H NMR(MeOH-d4)δ1.14-1.26(m，6H)，2.47-2.56(m，1H)，2.56-2.64(m，1H)，2.94-3.05(m，2H)，3.81-3.89(m，1H)，4.22-4.30(m，1H)，4.33-4.44(m，2H)，6.93-6.99(m，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.33-7.39(m，1H)，7.54-7.59(m，1H)，8.16-8.21(m，1H).
使用CH2N2将步骤10的产物转变为其甲酯，在手性固定相(chiralcel OD柱2×25cm)上对该酯进行HPLC分离，用12％异丙醇/己烷洗脱，流速6mL/min。对映体A(极性较小)具有31.9分钟的保留时间，对映体B(极性较大)具有35.5分钟的保留时间。按照实施例17步骤10，将A和B两者水解，得到标题化合物的对映体A和B。
DP实施例22
((1R)-6-氟-8-(甲基磺酰基)-9-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)乙酸(化合物AJ)
Figure A20058003802701361
步骤1：2-(2-溴-4-氟苯基)氯化物
在-10℃，向2-溴-4-氟苯胺的浓HCl(1.5M)悬浮液中是慢慢地加入10.0M的NaNO2(1.1eq)水溶液。将混合物在0℃下搅拌2.5小时。然后慢慢地加入SnCl2(3.8M)的浓HCl冷(-30℃)溶液，同时保持内部温度低于10℃。在10℃，将得到的混合物机械搅拌20分钟，然后在室温下搅拌1小时。过滤浓浆液，并空气干燥固体过夜。将固体再悬浮在冷HCl中，并再一次过滤。将干燥物质悬浮在Et2O中，搅拌10分钟，过滤并空气干燥过夜，得到标题化合物米色固体。
步骤2：(+/-)-(8-溴-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)乙酸乙基酯
向步骤1化合物(1eq)的乙酸(0.5M)悬浮液中加入(2-氧代环己基)乙酸乙酯(1eq)。将混合物回流搅拌16小时，冷却，并减压蒸发除去AcOH。将残余物用EtOAc稀释，用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，浓缩。然后在硅胶垫上纯化残余物，用甲苯洗脱。浓缩滤液，并在己烷中搅拌，过滤后，得到标题化合物白色固体。MS(+APCI)m/z 354.2(M+H)+。
步骤3：(+/-)-[6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸乙基酯
向步骤2化合物(1eq)的无水DMSO(0.28M)溶液中加入甲烷亚磺酸钠(3eq)和碘化铜(3eq)。向混合物中鼓入5分钟N2，然后在N2氛围中、在100℃搅拌反应12小时之后，加入更多的甲烷亚磺酸钠(2eq)和碘化铜。在100℃进一步搅拌混合物12小时，冷却，用EtOAc稀释，并加入1N HCl，以酸化混合物。搅拌悬浮液30分钟，通过硅藻土过滤。将滤液用水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将残余物通过硅胶垫过滤，首先用甲苯洗脱，以除去非极性的杂质，而后用己烷/EtOAc的2∶1混合物洗脱期望的产物。将己烷/EtOAc的混合物洗脱的滤液浓缩，得到标题化合物浅黄色固体。MS(-APCI)m/z 352.1(M-H)。
步骤4：[(1R)-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯
通过制备HPLC在chiralpak AD制备柱上将步骤3的外消旋混合物拆分，用15％iPrOH/己烷的混合物洗脱。基于最终产物的活性，极性较大的对映体(保留时间较长)确定为标题化合物。
步骤5：[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯
用10分钟，向步骤4化合物(1eq)、三苯基膦(1.5eq)和(1R)-1-(4-氯苯基)乙醇(1.5eq，按照参考实施例1所描述的一般方法制备)的THF(0.175M)溶液中加入偶氮二羧酸二叔丁酯(2.1M，在THF中，1.5eq)溶液。在室温下搅拌混合物2小时，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用7％EtOAc/甲苯洗脱，得到期望的产物(～90％纯度)，其可以在下一个反应中原样使用。
步骤6：
[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸和[(1S)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸
向在THF和甲醇的2∶1混合物(0.1M)中的步骤5化合物中加入1N LiOH(3eq)水溶液。将混合物在室温下搅拌2小时，加入AcOH，通过蒸发除去溶剂。将残余物接纳在EtOAc/H2O中，用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在30％EtOAc/己烷中快速搅动，并将产物悬浮在乙醚中，超声处理45分钟，过滤，在50℃高真空干燥24小时，得到标题化合物白色固体。MS(-APCI)m/z462.1(M-H)。
或者，(+/-)[6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯在步骤5中用于烷基化反应，得到两个非对映体的混合物：[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯和[(1S)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯。使用下列方法，通过选择性水解将非对映体混合物拆分，得到期望的[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸。
拆分：
将[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯和[(1S)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯(1eq)的非对映体混合物溶于THF/MeOH的3.5/1混合物(0.25M)中，并在0℃冷却。慢慢地加入1N LiOH(1eq)水溶液，并在0℃搅拌混合物12小时，或直至[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯几乎全部水解，在此条件下，其它的非对映体只略微地水解。加入AcOH，蒸发除去溶剂。将残余物接纳在EtOAc/H2O中，用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法分离[(1S)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯和[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸，用含有1％AcOH的40％EtOAc/己烷洗脱，得到期望的[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸，de＞90％，将其在30％EtOAc/己烷中快速搅动，得到期望的化合物白色固体，de＞95％。
步骤7：
[(1R)-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸甲酯
向[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸([α]D＝-226°，在MeOH中)的MeOH(0.1M)溶液中加入10％钯/碳(10％wt/wt)。向混合物中鼓入5分钟N2流。在室温、在H2氛围(气球)中搅拌反应24小时，通过硅藻土垫过滤，用CH2Cl2洗脱。减压蒸发除去溶剂，并将残余物在MeOH中快速搅动，得到化合物[(1R)-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸甲酯。
Figure A20058003802701391
步骤8：
((1R)-6-氟-8-(甲基磺酰基)-9-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)乙酸(化合物AJ)
用20分钟向步骤7化合物(1eq)、三苯基膦(1.5eq)和(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙醇(1.5eq)的THF(0.2M)溶液中加入偶氮二羧酸二叔丁酯溶液(1M，在THF中，1.5eq)。在室温下搅拌混合物2小时，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用10％EtOAc/甲苯洗脱，得到((1R)-6-氟-8-(甲基磺酰基)-9-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)乙酸甲酯(～90％纯度)，其可以在下一个反应中原样使用。
在0℃，向上述酯(1eq)于THF/MeOH 3.5/1混合物的溶液(0.25M)中慢慢地加入1N LiOH水溶液(1eq)，并在0℃搅拌混合物16小时，或直至酯几乎全部水解；在此条件下，其它次要的非对映体具有更慢的水解速率。加入AcOH，真空除去溶剂。将残余物接纳在EtOAc/H2O中，用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。为了除去未反应的甲酯，通过硅胶垫过滤残余物，首先用10％EtOAc/甲苯洗脱，而后用含有1％AcOH的60％EtOAc/甲苯洗脱。将残余物在30％EtOAc/己烷中快速搅动，在50℃高真空中干燥16小时，得到标题化合物白色固体，具有de和ee＞95％(通过手性HPLC检测)。MS(-APCI)m/z 496.0(M-H)-。[α]D＝-181°在MeOH中。
生物学试验
使用下列试验可以评价本发明化合物对于烟酸受体亲合性与功能的活性：
3H-烟酸结合试验：
1.膜：在液氮中将膜制品(preps)存储在下列中：
20mM HEPES，pH 7.4
0.1mM EDTA
将受体膜迅速解冻并放置在冰上。利用大力地上下移液再悬浮，集中所有的试管，并很好地混合。使用15ug/孔洁净的人类制品、10ug/孔洁净的小鼠制品、30ug/孔污染的制品。
1a.(人的)：在结合缓冲液中稀释。
1b.(人类的+4％血清)：加入5.7％的100％人类血清原液(存储在-20℃)，最后浓度4％。在结合缓冲液中稀释。
1c.(小鼠的)：在结合缓冲液中稀释。
2.洗涤缓冲液和稀释缓冲液：制备10升冰冷的结合缓冲液：
20mM HEPES，pH 7.4
1mM MgCl2
0.01％CHAPS(w/v)
使用分子级或ddH2O水
3.[5，6-3H]-烟酸：American Radiolabeled Chemicals，Inc.(cat#ART-689)。原液是～50Ci/mmol，1mCi/ml，合计1ml，在乙醇中→20μM
制备含有7.5％EtOH和0.25μM示踪物的中间体3H-烟酸工作溶液。将其中的40μL在每个孔中稀释成为200μL，→最终1.5％EtOH、50nM示踪物。
4.未标记的烟酸：
制备100mM、10mM和80μM原液；存储在-20℃下。稀释在DMSO中。
5.制备平皿：
1)人工等分到平皿中。所有的化合物是双份试验。在每个实验中，必须包括10mM未标记的烟酸作为样品化合物。
2)将10mM化合物在平皿中稀释为1∶5的稀释物(8μL∶40μL)。
3)向中间体平皿的所有的孔中加入195μL结合缓冲液，以形成工作溶液(250μM→0)。对于每个药物平皿，将有一个中间板。
2)从药物平皿中转移5μL至中间板。混合4-5次。
6.方法：
1)向每个孔中加入140μL的合适稀释的19CD膜。对于每个药物平皿，有三个平皿：一个是人类的，一个是人类的+血清，一个是小鼠的。
2)加入来自合适的中间体平皿的20μL化合物
3)向所有的孔中加入40μL的0.25μM 3H-烟酸。
4)密封平皿，用铝箔包覆，在室温下摇动3-4小时，速度2，滴定平皿振荡器。
5)过滤并用8×200μL冰冷的结合缓冲液洗涤。最后一个平皿之后，保证用＞1升的水冲洗装置。
6)在防护罩中空气干燥过夜(支撑起平皿，以使空气可以流过)。
7)密封平皿的背面
8)向每个孔中加入40μL Microscint-20。
9)用密封物密封上部。
10)在Packard Topcount闪烁计数器上计数。
11)向计算程序中加载数据，在Prism中标绘原始读数，确定产生的图表，测定IC50值。
在3H-烟酸结合竞争试验中，本发明的化合物普遍具有1nM至大约25μM范围内的IC50值。
35S-GTPγS结合试验：
将用稳定表达烟酸受体的中国仓鼠卵巢(CHO)-K1细胞制备的膜或载体对照物(7微克/试验)在Wallac Scintistrip平皿中、在试验缓冲液(100mM HEPES，100mM NaCl和10mM MgCl2，pH值7.4)中稀释，并用稀释在试验缓冲液(含有40μM GDP(最终的[GDP]是10μM))中的试验化合物预培养～10分钟，而后加入35S-GTPγS至0.3nM。为了避免潜在的化合物沉淀，首先在100％DMSO中制备所有的化合物，而后用试验缓冲液稀释，在试验中产生3％DMSO的最后浓度。在室温下，结合进行一小时，而后在4000rpm将平皿离心15分钟，随后在TopCount闪烁计数器上计数。在GraphPad Prism上进行结合曲线的非线性回归分析。
膜制备
材料：
CHO-K1细胞培养基：F-12Kaighn′s改良细胞培养基，含有10％FBS、2mM L-谷酰胺、1mM丙酮酸钠和400μg/ml G418
膜刮落缓冲液：20mM HEPES
              10mM EDTA，pH 7.4
膜洗涤缓冲液：20mM HEPES
              0.1mM EDTA，pH 7.4
蛋白酶抑制剂混合物：P-8340，(Sigma，St.Louis，MO)
方法：
(整个制备过程中，所有东西都保持在冰上；细胞的缓冲液和平皿)
○从15cm2平皿中吸出细胞培养基，用5毫升冷PBS冲洗，并吸出。
○加入5毫升膜刮落缓冲液，并刮落细胞。将刮落物转移到50毫升离心管中。加入50μL蛋白酶抑制剂混合物。
○在4℃、在20,000rpm下旋转17分钟。
○吸出上清液，并将颗粒再悬浮在30毫升膜洗涤缓冲液中。加入50μL蛋白酶抑制剂混合物。
○在4℃、在20,000rpm下旋转17分钟。
○从膜颗粒中吸出上清液。可以将颗粒在-80℃冷冻，用于以后应用，或可以立即使用。
试验
材料：
鸟苷5′-二磷酸钠盐(GDP，Sigma-Aldrich Catalog#87127)
鸟苷5′-[γ35S]硫基三磷酸，三乙基铵盐([35S]GTPγS，AmershamBiosciences Catalog#SJ1320，～1000Ci/mmol)
96孔Scintiplates(Perkin-Elmer#1450-501)
结合缓冲液：20mM HEPES，pH 7.4
            100mM NaCl
            10mM MgCl2
GDP缓冲液：结合缓冲液加上GDP，从0.4至40μM，试验之前新鲜制备
方法：
(合计试验体积＝100λ/孔)
有或者没有化合物的25μL GDP缓冲液(最终GDP 10μM-因此使用40μM原液)
50μL膜，在结合缓冲液中(0.4mg蛋白/毫升)
25μL[35S]GTPγS，在结合缓冲液中。其是通过将5μL[35S]GTPγS原液加入到10mL结合缓冲液(该缓冲液中没有GDP)中制备的
○将待筛选的化合物平皿解冻(子平皿，含有5μL化合物，@2mM，在100％DMSO中)
○在2％DMSO中用245μL GDP缓冲液1∶50稀释2mM化合物，达到40μM。(注释：在GDP缓冲液中，GDP的浓度取决于受体，并且应该最佳化，以获得最大信噪比；40μM)。
○在冰上将冷冻的膜颗粒解冻。(注释：此时它们实际上是膜，在膜制备步骤期间，在不含任何盐的低渗缓冲液中将细胞破裂，并洗去大部分的细胞蛋白质)。
○使用POLYTRON PT3100(探针PT-DA 3007/2，设置7000rpm)将膜略略均化(几秒钟-不使膜变热，因此在均化的爆发期间保持在冰上)，直至处在悬浮液中。通过Bradford试验测定膜蛋白浓度。在结合缓冲液中将膜稀释至0.40毫克/毫升的蛋白浓度。(注释：最终的试验浓度是20微克/孔)。
○在GDP缓冲液中，向Scmtiplate的每个孔中加入25μL化合物。
○向Scintiplate的每个孔中加入50μL膜。
○在室温下预培养5-10分钟，(由于化合物可能是光敏感的，用箔片覆盖平皿)。
○加入25μL稀释的[35S]GTPγS。在室温下，在振荡器(Lab-Line型号#1314，在设置4处摇动)上培养60分钟。由于一些化合物可能是光敏感的，用箔片覆盖平皿。
○通过在22℃、在2500rpm下旋转平皿(用平皿覆盖物密封)20分钟来中止试验。
○在TopCount NXT闪烁计数器上读数-35S方案。
在功能性的体外GTPγS结合试验中，本发明的化合物普遍具有小于1μM至高达大约100μM范围内的EC50值。
利用激光多普勒进行潮红试验
使用10mg/ml/kg戊巴比妥(Nembutal)钠将雄性C57Bl6小鼠(～25g)麻醉。当给予拮抗剂时，将它们共同注入戊巴比妥麻醉剂。十分钟之后，将动物放置在激光下，并将耳朵反向折叠，以暴露腹侧。激光位于耳朵的中心，并聚焦至8.4-9.0V的强度(通常在耳朵之上～4.5cm处)。开始收集数据，用15乘15的图象格式，自动间隔、60个成像和20秒延时，中等分辨率。第10个成像之后，通过注射到腹膜空间来给予试验化合物。认为成像1-10是动物的基线，将数据归一化至基线平均强度的平均值。
原料和方法-激光多普勒Pirimed PimII；烟酸(Sigma)；戊巴比妥(Abbott labs)。
在该鼠潮红模型中，在剂量最高达100毫克/千克或300毫克/千克的条件下，本发明的某些化合物显现不出可测量的体内血管舒张。
本文中所引用的所有的专利、专利申请和出版物在此以其整体引入本文中作为参考。尽管本文已经详细地描述了某些优选实施方案，许多替代的实施方案被视为属于本发明的范围。

Claims (28)

1.按照式I的化合物：
Figure A2005800380270002C1
或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中：
Y表示C或N；
Ra和Rb独立地是H，C1-3烷基，卤代C1-3烷基，OC1-3烷基，卤代C1-3烷氧基，OH或F；
Rc表示-CO2H，
Figure A2005800380270002C2
或-C(O)NHSO2R1a；
R1a表示C1-4烷基或苯基，所述C1-4烷基或苯基任选被1-3个取代基团取代，其中的1-3个选自卤素和C1-3烷基，且其中的1-2个选自：OC1-3烷基，卤代C1-3烷基，卤代C1-3烷氧基，OH，NH2和NHC1-3烷基；
每个Rd独立地表示H，卤素，甲基，或被1-3个卤素基团取代的甲基；
环B表示10元双环芳基，9-10元双环杂芳基或12-13元三环杂芳基，其0-1个成员是O或S，且其0-4个成员是N，所述双环芳基或杂芳基任选被1-3个基团取代，其中的1-3个是卤素基团，其中的1-2个选自：
a)OH；CO2H；CN；NH2；S(O)0-2R1a；
b)C1-6烷基和OC1-6烷基，所述基团任选被1-3个基团取代，其中的1-3个是卤素，且其中的1-2个选自：OH，CO2H，CO2C1-4烷基，CO2C1-4卤代烷基，OCO2C1-4烷基，NH2，NHC1-4烷基，N(C1-4烷基)2，Hetcy，CN；
c)Hetcy，NHC1-4烷基和N(C1-4烷基)2，其烷基部分任选被上述(b)中列出的基团取代；
d)芳基，HAR，C(O)芳基和C(O)HAR，其中所述芳基和HAR部分任选被上述(b)中列出的基团取代；
e)C(O)C1-4烷基和CO2C1-4烷基，其烷基部分任选被上述(b)中列出的基团取代；和
f)C(O)NH2，C(O)NHC1-4烷基，C(O)N(C1-4烷基)2，C(O)NHOC1-4烷基，C(O)N(C1-4烷基)(OC1-4烷基)和C(O)Hetcy，其烷基部分任选被上述(b)中列出的基团取代；
g)NR′C(O)R″，NR′SO2R″，NR′CO2R″和NR′C(O)NR″R，其中：
R′表示H，C1-3烷基或卤代C1-3烷基，
R″表示(a)C1-8烷基，其任选被1-4个基团取代，其中的0-4个是卤素，且其中的0-1个选自：OC1-6烷基，OH，CO2H，CO2C1-4烷基，CO2C1-4卤代烷基，OCO2C1-4烷基，NH2，NHC1-4烷基，N(C1-4烷基)2，CN，乙炔基，Hetcy，芳基和HAR，
所述Hetcy、芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基取代；
(b)Hetcy、芳基或HAR，所述Hetcy、芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基取代；
R表示H或R″；
n表示从1至4的整数，以使(i)当(CRaRb)n表示
Figure A2005800380270003C1
且环B表示双环芳基时，所述双环芳基被取代；
和(ii)当环B表示含有一个杂原子的9-元杂芳基时，所述杂原子是S或O。
2.按照权利要求1的化合物，其中环B表示萘基或含有1-2个杂原子的双环9-10元杂芳基，其中的0-1个杂原子是O或S，且其中的1-2个杂原子是氮。
3.按照权利要求2的化合物，其中环B表示萘基，喹啉基，异喹啉基或苯并噻唑基。
4.按照权利要求3的化合物，其中环B表示1-或2-萘基，2-、6-或7-喹啉基，5-、6-或7-异喹啉基，或5-或6-苯并噻唑基。
5.按照权利要求4的化合物，其中B表示萘基或喹啉基。
6.按照权利要求5的化合物，其中B表示萘基。
7.按照权利要求5的化合物，其中B表示喹啉基。
8.按照权利要求5的化合物，其中B表示异喹啉基。
9.按照权利要求1的化合物，其中
环B选自萘基，喹啉基，异喹啉基和苯并噻唑基，其任选被1-3个基团取代，其中的1-3个是选自Cl和F的卤素基团，且1-2个基团选自：
a)OH；CO2H；CN；NH2；
b)C1-4烷基和OC1-4烷基，所述基团任选被1-3个基团取代，其中的1-3个是选自Cl和F的卤素，且其中的1个选自：OH，CO2H，CO2C1-2烷基，其中卤素选自Cl和F的CO2C1-2卤代烷基，OCO2C1-4烷基，NH2，NHC1-4烷基，N(C1-4烷基)2，Hetcy和CN；
c)Hetcy，NHC1-4烷基和N(C1-4烷基)2，其烷基部分任选被上述(b)中列出的基团取代；
d)C(O)NH2，C(O)NHC1-4烷基和C(O)N(C1-2烷基)2，其烷基部分任选被上述(b)中列出的基团取代；
e)NR′C(O)R″，NR′SO2R″，NR′CO2R″和NR′C(O)NR″R，其中：
R′表示H，C1-3烷基或卤代C1-3烷基，其中卤素选自Cl和F，
R″表示(a)C1-8烷基，其任选被1-4个基团取代，其中的0-4个是选自Cl和F的卤素，且其中的0-1个选自：OC1-4烷基，OH，CO2H，CO2C1-4烷基，CO2C1-4卤代烷基，OCO2C1-4烷基，NH2，NHC1-4烷基，N(C1-2烷基)2，CN，乙炔基，Hetcy，芳基和HAR，
所述Hetcy、芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素基团、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基取代，其卤素和卤素部分选自Cl和F；
(b)Hetcy、芳基或HAR，所述Hetcy、芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基取代，其卤素和卤素部分选自Cl和F；
R表示H或R″。
10.按照权利要求9的化合物，其中：
环B是任选被1-2个选自Cl和F的卤素基团和0-1个选自如下的基团取代的萘基：
a)OH；
b)C1-4烷基和OC1-4烷基，所述基团任选被1-3个基团取代，其中的1-3个是选自Cl和F的卤素；
c)NR′C(O)R″，NR′SO2R″，NR′CO2R″和NR′C(O)NR″R其中：
R′表示H，C1-3烷基或卤代C1-3烷基，其中卤素选自Cl和F，
R″表示(a)C1-8烷基，其任选被1-4个基团取代，其中的0-4个是选自Cl和F的卤素，其中的0-1个选自：OC1-4烷基，OH，CO2H，CO2C1-4烷基，CO2C1-4卤代烷基，OCO2C1-4烷基，NH2，NHC1-4烷基，N(C1-2烷基)2，CN，乙炔基，Hetcy，芳基和HAR，
所述Hetcy、芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素基团、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基取代，其卤素和卤素部分选自Cl和F；
(b)Hetcy、芳基或HAR，所述Hetcy、芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基取代，其卤素和卤素部分选自Cl和F；
R表示H或R″。
11.按照权利要求1的化合物，其中Y表示C。
12.按照权利要求1的化合物，其中Y表示N。
13.按照权利要求1的化合物，其中n表示2、3或4。
14.按照权利要求13的化合物，其中：n表示整数2、3或4，Ra和Rb中的一个或两个表示H或CH3，且其余的Ra和Rb基团，如果有的话，则表示H。
15.按照权利要求1的化合物，其中Rc表示CO2H。
16.按照权利要求1的化合物，其中Rc表示四唑基。
17.按照权利要求1的化合物，其中Rd表示H或卤素。
18.按照权利要求17的化合物，其中Rd表示H。
19.按照权利要求17的化合物，其中Rd表示卤素，选自F。
20.按照权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、17、18或19的化合物，其中：
Ra和Rb中的一个选自：C1-3烷基，卤代C1-3烷基，OC1-3烷基，卤代C1-3烷氧基，OH和F，且另外的选自：H，C1-3烷基，卤代C1-3烷基，OC1-3烷基，卤代C1-3烷氧基，OH和F。
21.按照权利要求20的化合物，其中：Ra和Rb中的一个是C1-3烷基。
22.按照权利要求21的化合物，其中：Ra和Rb中的一个是甲基。
23.按照权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、20、21或22的化合物，其中：至少一个Rd基团选自：卤素，甲基和被1-3个卤素基团取代的甲基，并且与Rc是邻位或间位。
24.按照权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23的化合物，其中：环B被1-3个基团取代，其中的1-3个是卤素原子，且其中的1-2个选自OH和NH2。
25.按照权利要求1、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24的化合物，其中：环B表示12-13元三环杂芳基，其中的0-1个成员是O或S，且其中的0-4个是N，所述基团任选被1-3个基团取代，其中的1-3个是卤素原子，且其中的1-2个选自：
a)OH；CO2H；CN；NH2；S(O)0-2R1a；
b)C1-6烷基和OC1-6烷基，所述基团任选被1-3个基团取代，其中的1-3个是卤素，且其中的1-2个选自：OH，CO2H，CO2C1-4烷基，CO2C1-4卤代烷基，OCO2C1-4烷基，NH2，NHC1-4烷基，N(C1-4烷基)2，Hetcy，CN；
c)Hetcy，NHC1-4烷基和N(C1-4烷基)2，其烷基部分任选被上述(b)中列出的基团取代；
d)芳基，HAR，C(O)芳基和C(O)HAR，所述芳基和HAR部分任选被上述(b)中列出的基团取代；
e)C(O)C1-4烷基和CO2C1-4烷基，其烷基部分任选被上述(b)中列出的基团取代；和
f)C(O)NH2，C(O)NHC1-4烷基，C(O)N(C1-4烷基)2，C(O)NHOC1-4烷基，C(O)N(C1-4烷基)(OC1-4烷基)和C(O)Hetcy，其烷基部分任选被上述(b)中列出的基团取代；
g)NR′C(O)R″，NR′SO2R″，NR′CO2R″和NR′C(O)NR″R其中：
R′表示H，C1-3烷基或卤代C1-3烷基，
R″表示(a)C1-8烷基，其任选被1-4个基团取代，其中的0-4个是卤素，且其中的0-1个选自：OC1-6烷基，OH，CO2H，CO2C1-4烷基，CO2C1-4卤代烷基，OCO2C1-4烷基，NH2，NHC1-4烷基，N(C1-4烷基)2，CN，乙炔基，Hetcy，芳基和HAR，
所述Hetcy、芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基取代；
(b)Hetcy、芳基或HAR，所述Hetcy、芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基取代；
R表示H或R″。
26.按照权利要求25的化合物，其中：环B表示选自下列的成员：
27.按照权利要求1的化合物，选自表1：
Figure A2005800380270007C2
Figure A2005800380270008C1
Figure A2005800380270009C1
Figure A2005800380270010C1
Figure A2005800380270011C1
或其药学可接受的盐或溶剂化物。
28.一种药物组合物，包括按照任一前述权利要求的化合物与药学可接受载体的组合。
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