CN101056617A - 用于动物的在原位形成的植入物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含热塑性聚合物、速率改变剂和生物活性剂的组合物，其可用作人或动物体内的缓释药物传递植入物，可以以液体形式施用于体内。

Description

用于动物的在原位形成的植入物

在药物传递中，已经做了许多努力来研制可用作缓释载体的盖仑制剂。这些缓释载体中的大多数是聚合物，其通常由在加热时液化或变软并在冷却时重新固化的热塑性树脂制成，它们在插入机体中之前通常根据其应用被成型为所需的结构，例如被成型为手术夹、U形钉(staples)或植入物。一旦被插入，其保留其形状。

令人吃惊的是，这些缓释系统中仅很少一些(例如Profact、Zoladex和Atridox)达到了商业阶段，这似乎表明已知的缓释载体表现出阻碍商业化的不希望的副作用。

当以药物传递装置的形式进行应用时，将药物混入到聚合物组合物中并在体外使该装置成型。然后，通常通过切口将这种固体植入物插入到人或动物体内。某些聚合物可以以液体组合物的形式通过注射器进行注射。在例如US专利5,702,716和US专利4,938,763中对适用于缓释药物传递系统的可生物降解的液体聚合物组合物进行了描述。这些聚合物组合物以液态或者以溶液形式被施用于机体，通常通过注射器来施用。在体内，组合物凝固或固化成固体。该聚合物组合物中的一种类型由溶解于水可混溶的溶剂中的非反应活性的热塑性聚合物或共聚物形成。将这种聚合物溶液置入体内，在溶剂分散或扩散到周围机体组织中时，聚合物在体内凝固或固化。

已知在缓释组合物中存在增塑剂可以增强聚合物对生物活性物质的释放。如K.Juni在Chem.Pharm.Bull.33，1609(1985)中和Wong等人在US专利4,127,127中所述，已经使用已知的增塑剂来增强药物从缓释传递系统中的释放。虽然用水不溶性液体增塑剂来使聚合物或共聚物软化，从而增加非离子药物的扩散系数，但是，如果目标是使聚合物组合物形成微孔结构，则适用水溶性增塑剂，所述微孔结构通过水溶性增塑剂与水性环境接触时从聚合物树脂中缓慢浸析来产生，由此使得组合物对药物而言渗透性更高。

虽然已知的液体聚合物组合物在用于医学应用中的持续药物释放时已经表现出一些优点，但是，其释放速率的可控性较小并且释放速率通常很高。一般而言，在该组合物被植入数分钟或数小时后，就观察到不希望出现的生物活性物质的血液水平峰，然后，随时间的推移出现目标缓释。由于这种峰可能导致超剂量和毒性作用，因此是潜在有害的。除此之外，释放有效量的药物的总时间被缩短。因此，需要一种允许在规定的时期(优选长期)内控制药物传递的液体聚合物组合物。

令人吃惊的是，如果聚合物组合物除热塑性聚合物的微孔固体基质和生物活性物质外还包含过量不仅可用作热塑性聚合物的溶剂、而且可用作控制生物活性物质的释放速率的速率改变剂的第三种组分，则可以显著改善以聚合物为基础的缓释系统的释放和生物降解性质。在下文中，这种第三种组分被称为溶剂。

因此，在第一种情况中，本发明涉及通过与体液接触而在体内原位形成固体植入物的组合物，该组合物适于控制生物活性物质的释放，包含可生物降解的在水性介质或人或动物体液中不溶的可药用热塑性聚合物、可生物降解的水不溶性或优选水微溶性的可药用有机溶剂和生物活性剂，其特征在于所述有机溶剂的量高于所述热塑性聚合物的量。

本发明的另一个目的是提供相应的改进组合物，用于可以以液体形式施用于体内的缓释药物传递系统。

本发明另一个目的是提供相应的组合物，其以液体形式施用后在体内形成固体基质，能在所需时间内释放药物。

本发明另一个目的是提供相应的组合物，其允许在一定时期(优选长期)内控制药物传递的量和速率。

因此，本发明涉及聚合物系统、用聚合物系统进行治疗性处置的方法和聚合物系统的前体——液体组合物。

在将液体组合物应用于基本不溶解其的体液的水性介质中时，本发明的聚合物系统原位凝固成固体基质，而有机溶剂逐渐扩散到周围的体液中。凝固过程负责建立速率和释放控制，并且随下述参数和组分的变化而变化。不经历液体组合物阶段的组分的简单组合不会产生本发明的控制释放的性质。

基本同时发生的扩散和凝固过程在该基质中产生了微孔结构，微孔结构被认为负责药物释放速率和程度的控制。在本发明的情况下，基质结构呈现出含有大孔的核，被具有很小孔的相对无孔的外壳围绕。所得固体基质的形状采用身体内组合物被放置于其中的腔的形状。

在聚合物系统原位凝固成固体基质的过程中，生物活性物质的释放速率通常暂时增加直至凝固过程结束，其表现为应用后生物活性剂的血液水平进程中的初始峰。这可由以下事实来解释：所述无孔外壳(其实际上负责生物活性剂的稳态缓慢释放)仅仅形成于凝固过程的初期，因此，在刚应用于体内后，释放速率首先由液体聚合物系统的逐渐凝固的核的孔状结构所控制。释放速率的这种暂时性的峰可造成生物活性化合物瞬间超剂量，这种情况是不希望出现的，并且在一些情况下可能有害。初始释放峰的高度和时间随着应用时聚合物系统中生物活性物质的浓度、聚合物系统的粘度以及佐剂的浓度和种类的变化而变化。

已经令人吃惊地发现，液体组合物中用水溶性有机佐剂代替高至10％的溶剂对应用后即出现的生物活性剂的血液水平初始峰有明显的降低作用。

因此，本发明的另一个目的是提供可有效抑制将液体聚合物系统应用到人或动物体内之后的初始释放速率峰的组合物，该组合物另外包含水溶性有机佐剂。

可以通过改变本发明的参数和条件来控制基质的长期原位药物释放速率和程度，即初始释放速率峰之后的释放速率和程度。这种控制可通过以下手段实现：

a)改变聚合物的种类和分子量，

b)聚合物的浓度，

c)有机溶剂的水溶性，

d)有机溶剂的浓度，

e)生物活性物质的浓度，

f)生物活性物质的形式，

g)其它佐剂，和

h)基质中存在的佐剂的浓度。

在本发明的范围中，优选通过改变有机溶剂及其浓度、生物活性物质的浓度、其它佐剂的存在与否及其浓度来控制药物释放的速率和程度。

更优选通过改变有机溶剂和其它佐剂的存在与否来控制药物释放的速率和程度。

最优选通过改变下文实施例中所给出的参数和条件来控制药物释放的速率和程度。

本发明的方法基于测定生物活性物质从聚合物系统中的原位受控释放的血液水平。通常可以将液体组合物植入到人或动物机体内的任意位置。其实例包括软组织如肌肉或脂肪或皮下组织。液体组合物可通过任意适宜的方法来施用，例如可以用注射器针来进行施用。

聚合物系统如下制备：将液体组合物与水性介质如体液合并，从而使组合物凝固成微孔状固体聚合物基质。液体组合物包含可生物相容的热塑性聚合物或共聚物、可生物相容的有机溶剂以及任选的可生物相容的佐剂。热塑性聚合物或共聚物在人或动物体内是可生物降解的和/或可生物蚀解的。可生物降解性使得机体能够代谢该聚合物基质，从而允许可以在不需要进行除去手术的情况下将其排泄出。选择可生物相容的物质确保了聚合物系统在体内的插入过程和存在基本不会造成植入物部位的组织刺激或坏死。

适于作为控释系统的固体基质被引入的热塑性聚合物或共聚物包括聚交酯类、聚乙醇酸交酯类、聚己酸内酯类、聚酐类、聚酰胺类、聚氨酯类、聚酯酰胺类、聚原酸酯类、聚二烷酮类(polydioxanones)、聚缩醛类、聚缩酮类、聚碳酸酯类、聚原碳酸酯类(polyorthocarbonates)、聚磷腈类(polyphosphazenes)、聚羟基丁酸酯类、聚羟基戊酸酯类、聚草酸亚烷基酯类(polyalkylene oxalates)、聚琥珀酸亚烷基酯类(polyalkylene succinates)、聚(苹果酸)聚合物、聚马来酸酐、聚(甲基乙烯基)醚类、聚(氨基酸)、壳多糖、壳聚糖，以及上述物质的共聚物、三元共聚物或组合或混合物。

优选的物质是聚交酯类，特别是聚乳酸、乙醇酸及其共聚物，最特别是聚乳酸。因为这些聚合物产生很低的组织刺激性、炎性、坏死或毒性(如果有的话)，所以它们表现出极佳的可生物相容性。当存在水时，这些聚合物分别降解为乳酸和乙醇酸，它们可容易地在体内被代谢。

液体组合物中热塑性聚合物的浓度为组合物总重量的约10％至约25％，优选为约15％至约20％。

根据本发明的实践，包含热塑性聚合物、有机溶剂、生物活性物质和可能存在的佐剂的液体组合物是稳定的液体物质。根据所选择的生物活性物质和溶剂，可以获得生物活性物质在液体组合物中的均匀溶液或者混悬液或分散液。在任意一种情况下，热塑性聚合物在液体组合物中都大量溶解。当把液体组合物置于体内的水性介质中时，聚合物将固化形成在固体基质内携带生物活性物质和减少量的逐渐扩散的有机溶剂(用作速率调节剂)的聚合物系统。

本发明的热塑性组合物任选使用的佐剂优选是可药用的、水可混溶的和可生物相容的。优选它们在注射部位产生相对较低的组织刺激或坏死(如果有的话)。溶剂是水可混溶的，从而允许其从聚合物组合物中迅速消散到水性体液中，同时加速无孔外壳的形成并因此抑制应用后药物的释放速率初始峰。

适宜佐剂的实例包括N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、C₂-C₆链烷醇类、2-乙氧基乙醇、多羟基醇类(如丙二醇、聚乙二醇、甘油或山梨醇)、烷基酯类(如乙酸2-乙氧基乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、碳酸丙烯酯或乳酸乙酯)、乙二醇二甲醚、丙二醇、烷基酮类(如丙酮或甲基乙基酮)、缩酮类(如甘油缩甲醛(glycerol formal))、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基砜、四氢呋喃和环状烷基酰胺类(如己内酰胺)。优选的佐剂是C₂-C₆链烷醇类、多羟基醇类或缩酮类，特别是乙醇、甘油或甘油缩甲醛。

已知本发明所用的水溶性或水微溶性有机溶剂可控制聚合物系统的缓释特性。与不含相应溶剂的基质相比，适宜溶剂与通过如上文所概述的聚集过程形成的基质的组合对生物活性物质的释放速率有显著的延缓作用。根据结构和改变速率的溶剂的量，延缓作用在若干数量级范围内。因此，通过适当地选择与适宜溶剂组合的热塑性聚合物或共聚物，生物活性物质从聚合物系统释放的速率和程度可在非常快至非常慢的范围内随意改变。

作为本发明的速率改变剂的溶剂是溶解热塑性聚合物的液体，优选是水不溶性或水微溶性的。它们还优选具有高沸点。理想的速率改变剂使最终凝固的聚合物基质具有约为人或动物体温或低于所述体温的玻璃化转变温度，从而确保形成柔软的、有弹性的和柔韧的植入物。

本发明所用的溶剂是可药用的。具体实例包括单-、二-和三羧酸的酯，例如乙酸2-乙氧基乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丁酯、己二酸二甲酯、琥珀酸二甲酯、草酸二甲酯、柠檬酸二甲酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯或癸二酸二(正丁基)酯；脂肪酸；甘油三酯如甘油三乙酸酯(三醋精)、环氧大豆油和其它环氧植物油；甾醇如胆固醇；醇类如C₆-C₁₂链烷醇；以及它们的混合物。优选的溶剂是甘油三酯，特别是甘油三乙酸酯(三醋精)。

热塑性组合物中改变速率的溶剂的量优选高于聚合物的量，更优选为组合物总重量的约50％至约80％，最优选为约55％至约66％。

本文所用的术语“药物”、“生物活性物质”或“生物活性剂”包括在人或动物体内局部或全身起作用的生物学、生理学或药理学活性物质。生物活性物质可以以能从聚合物系统释放到毗邻的机体组织或体液中的各种形式进行应用。由于改变速率的有机溶剂在本发明的热塑性组合物中的量较高，因此生物活性物质不必要是水溶性的，因为它可以以溶解或微分散方式被水微溶性的溶剂逐渐携带到周围的组织中。

在本发明的液体组合物中通常可以使用任意生物活性物质。适用于本发明的可注射缓释组合物的代表性生物活性物质包括人及动物用药物，例如肽类药物、蛋白质类药物、脱敏药、抗原、疫苗、抗感染药、抗生素、抗微生物药、抗过敏药(antiallergenics)、甾体抗炎药、减充血剂、缩瞳剂、抗胆碱能药、拟交感神经药、镇静剂、催眠药、精神兴奋剂、安定药、促成雄性性征的类固醇类、雌激素、促孕剂、体液性物质(humoral agents)、前列腺素、镇痛剂、解痉剂、抗疟药、抗组胺药、作用于心脏的药物、非甾体抗炎药、抗帕金森病药、抗高血压药、β-肾上腺素能阻滞剂、营养物质、苯并菲啶生物碱、杀螨剂和杀昆虫剂。对于本领域技术人员而言，在所述的可注射系统中可以使用可在水性环境中释放的其它药物或生物活性物质。也可以使用药物或生物活性物质的各种形式。这些形式非限制性地包括诸如不带电荷的分子、分子复合物盐、醚类、酯类、酰胺类等形式，当它们被注射到体内时，其可在生物学上被活化。

生物活性物质可以在聚合物、有机溶剂和/或佐剂中混溶从而与聚合物形成均匀的混合物，或者其在聚合物、有机溶剂和/或佐剂中不溶，从而形成在组合物中的混悬液或分散液。优选生物活性物质溶于液体组合物中。

可以以某些方式将聚合物系统配制为包含有效提供所需的生物学、生理学和/或治疗作用的量的生物活性物质。被混入到聚合物组合物中的生物活性物质的“有效量”取决于多种因素，例如所需的释放性质、预期生物效应所需的生物活性物质的浓度以及对于具体治疗而言生物活性物质需要释放的时间。该有效量最终分别由人或动物患者的医师或兽医来决定，他们在开出成功治疗所需的生物活性剂的适宜量时将应用其经验和知识。通常，被混入到聚合物组合物中的生物活性物质的量的临界上限由最初突释的最大峰(其可造成毒性副作用)和由经注射针注射时可接受的溶液或分散液的粘度需要来决定。被混入到传递系统中的药物的下限仅取决于药物的活性以及治疗所需的时间长度。

当液体组合物被注射到软组织以提供缓释植入物时，所得的聚合物系统将既释放生物活性物质又按计划被生物降解，从而使得没有残余物剩余。对于某些药物而言，聚合物系统将在药物完全释放后降解。在其它情况下，药物仅在聚合物系统降解至所保留的药物与液体接触后才被释放。

采用下述实施例作为本发明的代表性的具体和优选的实施方案。这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。应当理解的是，可以对本发明进行多种变化和变通而不背离本发明的宗旨和范围。这些实施例中所用的生物活性成分是两种式I化合物的比例为1∶4的混合物，

其中，R分别是氢和甲基。

实施例1：制剂的制备

在无菌条件下，将一定量的热塑性聚合物和有机溶剂称重到烧杯中，在约60℃在300rpm下搅拌约12小时直至聚合物完全溶解。然后，将混合物冷却至室温，加入生物活性剂并将混悬液在100rpm下轻微搅拌至生物活性剂完全溶解。如果还使用水溶性佐剂，则首先将生物活性剂在该佐剂中研磨，然后进行加入。然后，将最终获得的制剂填充到2ml容积的注射器中。六种测试制剂的组成如表1所示。

表1：可注射缓释制剂的组成[mg/ml]

制剂	生物活性成分1	热塑性聚合物2	溶剂3	佐剂：乙醇	佐剂：甘油缩甲醛	佐剂：甘油
							A	200	200	799	-	-	-
B	200	150	845	-	-	-
							C	200	200	653	100	-	-
D	200	150	698	100	-	-
							E	200	200	702	-	100	-
F	200	200	705	-	-	100

¹式I化合物

²聚乳酸(PLA)

³甘油三乙酸酯(三醋精)

实施例2：比格犬(Beagle dogs)体内实验

采用六对年龄、品种、体重和性别不同的健康比格犬进行下述的体内实验。各制剂在两只犬中进行试验，每只犬注射一次活性剂和相应的安慰剂，在安慰剂中，活性剂被另外量的有机溶剂代替。将活性剂制剂皮下施用于肩后左侧肋骨上的部位。在相同动物的右侧皮下注射相同体积的安慰剂溶液。每种制剂的注射总体积为2ml。因此，每只犬的活性剂的总量为400mg，根据所选择犬的体重，相当于约40至约44mg/kg的活性剂剂量。

从每只犬的颈静脉取血，收集到包含EDTA作为抗凝剂的容积为约2.7ml的无菌试管中。在实验前和给予测试制剂后第2小时、4小时、6小时、8小时、10小时和24小时取血，然后在第2、4、7、10、14、17、21、24、28、31、35、38、42和45天取血，最后继续每两周取血直至施用后第462天。将血样冷冻保存直至进行LC-MS分析。

表2列出了制剂A至F随时间推移的血液水平。该表第3列表明，加入佐剂乙醇、甘油缩甲醛或甘油(制剂C、D、E和F)降低了注射后数天所达到的最大血液水平。

表2：注射后式I的化合物在成年比格犬体内的血液水平[ng/ml]

制剂	犬编号	最大值(注射后天数)	50天	100天	200天	400天
							A	1	89.2(2)	8.2	7.6	3.5	4.1
A	2	87.6(2)	44.7	32.1	5.7	5.9
							B	3	92.7(2)	27.4	26.2	26.7	5.6
B	4	117.2(13)	21	15.3	7.4	8.9
							C	5	44.2(3)	2.4	3.3	9.8	14
C	6	47.5(4)	5.4	4.2	2.6	1.9
							D	7	61.2(1)	7.1	3.8	2.1	-
D	8	48.9(2)	10.1	4.8	3.1	-
							E	9	35.6(2)	4.9	2.8	1.9	3.0
E	10	37.4(6)	11.5	7.4	3.7	3.4
							F	11	35.0(2)	3.3	2.6	1.0	1.8
F	12	40.6(2)	2.2	2.5	2.0	2.4

Claims (20)

1.通过与体液接触而在体内原位形成固体植入物的组合物，该组合物适于控制生物活性物质的释放，包含可生物降解的在水性介质或人或动物体液中不溶的可药用热塑性聚合物、可生物降解的水不溶性或水微溶性的可药用有机溶剂、可生物相容的水溶性可药用佐剂和生物活性剂，其特征在于所述溶剂的重量高于所述热塑性聚合物的重量，以及在于佐剂选自乙醇、甘油和甘油缩甲醛。

2.权利要求1的组合物，其特征在于所述热塑性聚合物的量为组合物重量的约10％至约25％，且所述溶剂的量为组合物重量的约50％至约80％。

3.权利要求1的组合物，其特征在于所述热塑性聚合物的量为组合物重量的约15％至约20％，且所述溶剂的量为组合物重量的约55％至约66％。

4.权利要求1至3中任一项的组合物，其特征在于热塑性聚合物是聚交酯。

5.权利要求1至3中任一项的组合物，其特征在于热塑性聚合物是聚乳酸。

6.权利要求1至3中任一项的组合物，其特征在于溶剂是甘油三酯。

7.权利要求1至3中任一项的组合物，其特征在于溶剂是甘油三乙酸酯。

8.权利要求1的组合物，其特征在于佐剂选自C₂-C₆链烷醇、多羟基醇和缩酮。

9.权利要求1的组合物，其特征在于佐剂是甘油。

10.权利要求1至9中任一项的组合物，其特征在于生物活性剂是动物用药物。

11.权利要求10的组合物，其特征在于生物活性剂是杀螨剂或杀昆虫剂。

12.权利要求11的组合物，其特征在于生物活性剂是式I化合物，

其中R分别是氢和甲基，比例为1∶4。

13.权利要求1至3中任一项的组合物，其特征在于热塑性聚合物是聚交酯，溶剂是甘油三酯，且生物活性剂是动物用药物。

14.权利要求1至3中任一项的组合物，其特征在于热塑性聚合物是聚乳酸，溶剂是甘油三乙酸酯，且生物活性剂是杀螨剂或杀昆虫剂。

15.权利要求14的组合物，其特征在于佐剂是乙醇。

16.权利要求14的组合物，其特征在于生物活性剂是权利要求12的式I化合物。

17.权利要求16的组合物，其特征在于佐剂是乙醇。

18.用于形成在人或动物体内缓释药物的植入物的权利要求1至17中任一项的组合物。

19.用于在人或动物体内缓释药物的植入物，其特征在于所述植入物通过将权利要求1至17中任一项的组合物与体液接触而在体内原位形成。

20.权利要求1至17中任一项的组合物，用于将所述组合物植入人或动物体内的方法，其特征在于所述组合物被注射入所述机体的组织中，在那里与体液接触形成固体植入物。