CN101032487A - 甲磺酸左氧氟沙星输液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
甲磺酸左氧氟沙星输液及其制备方法，目前市场上使用的甲磺酸左氧氟沙星针剂为小水针及冻干粉针剂，使用时要与注射液混合后使用，并且甲磺酸左氧氟沙星在水中易溶，但配成输液在含有大量溶剂的低浓度状态下，其稳定性的保证是一个技术难点；本发明可以解决以上的问题，甲磺酸左氧氟沙星输液，其组成包括：甲磺酸左氧氟沙星、药理允许的pH调节物质、稳定剂，本品中甲磺酸左氧氟沙星的浓度为0.5mg/ml～10mg/ml，所述的pH调节物质的重量份数为pH值调节到3.0～8.0时的加入量，本品中稳定剂的浓度为0.0004mg/ml～0.5g/ml。本发明为可在临床上安全使用的氟喹诺酮类抗菌药物。
Description
技术领域：
本发明涉及一种氟喹诺酮类抗菌药物的注射剂，具体涉及一种甲磺酸左氧氟沙星输液及其制备方法。
背景技术：
目前市场上使用的甲磺酸左氧氟沙星针剂为小水针及冻干粉针剂，使用时要与注射液混合后使用，而制成输液则快捷方便。甲磺酸左氧氟沙星在水中易溶，但配成输液在含有大量溶剂的低浓度状态下，其稳定性的保证是一个技术难点，本制备方法考虑在保证稳定的PH情况下，加入药理允许的浓度范围安全和稳定剂，保证了本制剂的稳定性和质量，可在临床上安全使用，并在规定条件下可长期贮存。
发明内容：
本发明的目的是提供一种能够供临床上安全使用且质量稳定可长期贮存的甲磺酸左氧氟沙星输液及其制备方法。
上述的目的通过以下的技术方案实现：
一种甲磺酸左氧氟沙星输液，其组成包括：甲磺酸左氧氟沙星、药理允许的PH调节物质、稳定剂，本品中甲磺酸左氧氟沙星的浓度为0.5mg/ml～10mg/ml，所述的PH调节物质的重量份数为PH值调节为3.0～8.0时的加入量，本品中稳定剂的浓度为0.0004mg/ml～0.5g/ml。
上述的甲磺酸左氧氟沙星输液，所述的PH调节物质是无机酸或酸性氨基酸或一种无机酸和一种酸性氨基酸的混合物。
上述的甲磺酸左氧氟沙星输液，所述的PH调节物质无机酸为盐酸、枸橼酸、酒石酸、马来酸、酸性缓冲盐。
上述的甲磺酸左氧氟沙星输液，所述的酸性氨基酸为L-赖氨酸、L-亮氨酸、L-谷胱甘肽。
上述的甲磺酸左氧氟沙星输液，其特征是：所述的稳定剂为乙二胺四乙酸二钠、依地酸钙钠、亚硫酸氢钠、维生素C、D-异抗坏酸、L-半胱氨盐酸盐或氮气。
上述的甲磺酸左氧氟沙星输液，本发明中含有等渗物质葡萄糖或氯化钠，其中葡萄糖的浓度为5％，氯化钠的浓度为0.9％。
上述的甲磺酸左氧氟沙星输液的制备工艺为：取PH调节物质其重量分数为0.5-20，溶解于250-2500ml注射用水中，并加入等渗物质其重量分数为葡萄糖其重量分数为5或氯化钠其重量分数为0.9溶解混匀，再将重量分数为0.25-5甲磺酸左氧氟沙星溶于上述溶液中并用适量稀盐酸溶液其重量分数为使PH调至3.0-8.0，再加0.1％～5％针剂活性碳60℃搅拌20分钟过滤，补注射用水至全量500-5000ml，并过0.22mm膜，制成10支，灌装于输液瓶中，充氮气115℃灭菌30分钟即得成品。
这个技术方案有以下有益效果：
1.本发明为临床上可以直接使用的制剂，使用方便，避免了小水针及粉针使用前配制的操作程序并防止配制过程的二次污染，经本工艺制备的输液，其稳定性及安全性完全符合要求，可供临床大量使用。
2.本发明甲磺酸左氧氟沙星输液在临床上的使用方法为直接使用，不用像小水针及针粉使用时要用注射液稀释，方便快捷，加入PH调节物质及稳定剂保证了注射剂的稳定性，可长期贮存，安全使用，质量可得到保证，加入的PH调节物质及稳定剂为静脉滴注药品允许使用的浓度，安全可靠，适用于敏感菌引起的中、重度感染。
3.本品为输液产品，本身为等渗溶液，直接输入人体与人体血液，体液等渗，不会引起溶血等副作用，安全可靠。
4.本品加入的抗氧剂为临床允许使用的供注射用辅料，安全无副作用，保证了制剂的稳定性，防止药品性质变化产生的毒副作用，可供临床更安全使用。
5.本品灌装时充入氮气，避免了与氧的接触，有效地阻止了氧化反应，也同时避免了药物氧化而产生的毒副作用，使其安全性得到了保障。
6.本发明与现有的甲磺酸左氧氟沙星注射液的市售水针相比较其稳定性良好，具体的比较内容见下表；
甲磺酸左氧氟沙星输液与甲磺酸左氧氟沙星注射液质量稳定性对照表
| 品种 | 稳定性测定指标 | |||||
| 含量(％) | 有关物质(％) | |||||
| 0天 | 光照10天(4000Lx) | 高温10天(60℃) | 0天 | 光照10天(4000Lx) | 高温10天(60℃) | |
| 甲磺酸左氧氟沙星输液 | 100.3 | 99.7 | 100.1 | 0.05 | 0.07 | 0.1 |
| 甲磺酸左氧氟沙星注射液(市售) | 98.4 | 96.2 | 97.1 | 0.25 | 0.47 | 0.44 |
从上表数据可以看出甲磺酸左氧氟沙星输液在高温光照条件下稳定性好，含量及有关物质没有变化，而市售小水针经高温和光照后含量略有下降，有关物质有所增加，表明本品质量稳定性优于市售水针。因本品有关物质含量稳定剂同时降低了毒副作用。
7.本发明甲磺酸左氧氟沙星输液的安全性试验：按本发明为国家新药注册分类属新药5类，按国家药检局5类新药的安全性试验方法进行试验：结果证实本品兔血管刺激性试验表明本品无刺激性；溶血凝集试验表明本品无凝血或溶血性，豚鼠过敏性试验表明：本品无过敏性，以上试验证明本品临床使用安全可靠，将本品于凉暗处放置2年，进行各项指标的检测，结果均未见明显改变，本品在此工艺条件下稳定性良好，本品供动物肌内注射1ml经1、5、24、72小时及5～7天，观察刺激性和溶血性如表1、表2.
表1本品每天一次(2ml)24小时后观察刺激作用.
说明：一、无刺激
表2本品溶血性37℃，100％溶血时间比较表
| 抗氧剂浓度 | 0.004mg/ml | 0.01mg/ml | 0.03mg/ml | 0.05g/ml |
| 本品 | 24小时无溶血 | 24小时无溶血 | 24小时无溶血 | 24小时无溶血 |
结论：本品临床使用安全可靠，毒副作用比同等成分的水针更低。
8.本发明的制备工艺中可以加入活性炭60℃除热原。因活性炭对甲磺酸左氧氟沙星具有吸附作用，如果温度高，活性炭用量大，将会对本品的含量造成影响。我们采取预先活化活性炭处理，60℃保温20分钟的处理方法，与以往的活性炭热原法相比；温度降低，时间缩短，活性炭用量减少，使甲磺酸左氧氟沙星的含量损失控制在1％以内，即保证了药品的无热原，又保证了产品质量。
本发明的具体实施方式：
实施例1：
甲磺酸左氧氟沙星输液，其制备工艺为：取亚硫酸氢钠5g溶解于500ml注射用水中，并加入氯化钠9g溶解混匀，再将甲磺酸左氧氟沙星1g溶于上述溶液中并加适量稀盐酸溶液调PH4.0.再加0.1％针剂活性碳60℃搅拌20分钟，过滤，补注射用水至全量1000ml，并过0.22μm膜，制成10支，灌装于输液瓶中，充氮气115℃灭菌30分钟即得成品。
实施例2：
实施例1所述的甲磺酸左氧氟沙星输液，取维生素C 8g，乙二胺四乙酸二钠100mg溶解于250ml注射用水中，并加入氯化钠4.5g溶解混匀，再将甲磺酸左氧氟沙星250mg溶于上述溶液中，并用适量稀盐酸溶液调PH3.0，再加1％针剂活性碳60℃搅拌20分钟，过滤补注射用水至全量500ml，并过0.22mm膜，制成10支。灌装于输液瓶中，充氮气115℃灭菌30分钟即得成品。
实施例3：
实施例1所述的甲磺酸左氧氟沙星输液，取依地酸钙钠500mg溶解于1250ml注射用水中，并加入氯化钠22.5g，溶解混匀，再将甲磺酸左氧氟沙星500mg溶于上述溶液中，并用L-半胱氨酸盐酸盐溶液及盐酸或氢氧化钠溶液调节PH至5.0，再加2％针剂活性碳60℃搅拌20分钟，过滤补注射用水至全量2500ml，并过0.22mm膜，制成10支，灌装于输液瓶中，充氮气115℃灭菌30分钟即得成品。
实施例4：
实施例1所述的甲磺酸左氧氟沙星输液，取L-赖氨酸5g溶解于2500ml注射用水中，并加入氯化钠45g溶解混匀，再将甲磺酸左氧氟沙星2g溶于上述溶液中并用适量稀盐酸溶液调PH至6.0，再加3％针剂活性碳60℃搅拌20分钟过滤，补注射用水至全量5000ml，并过0.22mm膜，制成10支，灌装于输液瓶中，充氮气115℃灭菌30分钟即得成品。
实施例5：
实施例1所述的甲磺酸左氧氟沙星输液，取D-异抗坏酸10g，L-谷胱甘肽6g溶解于500ml注射用水，并加入葡萄糖50g溶解混匀，再将甲磺酸左氧氟沙星3g溶于上述溶液中，并用适量枸橼酸溶液调PH至7.0，再加4％针剂活性碳60℃搅拌20分钟，过滤，补注射用水至全量1000ml，并过0.22mm膜，制成10支，灌装于输液瓶中，充氮气115℃灭菌30分钟即得成品。
实施例6：
实施例1所述的甲磺酸左氧氟沙星输液，取L-亮氨酸5g溶解于2500ml注射用水中，并加入葡萄糖250g溶解混匀，再将甲磺酸左氧氟沙星4g溶于上述溶液中，并用适量磷酸盐缓冲液调PH至8.0，再加5％针剂活性碳60℃搅拌20分钟，过滤，补注射用水至全量5000ml，并过0.22mm膜，制成10支，灌装于输液瓶中，充氮气115℃灭菌30分钟即得成品。
实施例7：
实施例1所述的甲磺酸左氧氟沙星输液，取依地酸钙钠500mg溶解于1250ml注射用水，并加入葡萄糖125g溶解混匀，再将甲磺酸左氧氟沙星5g溶于上述溶液中，并用适量酒石酸调PH至5.0，再加0.1％针剂活性碳60℃搅拌20分钟，过滤，补注射用水至全量2500ml，并过0.22mm膜，制成10支，灌装于输液瓶中，充氮气115℃灭菌30分钟即得成品。
实施例8：
实施例1所述的甲磺酸左氧氟沙星输液，取亚硫酸氢钠20g，依地酸钙钠500mg溶解于250ml注射用水中，并加入葡萄糖25g溶解混匀，再将甲磺酸左氧氟沙星2g溶于上述溶液中，并用适量马来酸溶液调PH至6.0再加0.5％针剂活性碳60℃搅拌20分钟，过滤，补注射用水至全量500ml，并过0.22mm膜，制成10支，灌装于输液瓶中，充氮气115℃灭菌30分钟即得成品。
Claims (7)
1.一种甲磺酸左氧氟沙星输液，其组成包括：甲磺酸左氧氟沙星、药理允许的PH调节物质、稳定剂，其特征是：本品中甲磺酸左氧氟沙星的浓度为0.5mg/ml～10mg/ml，所述的PH调节物质为其重量分数PH值调节为3.0～8.0时的加入量，本品中稳定剂的浓度为0.0004mg/ml～0.5g/ml。
2.根据权利要求1所述的甲磺酸左氧氟沙星输液，其特征是：所述的PH调节物质是无机酸或酸性氨基酸或一种无机酸和一种酸性氨基酸的混合物。
3.根据权利要求2所述的甲磺酸左氧氟沙星输液，其特征是：所述的PH调节物质无机酸为盐酸、枸橼酸、酒石酸、马来酸、酸性缓冲盐。
4.根据权利要求2所述的甲磺酸左氧氟沙星输液，其特征是：所述的酸性氨基酸为L-赖氨酸、L-亮氨酸、L-谷胱甘肽。
5.根据权利要求1所述的甲磺酸左氧氟沙星输液，其特征是：所述的稳定剂为乙二胺四乙酸二钠、依地酸钙钠、亚硫酸氢钠、维生素C、D-异抗坏酸、L-半胱氨盐酸盐或氮气。
6.根据权利要求1或2或3或4或5所述的甲磺酸左氧氟沙星输液，其特征是：本发明中含有等渗物质葡萄糖或氯化钠，其中葡萄糖的浓度为5％，氯化钠的浓度为0.9％。
7.一种权利要求1-6所述的甲磺酸左氧氟沙星输液的制备方法，其特征是：取PH调节物质其重量分数为0.5-20，溶解于250-2500ml注射用水中，并加入等渗物质，所述的等渗物质重量份数：葡萄糖为5或氯化钠为0.9溶解混匀，再将重量分数为0.25-5甲磺酸左氧氟沙星溶于上述溶液中并用适量稀盐酸溶液其重量分数为使PH调至3.0-8.0，再加0.1％～5％针剂活性碳60℃搅拌20分钟过滤，补注射用水至全量500-5000ml，并过0.22μm膜，制成10支，灌装于输液瓶中，充氮气115℃灭菌30分钟即得成品。
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