CN101039901A - 制备苯氧基苯甲酰胺化合物的方法 - Google Patents

Abstract

制备式(I)化合物的方法，所述方法包括：a)式(II)化合物与：i)式(III)经X²亲核性芳香取代进行反应，以及ii)式(IV)化合物进行例如亲核性芳香取代反应；b)如有需要，将X¹转化为羧酸；和c)将该羧基偶联至适宜的杂环胺上；其中的所有的变化方式如说明书所述。

Description

制备苯氧基苯甲酰胺化合物的方法

本发明涉及改良了的制备化合物的化学方法，所述化合物用于治疗或预防葡萄糖激酶(GLK或GK)介导的疾病或医学病状，从而降低了刺激胰岛素分泌的葡萄糖阈值。所述化合物预计是通过增加肝脏葡萄糖摄取来降低血液葡萄糖。这些化合物可用于治疗2型糖尿病和肥胖症。本发明还涉及用于所述改良的化学方法中的中间体。

在胰β细胞和肝实质细胞中，主要的质膜葡萄糖转运体是GLUT2。在生理学葡萄糖浓度下，GLUT2转运葡萄糖穿过质膜的速率不受这些细胞对葡萄糖摄取的总速率的限制。葡萄糖的摄取速率受葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸酯(G-6-P)的速率限制，而该磷酸化由葡糖激酶(GLK)催化[1]。GLK对葡萄糖具有高的(6-10mM)Km，并且不受G-6-P的生理学浓度的限制[1]。GLK表达受少量几种组织和细胞类型的限制，其中最明显的是受胰β细胞和肝细胞的限制[1]。在这些细胞中，GLK活性的速率受限于葡萄糖利用，因此调节了葡萄糖诱导的胰岛素分泌和肝糖元合成的程度。这些过程对维持整个机体的葡萄糖体内平衡相当重要，而且在糖尿病患者中均发生功能障碍[2]。

在一种亚型糖尿病，即II型青春晚期糖尿病(MODY-2)中，该糖尿病是由功能突变的GLK缺失引起的[3、4]。MODY-2患者的高血糖来源于胰腺和肝脏中的缺损性葡萄糖利用[5]。MODY-2患者胰腺中的缺损性葡糖利用导致了葡糖促胰岛素分泌的阈值升高。相反，稀有的GLK的激活突变作用，降低了该阈值从而导致家族性高胰岛素血症[6、6a、7]。除了在MODY-2糖尿病中观察到的降低的GLK活性以外，II型糖尿病中的肝脏葡糖激酶活性也降低[8]。重要的是，GLK的全面或肝脏选择性的过表达，阻止或逆转了该疾病的饮食和遗传模型中糖尿病表型的发展[9-12]。此外，用果糖对II型糖尿病的急性治疗，是通过刺激肝脏葡糖利用来改善葡糖耐量[13]。据信，这种效应是通过下述机制[13]由果糖诱发的肝细胞中胞质GLK活性增高来介导的。

通过与GLK调节蛋白(GLKRP)缔合可抑制肝脏GLK的活性。结合到GLKRP上的果糖-6-磷酸(F6P)可以稳定GLK/GLKRP复合物，而且通过果糖-1-磷酸(F1P)置换这种糖磷酸可使复合物去稳定化。在果糖激酶介导的膳食果糖的磷酸化作用介导下生成F1P。所以，GLK/GLKRP复合物的完整性和肝脏GLK活性以营养依赖的方式受到调节，因为F6P在吸收后状态下占优势，而F1P在进餐后状态下占优势。与肝细胞形成对照，胰腺β-细胞在GLKRP不存在的条件下表达GLK。所以，β-细胞GLK活性广泛地受到其底物葡萄糖的可利用性的调节。小分子可以直接或者通过使GLK/GLKRP复合物去稳定化，来激活GLK。前一类化合物预计可促进肝脏和胰腺两者中的葡糖利用，而后一类化合物预计仅选择性地在肝脏中起作用。然而，预计具有上述任一种性能的化合物均会呈现出治疗II型糖尿病的治疗效益，这是因为这种疾病的特征在于：上述两种组织中均出现了缺损性的葡糖利用。

GLK、GLKRP和K_ATP通道表达在下丘脑的神经元中，下丘脑是调节能量平衡和控制食物摄取的非常重要的脑区域[14-18]。已经证实，这些神经元表达增进食欲神经肽和厌食神经肽[15、19、20]，并且被推断是下丘脑内的葡萄糖传感神经元，它们通过环境葡糖浓度的改变来抑制或兴奋[17、19、21、22]。这些神经元感觉葡糖水平变化的能力，在多种遗传学和试验诱导的肥胖模型中缺损[23-28]。经脑室内(icv)输注葡糖类似物(也就是葡糖激酶的竞争性抑制剂)，可以促进瘦弱大鼠的食物摄取[29、30]。与此相反的是，经icv输注葡糖抑制进食[31]。所以，GLK的小分子激活剂可以通过对GLK的中枢(central)作用而减少食物摄取和体重增加。所以，GLK激活剂可以治疗性地用于治疗除糖尿病以外的进食性疾病(eating disorders)，包括肥胖。在这些化合物的加合或协同作用下，下丘脑将在肝脏和/或胰腺中发挥使葡萄糖体内稳态正常化的作用，例如治疗II型糖尿病。所以GLK/GLKRP系统可以描述为治疗“糖尿病肥胖”(Diabesity)的潜在靶点(作用于糖尿病和肥胖)。

GLK也在特定的肠内分泌细胞中表达，据信在此控制肠降血糖素肽GIP(糖依赖性胰岛素释放肽)和GLP-1(高血糖素样肽-1)分别从肠K-细胞和L-细胞中的糖敏分泌(32，33，34)。因此，由于能刺激GIP和GLP-1从这些肠内分泌细胞中的分泌，GLK的小分子激活剂对胰岛素分泌、b-细胞功能和存活以及体重具有附加的有益作用。

在我们的共同未决的申请(WO2005/080359、WO2005/080360、PCT/GB2005/002166，和在先申请GB0423044.7和GB0423043.9)中，已经描述了用作GLK激活剂的化合物，其化学通式(I)为：

其中，例如

R¹是羟甲基、甲氧甲基、或者甲基；X是甲基或者乙基；

R²选自-C(O)NR⁴R⁵、-SO₂NR⁴R⁵、S(O)_pR⁴和HET-2；

HET-1是任选地被取代的C连接的5元或6元杂芳环，在2-位含有氮原子；

HET-2是任选地被取代的C-或者N-连接的4、5或6元杂环基环，含有1、2、3或者杂原子；

R³选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；

R⁴选自氢、(1-4C)烷基[任选地被取代的]、(3-6C)环烷基(任选地被取代的)和HET-2；

R⁵是氢或者(1-4C)烷基；

或者R⁴和R⁵与其连接的氮原子一起形成杂环基环状体系；

m是0或1；

n是0、1或2；

条件是当m是0时，n是1或2

或者它们的盐、前药或者溶剂化物。

式(I)化合物是N-杂环基-芳基酰胺，其中芳基环经取代的烷基醚和芳氧基取代基3，5-双取代。这些化合物通常采用下述流程1和2示例的反应顺序合成：

                        流程1

其中X如其在式(1)中的定义，P是甲基或者保护基例如三烷基甲硅烷基。

                          流程2

这两个合成路线的起始原料均是(3，5-甲基二羟基)苯甲酸酯。苯环周围多种取代基顺序有变化，但是在两个示例说明的途径中，有必要在合成顺序中使用保护基(在流程1和2中的苄基)，以区分起始原料中的两个羟基。如果产物是大规模制备的，则不可避免地引入另外的合成步骤，这意味着将增加终产物的单位重量成本，并增加废弃物和对环境的影响。

同时，具有相似通式的化合物也已经公开(WO2004/076420)。一种用于化合物的途径如流程3所示。

                        流程3

然而，如上所述，在该途径中仍需使用甲氧甲基保护基。

为了使这类化合物具有商业利用价值，需要开发出一种或多种短的、有效率的合成路线。我们发现，通过采用卤素取代的起始原料以及任选地用羧酸前体代替上述所用的酸或酯，可克服如上所述途径相关的问题。这不仅能形成一种短且有效率的途径，而且避免使用若干保护基。

另外，本发明方法的某些方面避免了使用Mitsunobu反应条件(PPh₃，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD))，后者会产生不期望的副产品(P(O)ph₃)，本发明方法也无需使用潜在的易爆物(DEAD)。另外，本发明方法的某些方面避免使用任何重金属催化剂，因此使不期望的废弃物降至最少，并将产物中的残渣降至最少。

按照本法明的第一方面，提供制备式(I)化合物的方法

所述方法包括：

a)式(II)化合物：

其中为羧基或其前体，X²为F和X³选自F、Br和OH；

i)在适宜的溶剂中，采用适宜的碱，与式(III)化合物进行X²的亲核性芳香取代反应，

其中X同其在式(I)中的定义，和R¹选自甲基、甲氧甲基和羟甲基(或它们的受保护型式)；和

ii)在适宜的溶剂中，采用适宜的碱，与式(IV)化合物进行亲核性芳香取代反应，或者当X³为Br时，在适Ullman醚反应的条件下，

其中R²、R³、m和n的定义如其在式(I)中的定义，和当X³为F或Br时X⁴为OH，和当X³为OH时X⁴为离去基团；

b)如有需要，将X¹转化为羧酸；和

c)将该羧基偶联至式(V)化合物上；

和随后如有必要：

i)将式(I)化合物转化另一种式(I)化合物；

ii)在R¹为受保护型式的羟甲基的情况下，脱去保护基；

iii)形成前药；和/或

iv)形成可药用盐；

其中式(I)化合物：

R¹为羟甲基、甲氧甲基或甲氧；

X为甲基或乙基；

R²选自-C(O)NR⁴R⁵、-SO₂NR⁴R⁵、-S(O)_pR⁴和HET-2；HET-1是C-连接的5元或6元杂芳环，在2-位含有氮和任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的环杂原子；环任选地被1或2个独立地选自R⁶的取代基在有效碳原子上被取代，或者在环氮原子上被取代，条件是没有由此被季铵化；

HET-2是C-或N-连接的4、5元或6元杂环基环，含有1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子，其中-CH₂-基团可任选地-C(O)-替代，和其中杂环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)₂基团，环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R⁷的取代基取代；

R³选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；

R⁴选自氢、(1-4C)烷基[任选地被1或2个独立地选自HET-2、-OR⁵、-SO₂R⁵、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R⁷的基团取代)和-C(O)NR⁵R⁵的基团取代]、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R⁷的基团取代)和HET-2；

R⁵是氢或(1-4C)烷基；

或R⁴和R⁵与其连接的氮原子一起形成如HET-3所定义的杂环基环体系；

R⁶独立地选自：(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)_p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；

或者，当HET-是2-吡啶基时，R⁶为羧基；

R⁷选自-OR⁵、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR⁴R⁵、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)_pR⁵；

HET-3是N-连接的4-6元饱和或部分不饱和杂环基环，任选地包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的另外的杂原子(除该连接的N原子之外)；其中-CH₂-基团任选地被-C(O)-替代，和其中环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)₂基团；环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R⁸的取代基取代；或

HET-3是N-连接的7元饱和或部分不饱和杂环基环，任选地包含1个独立地选自O、N和S的杂原子的另外的杂原子(除该连接的N原子之外)；其中-CH₂-基团任选地被-C(O)-替代，和其中环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)₂基团；环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R⁸的取代基取代；或

HET-3是6-10元饱和或部分不饱和杂环基二环，任选地包含1个N(除该连接的N原子之外)；其中-CH₂-基团任选地被-C(O)-替代；其中环任选地在有效碳或氮原子上被1个地选自羟基和R³的取代基取代；

R⁸选自-OR⁵、(1-4C)烷基-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR⁴R⁵、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述环是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)_pR⁵；

HET-4是C或N-连接的5元或6元未取代的杂芳环，含有1、2或3个独立地选自O、N和S的环杂原子；p(在不同情况下独立地)为0、1或2；m是0或1；和n是0、1或2；条件是当m是0时，n是1或2。

可以理解的是，步骤a)i)和a)ii)可以顺序进行，并且优选的顺序取决于取代基R¹-R³以及X¹-X⁴的性质，具体参见流程4：

                         流程4

某些式(VI)、(VII)和(VIII)化合物是新颖的，其各自构成了本发明的独立方面。

特定的式(VI)化合物(X¹是羧酸的前体)包括以下的一种或多种：

3-溴-5-异丙氧基-苄腈；

3-溴-5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)苄腈；

3-溴-5-(2-叔丁氧基-1-甲基乙氧基)苄腈；

3-溴-5-(2-苯甲氧基-1-甲基乙氧基)苄腈；

3-溴-5-(2-(三苯甲基)氧基-1-甲基乙氧基)苄腈；

3-溴-5-(2-四羟吡喃基氧基-1-甲基乙氧基)苄腈；和

3-溴-5-(2-烯丙氧基-1-甲基乙氧基)苄腈。

其他特定的式(VI)化合物(X¹是羧酸的前体)包括以下的一种或多种：

3-溴-5-(2-甲氧基-1-乙基乙氧基)苄腈；

3-溴-5-(2-叔丁氧基-1-乙基乙氧基)苄腈；

3-溴-5-(2-苯甲氧基-1-乙基乙氧基)苄腈；

3-溴-5-(2-(t三苯甲基)氧基-1-乙基乙氧基)苄腈；

3-溴-5-(2-四羟吡喃基氧基-1-乙基乙氧基)苄腈；和

3-溴-5-(2-烯丙氧基-1-乙基乙氧基)苄腈。

特定的式(VI)化合物(X¹是羧酸)包括以下的一种或多种：

3-溴-5-异丙氧基-苯甲酸；

3-溴-5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)苯甲酸；

3-溴-5-(2-叔丁氧基-1-甲基乙氧基)苯甲酸；

3-溴-5-(2-苯甲氧基-1-甲基乙氧基)苯甲酸；

3-溴-5-(2-(三苯甲基)氧基-1-甲基乙氧基)苯甲酸；

3-溴-5-(2-四羟吡喃基氧基-1-甲基乙氧基)苯甲酸；和

3-溴-5-(2-烯丙氧基-1-甲基乙氧基)苯甲酸。

其他特定的式(VI)化合物(X¹是羧酸)包括以下的一种或多种：

3-溴-5-(2-甲氧基-1-乙基乙氧基)苯甲酸；

3-溴-5-(2-叔丁氧基-1-乙基乙氧基)苯甲酸；

3-溴-5-(2-苯甲氧基-1-乙基乙氧基)苯甲酸；

3-溴-5-(2-(三苯甲基)氧基-1-乙基乙氧基)苯甲酸；

3-溴-5-(2-四羟吡喃基氧基-1-乙基乙氧基)苯甲酸：和

3-溴-5-(2-烯丙氧基-1-乙基乙氧基)苯甲酸。

其他特定的式(VI)化合物包括上述特定化合物的单一对映体，尤其是(1S)对映体。

一种特定的式(VII)化合物是3-氟-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苄腈。

特定的式(VIII)化合物是：

3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲璜酰基)苯氧基]苄腈[和消旋型式3-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)苄腈]；

3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲璜酰基)苯氧基]苯甲酸[和消旋型式3-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)苯甲酸]；

3-[(1S)-2-叔丁氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲璜酰基)苯氧基]苄腈：和

3-[(1S)-2-叔丁氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲璜酰基)苯氧基]苯甲酸。

特定的式(VIII)化合物包括一下一种或多种：

3-[异丙氧基]-5-[4-(甲璜酰基)苯氧基]苄腈；

3-[异丙氧基]-5-[4-(甲璜酰基)苯氧基]苯甲酸；

3-[(1S)-2-苯甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲璜酰基)苯氧基]苄腈；

3-[(1S)-2-苯甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲璜酰基)苯氧基]苯甲酸；

3-[(1S)-2-三苯甲氧基--1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲璜酰基)苯氧基]苄腈；

3-[(1S)-2-三苯甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲璜酰基)苯氧基]苯甲酸；

3-[(1S)-2-四羟吡喃基氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲璜酰基)苯氧基]苄腈；

3-[(1S)-2-四羟吡喃基氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲璜酰基)苯氧基]苯甲酸；

3-[(1S)-2-烯丙氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲璜酰基)苯氧基]苄腈：和

3-[(1S)-2-烯丙氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲璜酰基)苯氧基]苯甲酸。

另一种特定的式(VIII)化合物为3-[羟基]-5-[4-(甲璜酰基)苯氧基]苯甲酸。

一种特定的式(I)化合物(受保护型式)为3-[(1S)-2-叔丁氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲璜酰基)苯氧基]苯甲酰胺。

适于保护R¹中羟甲基的保护基，是本领域已知用于保护伯醇的那些保护基(参见例如”Protective groups in Organic Chemistry″，第2版，TW Greene和PGM Wuts，1991)。通过本领域已知的方法，由市售的丙二醇起始原料，制备含有这类保护基的式(II)化合物，例如当X是甲基时：

用于保护R¹中羟甲基的其他适宜保护基，是叔丁基、苄基、三苯甲基(三苯甲基)和四氢吡喃-2-基；这样优选的式(III)化合物是：

另一种适宜的保护基是烯丙基醚。

一方面，叔丁基醚

是优选的保护基。

在合成过程中，可采用本领域已知的方法，在方便的时刻脱掉保护基。例如，可通过氢化作用脱掉苄基。可通过酸处理脱掉三苯甲基或叔丁基基团。用于除去叔丁基基团的适宜酸或酸性条件是，例如在甲醇中用氯化氢处理，或用Amberlyst树脂处理，或用甲酸处理。

用作羧酸前体的适宜X¹是-CO₂(1-4C)烷基、-CHO、-CH₂OP(在P是适宜保护基的情况下)、氰基、三氟甲基、甲基和卤素。

其他适宜的是-CO₂Et、氰基和三氟甲基。

优选氰基和三氟甲基，尤其是氰基。

适于操作步骤a)-C)的条件是：

操作步骤a)i)

适于亲核性芳香取代反应的溶剂是本领域已知的(参见例如Advanced Organic Chemistry，M B Smith & J March(编辑)，2001第五版，13章，850页)；通常，极性非质子溶剂是适宜的，例如二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)或二甲基乙酰胺(DMA)。适于这类反应的碱是本领域已知的那些，包括例如：无机碱例如碳酸钾、碳酸钠、氢化钠，和有机碱例如六甲基二硅基胺基锂。更适宜地，溶剂是DMF和碱是碳酸钾。

操作步骤a)ii)

通常，适于该反应(当X³是F和X⁴是OH时)的条件，如步骤a)i)所述。更适宜地，溶剂是DMF和碱是六甲基二硅基胺基锂。

当X³＝Br时，该反应是Ullman反应；这类反应和所需条件是本领域公知的(参见例如K Kunz，U Scholz，D Ganzer，Synlett，2003，2428-2439，G Mann，C Incarvito，A L Rheingold & J Hartwig，J.Am.Chem.Soc，1999，121，3224-3225和A Aranyos，D W Old，AKiyomori，J P Wolfe，J P Sadighi & S L Buckwald，J.Am.Chem.Soc，1999，121，4369-4378.

通常，适宜的条件是使用高沸点溶剂(例如甲苯、1，4-二烷或DMSO)，使用铜或钯催化剂，例如铜、铜(I)氯化物、铜(I)溴化物、铜(I)碘化物、铜(II)氯化物、铜(II)溴化物、铜(II)碘化物、铜(II)氧化物、钯(II)乙酸盐或二亚苄基丙酮二钯(0)，用于催化剂的配体(ligand)例如1，10-phenanthronine、新铜试剂、1，3-二酮、消旋-2-(二-t-butylphsophino)-1，1′-联萘、2-(二-t-butylphosphino)联苯或1，1`-双(二-t-butylphosphino)二茂铁，和碱，例如无机碱例如碳酸钾、碳酸铯，和有机碱例如叔丁醇钠以对苯酚去质子化。

例如，反应可在NMP中进行，使用铜(I)氯化物作为催化剂，2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮作为配体和碳酸铯作为碱。

当X³＝OH和X⁴是离去基团时，同样地，在适宜的溶剂(通常为极性非质子)例如DMF、NMP、DMSO或DMA中，进行亲核性芳香取代反应，其中采用碱例如碳酸钾、碳酸钠或氢化钠使苯酚去除质子化。作为离去基团的适宜的X⁴，例如是卤素、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。更适宜地，X⁴是卤素，优选为F。

操作步骤b)

在需要的情况下，用于将X¹转化为羧酸的适宜条件是：

X¹是-CO₂(1-4C)烷基：在水性酸或碱中水解；

X¹是-CHO：采用例如银(I)氧化物、钨酸钠/过氧化氢进行氧化；

X¹是-CH₂OP：脱保护(根据所用的保护基以及本领域常识改变条件)，和采用例如锰(IV)氧化物、钨酸钠/过氧化氢进行氧化，

X¹是CN：采用酸或碱的水溶液或有机溶液(例如盐酸水溶液或氢氧化钠水溶液)进行水解，

X¹是三氟甲基：强酸例如浓硫酸

X¹是甲基：采用例如高锰酸钾进行氧化

X¹是卤素：通常采用强碱(例如正丁基锂)和二氧化碳进行羧化作用。

可以理解的是，可采用本领域公知的上述示例性条件的替换方案，供选择的是。尤其地，是在本领域技术人员认识到可根据化合物中取代基性质来优选替换方案的情况下。

优选地，X¹＝CN，和采用乙醇作为溶剂，使用水中的10％氢氧化钠作为碱，进行反应。

可以理解的是，可根据所用的条件，将产生的酸以游离酸的形式、或者以该酸性的盐类形式分离出来。盐可直接供该方法该下一步使用，或采用本领域公知的条件将其转化(例如就地转化)成游离酸。

式化合物(VIII)的特定盐(X¹是羧酸)，是碱金属盐、碱土金属盐或与有机碱例如胺所成的盐。特定的示例是3-[(1S)-2-叔丁氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酸的吗啉和叔丁胺盐，更具体地说是叔丁胺盐。

操作步骤C)

适于将羧酸衍生物偶合到式(V)杂环胺衍生物的条件，是本领域公知的，例如，

(i)采用适宜的偶合反应，例如，在二甲氨基吡啶(4-DMAP)(在适宜的溶剂例如DCM氯仿或DMF中)的存在下，室温下碳二亚胺与1-(3-二甲氨基丙基-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDAC)进行偶合反应；或者室温下在适宜的溶剂例如THF中与羰二咪唑(CDI)偶合反应；或者

(II)在适宜的溶剂例如DCM的存在下，在必要时加入催化量的DMF，通过与草酰氯反应，羧基被激活成酰基氯。然后，在碱三乙胺或者吡啶的存在下，在适宜的溶剂例如DCM或者吡啶中，该酰基氯在0℃-80℃之间与式(v)化合物反应。

优选用于方法C)的条件是，在室温下、在适宜溶剂中的羰二咪唑(CDI)。

本领域已知的的保护基示例(以及形成方法和最后的脱保护)，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in OrganicSynthesis″，第三版，John Wiley & Sons，New York，1999。

在本发明的其它方面，提供上述方法的每一步骤；即式化合物(II)至(VI)、(II)至(VTI)、(VI)至(VIII)和(VII)至(VIII)的每一个转化，均作为本发明的一个独立方面加以提供。

在本发明的另一方面，当X¹是CN时，步骤B)包括CN部分水解至-CONH₂，和然后步骤C)包括与式(IX)的卤素-杂环衍生物偶合，其中卤素适宜地为氯、溴、或者碘；采用钯或者镍催化。

在本发明的另一方面，X²是羟基、和步骤a)i)采用式(X)化合物进行：

其中，X如其在上文式(III)化合物中的定义的情况下，和LG是离去基团例如卤素、甲磺酸酯或者甲苯磺酸酯。可以理解的是，亲核取代反应在式(X)化合物的手性中心产生了立体化学反转。适用于这类反应的条件，包括使用极性非质子惰性溶剂例如DMF、NMP、DMSO或者DMA，和碱例如无机碱例如碳酸钾、碳酸钠或者氢化钠。关于这类SN₂反应的一般信息，可参见例如Advanced Organic Chemistry，M B Smith & J March(编辑)，2001，第五版，10章，第389页。

在本发明的一方面，X³选自F和OH。在另一方面，X³是F。

在本发明的一方面，式(II)化合物是3-羟基-5-三氟甲基-氟苯。

另一方面，式(II)化合物是3-氟-5-氰基-溴苯。

在另一方面，式(II)化合物是3，5-二氟苄腈。

另一方面步骤a)i)在a)ii)之前进行；即如流程4中所示的顺序是(II)→(VI)→(VIII)，如下所示，

另一方面，步骤a)ii)在a)i)之前进行；即如流程4中所示的顺序是(II)-(VII)→(VIII)，如下所示，

在本发明的优选方面，式(II)化合物是3，5-二氟苄腈，和步骤a)ii)在a)i)之前进行。

在本发明的其它方面，提供了制备式(Ib)化合物的方法(流程5所示)，所述方法：

i)二氟苄腈(IIa)与4-甲磺酰基酚反应得到式(VIIa)化合物；

(ii)式(VIIa)化合物与式(IIIa)化合物反应，(其中R^1a是甲氧甲基、羟甲基或者它们的保护型式)，得到式(VIIIa)化合物；

(iii)水解腈，得到式(VIIIb)；与杂环胺反应得到式(Ib)化合物；

和此后如有必要，则

i)将式(Ib)化合物转化为另一种式(Ib)化合物；

ii)在R^1a是保护型式的羟甲基情况下，脱去保护基；

iii)形成前药；和/或

iv)形成可药用盐；

                       流程5

在本发明的这方面，R^1a是甲氧甲基或者叔丁氧基甲基(为羟甲基的保护型式)；

HET-1是吡唑基，任选地被(1-4C)烷基取代；和/或

化合物(VIIIb)以盐的形式被分离出来；

在本发明的其它方面，提供如流程5中所示的方法，其中R^1a是甲氧甲基或者叔丁氧基甲基的式(Ib)化合物，随后转化为式R^1a是羟甲基的(Ib)化合物。

在这方面的一个实施方案中，将式化合物(VIIIb)转化成R^1a是羟甲基的式(Ib)化合物，后者未分离出其中R^1a是甲氧甲基或叔丁氧基甲基的式(Ib)中间体化合物。

将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物的示例方法，是本领域技术人员所熟知的，包括：官能团相互转化例如水解、氧化或者还原反应，和/或通过标准反应例如酰胺或者金属催化偶合进一步官能化，或者亲核取代反应。

可以理解的是，在将式(I)或者(Ib)化合物转化为另一种式(I)或者(Ib)化合物的某些条件下，或者在除去受保护型式的式(I)或者(Ib)化合物种中保护基的条件下，会形成盐。这种盐可用作最终期望的化合物，或者可根据需要通过本领域已知的方法，转化为游离形式的式(I)或者(Ib)化合物，或者转化为另一种盐的形式。这类方法如下附实施例所示。

可以理解的是，本文中描述的某些中间体本身即具有GLK激活剂的活性，由此构成了本发明另一独立的方面。还可以理解的是，本文中描述的中间体可能也是给温血动物例如人施用式(I)或者(Ib)化合物后在体内形成的代谢物。

本发明化合物可以前药的形式施用。前药是一种可在体内降解产生本发明化合物的生物前体或者可药用化合物(例如本发明化合物的酯或者酰胺，尤其是可在内可水解的酯)。形成前药的技术是本领域已知的。这类前药衍生物的示例，参见：

a)Design of Prodrugs H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，42卷，第309-396页，K.Widder等编辑，(Academic Press，1985；

b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen编辑；

c)H.Bundgaard，5章″Design and Application of Prodrugs’，H.Bundgaard编辑，113-191页(1991)；

d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；

e)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和

f)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。

以上引用文献的内容在此引入作为参考。

前药的示例如下。含有羧基或者羟基的本发明化合物的体内可水解的酯是，例如在人或者动物体内水解产生母体酸或醇的可药用酯。可水解成羧基的适宜的可药用酯包括：C₁-C₆烷氧基甲基酯例如甲氧甲基，C₁-C₆烷酰基氧甲基酯例如新戊酰基氧甲基，酞基酯，C₃-C₈环烷氧基羰氧基C₁-C₆烷基酯例如1-环己基羰氧基乙基；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基(onylmethyl)；和C_1-6烷氧基羰氧基乙基酯。

含有羟基的本发明化合物的体内可水解的酯，包括无机酯例如磷酸酯(包括氨基膦酰环状酯)和α-酰氧基烷基醚和相关化合物，其是酯在体内镜水解而分解得到母体的羟基。α-酰氧基烷基醚的示例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。可在体内水解形成羟基的酯选自：烷酰基、苯酰、苯乙酰以及取代的苯酰和苯乙酰、烷氧羰基(得到碳酸烷基酯酯)、二烷基氨基甲酰和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。

本发明化合物的适宜的可药用盐是，例如本发明碱性化合物的酸-加成盐，例如与例如无机或者有机酸，例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟醋酸、柠檬酸或者马来酸，形成的酸-加成盐。此外，本发明酸性苯并嗪酮(benzoxazinone)衍生物盐的适宜可药用盐是碱金属盐，例如钠或者钾盐，碱土金属盐例如钙或者镁盐，铵盐，或者与有机碱(其提供生理学可接受的阳离子)成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或者三-(2-羟乙基)胺成的盐。

在本说明书中，通用术语“烷基”包括直链和支链烷基。然而，考虑到具体的烷基例如“丙基”，仅特指直链型式；和具体的支链烷基例如叔丁基，则特指支链型式。例如，“(1-4C)烷基”括甲基、乙基、丙基、异丙基和-丁基。上述约定也适用于其他通用术语。为了避免引起疑虑，在2-位含有氮的基团HET-1，其2-位是指相对于基团上酰胺氮原子的位置而言。

在上文中定义的5-6元C-连接的杂芳环型HET-1包括：噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基和三唑基。

可以理解的是，HET-2可以是饱和或者部分或者完全不饱和环。

HET-2的适宜示例包括：氮杂环丁烷(azetidinyl)、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯烷酮基(pyrrolidonyl)、2，5-二氧吡咯烷基、1，1-二氧四氢噻吩基、2-氧咪唑烷基(oxoimidazolidinyl)、2，4-二氧咪唑烷基、2-氧代-1，3，4-(4-三唑啉基)、2-唑烷酮基2-氧代四氢呋喃、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧硫代吗啉代(dioxothiomorpholino)、1，3-二氧戊烷基、1，2，4三唑基1，2，3-三唑基、吡喃基和4-吡啶酮基。

可以理解的是，HET-2通过任何适宜的可利用的C或者N原子连接，因此例如，HET-2“咪唑基”包括1-、2-、4-和5-咪唑基。

4-6元饱和或者部分不饱和杂环型的HET-3是吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷。

7-元饱和或者部分不饱和杂环型的HET-3示例是高哌嗪基、高吗啉代、高硫代吗啉代(及其中硫被氧化成SO或者S(O)₂基团的型式)和高哌啶基。

6-10元双环杂环型的HET-3示例是二环的饱和或者部分不饱和杂环基环，例如如下所示结构的环(其中虚线表示与分子余部的连接点)。

适宜的HET-4示例是呋喃基、吡咯基、噻吩基噻唑基异噻唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、嗪基、嗪基、唑基、唑基、啶基、唑基、异唑基和三唑基。

可以理解的是，在杂环基HET-1至HET-4的定义包括其氮可被取代的杂芳环的情况下，这类取代不会产生荷季氮原子。可以理解的是，HET-1至HET-4的定义不包括任何O-O、O-S或者S-S键。可以理解的是，HET-1至HET-4的定义不包括不稳定的结构。

(1-4C)烷基的示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基丁基和叔丁基；(3-6C)环烷基的示例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基；卤素的示例包括氟、氯、溴和碘；羟基(1-4C)烷基的示例包括羟甲基、1羟乙基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-羟基异丙基和4-羟基丁基；(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基的示例包括甲氧甲基、乙氧甲基、叔丁氧甲基、2-甲氧乙基、2-乙氧乙基、甲氧丙基、2-甲氧丙基、和甲氧丁基；(1-4C)烷基S(O)_p(1-4C)烷基的示例包括甲基亚磺酰甲基、乙基亚磺酰甲基、乙基亚磺酰乙基、甲基亚磺酰丙基、甲基亚磺酰丁基、甲基磺酰甲基、乙基磺酰甲基、乙基磺酰乙基、甲基磺酰丙基、甲基磺酰丁基、乙基硫甲基、乙基硫乙基、甲基硫丙基和甲基硫丁基；氨基(1-4C)烷基的示例包括氨甲基、氨乙基、2-氨丙基、3-氨丙基、1-氨基异丙基和4-氨丁基；(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的示例包括(N-甲基)氨甲基、(N-乙基)氨甲基、1-((N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基)氨基)乙基、(N-乙基)氨乙基，(N-甲基)氨丙基、和4((N-甲基)氨基)丁基；二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的示例包括二甲氨基甲基甲基(乙基)氨甲基、甲基(乙基)氨乙基、(N，N-二乙基)氨乙基、(N，N-二甲基)氨丙基和(N，N-二甲基)氨丁基；(1-4C)烷基氨基的示例包括甲氨基、乙氨基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基和叔丁胺基；二(1-4C)烷基氨基的示例包括二甲氨基、甲基(乙基)氨基、二乙氨基、异丙胺基、二异丙胺基和二丁胺基；-C(O)(1-4C)烷基示例包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基和叔丁基羰基。

在本发明的其它方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中：

R¹是羟甲基；X是甲基或者乙基，优选甲基；

HET-1是吡唑基、噻唑基或者噻二唑基，和HET-1是任选地被甲基或者乙基取代；

R³是氟或者氯；

m是1和n是0或1；

R²选自甲基磺酰基、氮杂环丁烷羰基、二甲氨基羰基、乙基磺酰基、二甲氨基磺酰基和吡咯烷基羰基；

或者它们的盐、前药或者溶剂化物。

在本发明的其它方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中：

R¹是羟甲基；

X是甲基或者乙基；

HET-1是吡唑基、噻唑基或者噻二唑基，和HET-1是任选地被甲基或者乙基取代；

R³氟或者氯；

m是1和n是0或1；

R²选自氮杂环丁烷羰基和吡咯烷基羰基；

或者它们的盐、前药或者溶剂化物。

在本发明的其它方面，提供在上文定义的式(I)化合物，其中：

R¹是羟甲基；

X是甲基或者乙基，优选甲基；

HET-1是吡唑基、噻唑基或者噻二唑基，和HET-1是任选地被甲基或者乙基取代；

R³氟或者氯；

m是1和n是0或1；

R²是甲磺酰；

或者它们的盐、前药或者溶剂化物。

在本发明的其它方面，式(I)化合物式(Ia)表示的化合物。

                        式(Ia)

其中：

R³选自氟、氯、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；

R¹选自甲基和甲氧甲基；

n是0、1或2；

X是甲基；

或者它们的盐、前药或者溶剂化物。

在本发明的其它方面，提供了通过本发明方法获得的的式(I)化合物。在这方面的一个具体实施方案中，所述式(I)化合物是式(Ib)化合物，和是：3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺。在这方面的另一具体实施方案中，所述式(I)化合物是式(Ib)化合物，和是：3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺。在这方面的另一具体实施方案中，所述式(I)化合物是式(Ib)化合物，和是：3-[(1S)-2-叔丁氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺。

通过本发明方法制备的化合物用作葡糖激酶(GLK)的激活剂。通过本领域已知的试验方法可证实这种活性，所述方法例如在我们的专利申请WO03/015774 WO2005/080359和WO2005/080360所描述的。也参见Brocklehurst等，Diabetes 2004，53，535-541页。

可以理解的是，以下实施例中的方法，例如下述实施例中化合物的纯化方法，仅仅是示例说明和可供选择的，而非对本申请范围的限定。

在以下非限定性实施例中，除非另有声明，否则：

(i)通过真空旋转蒸发法进行蒸发，除去残留固体(例如除去滤过干燥剂)之后进行后处理；

(ii)操作在室温，即18-25℃范围内，和在惰性气体如氩气或氮气下进行；

(iii)所给收率仅供示例说明之用，不一定是最大收率；

(iv)终产物的结构经核磁共振NMR(通常为H NMR)和质谱技术证实；质子核磁共振谱的化学位移值以δ为单位测定，采用以下缩写表示峰的多重性：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰；quin，五重峰；

(v)中间体一般未经完全鉴定，其纯度采用薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)、红外(IR)或NMR分析进行测定；

(vi)Biotage柱指预填装的硅胶柱(40g至最高可达400g)，采用Biotage泵和流分收集体系洗脱；Biotage UK Ltd，Hertford，Herts，UK。

缩略语

DCM       二氯甲烷

DMSO      二甲基亚砜

DMF       二甲基甲酰胺

HPLC      高压液相色谱

LCMS      液相色谱/质谱

NMR       磁共振(光谱学)

CDCl₃    氘氯仿

NaHMDS    六甲基二硅基氮烷钠

MTBE      甲基三丁基乙醚

THF       四氢呋喃

TMSI      三甲基碘硅烷

NMP       N-甲基吡咯烷酮

TFA       三氟乙酸

HATU      O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N`，N`-四甲基六氟磷酸铵

实施例1：由二氟苄腈起始

制备3-{[(1S)-1-(羟甲基)乙基氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺

3-氟-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苄腈

将4-甲磺酰基-酚(7.6g，44mmol)置于无水DMF(61ml)中搅拌，加入无水碳酸钾(9.1g，66mmol)，并将混合物加热至130℃1小时。加入3，5-二氟-苄腈(6.1g，44mmol)，搅拌并将混合物加热至130℃18小时。反应混合物冷却至室温，加入水(183ml)，经过滤分离出所得的沉淀物(3.0g)。用甲苯(3×122ml)萃取含水DMF，甲苯萃取物用水(4×122ml)洗涤，并真空除去溶剂，得到5.0g固体物质。将该物质与先前分离出的沉淀物合并，并用快速柱色谱法纯化(洗脱液为60％n-己烷40％乙酸乙酯)，得到白色固体状标题产物(7.1g，56％收率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.09(s，3H)，7.04(d，1H)，7.13(s，1H)，7.20(m，3H)，8.00(d，2H)

可供选择的方法：

将3，5-二氟苄腈(23.23mmol；3.23g)加至100ml圆底烧瓶中，接着加入无水碳酸钾(17.42mmol，2.43g)，再加入极干(extra dry)NMP(15.5ml)和极干DMF(2ml)。温度升至130℃，搅拌溶液至反应混合物变成褐色。将4-甲磺酰基酚(11.61mmol；2.0g)溶于NMP(2.5ml)中，然后经注射泵用时1小时加入，混合物于130℃搅拌3小时。反应混合物冷却至60℃，加入甲苯(20ml)，接着加入水(20ml)。将二层分离，水性/NMP/DMF层用甲苯再萃取(20ml)。合并甲苯萃取物，用水洗涤(3×20ml)。然后用时4小时将有机层由60℃降至20℃，经过滤除去沉淀，蒸馏甲苯滤出液(至约10ml)，残留的白色浆状物50℃加热。加入异己烷(40ml)，用时4小时使温度降至20℃。经过滤分离出产物(2.81g；82.7％收率)

3-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)苄腈

将NaHMDS(0.63g，3.4mmol)置于50ml圆底烧瓶(经氮气净化)中，加入无水DMF(5ml)，将混合物冷却至0-5℃。加入1-甲氧丙-2-醇(0.31g，3.4mmol)(放热)，混合物缓慢加热至室温，并于该温度搅拌30分钟。将3-氟-5-(4-甲磺酰基-苯氧基)苄腈(1.0g，3.4mmol)溶于无水DMF(5ml)中，并加至反应混合物中，接着搅拌混合物并加热至70℃18小时。反应混合物冷却至室温，加入水(30ml)，然后用甲苯(3×30ml)萃取混合物。合并甲苯萃取物，用水(4×30ml)洗涤，真空蒸发除去溶剂，得到1.0g澄明的油状物，再经快速柱色谱法纯化(洗脱液为60％n-己烷40％乙酸乙酯)，得到澄明的油状标题产物(0.74g，60％收率)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.95(d，2H)，7.14(d，2H)，7.04(m，1H)，6.90(m，1H)，6.87(m，1H)，4.54(m，1H)，3.53(m，2H)，3.39(s，3H)，3.08(s，3H)，1.32(d，3H)

3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基-5-[4-(甲璜酰基)苯氧基]苄腈

将NaHMDS(24.5mmol；4.74g)置于50ml圆底烧瓶中，加入无水DMF(32.5ml)。用氮气吹扫烧瓶，将混合物冷却至0-5℃。保持温度低于6℃，用时5分钟加入S-1-甲氧丙-2-醇(22.31mmol；2.01g)。混合物保持在0-5℃25分钟，然后用时35分钟缓慢加热至室温。

将3-氟-5-(4-甲磺酰基-苯氧基)-苄腈(22.31mmol；6.50g)溶于无水DMF(32.5ml)中，然后加至含有S-1-甲氧丙-2-醇的阴离子的烧瓶中。混合物加热至70℃，并保持在70℃18小时。加入水(20ml)，然后加入足量甲苯以溶解析出的固体。用甲苯(3×100ml)进一步萃取混合物，合并的甲苯萃取物用水洗涤(3×200ml)。真空蒸馏甲苯层，加入异己烷(50ml)。滤出所需产物的沉淀物，用异己烷洗涤(2×25ml)，并于真空干燥箱中40℃干燥过夜(6.0g，74.4％收率)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.95(d，2H)，7.14(d，2H)，7.04(m，1H)，6.90(m，1H)，6.87(m，1H)，4.54(m，1H)，3.53(m，2H)，3.39(s，3H)，3.08(s，3H)，1.32(d，3H)

3-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)苯甲酸

将3-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)苄腈(0.1g，0.27mmol)溶于乙醇(1.0ml)中，接着加至配有冷凝器的5ml圆底烧瓶中。加入水(0.2ml，11.1mmol)，接着加入氢氧化钠(18.9M水中，0.2ml，3.78mmol)。反应混合物加热至回流温度18小时。将反应混合物冷却至室温，真空蒸发溶剂，经残渣分配至水(10ml)和MTBE(10ml)中，并分离层。水相用2M的HCl(2.5ml，5mmol)酸化至pH＝1，加入MTBE(10ml)萃取产物。MTBE萃取物经MgSO₄干燥，然后真空蒸发得到白色固体的标题化合物(0.1g，100％收率)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.92(d，2H)，7.51(m，1H)，7.35(m，1H)，7.12(d，2H)，6.90(m，1H)，4.63(m，1H)，3.57(m，2H)，3.42(s，3H)，3.08(s，3H)，1.33(d，3H)。

3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲璜酰基)苯氧基]苯甲酸

将3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲璜酰基)苯氧基]苄腈(0.1g，0.27mmol)溶于乙醇(1.0ml)中，接着加至配有冷凝器和磁力搅拌器的5ml圆底烧瓶中。加入水(0.2ml，11.1mmol)，接着加入18.9M的氢氧化钠(水中，0.2ml，3.78mmol)。反应混合物加热至回流温度18小时。将反应混合物冷却至室温，真空蒸发溶剂，经残渣分配至水(10ml)和MTBE(10ml)中，并分离层。水相用2M的HCl(2.5ml，5mmol)酸化至pH＝1，加入MTBE(10ml)萃取产物。MTBE萃取物经MgSO₄干燥，然后真空蒸发得到淡黄色油状物(0.1g，100％收率)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.92(d，2H)，7.51(m，1H)，7.35(m，1H)，7.12(d，2H)，6.90(m，1H)，4.63(m，1H)，3.57(m，2H)，3.42(s，3H)，3.08(s，3H)，1.33(d，3H)。

3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺

将二异丙基乙胺(2.5当量)，加入于DMF(20ml)中的3-{(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基}-5-{[4-(甲璜酰基)苯基]氧基}苯甲酸(2.0g，5.25mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N`，N`-四甲基六氟磷酸铵(HATU，2.5g，6.6mmol)和1-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.64g，6.6mmol)的悬浮液中。初始的悬浮液溶解成暗橘色溶液。所得混合物于环境温度搅拌2小时。真空除去DMF，残渣与甲苯共沸。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。合并萃取物，用1M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水(brine)顺序洗涤。溶液经干燥(MgSO₄)、过滤、真空蒸发，得到粗产物，再经色谱分离(异己烷中的50％乙酸乙酯)得到所需产物(25％收率)，并回收起始物。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ：1.2(d，3H)，3.2(s，3H)，3.25(s，3H)，3.5(m，2H)，3.8(s，3H)，4.75(m，1H)，6.55(s，1H)，6.9(s，1H)，7.2(d，2H)，7.3(s，1H)，7.45(s，1H)，7.6(s，1H)，7.9(d，2H)，10.85(br s，1H)

m/z：460(M+H)⁺

3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺

在氮气氛下，将三甲基碘硅烷(11.06ml，76.25mmol)加入3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺(7.00g，15.25mmol)的无水乙腈(100ml)溶液中21小时。加入(40ml)淬灭反应，真空除去乙腈。残渣用乙酸乙酯(200ml)和1M水性盐酸稀释，分离有机层，进一步用10％w/v水性五水硫代硫酸钠洗涤以除去残留的碘。有机层经干燥(MgSO₄)、过滤、真空蒸发，再经柱色谱分离(3％-5％甲醇∶二氯甲烷洗脱)，得到白色泡沫状的标题化合物(5.70g，84％)。经热乙醇(125mg/ml)重结晶，获得无色针状的标题化合物(87％回收率)；

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.33(d，3H)，2.10(t，1H)，3.08(s，3H)，3.78(m，2H)，3.82(s，3H)，4.57(m，1H)，6.80(m，2H)，7.15(m，3H)，7.25(m，2H)，7.93(d，2H)，8.43(s，1H)；m/z 444(M-H)^-

实施例2：

该实施例示例说明了式(VIII)化合物的制备。

3-(3，5-二氟苯氧基)-5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)苯甲酸

将3-(3，5-二氟苯氧基)-5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)苄腈(1.00当量；9.40mmol；3.00g)置入含有乙醇(515mmol；30.0ml；23.7g)的100ml圆低烧瓶中(配有1颈、冷凝器、磁力搅拌器)。加入水(138mmol；2.49ml；2.49g)，接着加入氢氧化钠(在水中，18.9M，47.0mmol；2.49ml；3.75g)，将混合物加热至回流(90℃浴温度)4小时。冷却混合物，真空除去溶剂，得到无色溶液(未除去水)。混合物分配至水(50ml)和MTBE(50ml)中，并分离层(水层pH＝14)。水相用HCl溶液(2M，aq，50ml)酸化，并用MTBE(50ml)萃取。有机层经干燥(MgSO₄)、过滤，并真空蒸发掉挥发物，得到无色油状的3-(3，5-二氟苯氧基)-5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)苯甲酸(3.15g，99％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.49(m，1H)，7.34(m，1H)，6.87(m，1H)，6.54(m，3H)，4.62(m，1H)，3.57(m，2H)，3.42(s，3H)，1.34(d，3H)。

3-(3，5-二氟苯氧基)-5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)苄腈

将3，5-二氟苯酚(2.00当量；51.8mmol；6.74g)置入100ml圆低烧瓶中(配有3颈、2阀、带有氩进气口的空气冷凝器、磁力搅拌器、烘干)，接着加入NMP(471mmol；45.3ml；46.7g)和碳酸铯(51.8mmol；16.9g)。混合物用氩气吹扫10分钟，然后顺序加入氯化亚铜(6.48mmol；641mg)、2，2，6，6四甲基-3，5-庚二酮(1.30mmol；271μl；239mg)和3-溴-5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)苄腈(1.00当量；25.9mmol；7.00g)。混合物用氩气吹扫5分钟，然后加热至120℃并搅拌24小时。冷却反应混合物，并分配于HCl溶液(1M，水性，200ml)和MTBE(200ml)中。并分离层，有机层用NaOH溶液(1M，aq，200ml)、水(200ml)和盐水(200ml)洗涤。得到的有机层经MgSO₄干燥、过滤，并真空蒸发掉溶剂，得到褐色油状物。再经快速柱色谱分离，得到淡黄色油状的3-(3，5-二氟苯氧基)-5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)苄腈(5.17g，63％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.01(s，1H)，6.86(m，2H)，6.62(m，1H)，6.53(m，2H)，4.54(m，1H)，3.53(m，2H)，3.39(s，3H)，1.32(d，3H)。

3-溴-5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)苄腈

将NaHMDS(148mmol；27.2g)置入100ml圆低烧瓶中(配有4颈、温度计、均压滴液漏斗、阀、氮进气口、磁力搅拌器、烘干、氮吹扫过的)，接着加入DMF(300ml)。混合物搅拌5分钟，然后用时10分钟滴加1-甲氧基-2-丙醇(1.50当量；148mmol；14.3ml；13.4g)。反应温度升高至25℃。用冷水浴将混合物冷却至23℃，然后用时5分钟加入在DMF(90ml)中的3-溴-5-氟苯腈(1.00equiv；99.0mmol；20.0g)(保持冷水浴)。加料期间，混合物加热至27℃，颜色由红色变为褐色。加入DMF(10ml)作线形洗涤(line wash)。混合物于环境温度搅拌30分钟，然后加入HCl溶液(2M，水性，200ml)淬灭，暗褐色的反应混合物变为淡黄色。将混合物倾入水中(400ml)，并用EtOAC(3×400ml)萃取。合并有机萃取物，用(3×400ml)水洗涤，经MgSO₄干燥、过滤，并真空蒸发掉溶剂，得到橙色油状的3-溴-5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)苄腈(25.38g，95％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.32(s，1H)，7.26(s，1H)，7.11(s，1H)，4.58-4.55(m，1H)，3.59-3.48(m，2H)，3.41(s，3H)，1.33-1.31(d，3H)。

实施例3：

合成路线

3-[(1S)-2-叔-丁氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苄腈

向3-颈圆低烧瓶(100ml，配有冷凝器、隔片、温度计和磁性探子)中，加入氢化钠(32.96mmol，1.32g)。烧瓶置于惰性气氛下，并加有无水NMP(80ml)。向所得的悬浮液中添加(S)-1-叔丁氧基-2-丙醇(30.21mmol，3.99g；以0.2ml的等分加入，并控制温度以控制H₂的发生)。一旦气体发生停止，则将3-氟-5-(4-甲基磺酰-苯氧基]苄腈(参见实施例1，27.46mmol，8.0g)一次加入。反应混合物加热至70℃3小时。反应冷却至室温，加入甲苯(240ml)，接着加入水(240ml)。内容物于室温搅拌30分钟，然后移至分液漏斗中。分离出2层，水层进一步用甲苯(240ml)萃取。合并有机萃取物，用氢氧化钠(160mmol，160ml)洗涤一次，接着用水洗涤(4×160ml)。真空除去甲苯，得到缓慢固化的油状物(9.20g；83.02％收率)。

¹HNMR(400MHz，d-6DMSO)δ：7.92(d，2H)7.33(s，1H)；7.23(d，2H)；7.19(s，1H)；7.07(t，1H)；4.62(m，1H)；3.44(m，2H)；3.19(s，3H)；1.21(d，3H)；1.07(s，9H)。

3-[(1S)-2-叔-丁氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苄甲酸

将3-[(1S)-2-叔-丁氧基-1-甲基乙氧基-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苄腈(23.7mmol；9.56g)溶于乙醇(95.60ml)中，并移至250ml圆底烧瓶中，用乙醇(5ml)将烧瓶中的残留固体洗出。加入水(6.25ml)和氢氧化钠(118.5mmol；6.30ml)，然后讲反应加热至回流18小时。真空除去乙醇。将残留的黄色悬浮液溶于MTBE(162.5ml)和水(162.5ml)中。分离二层，弃掉MTBE层，水层用2M HCl(100ml)酸化。水层用MTBE(162.5ml)萃取2次。合并有机萃取物，经MgSO₄干燥，真空除去MTBE，得到所需产物(7.0g，69.9％收率)。

¹HNMR(400MHz，d-6DMSO)δ：7.92(d，2H)，7.32(s，1H)，7.21(d，2H)，7.10(s，1H)，7.00(t，1H)，4.53(m，1H)，3.42(m，2H)，3.19(s，3H)，1.22(d，3H)，1.09(s，9H)。

({3-[(1S)-2-叔-丁氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰}氧基)(叔-丁基)铵

将叔丁胺(0.31L，2.94mol)加到含有MTBE(2.27L)的反应器中，配制叔丁胺溶液。溶液于环境温度搅拌，并加到含有3-[(1S)-2-叔-丁氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苄甲酸(1.13Kg，267mol)和MTBE(2.54L)的另一个反应器中。加料过程保持温度为20-30℃，用MTBE(0.57L)洗涤残留的叔丁胺。在氮气环境下，将反应混合物加热至38-40℃3小时。历时1-2小时将反应混合物冷却至18-25℃，并保持该温度至结晶发生。过滤分离出产物，用MTBE(2.28L)洗涤2次，真空干燥箱38-40℃干燥。得到标题化合物(1.32Kg，100％收率)。

¹HNMR(400MHz，d-6DMSO)δ：7.86(d，2H)，7.47(s，1H)，7.26(s，1H)，7.08(d，2H)，6.74(t，1H)，4.45(六重峰，1H)，3.56(dd，1H)，3.37(dd，1H)，3.04(s，3H)，1.30(d，3H)，1.25(s，9H)，1.16(s，9H)。

3-[(1S)-2-叔-丁氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苄甲酸

将柠檬酸(7.35g，38.25mmol)溶于水(100mL)中，得到柠檬酸溶液。将柠檬酸水溶液加到含有({3-[(1S)-2-叔-丁氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰}氧基)(叔-丁基)铵(10g，94.6％w/w，19.13mmol)和MTBE(80mL)的反应器中。该二相混合物于环境温度搅拌30分钟。分离二相，水相用MTBE(80mL)萃取。合并二有机相，用盐水(3×80mL)洗涤3次，接着用水(2×80mL)洗涤。合并MTBE萃取物，蒸馏至小体积，加入新鲜MTBE(80mL)，然后将混合物蒸馏至小体积。加入乙腈(120mL)，然后将混合物于50℃、209mbar蒸馏至小体积。重复共沸操作，得到标题化合物的无水乙腈溶液，其直接供下一步骤使用。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.91(d，2H)，7.54(s，1H)，7.33(s，1H)，7.12(d，2H)，6.91(t，1H)，4.53(六重峰，1H)，3.58(dd，1H)，3.43(dd，1H)，3.07(s，3H)，1.34(d，3H)，1.19(s，9H)

3-[(1S)-2-叔-丁氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺

向3-颈的25ml圆低烧瓶(配有冷凝器、氮气管道、磁性搅拌器、温度计和隔片)中，加入1，1`-羰二咪唑(CDI)(7.44mmol，1.21g)。烧瓶置于惰性气氛下，并加有THF(160.9mmol，13.1ml)。将3-[(1S)-2-叔-丁氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苄甲酸(6.20mmol，2.62g)溶于THF(10.48ml)中，然后历时5分钟以2ml等分加入烧瓶中，接着用THF(5ml)冲洗。溶液于室温搅拌1小时。反应温度升至60℃，将溶于甲苯(13.1ml)中的3-氨基1-甲基吡唑(6.82mmol；662.2ml)一次加入反应中，然后再用甲苯(4ml)冲洗。反应于60℃加热18小时。真空除去溶剂，留下稠的黄色油状物，加入MTBE(100ml)和氢氧化钠(1M，50ml)，分离二层，有机层用氢氧化钠(1M，20ml)洗涤，接着用HCl(2M，30ml)洗涤。有机萃层经MgSO₄干燥，真空除去溶剂，得到稠的黄色油状物。取少量经快速柱色谱分离(洗脱液80％醋酸异丙酯：20％异己烷)，得到所需的产物。

¹HNMR(400MHz，d-6DMSO)δ：10.89(s，1H)，7.96-7.92(m，2H)，7.60(d，1H)，7.50(s，1H)，7.29(s，1H)，7.27-7.21(m，2H)，6.91(t，1H)，6.56(d，1H)，4.64-4.54(m，1H)，3.78(s，3H)，3.60-3.46(m，2H)，3.21(s，3H)，1.24(d，3H)。

可供选择的方法：

向氮气气氛下的1L-干燥的夹套容器中加入乙腈(250mL)。进行高架搅拌，病将反应加热至25℃。一旦反应达到所需的温度，即向反应器中加入CDI(149.11mmol，24.18g)。然后，用时90分，向反应中恒速加入在乙腈中的3-[(1S)-2-叔-丁氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苄甲酸的39.8％w/w溶液。加液后，接着加入乙腈(50mL)进行线形洗涤。所得溶液于25℃搅拌30分之。

然后，将反应温度升至60℃，将溶于乙腈(50ml)中的3-氨基1-甲基吡唑(117.51mmol，17.24g)一次加入反应中，然后再用乙腈(504ml)进行线形洗涤。反应于60℃加热18小时。HPLC分析表明该溶液含有11.71％w/w的烯胺产物。这表示标题化合物的收率为91％(53.78g；100.72mmol)。无需分离产物，该溶液可直接供下面的反应使用。

¹HNMR(400MHz，d-6DMSO)10.89(s，1H，NH)，7.96-7.92(m，2H)，7.60(d，1H)，7.50(m，1H)，7.30(m，1H)，7.26-7.22(m，2H)，6.91(t，1H)，6.56(d，1H)，4.70-4.62(m，1H)，3.78(s，3H)，3.60-3.46(m，2H)，3.21(s，3H)，1.25(d，3H)。

3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺

向25ml圆底烧瓶中，一次加入溶于甲醇(4ml)和HCl(4ml)的3-[(1S)-2-叔-丁氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺(498.4μmol，250.0mg)。反应50℃加热1.5小时。真空除去溶剂，得到无色固体(放置中快速变为液体)。将该液体溶于¹PrOAC(10ml)和(10ml)水中。水层再用¹PrOAC(10ml)萃取。合并有机层，经MgSO₄干燥，真空除去溶剂，得到白色泡沫的标题产物粗品(142mg；63.95％收率)。

取样(110mg)溶于乙醇(0.5ml)中，并加热回流。溶液冷却至室温，于45-50℃加入一小匙产物以提供重结晶的种子。搅拌几天后，过滤分离出重结晶固体，得到结晶固体状的所需产物(50mg，45％收率)。

¹HNMR(400MHz，d-6DMSO)δ：10.89(s，1H)，7.97-7.92(m，2H)，7.60(d，1H)，7.50(s，1H)，7.30(s，1H)，7.27-7.22(m，2H)，6.91(t，1H)，6.57(d，1H)，4.88(t，1H)，4.63-4.55(m，1H)，3.77(s，3H)，3.60-3.52(m，1H)，3.21(s，3H)31.24(d，3H)。

可供选择的方法：

3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺盐酸化物

向夹套容器中，加入3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺溶液(456.32g，在乙腈中的11.41％w/w溶液；103.80mmol)。将搅拌的混合物加热至93℃-101℃(套管温度)，大气压下蒸馏除去溶剂，至收集到370mL馏出物。然后，冷却混合物(套管温度30℃)，加入MTBE(500mL)形成混浊的混合物。套管温度设为20℃，当混合物温度达到23.6℃时加入水性氢氯酸(250mL的2.10M溶液)。混合物搅拌10分钟，然后分离。用水(250mL)洗涤上面的有机层，使层分离。加热有机层(套管温度为68℃)，大气压下蒸馏除去溶剂，至收集到440mL馏出物。然后，向反应器中的化合物中加入异丙醇(300mL)。套管温度设为95℃，大气压下蒸馏除去溶剂，至收集到250mL馏出物。将混合物冷却至20-21℃，加入氯化氢溶液(在异丙醇中，5.52M，616mL)。用时40分钟将混合物加热至50℃。混合物再于50℃保持70分钟，然后加入3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺(66mg)的种子。混合物再搅拌15分钟，然后再加种子(53mg)。按照预设的冷却曲线(ramp)，用时400分钟将混合物冷却至15℃。约在冷却曲线起始40分钟后，产物开始结晶。在冷却曲线起始后搅拌约小时，然后过滤收集结晶的产物。收集到的固体用MTBE(150mL)洗涤。用滤纸吸干产物，然后再于45℃真空干燥约18小时，得到标题化合物(40.52g；HPLC分析纯度为94.22％w/w(经校正后为73.4％收率))。

¹HNMR(400MHz，d-6DMSO)δ10.90(s，1H)，7.97-7.91(m，2H)，7.60(d，1H)，7.50(s，1H)，7.30(s，1H)，7.27-7.22(m，2H)，6.91(t，1H)，6.56(d，1H)，5.52(br s)，4.64-4.55(m，1H)，3.77(s，3H)，3.61-3.45(m，2H)，3.21(s，3H)，1.24(d，3H)。

3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺

将3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺盐酸化物(2907.8g，6.03mol)和乙酸乙酯(30L)加入反应器中，得到稠的乳状浆。向反应中加入饱和碳酸氢钠水性溶液(7.3L)，至少用时15分钟以控制气体发生。混合物搅拌至少30分钟，直到固体溶解得到澄明溶液。弃掉水相，有机相用水(14.6L)洗涤，并过滤(screen)到结晶容器中。反应混合物经蒸馏共沸干燥；将乙酸乙酯溶液由31.0L蒸馏至14.5L，加入新鲜乙酸乙酯(14.5L)再重新蒸馏，直至反应器中留下14.5L乙酸乙酯。以-0.4℃/分钟的速度，将反应混合物冷却至45℃，然后保持45℃18小时。反应混合物结种，用时约1小时向反应混合物中加入MTBE(29L)，保持反应温度为45℃；然后，混合物在此温度搅拌3小时，接着以-0.4℃/分钟的速度冷却至20℃。混合物于20℃保持18小时，过滤分离产物，然后用MTBE(6.0L)洗涤，并于真空烘箱40℃干燥。即获得2216g标题产物(82％收率)。

¹HNMR(400MHz，d-6DMSO)δ10.86(s，1H)，7.91(d，2H)，7.56(d，1H)，7.47(s，1H)，7.26(s，1H)，7.20(d，2H)，6.88(t，1H)，6.53(d，1H)，4.85(t，1H)，4.55(六重峰，1H)，3.73(s，3H)，3.57-3.42(m，2H)，3.17(s，3H)，1.20(d，3H)

¹³C NMR(100MHz，d-6DMSO)δ162.98，160.80，159.46，155.85，146.78，136.76，135.15，130.89，129.59，118.19，111.07，110.91，110.79，97.41，75.09，64.08，43.74，38.29，16.38。

参考文献：

1.Printz，R.L.，Magnuson，M.A.和Granner，D.K.(1993)AnnualReview of Nutrition 13，463-96

2.DeFronzo，R.A.(1988)Diabetes 37，667-87

3.Froguel，P.，Zouali，H.，Vionnet，N.，Velho，G.，Vaxillaire，M.，Sun，F.，Lesage，S.，Stoffel，M.，Takeda，J.和Passa，P.(1993)NewEngland Journal of Medicine 328，697-702

4.Bell，G.I.，Pilkis，S.J.，Weber，I.T.和Polonsky，K.S.(1996)Annual Review of Physiology 58，171-86

5.Velho，G.，Petersen，K.F.，Perseghin，G.，Hwang，J.H.，Rothman，D.L.，Pueyo，M.E.，Cline，G.W.，Froguel，P.和Shulman，G.I.(1996)Journal of Clinical Inyestigation 98，1755-61

6.Christesen，H.B.，Jacobsen，B.B.，Odili，S.，Buettger，C，Cuesta-Munoz，A.，Hansen，T.，Brasgaard，K.，Massa，O.，Magnuson，M.A.，Shiota，C，Matschinsky，F.[0288]M.和Barbetti，F.(2002)Diabetes 51，1240-6

6a.Gloyn，A.L.，Noordam，K.，Willemsen，M.A.A.P.，Ellard，S.，Lam，W.W.K.，Campbell，I.W.，Midgley，P.，Shiota，C，Buettger，C，Magnuson，M.A.，Matschinsky，F.M.，和Hattersley，A.T.；Diabetes52：2433-2440

7.Glaser，B.，Kesavan，P.，Heyman，M.，Davis，E.，Cuesta，A.，Buchs，A.，Stanley，C.A.，Thornton，P.S.，Permutt，M.A.，Matschinsky，F.M.和Herold，K.C.(1998)New England Journal ofMedicine 338，226-30

8.Caro，J.F.，Triester，S.，Patel，V.K.，Tapscott，E.B.，Frazier，N.L.和Dohm，G.L.(1995)Hormone & Metabolic Research 27，19-22

9 Desai，U.J.，Slosberg，E.D.，Boettcher，B.R.，Caplan，S.L.，Fanelli，B.，Stephan，Z.，Gunther，V.J.，Kaleko，M.和Connelly，S.(2001)Diabetes 50，2287-95

10.Shiota，M.，Postic，C，Fujimoto，Y.，Jetton，T.L.，Dixon，K.，Pan，D.，Grimsby，J.，Grippo，J.F.，Magnuson，M.A.和Cherrington，A.D.(2001)Diabetes 50，622-9

11.Ferre，T.，Pujol，A.，Riu，E.，Bosch，F.和Valera，A.(1996)Proceedings of the National Academy of Sciences of the United Statesof America 93，7225-30

12.Seoane，J.，Barbera，A.，Telemaque-Potts，S.，Newgard，C.B.和Guinovart，J.J.(1999)Journal of Biological Chemistry 274，31833-8

13.Moore，M.C，Davis，S.N.，Mann，S.L.和Cherrington，A.D.(2001)Diabetes Care 24，1882-7

14.Alvarez，E.，Roncero，L，Chowen，J.A.，Vazquez，P.和Blazquez，E.(2002)Journal of Neurochemistry 80，45-53

15.Lynch，R.M.，Tompkins，L.S.，Brooks，H.L.，Dunn-Meynell，A.A.和Levin，B.E.(2000)Diabetes 49，693-700

16.Roncero，L，Alvarez，E.，Vazquez，P.和Blazquez，E.(2000)Journal of Nebrochemistry 74，1848-57

17.Yang，X.J.，Kow，L.M.，Funabashi，T.和Mobbs，C.V.(1999)Diabetes 48，1763-1772

18.Schuit，F.C，Huypens，P.，Heimberg，H.和Pipeleers，D.G.(2001)Diabetes 50，1-11

19.Levin，B.E.(2001)International Journal of Obesity 25，增刊5，S68-S72.

20.Alvarez，E.，Roncero，L，Chowen，J.A.，Thorens，B.和Blazquez，E.(1996)Journal of Neurochemistry 66，920-7

21.Mobbs，C.V.，Kow，L.M.和Yang，X.J.(2001)AmericanJournal of Physiology-Endocrinology & Metabolism 281，E649-54

22.Levin，B.E.，Dunn-Meynell，A.A.和Routh，V.H.(1999)American Journal of Physiology 276，R1 223-31

23.Spanswick，D.，Smith，M.A.，Groppi，V.E.，Logan，S.D.和Ashford，M.L.(1997)Nature 390，521-5

24.Spanswick，D.，Smith，M.A.，Mirshamsi，S.，Routh，V.H.和Ashford，M.L.(2000)Nature Neuroscience 3，757-8

25.Levin，B.E.和Dunn-Meynell，A.A.(1997)Brain Research776，146-53

26.Levin，B.E.，Govek，E.K.和Dunn-Meynell，A.A.(1998)BrainResearch 808，317-9

27.Levin，B.E.，Brown，K.L.和Dunn-Meynell，A.A.(1996)BrainResearch 739，293-300

28.Rowe，I.C，Boden，P.R.和Ashford，M.L.(1996)Journal ofPhysiology 497，365-77

29.Fujimoto，K.，Sakata，T.，Arase，K.，Kurata，K.，Okabe，Y.和Shiraishi，T.(1985)Life Sciences 37，2475-82

30.Kurata，K.，Fujimoto，K.和Sakata，T.(1989)Metabolism：Clinical & Experimental 38，46-51

31.Kurata，K.，Fujimoto，K.，Sakata，T.，Etou，H.和Fukagawa，K.(1986)Physiology & Behavior 37，615-20

32.Jetton T.L.，Liang Y.，Pettepher CC，Zimmerman E.C，CoxF.G.，Horvath K.，Matschinsky F.M.，和Magnuson M.A.，J.Biol.Chem.，Feb 1994；269：3641-3654.

33.Reimann F.和Gribble F.M.，Diabetes 2002 51：2757-2763

34.Cheung A.T.，Dayanandan B.，Lewis J.T.，Korbutt G.S.，Rajotte R.V.，Bryer-Ash M.，Boylan M.O.，Wolfe M.M.，Kieffer T.J.，Science，第290卷，5498期，1959-1962，8.12月2000.

Claims (17)

1.用于制备式(I)化合物的方法，

所述方法包括：

a)式(II)化合物：

其中为羧基或其前体，X²为F和X³选自F、Br和OH；

i)在适宜的溶剂中，采用适宜的碱，与式(III)化合物进行X2的亲核性芳香取代反应，

其中X同其在式(I)中的定义，和R¹选自甲基、甲氧甲基和羟甲基(或它们的受保护型式)；和

ii)在适宜的溶剂中，采用适宜的碱，与式(IV)化合物进行亲核性芳香取代反应，或者当X³为Br时，在适Ullman醚反应的条件下，

其中R²、R³、m和n的定义如其在式(I)中的定义，和当X³为F或Br时X⁴为OH，和当X³为OH时X⁴为离去基团；

b)如有需要，将X¹转化为羧酸；和

c)将该羧基偶联至式(V)化合物上；

和随后如有必要：

i)将式(I)化合物转化另一种式(I)化合物；

ii)在R¹为受保护型式的羟甲基的情况下，脱去保护基；

iii)形成前药；和/或

iv)形成可药用盐；

其中式(I)化合物：

R¹为羟甲基、甲氧甲基或甲氧基；

X为甲基或乙基；

R²选自-C(O)NR⁴R⁵、-SO₂NR⁴R⁵、-S(O)_pR⁴和HET-2；HET-1是C-连接的5元或6元杂芳环，在2-位含有氮和任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的环杂原子；环任选地被1或2个独立地选自R⁶的取代基在有效碳原子上被取代，或者在环氮原子上被取代，条件是没有由此被季铵化；

HET-2是C-或N-连接的4、5元或6元杂环基环，含有1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子，其中-CH₂-基团可任选地-C(O)-替代，和其中杂环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)₂基团，环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R⁷的取代基取代；

R³选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；

R⁴选自氢、(1-4C)烷基[任选地被1或2个独立地选自HET-2、-OR⁵、-SO₂R⁵、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R⁷的基团取代)和-C(O)NR⁵R⁵的基团取代]、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R⁷的基团取代)和HET-2；

R⁵是氢或(1-4C)烷基；

R⁴和R⁵与其连接的氮原子一起形成如HET-3所定义的杂环基环体系；

R⁶独立地选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)_p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；

或者，当HET-1是2-吡啶基时，R⁶为羧基；

R⁷选自-OR⁵、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR⁴R⁵、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)_pR⁵；

HET-3是N-连接的4-6元饱和或部分不饱和杂环基环，任选地包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的另外的杂原子(除该连接的N原子之外)；其中-CH₂-基团任选地被-C(O)-替代，和其中环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)₂基团；环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R⁸的取代基取代；或

HET-3是N-连接的7元饱和或部分不饱和杂环基环，任选地包含1个独立地选自O、N和S的杂原子的另外的杂原子(除该连接的N原子之外)；其中-CH₂-基团任选地被-C(O)-替代，和其中环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)₂基团；环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R⁸的取代基取代；或

HET-3是6-10元饱和或部分不饱和杂环基二环，任选地包含1个N(除该连接的N原子之外)；其中-CH₂-基团任选地被-C(O)-替代；其中环任选地在有效碳或氮原子上被1个地选自羟基和R³的取代基取代；

R⁸选自-OR⁵、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR⁴R⁵、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述环是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)_pR⁵；

HET-4是未取代的C或N-连接的5元或6元杂芳环，含有1、2或3个独立地选自O、N和S的环杂原子；p(在不同情况下独立地)为0、1或2；m是0或1；和n是0、1或2；条件是当m是0时，n是1或2。

2.权利要求1所述的方法，其中式(I)化合物中的R¹是羟甲基或甲氧甲基；和X是甲基。

3.权利要求1或2所述的方法，其中式(I)化合物中的m是1，n是0和R²是甲磺酰。

4.权利要求1所述的方法，其中式(I)化合物是式(Ia)化合物

                        式(Ia)

其中：

R³选自氟、氯C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；

R¹选自甲基和甲氧甲基；

n是0、1或2；

X是甲基。

5.权利要求1所述的方法，其中步骤a-(i)在步骤a-(ii)之前进行，因此该反应顺序包括：

6.权利要求1所述的方法，其中步骤a-(ii)在步骤a-(i)之前进行，因此该反应顺序包括：

7.权利要求1所述的方法，其是用于制备式(Ib)化合物的方法，所述方法包括：

i)二氟苄腈(IIa)与4-甲磺酰基苯酚反应，得到式(VIIa)化合物；

(ii)式化合物(VIIa)与式化合物(IIIa))反应，其中R^1a是甲氧甲基、羟甲基或其受保护的型式，得到式化合物(VIIIa)；

(iii)水解腈，得到式化合物(VIIIb)；与杂环胺反应得到式(Ib)化合物；

和随后如有必要：

i)将式(Ib)化合物转化为另一种式(Ib)化合物；

ii)在R^1a是受保护型式的羟甲基的情况下，脱去保护基；

iii)形成前药；和/或

iv)形成可药用盐；

8.权利要求7所述的方法，其中R^1a是甲氧甲基或叔丁氧基甲基。

9.权利要求7或8所述的方法，其中HET-1是吡唑基，任选地被(1-4C)烷基取代。

10.权利要求7-9之一所述的方法，其中化合物(VIIIb)以盐的形式被分离出来。

11.权利要求7-10之一所述的方法，其中随后将R^1a是甲氧甲基或叔丁氧基甲基的式(Ib)化合物，转化成R^1a是羟甲基的式(Ib)化合物。

12.权利要求11所述的方法，将式化合物(VIIIb)转化成R^1a是羟甲基的式(Ib)化合物，后者未分离出其中R^1a是甲氧甲基或叔丁氧基甲基的式(Ib)中间体化合物。

13.权利要求6所定义的式化合物(VII)，为3-氟-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苄腈。

14.权利要求5定义的式化合物(VIII)，其为选自以下的化合物：

3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苄腈[和消旋型式]；

3-[(1S)-2-叔丁氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苄腈；

3-[(1S)-2-叔丁氧基-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酸；

3-[(1S)-2-叔丁氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酸的吗啉盐；

3-[(1S)-2-叔丁氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酸的叔丁胺盐；

15.化合物3-[(1S)-2-叔丁氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺；

16.通过权利要求1方法获得的式(I)化合物。

17.权利要求16化合物，其为选自以下的化合物：

3-[(1S)-2-叔丁氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺；

3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺；和

3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺。