CN101037411A

CN101037411A - 一种四氢异喹啉外消旋体的拆分方法

Info

Publication number: CN101037411A
Application number: CN200710020587.2A
Authority: CN
Inventors: 黄乐群; 邱飞
Original assignee: Nanjing University
Current assignee: Nanjing University
Priority date: 2007-03-13
Filing date: 2007-03-13
Publication date: 2007-09-19
Anticipated expiration: 2027-03-13
Also published as: CN101037411B

Abstract

本发明公开了一种四氢异喹啉外消旋体拆分的新方法，先通过一种光学活性的拆分剂式II拆分外消旋体，析出S－体占多数的非对应异构体，得到R－体含量占多数的非对应异构体母液，游离母液后再用另一光学活性的拆分剂式III或IV拆分，游离得到高光学纯度的单一R－对映异构体。本方法解决了使用单一拆分剂的不足，得到的对映体产率高，光学纯度也非常高，提高了效率和效益，可广泛运用于消旋体拆分领域。

Description

一种四氢异喹啉外消旋体的拆分方法

技术领域

本发明涉及一种四氢异喹啉外消旋体拆分的新方法。

背景技术

单一的对映异构体的获得，目前广泛采用的方法是外消旋体的拆分，特别是形成和分离非对映异构体拆分法。尽管很多外消旋体的拆分是已知的，特别是拆分剂是已知的，但是通常只采用一种拆分剂析晶，再通过多次重结晶的方法得到符合光学纯度要求的单一对应异构体。同时，有的拆分剂很难获得，单用一种拆分剂成本太高，不利于工业化。

专利US5453510报道，用N-乙酰-L-亮氨酸拆分四氢罂粟碱消旋体，其过程是：先用N-乙酰-L-亮氨酸分离出S-四氢罂粟碱，然后再浓缩母液析出R-四氢罂粟碱粗品，通过重结晶得到符合要求的R-四氢罂粟碱。该方法虽然使用易得的N-乙酰-L-亮氨酸作拆分剂，但严重的缺点在于所需的R对映体只能从母液中析出，这样不仅析出的速度比较慢，而且纯度不高，需要反复的重结晶才能得到符合要求的R对映体。

专利CN200410091127.5和专利CN96197238.6分别报道采用N-乙酰-D-亮氨酸和D-2，4-二氯苯氧基丙酸作为拆分剂拆分直接得到R-四氢罂粟碱，但是这两种拆分剂均很难得到，而需要的量与待拆分的消旋体等摩尔数左右，因此用量大，成本也高，工业化有局限性。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的局限性，提出一种四氢异喹啉外消旋体拆分的新方法，采用两种不同的拆分剂依次拆分，高收率得到符合后续使用的高光学纯度的R-异构体。

本发明是这样实现的：

将式I消旋体先与式II化合物以1∶0.9至1∶1.5的摩尔比加入到5至100倍体积比的拆分溶剂中形成非对映异构体，-20℃至30℃析晶12小时至5天，主要含S-对映体的盐从溶液中析出；过滤，母液浓缩至干，用碱液中和，有机溶剂萃取，得到R体占多数的剩余物；再将该剩余物与式III或式IV化合物以1∶0.9至1∶1.5的摩尔比加入到5至100倍体积比的拆分溶剂中形成非对映异构体，-20℃至30℃析晶12小时至5天，得到主要含R-对映体的盐，重结晶，再用碱液中和，得到符合要求的R-对映体。

其中式I：

式中取代基具有如下含义：

A：H、C1-4烷氧基、卤素、C1-4烷基，

B：H、C1-4烷氧基、卤素、C1-4烷基，

E：H、C1-4烷氧基、卤素、C1-4烷基，

F：H、C1-4烷氧基、卤素、C1-4烷基，

特别适合式I的是四氢罂粟碱消旋体。

式II为N-酰基-L-氨基酸，其结构式如下：

式中取代基具有如下含义：

R₁：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基，

R₂：H、C1-4烷基、苯基，

特别适合式II的是N-乙酰-L-亮氨酸。

式III：

式中取代基具有如下含义：

R₃：H、C1-4烷氧基、C1-4烷基，

R₄：H、C1-4烷氧基、卤素、C1-4烷基、苄基，

R₅：H、C1-4烷氧基、卤素、C1-4烷基、苄基

特别适合式III的是D-2，4-二氯苯氧基丙酸。

式IV为N-酰基-D-氨基酸，其结构式如下：

式中取代基具有如下含义：

R₂：H、C1-4烷基、苯基，

特别适合式IV的是N-乙酰-D-亮氨酸。

两次拆分的温度范围分别在0℃至所用拆分溶剂的沸点。

拆分在常用的溶剂中进行，如低级醇，丙酮，甲苯，二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，乙醚，乙酸乙酯及他们按不同比例组成的混合溶剂。优选异丙醇。

本发明的特点及技术效果是：

本方法解决了使用单一拆分剂的不足，得到的对映体产率高，光学纯度也非常高，提高了效率和效益，可广泛运用于消旋体拆分领域。

具体实施方式：

实施例1：

38g四氢罂粟碱盐酸盐溶于500mL水中，加入氨水中和至中性，二氯甲烷200ml×3萃取，合并有机相，食盐水洗，干燥，过滤后浓缩有机相至干，用异丙醇500ml溶解，加入N-乙酰-L-亮氨酸19g，回流，冷却，室温析晶过夜。过滤，滤液浓缩至干，加入氨水中和至中性，二氯甲烷150ml×3萃取，合并有机相，食盐水洗，干燥，过滤后浓缩有机相至干，用异丙醇300ml溶解，加入N-乙酰-D-亮氨酸12g，回流，冷却，室温析晶过夜。过滤，滤饼用丙酮重结晶，得22g。氨水中和，甲苯300mL萃取，甲苯层中加入盐酸乙醇，至PH1-2，冰箱中析晶过夜，得到15g R-四氢罂粟碱盐酸盐，收率78.9％，光学纯度97％。

实施例2：

76g四氢罂粟碱盐酸盐溶于800mL水中，加入1N氢氧化钠中和至中性，甲苯300ml×3萃取，合并有机相，食盐水洗，干燥，过滤后浓缩有机相至干，用甲醇500ml溶解，加入N-乙酰-L-亮氨酸38g，乙醚300ml，冰箱冷冻析晶过夜。过滤，滤液浓缩至干，加入氨水中和至中性，甲苯250ml×3萃取，合并有机相，食盐水洗，干燥，过滤后浓缩有机相至干，用甲醇300ml溶解，加入N-乙酰-D-亮氨酸26g，乙醚100ml，析晶过夜。过滤，滤饼用丙酮重结晶，得60g。氨水中和，甲苯300mL萃取，甲苯层中加入盐酸乙醇，至PH1-2，冰箱中析晶过夜，得到35g R-四氢罂粟碱盐酸盐，收率82.1％，光学纯度97.5％。

Claims

1、一种拆分式I化合物的外消旋体的方法，其特征在于先通过一种光学活性的拆分剂式II拆分外消旋体，析出S-体占多数的非对应异构体，得到R-体含量占多数的非对应异构体母液，游离母液后再用另一光学活性的拆分剂式III或IV拆分，游离得到高光学纯度的单一R-对映异构体；

其中式I：

式中取代基具有如下含义：

A：H、C1-4烷氧基、卤素、C1-4烷基，

B：H、C1-4烷氧基、卤素、C1-4烷基，

E：H、C1-4烷氧基、卤素、C1-4烷基，

F：H、C1-4烷氧基、卤素、C1-4烷基，

式II为N-酰基-L-氨基酸，其结构式如下：

式中取代基具有如下含义：

R₂：H、C1-4烷基、苯基，

式III：

式中取代基具有如下含义：

R₃：H、C1-4烷氧基、C1-4烷基，

R₄：H、C1-4烷氧基、卤素、C1-4烷基、苄基，

R₅：H、C1-4烷氧基、卤素、C1-4烷基、苄基

式IV为N-酰基-D-氨基酸，其结构式如下：

式中取代基具有如下含义：

R₂：H、C1-4烷基、苯基。

2、权利要求1中，式I化合物是四氢罂粟碱消旋体。

3、权利要求1中，式II化合物是N-乙酰-L-亮氨酸。

4、权力要求1中，式III化合物是D-2，4-二氯苯氧基丙酸。

5、权力要求1中，式IV化合物是N-乙酰-D-亮氨酸。