CN101003537A - 吡咯并哒嗪类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通式(I)所示的吡咯并哒嗪类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及所述衍生物作为治疗剂特别是作为酪氨酸激酶抑制剂的用途，其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的吡咯并哒嗪类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为酪氨酸激酶抑制剂的用途。
背景技术
蛋白激酶(Protein kinases，PKs)在信号传导过程中具有非常重要的作用。它能将ATP的γ-磷酸基转移到功能蛋白的特定氨基酸残基上，引发一系列生物反应。按照在磷酸化过程中作为底物的氨基酸类别，蛋白激酶可分为丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)和酪氨酸激酶(PTKs)。
近100种蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases)已经被确定了氨基酸序列(Hanks and Hunter，1995，FASEB J.9：576-596)，而估计总数可能会多达1000种。
酪氨酸磷酸化机理普遍存在于信号传导过程中，调控着诸如有丝分裂、细胞周期进程和分化等多种细胞功能(Hanks and Hunter，1995，FASEB J. 9：576-596；Cadena and Gill，1992，FASEB J. 6：2332-2337；Schlessinger and Ullrich，1992，Neuron 9：383-391；Vandergeer et al.，1994，Annu. Rev. Cell Biol.10：251-337)。当蛋白酪氨酸激酶在变异、失控的情况下表达，或在不正常的高水平下表达时，可以将正常的细胞转变成为肿瘤显型(neoplastic phenotype)(Chiaoet al.，1994，Cancer Metast. Rev. 9：63-80；Hunter，1991，Cell 64：249-270)。
大多数细胞生长因子受体含有酪氨酸激酶的肽链序列，许多肿瘤中可见不同酪氨酸激酶受体的过度表达或过度激活，如上皮细胞肿瘤中常见EGFR家族的过度表达，胶质瘤中常见血小板来源的生长因子受体(PDGFR)的过度表达等。根据肽链序列的相似性和其他一些结构上的特点，这些受体被分成若干家族：1)以表皮生长因子受体(EGFR)为代表的受体家族，包括EGFR，HER2，HER3及HER4等，此类受体的高表达常见于上皮细胞肿瘤；2)胰岛素受体家族，包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体(IGF-R)和胰岛素相关受体(IRR)等，在血癌中常见此类受体的高表达；3)血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)家族，包括PDGFRα，PDGFRβ，克隆刺激因子(CSF-1R)，c-Kit等，此类受体在脑肿瘤和血癌中常见高表达；4)纤维细胞生长因子受体(FGFR)，包括有FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4和角化细胞生长因子受体等，此类受体在血管生成方面起重要作用；5)血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)，是血管生成的重要正性调节因子；另外，还有肝细胞生长因子受体(HGFR)类、Fibronectin III型受体类及神经细胞生长因子受体(NGFR)家族类。酪氨酸激酶受体分别在不同类型的肿瘤中过度表达，致使其细胞内信号异常激活，导致细胞转化、不断增殖，促进肿瘤的发生、发展，抵抗细胞凋亡，打乱细胞的生长平衡。因此，靶向酪氨酸激酶信号途径是很好的抗肿瘤策略。
表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)家族(包括EGFR，HER2，HER3及HER4等)是一类研究较多的酪氨酸激酶。近年来已成为抗癌治疗的重要靶点方向。临床证明，EGFR在多种人癌症肿瘤中有高表达，它们的表达水平与癌细胞增殖、转移等现象相关。这提供了一个新的寻找抗癌手段的思路，即寻找以EGFR酪氨酸激酶为靶点的抑制剂。
到目前为止，EGFR抑制剂吉非替尼(Gefitinib，US 5770599，WO 0205791)和Erlotinib hydrochlorib(WO 9630347，US 6476040)已经上市，吉非替尼适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，美国FDA批准埃罗替尼作用标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。还有其他一些小分子化合物作为酪氨酸激酶抑制剂已经进入了I，II，III期临床研究阶段。综合以上EGFR抑制剂的信息，设计并合成了一类如下通式(I)所示的吡咯并哒嗪类衍生物，：
在现有的技术中，N-取代的4-氨基吡咯并哒嗪类化合物，例如：艾博特股份有限两合司申请的专利CN-1390220A(WO0119828A1)，公开了主结构为吡咯并[2，3d]哒嗪且在4位带有氨基取代基的化合物；霍夫曼-拉罗奇有限公司的专利CN-1279682A(WO9920624A)，公开了吡咯并哒嗪为主体结构的化合物能够作为激酶抑制剂；三共株式会社的专利CN-1143964A(WO9519980A1)、CN-1422272A(WO0158901A)、CN-1370172A(WO0077003A)，公布了具有胃酸分泌抑制活性和抗菌活性的吡咯并哒嗪类化合物。但是，现有技术中涉及这类化合物的活性、溶解性都存在不同程度的不足。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的新的吡咯并哒嗪类化合物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和药学上可接受的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。
其中：
X选自W(CH2)、(CH2)W、或W，其中W是O、S、SO、SO2；或-NR8(其中R8是氢原子或烷基)；
当X是-NR8，R8是烷基，则R8可以和R1形成一个4～8元杂环基；其中5～8元杂环内可以含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上可以进一步被一个或多个的烷基、卤素、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、烷氧基、芳氧基、胺烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或-NR5R6所取代；
R1选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基可以进一步被一个或多个烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、烷氧基、芳氧基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或-NR5R6所取代；其中芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基可以并成双环；
R2选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基可以进一步被一个或多个烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、烷氧基、芳氧基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或-NR5R6所取代；
R3选自氢原子、烷基、-C(＝O)R7、-C(＝S)R7、-NC(＝O)R7、-(CH2)nO(C＝O)R7、-(CH2)nO(C＝S)R7、-(CH2)nR7、-(CH2CH2O)nR8；
R4选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、-(CH2CH2O)nR8、烯基或炔基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、烯基或炔基可以进一步被一个或多个烷基、羟基、烷氧基、氰基、氨基、烷氨基、羧酸或羧酸酯所取代；
R5和R6分别选自分别选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或者杂芳烷基可以进一步被一个或多个的烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、烷氧基、芳氧基、胺烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸或者羧酸酯所取代；
同时，R5和R6可以形成一个4～8元杂环基；其中5～8元杂环内可以含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上可以进一步被一个或多个的烷基、卤素、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、烷氧基、芳氧基、胺烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或-NR5R6所取代；
R7选自羟基、烷氧基、芳氧基、杂环烷氧基、芳烷氧基、-N(R8)(CH2)nR9、-NR8[CH2CH2O]nR8、-NR5R6或者-NR8(CH2)n[CH(OH)CH2]rZ，其中Z是芳基、杂芳基、杂环烷基、-NR5R6、-COOR8或CONR5R6；
R8选自氢原子或烷基；
R9选自-NR5R6、羟基、芳基、杂芳基、烷氧基、-O[CH2CH2O]rR8、-N+(O-)R5R6、-N(OH)R5、-NHC(O)R10或-COR10(其中R10是烷基、卤代烷基或芳烷基)；
R10是烷基、卤代烷基或芳烷基
n是1～6；
r是1～2。
在本发明的通式(I)所述的化合物或其盐中，优选的是X是W(CH2)、(CH2)W或W，其中W是O；另外，再优选的是其中X是W(CH2)、(CH2)W或W，其中W是S、SO或SO2。
在本发明的通式(I)所述的化合物或其盐中，更优选的是X是NR8，其中R8是氢原子或C1～C8烷基，
在本发明的通式(I)所述的化合物或其盐中，优选的是R2是甲基。
在本发明的通式(I)所述的化合物或其盐中，优选的是R4是氢原子或烷基，更优选的是R4是甲基。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
其中，将通式(I)-a原料吡咯类衍生物用硝酸铈铵氧化，所得通式(I)-b的化合物再用水合肼环合得到的通式(I)-c化合物，用三氯氧磷卤代得到通式(I)-d的化合物；
将通式(I)-d的化合物经胺基亲核取代得到的通式(I)-e的化合物，将通式(I)-e的化合物水解得通式(I)-f的化合物、再将通式(I)-f的化合物缩和成酰氨化合物，制得通式(I)所示的化合物。
简言之，将原料吡咯类衍生物用硝酸铈铵氧化，再用水合肼环合，三氯氧磷卤代，胺基亲核取代，水解缩和成酰胺这几步反应，最终制得通式I所示化合物。
本发明有益效果突出的表现为同现有技术相比，本发明的化合物与现有技术涉及的化合物与的结构不尽相同，特别是R2位置上取代基的引入，对此类化合物的活性、溶解性都有了很大的改善。
本发明涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1～5中任何一项所述的化合物或其盐和药学载体，或者本发明通式化合物或其盐在制备酪氨酸激酶抑制剂药物中的用途。换言之，本发明还提供含有药物有效剂量的上述化合物组合物，以及所述的化合物和/或含有该化合物的药物组合物在制备酪氨酸激酶抑制剂中的用途。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)、氘代二甲基亚砜(DMSO-D6)，内标为三甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
DMSO-D6：氘代二甲基亚砜；
CDCl3：氘代氯仿；
实施例1
4-(3-氯-4-氟-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(4-(吗啡啉-4-基)-哌啶基)甲酰
胺
第一步
5-甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸乙酯
将3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸乙酯1a(4.79g，20mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，再加入乙酸(120mL)及水(100mL)的混合溶剂，室温搅拌下一次性加入硝酸铈铵(44.4g，81mmol)，反应1.5小时后，向体系中补加水(200mL)，用二氯甲烷萃取反应液(100mL×3)，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液清洗至pH值为偏碱性，再用饱和氯化钠溶液洗(25mL×1)，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物5-甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸乙酯1b(2.544g，类白色固体)。产率：65.09％。
MS：254.2(M-1)。
1HNMR：(CDCl3，400MHz)10.269(s，1H，-CHO)，9.915(s，1H，-NH)，4.417～4.356(m，4H，2×-CH2-)，2.600(s，3H，CH3)，1.411～1.352(q，6H，2×-CH3)。
第二步
3-甲基-4-羰基-3a，4，5，7a-四氢-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2羧酸乙酯
室温下，将5-甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸乙酯1b(2.544g，10mmol，)溶解于乙酸(43mL)中，搅拌下加入85％的水合肼溶液(0.65mL，11mmol)，有黄色沉淀生成，继续搅拌，加热至100℃反应2小时，将反应液冷却至室温，静置过夜。次日，减压抽滤，固体干燥，得到标题产物3-甲基-4-羰基-3a，4，5，7a-四氢-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2羧酸乙酯1c(1.74g，黄色粉末状固体)。产率：78.73％。
MS：222.2(M+1)。
HNMR：(DMSO-D6，400MHz)8.091(s，1H，ArH)，4.345(q，2H，J＝7.2Hz，-CH2-)，2.629(s，3H，CH3)，1.350(t，3H，J＝7.2Hz，-CH3)。
第三步
3-甲基-4-氯-3a，4，5，7a-四氢-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2羧酸乙酯
氮气氛下，在100mL的三颈瓶中，将3-甲基-4-羰基-3a，4，5，7a-四氢-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2羧酸乙酯1c(553mg，2.5mmol)溶解于无水乙腈(15mL)，室温搅拌下缓慢滴加无水三氯氧磷(0.465mL，5mmol)，滴加完毕后，加热回流至黄色固体1c逐渐反应溶解为黄色溶液，继续回流0.5小时。将反应液移至100mL的茄形瓶中，减压旋蒸除去乙腈，再向反应体系中加入正己烷(10mL)，减压旋干，重复三次(去除残余三氯氧磷)。得到标题产物3-甲基-4-氯-3a，4，5，7a-四氢-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2羧酸乙酯1d(黄色固体)，备用，直接做下一步。
此步也可纯化，将此固体置于50mL的茄形瓶中，加入四氢呋喃(8mL)，室温条件下搅拌30分钟，过滤，得标题产物3-甲基-4-氯-3a，4，5，7a-四氢-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2羧酸乙酯黄色固体1d(569mg，浅黄色固体)，产率：94-9％。
MS：240.4(M+1)。
1HNMR：(DMSO-D6，400MHz)9.506(s，1H，ArH)，4.432(q，2H，J＝7.2Hz，-CH2-)，2.767(s，3H，CH3)，1.392(t，3H，J＝7.2Hz，-CH3)。
第四步
4-(3-氯-4-氟-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸乙酯盐酸盐
在第三步乘有3-甲基-4-氯-3a，4，5，7a-四氢-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2羧酸乙酯黄色固体1d的茄形瓶中搅拌下直接加入异丙醇(15mL)和3-氯-4-氟-苯胺(546mg，3.75mmol)，加热回流，点板跟踪至原料消失。将反应液冷却至室温，继续用冰水浴冷却并搅拌，有黄色固体产生，减压抽滤，固体用少量乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到标题产物4-(3-氯-4-氟-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸乙酯盐酸盐1e(440mg，黄色粉末状固体)。产率：50.4％。
MS：349.2(M+1)。
第五步
4-(3-氯-4-氟-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-甲酸
在100mL茄形瓶中，将4-(3-氯-4-氟-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸乙酯1e(440mg，1.26mmol)搅拌下溶解于乙醇(30mL)中，再加入氢氧化钠溶液(5mL，1mol/L)，加热回流，点板跟踪至原料消失，将反应液冷却至室温过夜，减压旋蒸除去乙醇，搅拌下用1N盐酸溶液调pH值至2，有大量固体析出。减压抽滤，固体用蒸馏水洗涤，干燥，得到标题产物4-(3-氯-4-氟-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-甲酸1f(367mg，黄色固体)。产率：91％。
MS：319.7(M-1)。
第六步
4-(3-氯-4-氟-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(4-(吗啡啉-4-基)-哌啶基)甲酰胺
向一个100mL的茄形瓶中加入4-(3-氯-4-氟-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-甲酸1f(320mg，1mmol)，N-乙基-N’-(二甲氨基丙基)-碳二亚胺(288mg，1.5mmol)、1-羟基苯并三唑(203mg，1.5mmo)和N’N-二甲基甲酰胺(30mL)，搅拌至溶解后，加入三乙胺(0.35mL，2.5mmol)，搅拌5分钟后加入4-(吗啡啉-4-基)-哌啶(255mg，1.5mmol)，室温下搅拌过夜，点板监测至原料消失，将反应液倒入冰水(200mL)中，用乙酸乙酯萃取反应液(80mL×4)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗(25mL×1)，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-氯-4-氟-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(4-(吗啡啉-1-基)-哌啶基)甲酰胺1(43mg，黄色固体)。产率：9％。
MS：473.4(M+1)。
1HNMR：(DMSO-D6，400MHz)8.887(s，1H，-ArH)，7.995(d，1H，-ArH)，7.619(t，1H，-ArH)，7.366～7.320(q，1H，-ArH)3.571(s，4H，-OCH2-)，3.447(s，9H，-NCH2-，-NCH-)2.468(s，3H，-CH3)，1.844～1.834(m，2H，-CH2-)，1.379～1.351(m，2H，-CH2-)。
实施例2
4-(3-氯-4-氟-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-二乙胺基乙基)甲酰胺
重复本发明实施例1第一步至第五步的反应，使用上述第五步中所得到的化合物4-(3-氯-4-氟-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-甲酸1f作原料，按照本发明实施例1第六步所述相同方式进行该原料与二乙基乙二胺的反应，则得到标题产物4-(3-氯-4-氟-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-二乙胺基乙基)甲酰胺2(239mg，浅黄色固体)。产率：38％。
MS：419.3(M+1)。
1HNMR：(DMSO-D6，400MHz)8.913(s，1H，-ArH)，7.983(d，1H，-ArH)，9.604(d，1H，-ArH)，7.365～7.320(t，1H，-ArH)，3.390(t，2H，-CH2-)，2.706(s，3H，-CH3)，2.638(t，2H，-CH2-)，2.574(m，4H，2×-CH2-)，1.002(t，6H，2×-CH3)。
实施例3
4-(3-氯-4-氟-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-吗啡啉-4基-乙基)甲酰胺
重复本发明实施例1第一步至第五步的反应，使用上述第五步中所得到的化合物4-(3-氯-4-氟-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-甲酸1f作原料，按照本发明实施例1第六步所述相同方式进行该原料与吗啡啉-4基-乙二胺的反应，则得到标题产物4-(3-氯-4-氟-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-吗啡啉-4基-乙基)甲酰胺3(248mg，黄色固体)。产率：38.4％。
MS：433.3(M+1)。
1HNMR：(DMSO-D6，400MHz)8.917(s，1H，-ArH)，7.989(d，1H，-ArH)，7.624(d，1H，-ArH)，7.368～7.322(t，1H，-ArH)，3.595(t，4H，-CH2-)，3.425(t，2H，-CH2-)，2.714(s，3H，-CH3)，2.501(t，2H，-CH2-)，2.435(s，4H，2×-CH2-)。
实施例4
4-(3-炔基-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-二乙胺基乙基)甲酰胺
第一步
4-(3-炔基-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸乙酯盐酸盐
按照实施例1第三、四步所述相同方法，氮气氛下，100mL的三颈瓶中，将3-甲基-4-羰基-3a，4，5，7a-四氢-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2羧酸乙酯1c(1-549g，7mmol)溶解于无水乙腈(50mL)中，室温搅拌下缓慢滴加无水三氯氧磷(1.3mL)，滴加完毕后，加热回流至黄色固体1c逐渐反应溶解为橙红色溶液，继续回流30分钟。将反应液移至150mL的茄形瓶中，减压旋蒸除去乙腈，再向反应体系中加入正己烷(10mL)，减压旋干，重复三次(去除残余三氯氧磷)。得到3-甲基-4-氯-3a，4，5，7a-四氢-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2羧酸乙酯1d(黄色固体)，在此茄形瓶中直接加入异丙醇(35mL)和间乙炔基苯胺(0.9g，7.7mmol)，加热回流3小时，点板跟踪至原料消失。将反应液冷却至室温，继续用冰水浴冷却并搅拌，有黄色固体产生，减压抽滤，固体用少量的乙酸乙酯和乙醇洗涤，红外干燥，得到标题产物4-(3-炔基-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸乙酯盐酸盐4a(1.194g，黄色固体)。产率：44.22％。
MS(M+1)：321.3。
第二步
4-(3-炔基-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-甲酸
按照本发明实施例1第五步所述相同方式，使用4-(3-炔基-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸乙酯盐酸盐4a作原料，制得本标题产物4-(3-炔基-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-甲酸4b(970mg，黄色固体)。
MS：219.3(M+1)。
第三步
4-(3-炔基-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-二乙胺基乙基)甲酰胺
按照本发明实施例1第六步所述相同方式，使用4-(3-炔基-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-甲酸4b作原料，进行该原料与二乙基乙二胺的反应，则得到标题产物4-(3-炔基-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-二乙胺基乙基)甲酰胺4(253mg，白色固体)。产率：43.2％。
MS：391.5(M+1)。
1HNMR：(DMSO-D6，400MHz)8.913(s，1H，-ArH)，7.884(s，1H，-ArH)，7.660(d，1H，-ArH)，7.311(t，1H，-ArH)，7.068(d，1H，-ArH)，4.082(s，1H，-C≡H)，3.373(t，2H，-CH2-)，2.696(s，3H，-CH3)，2.596(t，2H，-CH2-)，2.579～2.513(m，4H，2×-CH2-)，0.987(t，6H，2×-CH3)。
实施例5
4-(3-炔基-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(4-(吗啡啉-4-基)-哌啶基)甲酰胺
重复本发明实施例4第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物4-(3-炔基-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-甲酸4b作原料，按照本发明实施例1第六步所述相同方式进行该原料与4-(吗啡啉-4-基)-哌啶的反应，则得到标题产物4-(3-炔基-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(4-(吗啡啉-4-基)-哌啶基)甲酰胺5(122mg，橙黄色固体)。产率：20％。
MS：445.5(M+1)。
1HNMR：(DMSO-D6，400MHz)8.895(s，1H，-ArH)，7.854(s，1H，-ArH)，7.670(d，1H，-ArH)，7.315(t，1H，-ArH)，7.066(d，1H，-ArH)，4.101(s，1H，-C≡H)，3.583(s，4H，-OCH2-)，3.470(s，9H，-NCH2-，-NCH-)，2.456(s，3H，-CH3)，1.902～1.856(m，2H，-CH2-)，1.384～1.357(m，2H，-CH2-)。
实施例6
4-(3-炔基-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-吡咯啶-1-基)-乙基)甲酰胺
重复本发明实施例4第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物4-(3-炔基-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-甲酸4b作原料，按照本发明实施例1第六步所述相同方式进行该原料与2-(吡咯啶-1-基)-乙胺的反应，则得到标题产物4-(3-炔基-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-吡咯啶-1-基)-乙基)甲酰胺6(405mg，浅黄色固体)。产率：57.9％。
MS：389.6(M+1)。
1HNMR：(DMSO-D6，400MHz)8.960(s，1H，-ArH)，7.838(s，1H，-ArH)，7.661(d，1H，-ArH)，7.329(t，1H，-ArH)，7.093(d，1H，-ArH)，4.116(s，1H，-C≡H)，3.651(t，2H，-CH2-)，3.352(t，2H，-CH2-)，2.728(s，3H，-CH3)，2.535～2.505(m，4H，2×-CH2-)，2.019～1.957(m，4H，2×-CH2)。
实施例7
4-(3-炔基-苯胺-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-吗啡啉-4-基)-乙基)甲酰胺
重复本发明实施例4第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物4-(3-炔基-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-甲酸4b作原料，按照本发明实施例1第六步所述相同方式进行该原料与(2-吗啡啉-4-基)-乙胺的反应，则得到标题产物4-(3-炔基-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-吗啡啉-4-基)-乙基)甲酰胺7(139mg，黄色固体)。产率：23％。
MS：405.3(M+1)。
1HNMR：(DMSO-D6，400MHz)8.922(s，1H，-ArH)，7.853(s，1H，-ArH)，7.670(d，1H，-ArH)，7.314(t，1H，-ArH)，7.073(d，1H，-ArH)，4.087(s，1H，-C≡H)，3.604～3.584(t，4H，2×-CH2-)，3.424(q，2H，-CH2-)，2.701(s，3H，-CH3)，2.513(s，2H，-CH2-)，2.446(q，4H，2×-CH2-)。
实施例8
4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-吡咯啶-1-基)-乙基)
甲酰胺
第一步
4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸乙酯盐酸盐
按照实施例1第三、四步所述相同方式，氮气氛下，在一个50mL的三颈瓶中，将3-甲基-4-羰基-3a，4，5，7a-四氢-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2羧酸乙酯1c(443mg，2mmol)溶解于无水乙腈(15mL)中，室温搅拌下缓慢滴加无水三氯氧磷(0.372mL，4mmol)，滴加完毕后，加热回流至黄色固体1c逐渐反应溶解为黄色溶液，继续回流30分钟。将反应液移至100mL的茄形瓶中，减压旋蒸除去乙腈，再向反应体系中加入正己烷(10mL)，减压旋干，重复三次(去除残余三氯氧磷)，得到3-甲基-4-氯-3a，4，5，7a-四氢-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2羧酸乙酯1d(黄色固体)。在此茄形瓶中直接加入异丙醇(15mL)和3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺盐酸盐(0.576g，2.0mmo)以及三乙胺(0.3mL，2.2mmol)，加热回流3小时，点板跟踪至原料消失。将反应液冷却至室温，继续用冰水浴冷却并搅拌，有黄色固体产生，减压抽滤，固体用少量的异丙醇洗涤，干燥，得到标题产物4-(3-炔基-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸乙酯盐酸盐8a(0.445g，黄色固体)。产率：45.4％。将此固体置于50mL茄形瓶中，加入甲醇(10mL)，用浓氨水调节PH为9，室温条件下搅拌5min，过滤，得4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸乙酯(浅黄色固体)。
MS(M+1)：455.3。
第二步
4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-甲酸
按照本发明实施例1第五步所述相同方式，使用4-(3-炔基-苯胺)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸乙酯盐酸盐8a作原料，制得本标题产物4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-甲酸8b。
MS：427.3(M+1)。
第三步
4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-吡咯啶-1-基)-乙基)甲酰胺
按照本发明实施例1第六步所述相同方式，使用4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-甲酸8b作原料，进行该原料与2-(吡咯啶-1-基)-乙胺的反应，则得到标题产物4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-吡咯啶-1-基)-乙基)甲酰胺8(80mg，土黄色固体)。产率：17.3％。
MS：523.5(M+1)。
LC-MS：98.3％。
1HNMR：(DMSO-D6，400MHz)8.866(s，1H，-ArH)，7.886(s，1H，-ArH)，7.547(d，1H，-ArH)，7.494～7.439(m，1H，-ArH)，7.337～7.288(m，2H，-ArH)，7.205～7.146(m，2H，-ArH)，5.219(s，2H，-CH2-)，3.426(t，2H，-CH2-)
2.698(s，3H，-CH3)，2.630(t，2H，-CH2-)，2.522～2.509(m，4H，2×-CH2-)，1.706(s，4H，2×-CH2)。
实施例9
4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(3-吗啡啉-4-基-丙基)甲
酰胺
重复本发明实施例8第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-甲酸8b作原料，按照本发明实施例1第六步所述相同方式进行该原料与(3-吗啡啉-4-基)-丙胺的反应，则得到标题产物4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(3-吗啡啉-4-基-丙基)甲酰胺9(174mg，浅黄色固体)。产率：35％。
MS：553.4(M+1)。
1HNMR：(DMSO-D6，400MHz)8.864(s，1H，-ArH)，7.896(s，1H，-ArH)，7.549(d，1H，-ArH)，7.494～7.439(m，1H，-ArH)，7.337～7.287(m，2H，-ArH)，7.206～7.152(m，2H，-ArH)，5.220(s，2H，-CH2-)，3.357(t，4H，2×-CH2-)，3 333(t，2H，-CH2-)，2.687(s，3H，-CH3)，2.368～2.335(m，6H，3×-CH2-)，1.720(t，2H，-CH2-)。
实施例10
4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-二乙胺基-乙基)甲酰
胺
重复本发明实施例8第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-甲酸8b作原料，按照本发明实施例1第六步所述相同方式进行该原料与二乙基乙二胺的反应，则得到标题产物4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-二乙胺基-乙基)甲酰胺10(234mg，浅黄色固体)。产率：34.9％。
MS：525.3(M+1)。
1HNMR：(DMSO-D6，400MHz)8.863(s，1H，-ArH)，7.882(s，1H，-ArH)，7.557(d，1H，-ArH)，7.495～7.440(m，1H，-ArH)，7.338～7.288(m，2H，-ArH)，7.205～7.147(m，2H，-ArH)，5.220(s，2H，-CH2-)，3.377(t，2H，-CH2-)，2.703(s，3H，-CH3)，2.615(t，2H，-CH2-)，2.580～2.514(m，4H，2×-CH2-)，0.994(t，6H，2×-CH3)。
实施例11
4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-吡咯啶-1基-甲基-吡
咯啶-1-基)甲酰胺
重复本发明实施例8第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-甲酸8b作原料，按照本发明实施例1第六步所述相同方式进行该原料与2-吡咯啶-1基-甲基-吡咯啶的反应，则得到标题产物4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-吡咯啶-1基-甲基-吡咯啶-1-基)甲酰胺11(100mg，橙黄色固体)。产率：18％。
MS：563.5(M+1)。
1HNMR：(DMSO-D6，400MHz)8.837(s，1H，-ArH)，7.900(s，1H，-ArH)，7.551(d，1H，-ArH)，7.491～7.436(m，1H，-ArH)，7.335～7.285(m，2H，-ArH)，7.200～7.142(m，2H，-ArH)，5.216(s，2H，-CH2-)，3.460～1.158(m，20H，-CH-)。
实施例12
4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(4-(吗啡啉-4-基)-哌啶
基)甲酰胺
重复本发明实施例8第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-甲酸8b作原料，按照本发明实施例1第六步所述相同方式进行该原料与4-(吗啡啉-4-基)-哌啶的反应，则得到标题产物4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(4-(吗啡啉-4-基)-哌啶基)甲酰胺12(31mg，橙黄色固体)。产率：7％。
MS：579.6(M+1)。
1HNMR：(DMSO-D6，400MHz)8.837(s，1H，-ArH)，7.885(s，1H，-ArH)，7.543(d，1H，-ArH)，7.491～7.437(m，1H，-ArH)，7.334～7.285(m，2H，-ArH)，7.202～7.143(m，2H，-ArH)，5.215(s，2H，-CH2-)，3.572(s，4H，-OCH2-)，3.453(s，9H，4×-NCH2-，-NCH-)，2.455(s，3H，-CH3)，1.851(s，2H，-CH2-)，1.413～1.306(m，2H，-CH2-)。
实施例13
4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-吗啡啉-4-基-乙基)甲
酰胺
重复本发明实施例8第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-甲酸8b作原料，按照本发明实施例1第六步所述相同方式进行该原料与2-吗啡啉-4-基-乙胺的反应，则得到标题产物4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-吗啡啉-4-基-乙基)甲酰胺13(176mg，黄色固体)。产率：30.2％。
MS：539.4(M+1)。
1HNMR：(DMSO-D6，400MHz)8.868(s，1H，-ArH)，7.893(s，1H，-ArH)，7.554(d，1H，-ArH)，7.493～7.438(m，1H，-ArH)，7.338～7.287(m，2H，-ArH)，7.205～7.144(m，2H，-ArH)，5.219(s，2H，-CH2-)，3.595(t，4H，-CH2-)，3.437(t，2H，-CH2-)，2.712(s，3H，-CH3)，2.496(t，2H，-CH2-)，2.454～2.445(m，4H，2×-CH2-)。
实施例14
4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-基-二乙胺基甲酸甲酯
第一步
4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-甲醇
氮气氛下，将四氢锂铝(120mg，3mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中，搅拌均匀，反应体系放出一些气泡，备用。而后将4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸乙酯8a(700mg，1.5mmol)混溶于四氢呋喃(70mL)中，并将此悬浮液慢慢滴加入上述四氢锂铝的四氢呋喃溶液中，反应体系由原来的灰色浑悬液立刻变为浅绿色浑悬液，继续回流反应3.5小时，可见绿色浑悬液慢慢变为土黄色浑悬液，点板跟踪至反应结束。加水淬灭反应，饱和食盐水洗涤，有机层干燥，过滤，滤液减压浓缩，得标题产品4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-甲醇14a(499mg)，产率81％。
MS(M+1)：413.4。
1HNMR：(DMSO-D6，400MHz)8.795(s，1H，-ArH)，7.883(s，1H，-ArH)，7.521(d，1H，-ArH)，7.470～7.435(m，1H，-ArH)，7.333～7.284(m，2H，-ArH)，7.184～7.161(m，2H，-ArH)，5.205(s，2H，-CH2-)，4.622s，2H，-CH2-)，2.417(s，3H，-CH3)。
第二步
4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-基-二乙胺基甲酸甲酯在一个50mL的茄型瓶中，将4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-甲醇14a(206mg，0.5mmol)搅拌下溶解于N’N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温条件下称取55％～65％氢化钠固体(26mg，0.6mmol)，慢慢加入预制的前溶液中，室温搅拌5分钟。而后，慢慢滴加二乙胺甲酰氯(82mg，0.6mmol，)的N’N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)，溶液由黄色变为棕红色，点板显示此时原料已大部分消失，持续在室温条件下搅拌3小时。停止反应，将反应液慢慢倒入冰水中，有固体产生，继续搅拌30分钟，过滤，得到标题产物4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-基-二乙胺基甲酸甲酯14(195mg，黄色固体)。产率76％。
MS(M+1)：512.7。
1HNMR：(DMSO-D6，400MHz)8.795(s，1H，-ArH)，7.883(s，1H，-ArH)，7.521(d，1H，-ArH)，7.470～7.435(m，1H，-ArH)，7.333～7.284(m，2H，-ArH)，7.184～7.161(m，2H，-ArH)，5.205(s，2H，-CH2-)，4.622s，2H，-CH2-)，2.417(s，3H，-CH3)。
实施例15
4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1-甲基-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-二乙胺基-乙基)
甲酰胺
第一步
1，3，5-三甲基-吡咯-2，4-二羧酸乙酯
氮气氛下，在50mL茄型瓶中，将55％～65％氢化钠(240mg，5.5mmol)搅拌下溶解于N’N-二甲基甲酰胺(5mL)，慢慢加入原料3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸乙酯1a(1.196g，5mmol)，室温下搅拌10分钟，而后加入碘甲烷(2.7mL，53mmol)，室温搅拌过夜，点板跟踪反应结束。次日，将反应液倒入水中，有白色固体析出，过滤，固体红外烘干，得到标题产物15a(1.086g，白色固体)。产率86％。
MS(M-1)：254.1。
第二步
5-甲酰基-3-甲基-1-甲基-吡咯-2，4-二羧酸乙酯
按照本发明实施例1第一步所述相同方式，使用上述第一步中所得到的化合物1，3，5-三甲基-吡咯-2，4-二羧酸乙酯15a作原料，进行该原料与硝酸铈铵的反应，则得到标题产物5-甲酰基-3-甲基-1-甲基-吡咯-2，4-二羧酸乙酯15b(5.283g)。产率45％。
MS：268.3(M+1)。
1HNMR：(CDCl3，400MHz)10.376(s，1H，-CHO)，9.915(s，1H，-NH)，4.417～4.348(m，4H，2×-CH2-)，4.173(s，3H，-NCH3)2.493(s，3H，-CH3)，1.424～1.370(q，6H，2×-CH3)。
第三步
3-甲基-4-羰基-3a，4，5，7a-四氢-1-甲基-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2羧酸乙酯
按照本发明实施例1第二步所述相同方式，使用上述第二步中所得到的化合物5-甲酰基-3-甲基-1-甲基-吡咯-2，4-二羧酸乙酯15b(3.24g，12mmol)作原料，进行该原料与水合肼(0.72g，12mmol)的反应，则得到标题产物3-甲基-4-羰基-3a，4，5，7a-四氢-1-甲基-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2羧酸乙酯15c(2.272g)。产率79.3％。
MS(M+1)：236.3。
1HNMR：(DMSO-D6，400MHz)8.400(s，1H，ArH)，4.341(q，2H，J＝7.2 Hz，-CH2-)，3.979(s，3H，-CH3)，2.620(s，3H，CH3)，1.351(t，3H，J＝7.2 Hz，-CH3)
第四步
4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1-甲基-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸乙酯盐酸盐
按照本发明实施例1第三、四步所述相同方式反应，使用上述第三步中所得到的化合物3-甲基-4-羰基-3a，4，5，7a-四氢-1-甲基-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2羧酸乙酯15c作原料，得到本标题产物4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1-甲基-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸乙酯盐酸盐15d(1.642g，白色固体)。产率79.7％。
MS(M+1)：468.9。
第五步
4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1-甲基-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸
按照本发明实施例1第五步所述相同方式反应，使用上述第四步中所得到的化合物4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1-甲基-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸乙酯盐酸盐作原料。得到本标题产物4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1-甲基-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸15e(1.410g，黄色固体)。
MS：441.4(M+1)。
第六步
4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1-甲基-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-二乙胺基-乙基)甲酰胺
按照本发明实施例1第六步所述相同方式反应，使用上述第五步中所得到的化合物4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1-甲基-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸15e作原料，得到本标题产物4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1-甲基-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-二乙胺基-乙基)甲酰胺15(41mg，米黄色圆体)。
MS：539.8(M+1)。
1HNMR：(DMSO-D6，400MHz)9.062(s，1H，-ArH)，7.899(d，1H，-ArH)，7.571～7.5432(dd，1H，-ArH)，7.492～7.438(m，1H，-ArH)，7.336～7.286(m，2H，-ArH)，7.202～7.150(m，2H，-ArH)，5.219(s，2H，-CH2-)，3.827(s，3H，-CH3)，3.394(t，2H，-CH2-)，2.737～2.341(m，9H，-CH3，3×-CH2-)，0.990(t，6H，2×-CH3)。
实施例16
4-[3-氯-4-(3-氯苄氧)-苯胺]-3-甲基-1-甲基-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-吡咯啶-1-基)-乙
基)甲酰胺
重复本发明实施例15第一步至第五步的反应，使用上述第五步中所得到的化合物4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1-甲基-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸15e作原料，按照本发明实施例15第六步所述相同方式进行该原料与2-(吡咯啶-1-基)-乙胺的反应，则得到标题产物4-[3-氯-4-(3-氟苄氧)-苯胺]-3-甲基-1-甲基-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-吡咯啶-1-基)-乙基)甲酰胺16(24mg，黄色固体)。
MS：537.3(M+1)。
1HNMR：(DMSO-D6，400MHz)9.074(s，1H，-ArH)，7.889(s，1H，-ArH)，7.565～7.545(m，1H，-ArH)，7.492～7.437(m，1H，-ArH)，7.335～7.284(m，2H，-ArH)，7.203～7.142(m，2H，-ArH)，5.218(s，2H，-CH2-)，3.841(s，3H，-NCH3)，3.557(t，2H，-CH2-)，3.102～2.917(m，6H，3×-CH2-)，2.554(s，3H，-CH3)，1.181(s，4H，2×-CH2)。
实施例17
4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-(2-甲氧乙基)甲酰
胺
第一步
4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸乙酯盐酸盐
按照实施例1第三、四步所述方法，氮气氛下，在一个50mL的三颈瓶中，将3-甲基-4-羰基-3a，4，5，7a-四氢-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2羧酸乙酯1c(1.264g，1.2mmol)溶解于无水乙腈(15mL)中，室温搅拌下缓慢滴加无水三氯氧磷(0.223mL，2.4mmol)滴加完毕后，加热回流至黄色固体1c逐渐反应溶解为黄色溶液，继续回流30分钟。将反应液移至100mL的茄形瓶中，减压旋蒸除去乙腈，再向反应体系中加入正己烷(10mL)，减压旋干，重复三次(去除残余三氯氧磷)。而后在此茄形瓶中加入异丙醇(15mL)和1-(3-氟苄基)-5-氨基-1H-吲唑(258mg，1.07mmol)以及三乙胺，加热回流3小时，点板跟踪反应至原料消失。将反应液冷却至室温，继续用冰水浴冷却并搅拌，有黄色固体产生，减压抽滤，固体用少量的异丙醇洗涤，干燥，得到标题产物4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸乙酯盐酸盐17a(0.329g，浅黄色固体)。产率66.5％。
MS(M+1)：445.2。
1HNMR：(DMSO-D6，400MHz)8.828(s，1H，-ArH)，8.090(s，2H，-ArH)，7.684～7.662(m，1H，-ArH)，7.560～7.539(m，1H，-ArH)，7.393～7.338(m，1H，-ArH)，7.117～7.006(m，3H，-ArH)，5.683(s，2H，-CH2-)，4.396(q，2H，-CH2)，2.687(s，3H，-CH3)，1.372(t，3H，-CH3)。
第二步
4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸
按照本发明实施例1第五步所述相同方式，使用4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸乙酯盐酸盐作原料，制得标题产物4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸17b。MS：517.4(M+1)。
第三步
4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-(2-甲氧乙基)甲酰胺
按照本发明实施例1第六步所述相同方式，使用4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸作原料，进行该原料与2-甲氧乙基胺的反应，则得到标题产物4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-(2-甲氧乙基)甲酰胺17(45mg，浅黄色固体)。产率8％。
MS：474.7(M+1)。
1HNMR：(DMSO-D6，400MHz)8.842(s，1H，-ArH)，8.080(s，2H，-ArH)，7.673～7.651(m，1H，-ArH)，7.567(m，1H，-ArH)，7.372～7.338(m，1H，-ArH)，7.119～7.007(m，3H，-ArH)，5.680(s，2H，-CH2-)，3.501(t，2H，-CH2)，2.723(s，3H，-CH3)，2.515(t，2H，-CH2)。
实施例18
4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-二乙胺基-乙基)
甲酰胺
重复本发明实施例17第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸17b作原料，按照本发明实施例1第六步所述相同方式进行该原料与二乙基乙二胺的反应，则得到标题产物4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-二乙胺基-乙基)甲酰胺18(90mg，浅褐色固体)。产率13.5％。
MS：515.3(M+1)。
1HNMR：(DMSO-D6，400MHz)8.837(s，1H，-ArH)，8.092(s，2H，-ArH)，8.071(s，1H，-ArH)，7.660～7.638(m，1H，-ArH)，7.575～7.553(m，1H，-ArH)，7.392～7.336(m，1H，-ArH)，7.117～7.067(m，1H，-ArH)，7.045～7.001(m，2H，-ArH)，5.675(s，2H，-CH2-)，3.367(t，2H，-CH2)，2.712(s，3H，-CH3)，2.610～2.504(m，6H，3×-CH2-)，0.940(t，6H，2×-CH3)
实施例19
4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-[(2-吡咯啶-1-基)-
乙基]甲酰胺
重复本发明实施例17第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸17b作原料，按照本发明实施例1第五步所述相同方式进行该原料与2-(吡咯啶-1-基)-乙胺的反应，则得到标题产物4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-[(2-吡咯啶-1-基)-乙基]甲酰胺19(58mg，浅黄色固体)。产率9％。
MS：513.4(M+1)。
1HNMR：(DMSO-D6，400MHz)8.829(s，1H，-ArH)，8.072(s，2H，-ArH)，7.662～7.641(m，1H，-ArH)，7.561(m，1H，-ArH)，7.389～7.337(m，1H，-ArH)，7.113～7.005(m，3H，-ArH)，5.677(s，2H，-CH2-)，3.937～0.853(m，15H，6×-CH2-，-CH3)。
实施例20
4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-二乙胺基-乙基)
甲酰胺
第一步
4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸乙酯盐酸盐
按照实施例1第三、四步所述方法，氮气氛下，在50mL的三颈瓶中，将3-甲基-4-羰基-3a，4，5，7a-四氢-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2羧酸乙酯1c(1.1g，5mmol)溶解于无水乙腈(35mL)，室温搅拌下缓慢滴加无水三氯氧磷(0.92mL，10mmol，2eq)滴加完毕后，加热回流至黄色固体逐渐反应溶解为黄色溶液，继续回流30分钟。将反应液移至100mL的茄形瓶中，减压旋蒸除去乙腈，再向反应体系中加入正己烷(10mL)，减压旋干，重复三次(去除残余三氯氧磷)。而后在此茄形瓶中加入异丙醇(30mL)和3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯胺(1.056g，4.5mmol)以及三乙胺，加热回流12小时，点板跟踪至原料消失。将反应液冷却至室温，继续用冰水浴冷却并搅拌，有黄色固体产生，减压抽滤，固体用少量的异丙醇洗涤，干燥，得到标题产物4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸乙酯盐酸盐20a(0.939g，黄色固体)。产率42.9％。
MS(M+1)：438.4。
第二步
4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸
按照本发明实施例1第五步所述相同方式，使用4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸乙酯盐酸盐20a作原料，制得本标题产物4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸20b(0.686g，黄色固体)。产率79.8％。
MS：410.4(M+1)。
第三步
4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-二乙胺基-乙基)甲酰胺
按照本发明实施例1第六步所述相同方式，使用4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸20b作原料，进行该原料与二乙基乙二胺的反应，则得到标题产物4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-(2-二乙胺基-乙基)甲酰胺20(25mg，黄色固体)。
MS：508.4(M+1)。
1HNMR：(DMSO-D6，400MHz)8.889(s，1H，-ArH)，8.593(d，1H，-ArH)，7.907～7.864(m，2H，-ArH)，7.581(d，1H，-ArH)，7.5 17(d，1H，-ArH)，7.391～7.358(m，1H，-ArH)，7.207(d，1H，-ArH)，5.261(s，2H，-CH2-)，
3.636(t，2H，-CH2)，2.736(s，3H，-CH3)，2.518～2.509(m，6H，3×-CH2-)，1.203(t，6H，2×-CH3)。
实施例21
4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-[(2-吡咯啶-1-基)-
乙基]甲酰胺
重复本发明实施例20第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-羧酸20b作原料，按照本发明实施例1第六步所述相同方式进行该原料与2-(吡咯啶-1-基)-乙胺的反应，则得到标题产物4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯胺]-3-甲基-1H-吡咯[2，3-d]并哒嗪-2-[(2-吡咯啶-1-基)-乙基]甲酰胺21(46mg，黄色固体)。
MS：506.7(M+1)。
1HNMR：(DMSO-D6，400MHz)8.864(s，1H，-ArH)，8.589(d，1H，-ArH)，7.897～7.859(m，2H，-ArH)，7.585(d，1H，-ArH)，7.533(d，1H，-ArH)，7.383～7.352(m，1H，-ArH)，7.190(d，1H，-ArH)，5.253(s，2H，-CH2-)，3.424(t，2H，-CH2-)，2.699(s，3H，-CH3)，2.626(t，2H，-CH2-)，2.517～2.513(m，4H，2×-CH2-)，1.704(s，4H，2×-CH2)
实验例1
激酶抑制活性的测定
使用CALBIOCHEM公司的K-LISATM PTK Screening Kit(Cat.No.539701)及EGFR/HER-2作用E4Y底物包被的96孔ELISA板，每孔反应使用激酶(rat spleenextract)1μg，同时使用抑制化合物浓度为50μM的实验条件作为筛选平台的基本参数，以ZD6474作为阳性对照，对待测化合物进行了筛选。
此后，使用浓度梯度对ZD6474，SHR114090，SHR114092的IC50进行了考察。
本发明测得化合物的EGFR/HER-2平均激酶抑制率及IC50值见表1
表1 EGFR/HER-2平均激酶抑制率及IC50值
Claims (9)
1.一种由通式(I)表示吡咯并哒嗪化合物或其盐：
其中：
X选自W(CH2)、(CH2)W或W，其中W是O、S、SO或SO2；或-NR8，其中R8是氢原子或烷基；
当X是-NR8，R8是烷基，则R8可以和R1形成一个4～8元杂环基；其中5～8元杂环内可以含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上可以进一步被一个或多个的烷基、卤素、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、烷氧基、芳氧基、胺烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或-NR5R6所取代；
R1选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基可以进一步被一个或多个烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、烷氧基、芳氧基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或-NR5R6所取代；其中芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基可以并成双环；
R2选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基可以进一步被一个或多个烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、烷氧基、芳氧基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或-NR5R6所取代；
R3选自氢原子、烷基、-C(＝O)R7、-C(＝S)R7、-NC(＝O)R7、-(CH2)nO(C＝O)R7、-(CH2)nO(C＝S)R7、-(CH2)nR7或-(CH2CH2O)nR8；
R4选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、-(CH2CH2O)nR8、烯基或炔基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、烯基或炔基可以进一步被一个或多个烷基、羟基、烷氧基、氰基、氨基、烷氨基、羧酸或羧酸酯所取代；
R5和R6分别选自分别选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或者杂芳烷基可以进一步被一个或多个的烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、烷氧基、芳氧基、胺烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸或者羧酸酯所取代；
同时，R5和R6可以形成一个4～8元杂环基；其中5～8元杂环内可以含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上可以进一步被一个或多个的烷基、卤素、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、烷氧基、芳氧基、胺烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或-NR5R6所取代；
R7选自羟基、烷氧基、芳氧基、杂环烷氧基、芳烷氧基、-N(R8)(CH2)nR9、-NR8[CH2CH2O]nR8、-NR5R6或者-NR8(CH2)n[CH(OH)CH2]rZ，其中Z是芳基、杂芳基、杂环烷基、-NR5R6、-COOR8或CONR5R6；
R8选自氢原子或烷基；
R9选自-NR5R6、羟基、芳基、杂芳基、烷氧基、-O[CH2CH2O]rR8、-N+(O-)R5R6、-N(OH)R5、-NHC(O)R10或-COR10，其中R10是烷基、卤代烷基或芳烷基；
R10是烷基、卤代烷基或芳烷基
n是1～6；
r是1～2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中X是W(CH2)、(CH2)W或W，其中W是O。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中X是W(CH2)、(CH2)W、或W，其中W是S、SO或SO2。
4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中X是NR8，其中R8是氢原子或C1～C8烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R2是甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R4是氢原子或烷基。
7.一种制备权利要求1所述的化合物或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：
其中，将通式(I)-a原料吡咯类衍生物用硝酸铈铵氧化，所得通式(I)-b的化合物再用水合肼环合得到的通式(I)-c化合物，用三氯氧磷卤代得到通式(I)-d的化合物；
将通式(I)-d的化合物经胺基亲核取代得到的通式(I)-e的化合物，将通式(I)-e的化合物水解得通式(I)-f的化合物、再将通式(I)-f的化合物缩和成酰氨化合物，制得通式(I)所示的化合物。
8.一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1～6中任何一项所述的化合物或其盐和药学载体。
9.根据权利要求1～6中任何一项所述的化合物或其盐在制备酪氨酸激酶抑制剂药物中的用途。
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