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CN101001844A - 作为ccr2受体拮抗剂的巯基咪唑 - Google Patents

作为ccr2受体拮抗剂的巯基咪唑 Download PDF

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CN101001844A
CN101001844A CNA2005800272081A CN200580027208A CN101001844A CN 101001844 A CN101001844 A CN 101001844A CN A2005800272081 A CNA2005800272081 A CN A2005800272081A CN 200580027208 A CN200580027208 A CN 200580027208A CN 101001844 A CN101001844 A CN 101001844A
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compound
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carbonyl
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CNA2005800272081A
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G·R·E·范罗门
G·M·博克克斯
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Janssen Pharmaceutica NV
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物、其N－氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺和立体化学的异构形成，其中R1表示氢、C1－6烷基、C3－7环烷基、C1－6烷氧基C1－6烷基、二(C1－6烷基)氨基C1－6烷基、芳基或杂芳基；每个R2独立地表示卤代基、C1－6烷基、C1－6烷氧基、C1－6烷硫基、多卤代C1－6烷基、多卤代C1－6烷氧基、氰基、氨羰基、氨基、单或二(C1－4烷基)氨基、硝基、芳基或芳氧基；R3表示氰基、C(＝O)－O－R5、C(＝O)－NR6aR6b或C(＝O)－R7；或环系；R4表示氢或C1－6烷基；n是1、2、3、4或5；R10表示氢、C1－6烷基、C1－6烷基羰基、C1－6烷氧基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、－C(＝O)－NH－R5、－C(＝S)－NH－R5或－S(＝O)2－R5。本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其作为CCR2拮抗剂的用途和含有它们的药物组合物。

Description

作为CCR2受体拮抗剂的巯基咪唑
本发明涉及具有CCR2受体拮抗特性的巯基咪唑衍生物。本发明进一步涉及它们的制备方法和含有它们的药物组合物。本发明还涉及所述化合物生产药剂的用途，所述药剂用于预防或治疗通过CCR2受体(特别是CCR2B受体)活化调节的疾病。
WO 02/066458描述了2-硫代基取代的咪唑衍生物，其对细胞活素(特别是TNF-α和IL-β)的释放具有免疫调节和/或抑制活性。
FR 1,487,326涉及硫代咪唑衍生物，其可用作止痛剂并具有血管舒张活性。
FR 6,751 M描述了硫代基咪唑衍生物，其作为镇静剂和镇痛药。
US 3,850,944描述了2-巯基5-(3-吡啶基)-咪唑衍生物，其具有抗炎活性。
EP 0,277,384描述了1H-咪唑-5-羧酸衍生物，其用于控制杂草。
本发明的化合物在结构上、药理学活性和/或药理学效价方面与先有技术不同。本发明的一个方面涉及式I化合物，
Figure A2005800272080013Q1
其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺或立体化学的异构形成，其中
R1表示氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳基或杂芳基；
每个R2独立地表示卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、硝基、芳基或芳氧基；
R3表示氰基、C(＝O)-O-R5、C(＝O)-NR6aR6b或C(＝O)-R7；或选自下列的环系：
Figure A20058002720800141
R4表示氢或C1-6烷基；
R5表示氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多卤代C1-6烷基、任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基；
R6a和R6b彼此独立地表示氢、氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、芳基NH-、氨基C1-6烷基、单或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷氧基、羰基氨基或羟基C1-6烷基；或
R6a和R6b与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或被C1-6烷基取代的哌嗪基；
R7表示氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基、芳基或杂芳基；
每个R8独立地表示氢、卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、一或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基、羟基C1-6烷基氨基、芳基、芳氧基、哌啶基、哌啶基氨基、吗啉基、哌嗪基或硝基；
每个R9独立地表示氢、卤代或C1-6烷基；
R10表示氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、-C(＝O)-NH-R5、-C(＝S)-NH-R5或-S(＝O)2-R5；
n是1、2、3、4或5；
芳基表示苯基或被一、二、三、四或五个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、一或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基、苯氧基或硝基，
杂芳基表示吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异_唑基、异噻唑基、_二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基，每个所述的杂环基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、一或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基、硝基或芳基C1-6烷基。
本发明还涉及式(I)化合物生产药物的用途，所述药物用于预防或治疗疾病，特别用于治疗通过CCR2受体活化调节的疾病，尤其是用于预防或治疗炎性疾病。
在上下中所用的C1-4烷基作为一个基团或基团的一部分是指直链或支链的、具有1-4个碳原子的饱和烃基，诸如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基；C1-6烷基作为一个基团或基团的一部分是指直链或支链的具有1-6个碳原子的饱和烃基，例如C1-4烷基定义的基团和戊基、己基、2-甲基丁基等；C3-7环烷基一般是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；C2-6烯基是指直链和支链的具有2-6个碳原子并含有一个双键的烃基，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；C2-6炔基是指直链和支链的具有2-6个碳原子并含有一个三键的烃基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
如上文所使用的，术语(＝O)在连接到碳原子上时形成羰基，在连接到硫原子时形成亚砜片断，在两个所述的(＝O)连接到硫原子时形成磺酰基片断。
术语卤代基一般是指氟代、氨代、溴代和碘代。如上下文所用的，多卤代C1-6烷基作为一个基团或基团的一部分是指一个或多个卤代基取代的C1-6烷基，例如被一个或多个氟原子取代的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基、1，1-二氟乙基等。在多于一个卤素原子连接到多卤代C1-6烷基定义中的烷基上时，所述卤原子可以相同或不同。
术语杂芳基，例如在R1、R7或R10的定义中，是指包括了所有可能的杂芳环异构形式，例如吡咯基包括1H-吡咯基和2H-吡咯基。
在上下文中，在式(I)化合物的取代基定义中所列的芳基、杂芳基或环系(参见例如R1、R5和R3)可通过任何环碳原子或杂原子根据情况(除非另有说明)连接到式(I)分子的其余部分。因此，例如当杂芳基是咪唑基时，可以是1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等。
当任何变量(例如R5)在任何部分出现一次以上时，每个定义时独立的。
从取代基画到环系中的线表示该键可以连接到任何适合的环原子上。当线画入双环体系时，表示所述的键可以连接到该双环系两个环任一个的任何适合的环原子上。
对于治疗用途，式(I)化合物的盐是那些其中抗衡离子是药学可接受的离子的盐。但是，不是药学上可接受的酸和碱的盐也有用途，例如用于制备或提纯药学上可接受的化合物。所有的盐，无论是否是药学上可接受的，均包括在本发明的范围内。
上文提到的药学上可接受的加成盐包括式(I)化合物能够形成的治疗活性的、无毒的酸加成盐形式。后者可以方便地通过用适合的酸处理碱得到，适合的酸诸如是无机酸，例如氢卤酸，如盐酸、氢溴酸等；硫酸、硝酸；磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。相反地，所述盐形式可用碱处理转化为游离碱形式。
含酸质子的本发明化合物还可通过用合适的有机和无机碱处理转化为无毒的金属盐或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括例如铵盐；碱金属盐和碱土碱金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等；与有机碱形成的盐，例如伯、仲和叔脂族和芳族胺，诸如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、喹核碱、吡啶、喹啉和异喹啉、苄星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇、hydrabamine盐，以及与氨基酸形成的盐，诸如精氨酸、赖氨酸等。相反地，盐形式可以通过用酸处理转化为游离酸形式。
术语加成盐还包括式(I)化合物能形成的水合物和溶剂加成物形式。这类形式的实例例如是水合物、醇化物等。
上文使用的术语″季胺″包括式(I)化合物能通过式(I)化合物的碱性氮和合适的季铵化剂反应形成的季铵盐，季铵化剂例如是任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物或芳基烷基卤化物，例如甲基碘或苄基碘。也可以使用其它具有优良离去基团的反应物，如三氟甲烷磺酸烷基酯、甲烷磺酸烷基酯，和对甲苯磺酸烷基酯。季胺具有一个正电性的氮。药学上可接受的反离子包括氯、溴、碘、三氟醋酸根和乙酸根。反离子的选择可使用离子交换树脂引入。
本发明化合物的N-氧化物形式包括其中一个或数个叔氮原子被氧化为所谓的N-氧化物的式(I)化合物。
应理解一些式(I)化合物和它们的N-氧化物、加成盐、季铵和立体化学的异构形式可含一个或多个手性中心并作为立体化学异构形式存在。
上文所用的术语″立体化学异构形式″是指所有可能的式(I)化合物的立体异构形式，以及可能有的它们的N-氧化物、加成盐、季铵或生理学功能衍生物。除非另作说明或指示，化合物的化学命名表示所有可能的立体化学异构形式，所述混合物含有所有基本分子结构的非对应异构体和对映异构体以及式(I)的每一单纯异构形式和它们的N-氧化物、盐、溶剂化物或季铵类，其基本上不合另一种异构体，即，另一异构体的量小于10％、优选小于5％、特别是小于2％、最有选小于1％。因此，例如当指定式(I)化合物为(E)时，表示该化合物基本上不含(Z)异构体。特别地，立体异构中心点可能具有R-或S-构型；在二价环状(部分)饱和基团上的取代基可能具有顺式或反式构型。包括双键的化合物在所述双键上可具有E或者Z-立体化学。术语顺式、反式、R、S、E和Z对于所属技术领域专业人员而言是众所周知的。
式(I)化合物的立体化学异构形式显然应包括在本发明的范围内。
一些式(I)化合物还可以其互变异构的形式存在。这类形式尽管不能明确地在上式(I)中指明，但是也包括在本发明的范围内。例如，这是指式(I)包括了
Figure A20058002720800181
的互变异构形式 因此，本发明的化合物包括下式的化合物：
Figure A20058002720800183
在下文中无论何时使用，术语″式(I)化合物″或其任何亚组，例如式(I′)或(I″)化合物，还包括它们的N-氧化物形式、它们的加成盐、它们的季铵或它们的立体化学异构体形式。特别令人感兴趣的是立体化学纯的式(I)化合物。
在上下文中无论何时使用，取代基可彼此独立地选自所列的众多定义，诸如，以R2为例，所有可能的结合是指化学上可能的那些。
本发明的第一个重要的实施方案是式(I)化合物，其中带有R1和R4取代基的碳原子具有(S)构型，即，式(I′)化合物，或其中带有R1和R4取代基的碳原子具有(R)构型，即，式(I″)化合物，特别是式(I)化合物是式(I′)化合物。
Figure A20058002720800191
本发明的第二个重要的实施方案是式(I)化合物或其作为重要的实施方案如上所述的任何亚组，其中
R1表示氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、芳基或杂芳基；
每个R2独立地表示卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基、硝基、芳基或芳氧基；
R3表示氰基、C(＝O)-O-R5、C(＝O)-NR6aR6b或C(＝O)-R7；或选自下述的环系
Figure A20058002720800192
R4表示氢或C1-6烷基；
R5表示氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基；
R6a和R6b彼此独立地表示氢、C1-6烷基、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基、芳基氨基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷氧基、羰基氨基或羟基C1-6烷基；或
R6a和R6b与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或被C1-6烷基取代的哌嗪基；
R7表示氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基、芳基或杂芳基；
每个R8独立地表示氢、卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、一或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基、羟基C1-6烷基氨基、芳基、芳氧基、哌啶基、哌啶基氨基、吗啉基、哌嗪基或硝基；
每个R9独立地表示氢、卤代基或C1-6烷基；
R10表示氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、-C(＝O)-NH-R5、-C(＝S)-NH-R5或-S(＝O)2-R5；
n是1、2、3、4或5；
芳基表示苯基或被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、一或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基、苯氧基或硝基；
杂芳基表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异_唑基、异噻唑基、氧杂二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基，所述杂环任选被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、一或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基或硝基。
本发明的第三个重要的实施方案是那些式(I)、(I′)或(I″)化合物或其此前作为重要技术方案所述的任何亚组，其中R3表示氰基、C(＝O)-O-R5、C(＝O)-NR6aR6b，或上文定义的环系，特别是其中R3表示C(＝O)-O-R5的化合物，更特别是R3表示-C(＝O)-O-C1-6烷基的化合物，例如R3是甲氧羰基。
本发明第四个重要的实施方案是那些式(I)、(I′)或(I″)化合物或其此前作为重要实施方案所述的任何亚组，其中R10表示氢、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、-C(＝O)-NH-R5、-C(＝S)-NH-R5或-S(＝O)2-R5，特别是氢、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基或-C(＝O)-NH-R5；尤其更特别是C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基或-C(＝O)-NH-R5；或R10表示氢、C1-6烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、-C(＝O)-NH-R5、-C(＝S)-NH-R5或-S(＝O)2-R5，更特别是C1-6烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、-C(＝O)-NH-R5、-C(＝S)-NH-R5或-S(＝O)2-R5，更尤其特别是C1-6烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基或-C(＝O)-NH-R5，尤其更特别是C1-6烷基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基。
本发明的第五个重要实施方案是那些式(I)、(I′)或(I″)化合物或其此前作为重要实施方案所述的任何亚组，其中n是2或3，特别是n是2。
本发明的第六个重要实施方案是那些式(I)、(I′)或(I″)化合物或其此前作为重要实施方案所述的任何亚组，其中n是2，并且所述两个取代基位于间位或对位。
本发明的第七个重要实施方案是那些式(I)、(I′)或(I″)化合物或其此前作为重要实施方案所述的任何亚组，其中R3表示式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)或(a-18)基团；优选式(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)或(a-15)基团；更优选式(a-2)、(a-3)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-12)、(a-13)、(a-14)或(a-15)基团，特别是其中R3表示式(a-2)或(a-15)的化合物。
本发明第八个重要实施方案是那些式(I)、(I′)或(I″)化合物或其此前作为重要实施方案所述的任何亚组，其中R2表示卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或多卤代C1-6烷基，特别地卤代基或多卤代C1-6烷基，或更特别地式卤代基，例如氯代、氟代或三氟甲基，优选氯。
本发明第九个重要实施方案是那些式(I)、(I′)或(I″)化合物或其此前作为重要实施方案所述的任何亚组，其中R1式氢、甲基、乙基、正-丙基、甲氧基甲基、环己基、环丙基、二甲基氨基甲基、2-噻吩基、3，4-二氨苯基；优选R1是C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基，尤其是甲基、乙基、正-丙基、甲氧基甲基，更优选R1是C1-6烷基，特别是甲基、乙基和丙基，更特别是甲基、乙基或正-丙基；最优选R1是乙基。
本发明第十个重要实施方案是那些式(I)、(I′)或(I″)化合物或其此前作为重要实施方案所述的任何亚组，其中R4表示氢。
本发明第十一个重要实施方案是那些式(I)、(I′)或(I″)化合物或其此前作为重要实施方案所述的任何亚组，其中R5表示C1-6烷基、芳基C1-6烷基或任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；特别是C1-6烷基、芳基C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基。
本发明第十二个重要实施方案是那些式(I)、(I′)或(I″)化合物或其此前作为重要实施方案所述的任何亚组，其是立体化学纯的。
本发明第十三个重要实施方案是那些式(I)、(I′)或(I″)化合物，其中适用一个或多个、优选所有下列限制：
a)R1表示C1-6烷基；特别是乙基；
b)R2表示卤代基、多卤代C1-6烷基或芳氧基；特别是卤代基，例如氯代和氟代；更特别是氯代；
c)R10表示氢、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)-NH-R5、芳基羰基或杂芳基羰基；特别是氢、C1-6烷基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基，更特别是氢、C1-6烷基羰基、苯基羰基或杂芳基羰基；其中杂芳基表示吡咯烷基、四氢呋喃基、任选被C1-6烷基或芳基C1-6烷基取代的哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡嗪基、吡啶基、异_唑基、氧杂二唑基、嘧啶基或呋喃基；更特别是其中杂芳基表示吡嗪基、吡啶基、异_唑基、氧杂二唑基、嘧啶基或呋喃基；
d)R3表示氰基、C(＝O)-O-R5，C(＝O)-NR6aR6b或C(＝O)-R7；特别是C(＝O)-O-R5；
e)R4表示氢；
f)n是2或3；优选n是2。
本发明第十四个重要实施方案是那些式(I)、(I′)或(I″)化合物，其中适用一个或多个下列限制：
a)R1表示C1-6烷基，特别是乙基；
b)R2表示卤代基；特别是氯代；
c)R3表示C(＝O)-O-R5；特别是C(＝O)-O-C1-6烷基；更特别是烷氧基羰基；
d)R10表示氢、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)-NH-R5、芳基羰基或杂芳基羰基；特别是氢、C1-6烷基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基；更特别是氢、甲基羰基、吡嗪基羰基、呋喃基羰基或吡啶基羰基；
e)R4表示氢；
f)n是2。
本发明第十五个重要实施方案是那些式(I)、(I′)或(I″)化合物，其中适用一个或多个下列限制：
a)R1表示C1-6烷基；特别是乙基；
b)R2表示卤代基；特别是氯代；
c)R3表示C(＝O)-O-R5；特别是C(＝O)-O-C1-6烷基；更特别是甲氧羰基；
d)R10表示氢、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基或杂芳基羰基；例如氢、甲基羰基、甲氧基羰基、四氢呋喃基羰基、吗啉基羰基、吡嗪基羰基、呋喃基羰基或吡啶基羰基；特别是R10表示氢、C1-6烷基羰基或杂芳基羰基；例如氢、甲基羰基、吡嗪基羰基、呋喃基羰基或吡啶基羰基；
e)R4表示氢；
f)n是2。
通常，其中R10表示氢的式(I)化合物，所述化合物由式(I-a)表示，可通过式(II)中间体与与phosphorazidic酸二苯酯在合适的碱(例如N，N-二乙基乙胺)和适合的溶剂(例如醇，诸如叔丁醇)存在下反应制备。
Figure A20058002720800241
式(I-a)化合物通过与式(III)中间体反应可以转化为其中R10表示C1-6烷基羰基的式(I)化合物，所述化合物表示为式(I-b)。
Figure A20058002720800242
式(I-a)化合物可以转化为其中R10表示C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基的式(I)化合物，所述R10表示为R10a，所述化合物表示为式(I-c)，该转化通过与式(IV)中间体在合适的偶合剂(例如N′-乙基羰基亚氨基(ethylcarbonimidoyl)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺，任选与1-羟基-1H-苯并三唑一起)、合适的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)和合适的碱(例如N，N-二甲基-4-氨基吡啶)存在下进行。
Figure A20058002720800243
式(I-a)化合物还可以通过与式(V)中间体在合适的碱(例如N，N-二乙基乙胺)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下反应转化为式(I-c)化合物，式(V)中W1表示合适的离去基团，例如卤代基，例如氯代等。
Figure A20058002720800251
式(I-a)化合物还可以通过与1，1′-羰二咪唑在合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下反应转化为式(I-c)化合物，其中R10a表示咪唑-1-基羰基，所述化合物表示为式(I-c-1)。
Figure A20058002720800252
式(I-c-1)化合物可以通过与吗啉在合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下反应转化为式(I-c)化合物，其中R10a表示吗啉基羰基，所述化合物表示为式(I-c-2)。
Figure A20058002720800253
式(I-c-1)化合物还可以通过与C1-6烷基-OH反应转化为式(I-c)化合物，其中R10表示C1-6烷氧基羰基，所述化合物表示为式(I-c-3)。
Figure A20058002720800261
式(I)化合物，其中R10分别表示-C(＝O)-NHR5和-C(＝S)-NH-R5，其中R5不是氢，所述R5表示为R5a，所述化合物分别表示为式(I-d)和(I-e)，其可通过式(I-a)化合物分别与R5a-N＝C＝O和R5a-N＝C＝S在合适的溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷、二_烷)存在下并任选在合适的碱(例如N，N-二乙基乙胺)存在下反应制备。
其中R5a表示芳基C1-6烷基或任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基的式(I-d)化合物，其中R5a表示为R5b，所述化合物表示为式(I-d-1)，还可通过式(I-c-1)与NH2-R5b在合适的溶剂(四氢呋喃)存在下反应制备。
Figure A20058002720800271
式(I)化合物，其中R10g别表示-C(＝O)-NH2和-C(＝S)-NH2，所述化合物分别表示为式(I-f)和(I-g)，其可通过式(I-a)化合物分别与W5-N＝C＝O和W5-N＝C＝S在溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷、二_烷)存在下并任选在合适的酸(例如N，N-二乙基乙胺)存在下反应然后用合适的酸(例如盐酸等)除去离去基团制备，其中W5表示合适的离去基团，例如-Si(CH3)3或-S(＝O)2-Cl。
Figure A20058002720800272
式(I)化合物，其中R10表示-S(＝O)2-R5，所述化合物表示为式(I-h)，其可通过式(I-a)化合物与式W2-S(＝O)2-R5的中间体在合适的溶剂(例如N，N-二乙基乙胺)和合适的溶剂(如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺)存在下反应并制备，其中W2表示合适的离去基团，例如卤代基，如氯等。
Figure A20058002720800281
式(I′)化合物可根据上述反应制备，但是从其中带有R1和R4取代基的碳原子具有(S)构型的中间体开始。
或者，其中带有R1和R4取代基的碳原子具有(R)构型的式(I)化合物可根据上述反应制备，但是从其中带有R1和R4取代基的碳原子具有(R)构型的中间体开始。
式(I)化合物可进一步根据本领域已知的基团转化反应通过式(I)化合物的彼此转化制备。
可用本领域已知的将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法将式(I)化合物转化为相应的N-氧化物形式。所述的N-氧化反应通常可通过式(I)原料与合适的有机或无机过氧化物反应进行。合适的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属过氧化物或土碱金属过氧化物，如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物可包括过氧酸，诸如苯过氧羧酸或卤代苯过氧羧酸(例如3-氯苯过氧羧酸)、过氧烷酸(例如过氧乙酸)、烷基过氧化氢(如叔丁基氢过氧化物)。合适的溶剂是例如水、低级醇(如乙醇等)、烃(如甲苯)、酮(如2-丁酮)、卤代烃(如二氯甲烷)和这类溶剂的混合物。
其中R3表示C(＝O)-O-C1-6烷基的式(I)化合物通过与合适的式NHR6aR6b碱在合适的溶剂(例如水)中反应，还可以转化为其中R3表示C(＝O)-NR6aR6b的式(I)化合物。
其中R3表示C(＝O)-O-C1-6烷基的式(I)化合物通过与HO-C1-6烷基-O-C1-6烷基在NaBH4存在下反应，可以转化为其中R3表示C(＝O)-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基的式(I)化合物。
其中R3表示C(＝O)-NR6aR6b的式(I)化合物通过与氯代C1-6烷基Mg在适合的溶剂(如四氢呋喃)中反应，可转化为其中R3表示C(＝O)-C1-6烷基的式(I)化合物。
其中R3表示氰基的式(I)化合物通过用适合的酸(如硫酸)水解，可转化为其中R3表示氨基羰基的式(I)化合物。
一些式(I)化合物和本发明的一些中间体可能含有不对称碳原子。所述化合物和所述中间体的纯立体化学异构形式可以通过本领域已知的方法得到。例如，非对映异构物可以通过物理方法(如选择结晶)或色谱技术(例如逆流分配法、液相色谱等方法)分离。对映异构体可以从外消旋混合物获得，首先用合适的拆分试剂(例如手性酸)转化所述外消旋混合物为非对映异构体盐或化合物的混合物；然后物理分离非对映异构体盐或化合物的所述混合物，例如通过选择结晶或色谱技术(如液相色谱等方法)；最后将所述分离的非对映异构体盐或化合物转化为相应的对映异构体。纯立体化学异构形式还可以从适合的中间体和原料的纯立体化学异构形式获得，条件是反应有立体选择性。
分离式(I)化合物和中间体的对映异构形式的另一种方法涉及液相色谱，特别是使用手性固定相的液相色谱。
一些中间体和原料是已知化合物，可从市场购买，或可根据本领域已知的方法制备。
通过式(VI)中间体与式(VII)中间体在合适的碱(例如NaOCH3或NaOC(CH3)3)存在下反应，然后与KSCN和合适的酸(例如盐酸(36％)等)在合适的溶剂(如四氢呋喃)存在下反应，可制备式(II)中间体。
Figure A20058002720800291
式(II)中间体还可以通过式(VIII)中间体与合适的碱(如NaOH)在合适的溶剂(水、四氢呋喃或合适的醇，如甲醇等)存在下反应制备，或者通过与合适的酸(如CF3CH2COOH)在合适的溶剂(如二氯甲烷)存在下反应制备。
Figure A20058002720800301
式(VI)中间体可以通过式(IX)中间体与H-C(＝O)-引入试剂(如甲酸或甲酸正丁酯)在合适的溶剂(如二甲苯)存在下反应制备。
Figure A20058002720800302
当从式(IX)立体化学纯的中间体开始时，上述反应可生成立体化学纯的式(VI)中间体。
式(IX)中间体可通过式(X)中间体与式(XI)中间体在合适的碱(例如N，N-二乙基乙胺或N，N-二异丙基乙胺)和合适的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)存在下反应制备，式(XI)中的W3表示合适的离去基团，例如卤素，如溴、氯等
Figure A20058002720800311
当从式(X)立体化学纯的中间体开始时，上述反应可生成立体化学纯的式(IX)中间体。
其中R4表示氢的式(X)中间体表示为式(X-a)，可以通过在合适的还原剂(如H2)、合适的催化剂(例如Raney Nickel)、合适的催化剂毒物(例如噻吩溶液)和合适的溶剂(例如醇，如甲醇)存在下，在合适的碱(如NH3)存在下，还原式(XII)中间体制备。或者所述反应还可以在锌和合适的酸(例如乙酸)存在下进行。
式(XII)中间体可以通过式(XIII)中间体与NH2-OH在合适的碱(例如NaOC(＝O)CH3或Na2CO3)和合适的溶剂(如醇，例如甲醇)存在下反应制备。
Figure A20058002720800313
上述方法的可替换方法，式(X)中间体还可以从式(XIV)叠氮基衍生物通过与三苯基膦在合适的溶剂(例如四氢呋喃和水)存在下反应制备。
Figure A20058002720800321
式(X)中间体还可以从式(XIV)中间体通过在H2、合适的催化剂(例如Pt/C(5％))和合适的溶剂(例如醇，如甲醇)存在下催化氢化制备。
式(XIV)中间体可以通过式(XV)中间体与phosphorazidic aciddiphenyl ester在2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]吖庚因和合适的溶剂(如甲苯)存在下反应制备。
Figure A20058002720800322
其中R1是C1-6烷基和其中R4是氢的式(XV)中间体表示为式(XV-a)，可以通过其中R1表示氢的式(XIII)的中间体(该中间体表示为式(XIII-a))与(C1-6烷基)2Zn、N，N′-1，2-环己烷二基二[1，1，1-三氟]甲磺酰胺、钛(i-PrO)4和甲苯反应制备。
Figure A20058002720800323
式(X)中间体可如上文所述制备。式(X)中间体可能在带有R1和R4取代基的碳原子上含手性中心，这取决于R1和R4表示的取代基。在所述碳原子表示手性中心的情况下，式(X)的立体中间体由式(X-b)表示，可通过式(XIV)的立体中间体(由式(XIV-a)表示)与三苯基膦在合适的溶剂(如四氢呋喃和水)存在下反应制备。
*指示手性中心，根据R1和R4取代基，可以是(R)或(S)。
当式(X-b)立体中间体进一步根据上述方法反应时，得到的中间体还是立体特性的，并且最后得到的最终化合物也是立体特性的。
式(XIV-a)中间体可以通过式(XV)的立体中间体(由式(XV-a)表示)与phosphorazidic acid diphenyl ester在2，3，4，6，7，8，9，10-八氢-嘧啶并[1，2-a]吖庚因存在下和在合适的溶剂(如甲苯)存在下反应制备。
Figure A20058002720800332
*指示手性中心，根据R1和R4取代基，可以是(R)或(S)。
其中R4是氢和R1是甲基、乙基或正丙基、所述R1表示为Alk的式(XV-a)立体特异性的中间体表示为式(XV-a-1)和(XV-a-2)，可通过式(XVI)中间体与ZnAlk2(其中Alk表示甲基、乙基或正丙基)在立体有择催化剂和合适的溶剂(例如甲苯)存在下反应制备，所述立体有择催化剂例如分别是N，N′-(1R，2R)-1，2-环己烷二基二[1，1，1-三氟]-甲磺酰胺、N，N′-(1S，2S)-1，2环己烷二基二[1，1，1-三氟]-甲磺酰胺、Ti(iPrO)4。
式(VIII)中间体可以通过式(VI)中间体与式(VII)中间体在合适的碱(如NaOCH3或NaOC(CH3)3等)和KSCN存在下、在合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下反应制备。
Figure A20058002720800342
式(VIII)中间体还可以通过式(XVII)中间体与合适的酸(如盐酸或乙酸)任选在合适的溶剂(例如1，4-二_烷)存在下反应制备。
Figure A20058002720800343
式(XVII)中间体可以通过式(XVIII)中间体与式(XIX)中间体在合适的碱(例如碳酸钾)和合适的溶剂(如二_烷或四氢呋喃和水)存在下反应制备。
Figure A20058002720800351
式(XVIII)中间体可以通过式(X)中间体与C(＝S)Cl2在合适的碱(例如N，N-二异丙基乙胺)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下反应制备。
Figure A20058002720800352
其中R3表示任选取代的噻唑基的式(VIII)中间体表示为式(VIII-a)，可以通过式(XX)中间体与合适的酸(如三氟乙酸)反应制备。
Figure A20058002720800353
式(XX)中间体可以通过式(XXI)中间体与式(XXII)中间体在合适的溶剂(例如醇，如乙醇)存在下反应制备，式(XXII)中W4表示适合的离去基团，例如卤代基，如氯、溴。
Figure A20058002720800361
式(XXI)中间体可以通过式(XXIII)中间体与H2S在合适的碱(例如N，N-二异丙基乙胺)和合适的溶剂(例如吡啶)存在下反应制备。
Figure A20058002720800362
式(XXIII)中间体可以通过其中R3表示氰基的式(VIII)中间体(该中间体表示为式(VIII-b))与4-甲氧基-苯甲醇在合适的酸(如三氟乙酸)和合适的溶剂(如二氯甲烷)存在下反应制备。
Figure A20058002720800363
式(I)化合物和其任何亚组，例如式(I′)或(I″)化合物，显示出CCR2受体拮抗的特性。
认为C-C趋化因子受体2(CCR2)及其配体单核白细胞趋化物(趋化性的)蛋白质(MCP-1；以新的趋化因子命名还称为CCL2)与急性和慢性炎性过程均有关。趋化因子(″趋化细胞因子″的缩写)是最主要的白血球运输调节器。通过具有七个横跨膜的区域受体的靶细胞相互影响发挥该生物作用，所述七个受体与异二聚G蛋白质偶合。趋化因子主要归为两个主要的系(C-C或C-X-C系)，归类取决于在接近氨基末端两个保持的半胱氨酸残基(由C表示)之间氨基酸(由X表示)的存在。
通过CCR2受体起作用的趋化因子是上述MCP-1。因此，CCR2受体也称为MCP-1受体。MCP-2、MCP-3和MCP-4也可通过该受体至少部分地起作用。
认为CCR2受体和MCP-I在不同的炎性疾病的病理生理学中起作用。因此，阻断CCR2受体的CCR2受体拮抗体具有作为对抗炎症的药剂的可能性，所述炎症例如是关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、血管球性肾炎，糖尿病患者肾病，肺部纤维化，特发性肺纤维化，肉状瘤病，脉管炎，肝炎，非酒精性steatohepatitis，脑部的炎症(诸如阿尔茨海默氏病)，再狭窄，牙槽炎，哮喘，过敏性鼻炎，变应性结膜炎，动脉粥样硬化，牛皮癣，迟延型皮肤过敏性反应，炎症性肠病，急性的或慢性的脑炎(例如多发性硬化)，自身免疫脑脊髓炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，眼色素层炎，皮肤炎，异位性皮炎。CCR2受体拮抗体还可用于治疗自身免疫疾病，如糖尿病或移植排斥反应，中风，多次灌注伤害，局部缺血，癌，心肌侵害，疼痛(特别是神经性疼痛)。
本发明的化合物还可用来抑制人类免疫缺陷性病毒(HIV)进入单核白细胞和淋巴细胞，从而在爱滋病(获得性免疫缺乏综合症)的治疗中具有治疗作用。
CCR2受体存在于两个异构形式，即，CCR2A和CCR2B受体。
由于式(I)化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵、多晶型物或立体化学异构形式的CCR2受体拮抗的活性，特别是它们的CCR2B受体拮抗的活性，其可用于治疗或预防，特别治疗通过CCR2受体、特别是CCR2B受体的活化调节的疾病或病症。与CCR2受体的活化有关的疾病或病症包括炎症，关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、血管球性肾炎、糖尿病患者肾病、肺部纤维化、特发性肺纤维化、肉状瘤病、脉管炎、肝炎、非酒精性的steatohepatitis、脑部炎症(如阿尔茨海默氏病)、再狭窄、牙槽炎、哮喘、过敏性鼻炎、变应性结膜炎、动脉粥样硬化、牛皮癣、迟延型皮肤过敏性反应、炎症性肠病、急性的或慢性的脑炎症(例如多发性硬化)、自身免疫脑脊髓炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、眼色素层炎、皮肤炎、异位性皮炎、自身免疫疾病(如糖尿病或移植排斥反应)、中风、多次灌注伤害、局部缺血、癌、心肌的侵害、疼痛(神经性的疼痛)。特别是式(I)化合物用于治疗或预防炎性疾病和自身免疫疾病，尤其是类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、多发性硬化、炎症性肠病和慢性阻塞性肺病(COPD)。式(I)化合物还对治疗或预防牛皮癣、哮喘、类风湿性关节炎或疼痛(神经性的疼痛)、更特别是牛皮癣、哮喘或类风湿性关节炎特别重要。
鉴于上述药理学特性，式(I)化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵和立体化学异构体形式可用作药物。特别是所述化合物可用于生产药剂，所述药剂用于治疗或预防通过CCR2受体、特别是CCR2B受体活化调节的疾病。更特别是，本发明的化合物可用于生产药剂，所述药剂用于治疗或预防炎性疾病，特别是类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、多发性硬化、炎症性肠病和慢性阻塞性肺病(COPD)。本发明的化合物还特别可以用于生产药剂，所述药剂用于治疗或预防牛皮癣、哮喘、类风湿性关节炎或疼痛(神经性的疼痛)、更特别是牛皮癣、哮喘或类风湿性关节炎。
鉴于式(I)化合物的应用，提供了治疗受到疾病困扰的温血动物(包括人类)的方法，所述疾病是通过CCR2受体的活化调节的、特别是CCR2B受体调节的。所述方法包括将有效量的式(I)化合物、其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐、季胺、多晶型物或可能的立体异构体形式对恒温动物(包括人类)给药。
通过提供式(I)化合物阻断CCR2受体抑制MCP-1的正常功能。因此，本化合物还可以被称作MCP-1抑制剂，由此可用于预防或治疗通过MCP-1调节的疾病。
本发明还提供预防或治疗通过CCR2受体、特别是CCR2B受体的活化调节的疾病的组合物。所述组合物包括治疗有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明的化合物可以配制成用于不同给药目的的药剂形式。作为适合的组合物，可提及通常用于全身给药的药物所有组合物。为了制备本发明的药物组合物，有效量的特定化合物、任选以加成盐的形式作为活性成分与药学上可接受的载体完全混合结合，所述载体可根据给药需要的制剂形式广泛选择。这些药物组合物理想地是适合的单元剂型，特别是用于口服、直肠给药、经皮给药或通过肠道外注射。例如，在制备口服剂型的组合物时，可使用任何常用的药物介质，例如在口服液体药剂的情况下，例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液的情况，药物介质为水、二醇、油、醇等；或在粉末、丸、胶囊和片的情况下，使用固体介质，例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、结合剂、崩解剂等。因为其便于给药，因此片剂和胶囊代表了最有利的口服剂型单元形式，在这种情况下，显然使用的时固体药物载体。对于肠道外给药的组合物，载体通常包括无菌水，至少大部分是无菌水，尽管可以包括其它成分，例如助溶剂。例如，可制备可注射的溶液，其中载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐溶液和葡萄糖溶液的混合物。也可制备可注射的悬浮液，在这样的情况下，可使用合适的液体载体、助悬剂等。还包括是固体形式的制剂，其在使用前不久转化为液体形式的制剂。在适用于经皮给药的组合物中，载体任选含有渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选与比例较小的任何性质的合适添加剂结合，添加剂的引入不应导致对皮肤显著的有害影响。所述添加剂可促进对皮肤的给药和/或有助于制备所需组合物。这些组合物可以多种方式给药，例如，作为透过皮肤起作用的贴片、作为滴剂(spot-on)、作为软膏。
本发明的化合物还可经吸入或吹入给药，采用的方法和剂型是本领域用于经这种途径给药的方法和剂型。因此，通常本发明的化合物可以溶液、悬浮液或干粉形式对肺给药。用于溶液、悬浮液或干粉经口或鼻吸入或吹入供给的任何体系适用于所述化合物的给药。
本发明的化合物还可以滴剂、特别是滴眼剂的形式局部给药。所述滴眼剂可以是溶液或悬浮液的形式。用于供给溶液或悬浮液作为滴眼剂的任何体系适用于所述化合物的给药。
以单位剂型配制上述药物组合物对于方便给药和用量的一致性是特别有益的。这里使用的单位剂型指的是物理上不连续的单位，其适合作为单位剂量，每个单位含有预定量的、适于产生所需治疗效果的活性成分，所述活性组分与需要的药物载体结合。这样的剂量单位剂型的例子是片剂(包括划线片剂或糖衣片剂)、胶囊、丸、粉包、糯米纸囊剂、栓剂、可注射的溶液或悬浮液等，及其分隔开的多倍剂型。
给药的确切剂量和频率取决于所用的特定的式(I)化合物、要治疗的特定病症、要治疗病症的严重性、特定患者的年龄、体重、性别、病症的程度和总的身体条件以及本领域技术人员公知的其它特殊的可选给药方法。此外，显然所述有效日总量可以根据被治疗患者的应答和/或根据处方本发明化合物的医生的评价降低或提高。
式(I)化合物还可同时与其它常规抗炎或免疫抑制剂联合使用，例如甾类、环加氧酶-2抑制剂、非甾族抗炎药物、TNF-a抗体，例如乙酰水杨酸、丁苯羟酸、双氯芬酸钾、舒林酸、双氯灭痛、酮咯酸氨丁三醇、托美丁、布洛芬、萘普生、萘普生钠、噻咯芬酸、氟比洛芬、扑湿痛、尼氟灭酸、抗炎酸盐、消炎痛、丙谷美辛、酮洛芬、萘丁美酮、扑热息痛、吡罗昔康、滕诺息卡、尼美舒利、fenylbutazon、反胺苯环醇、二丙酸氯地米松、倍他米松、beclamethasone、布地缩松、氟替卡松、莫米松、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙、氢化泼尼松、强的松、氟羟脱氢皮醇、celecoxib、rofecoxib、valdecoxib、infliximab、来氟米特、etanercept、CPH 82、氨甲喋呤、水杨酸偶氮磺胺吡啶、抗淋巴细胞增多(antilymphocytory)免疫球蛋白、antithymocytory免疫球蛋白、咪唑硫嘌呤、cyclosporine、他克莫司物质、子囊霉素、雷帕霉素、莫罗单抗-CD3。
因此，本发明还涉及式(I)化合物和另一种抗炎或免疫抑制剂的组合。所述组合物可以用作药物。本发明还涉及含有(a)式(I)化合物和(b)另一种抗炎或免疫抑制的化合物的产品，其作为结合的制剂用于同时、单独的或相继的在治疗疾病中使用，所述疾病是通过CCR2受体的活化调节的，特别是通过CCR2B受体调节的。在这类产品中，不同的药物可以与药学上可接受的载体一起结合成单一制剂。或者，这类产物可包括例如试剂盒，其包括一个盛放含有式(I)化合物的合适组合物的容器和盛放含有另一种抗炎或免疫抑制化合物的组合物的容器。这类产品的优点是医生可以在被治疗患者诊断结论的基础上选择每个成分的合适的量和其给药顺序和时间。
下列实施例是用来举例说明本发明。
实验部分
在下文中，″THF″表示四氢呋喃，″DIPE″表示二异丙醚，″DMF″表示N，N-二甲基甲酰胺，″CDI″表示1，1′-羰基二咪唑。
中间体化合物的制备
实施例A1
a.中间体1的制备
Figure A20058002720800411
Na2CO3(0.52mol的一部分)在水(150ml)中的溶液加入到搅拌着的1-(3，4-二氯苯基)-1-丙酮(0.345mol)在乙醇p.a.(150ml)中的混合物中，然后将其余的Na2CO3加入并分批加入盐酸羟胺(0.345mol)同时剧烈搅拌。反应混合物加热至回流温度，加入额外水(75ml)，然后搅拌得到的混合物并回流6小时。加入额外的盐酸羟胺(2.4g)，混合物进一步回流18小时。再次加入额外的盐酸羟胺(3g)；反应混合物回流24小时，在室温搅拌2天。滤出固体，用EtOH/H2O(1/1)洗涤，在56摄氏度干燥(真空，空气流)。产量：71.8g中间体1(95.4％)。
b.中间体2和2a的制备
Figure A20058002720800412
中间体1(0.3mol)在CH3OH/NH3(7N)(500ml)中的混合物在14摄氏度用Raney Nickel(催化量)作为催化剂在噻吩溶液(6ml)存在下氢化。在洗手H2(2当量)后，滤出催化剂，蒸发滤液，然后与甲苯共蒸发2次。残余物在沸腾的2-丙醇(250ml)中搅拌，将混合物热过滤。滤液冷却到室温，缓慢加入HCl/2-丙醇(6N，150ml)并剧烈搅拌。蒸发溶剂，残余物在DIPE中搅拌，然后滤出，洗涤，在60摄氏度干燥(真空)。产量：53g中间体2(73.4％)。将该成分的一部分转化为其游离碱：中间体2(18.0g)在二氯甲烷(200ml)中搅拌，加入15％碳酸钾水溶液，然后搅拌得到的混合物1小时，加入50％NaOH溶液提高pH值。分离有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)，滤出，蒸发溶剂。产量：12.4g中间体2a。
实施例A2
a.中间体3的制备
Figure A20058002720800421
N，N′-(1R，2R)-1，2-环己烷二基二[1，1，1-三氟甲磺酰胺](0.005mol)和钛(i-PrO)4(0.030mol)在甲苯(q.s.)中的混合物脱气，置于氩气气流下，然后反应混合物在40摄氏度搅拌20分钟，冷却至-78摄氏度。滴加Et2Zn(0.030mol)，在20分钟以后，滴加3，4-二氯苯甲醛(0.0250mol)在甲苯(q.s.)中的混合物。反应混合物升至0摄氏度。在室温下搅拌混合物过夜，然后用HCl(2N)猝灭。该混合物用二氯甲烷萃取。洗涤分离的有机层，干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物用柱色谱在硅胶上提纯(洗脱液二氯甲烷/甲醇98/2)。收集产物成分，蒸发溶剂。产量：5.1g的中间体3。
R异构体可以通过上述反应制备，使用N，N′-(1S，2S)-1，2-环己烷二基二[1，1，1-三氟甲磺酰胺]作为催化剂(参见实施例A3)。
b.中间体4的制备
Figure A20058002720800422
中间体3(根据A2.a制备)(0.025mol)和phosphorazidic acid diphenylester(0.030mol)在甲苯(50ml)中的混合物在0摄氏度搅拌，加入2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]吖庚因(0.030mol)。反应混合物在0摄氏度搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。用水和甲苯稀释混合物。分离有机层，用水洗涤一次，用5％HCl洗涤一次，蒸发溶剂，得到中间体4，用于下一个反应步骤。
c.中间体5的制备
中间体4(根据A2.b制备)(0.025mol)、三苯基膦(0.027mol)在THF(70ml)和水(20ml)中的混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂。残余物用10％HCl处理。酸层用DIPE洗涤，然后碱化，随后用二氯甲烷萃取。干燥分离的有机层、过滤，蒸发溶剂。残余物用柱色谱在硅胶上提纯。收集产物成分，蒸发溶剂。产量：1.1g的中间体5。
实施例A3
a.中间体6的制备
N，N′-(1S，2S)-1，2-环己烷二基二[1，1，1-三氟醚-甲磺酰胺](0.060g)和Ti(iPrO)4(8.5g)在甲苯中的混合物脱气，置于氩气气流下，然后在40摄氏度搅拌20分钟。混合物冷却至-78摄氏度，低价二乙基锌(q.s.)。20分钟以后，滴加3，4-二氯苯甲醛(0.025mol)在甲苯(q.s.)中的混合物，反应混合物温热至0摄氏度，然后在室温搅拌过夜，用2N的盐酸猝灭，用二氯甲烷萃取。洗涤分离的有机层，干燥，滤过，蒸发溶剂。残余物用柱色谱在硅胶上提纯(洗脱液：二氯甲烷/甲醇98/2)。收集产品成分，蒸发溶剂。产量：5g的中间体6(R)。
b.中间体7的制备
Figure A20058002720800441
中间体6(0.127mol)和phosphorazidic酸，二苯酯(0.153mol)在甲苯(q.s.)中的混合物在0摄氏度搅拌，滴加2，3，4，6，7，8，9，10-八氢-嘧啶并[1，2-a]吖庚因(0.153mol)，反应混合物在0摄氏度搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时，在50摄氏度搅拌3小时。冷却反应混合物，用水洗涤，用0.5 M HCl洗涤，用水洗涤，干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物通过闪蒸柱色谱法在硅胶上提纯(洗脱液：二氯甲烷/甲醇99.5/0.5)。收集产物成分，蒸发溶剂。产量：23.5g的中间体7。
c.中间体8的制备
Figure A20058002720800442
中间体7(0.122mol)在甲醇(q.s.)中的混合物在50摄氏度用Pt/C5％(5g)作为催化剂氢化。在吸收H2以后，滤出催化剂，蒸发滤液。产量：中间体8。
实施例A4
a.中间体9的制备
Figure A20058002720800443
环丙基(3，4-二氯苯基)甲羰基肟(0.16mol)和锌(75g)在乙酸(750ml)中的混合物在室温下搅拌18小时，然后用硅藻土过滤反应混合物，蒸发滤液。残余物在水中搅拌并溶解，然后用Na2CO3处理溶液，用二氯甲烷萃取。分离有机层，干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物是溶于2-丙醇，用HCl/2-丙醇转化为盐酸盐(1∶1)。滤出沉淀物，用DIPE洗涤，然后干燥。产量：26.8g的中间体9。
b.中间体10和11的制备
Figure A20058002720800451
(3，4-二氯苯基)苯基甲羰基肟(0.132mol)和锌(70g)在乙酸(700ml)中的混合物在室温下搅拌18小时，然后用decalite(除去锌)过滤反应混合物，蒸发滤液。残余物溶于水(+-150ml)，转化为乙酸盐(1∶1)。滤出沉淀物并干燥。产量：31g的中间体10。滤液是用Na2CO3处理，用二氯甲烷萃取。分离有机层，干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物是溶于2-丙醇，用HCl/2-丙醇转化为盐酸盐(1∶1)。滤出沉淀物并干燥。产量：5g的中间体11。
实施例A5
a.中间体12的制备
Figure A20058002720800452
在分子筛上干燥的中间体2(根据A1.b制备)(0.0748mol)和氯代乙酸甲酯(0.08mol)在DMFp.a.中的溶液(150ml)在室温下在氮气下搅拌，慢慢地加入和Et3N(0.224mol)，然后反应混合物在室温下搅拌20小时，加入额外的氯代乙酸甲酯(3.3ml)。混合物在室温下再搅拌20小时，再次加入额外的氯代乙酸甲酯(2ml)。得到的混合物搅拌24小时，然后滤出固体，和用DMF洗涤。加入Et2O(800ml)，混合物用水(500ml)洗涤3次。分离有机层，干燥(MgSO4)，滤出，蒸发溶剂，然后与甲苯共蒸发。残油(23.4g)在硅胶上过滤(洗脱液：二氯甲烷/甲醇99/1)。收集产物部分，蒸发溶剂，最后与甲苯共蒸发。产量：20.6g的中间体12(99.7％)。
b.中间体13的制备
Figure A20058002720800461
甲酸(7.5ml)和中间体12(0.0746mol)在二甲苯p.a.(225ml)中的溶液搅拌回流4小时，然后反应混合物降至室温。混合物用水洗涤2次(2×200ml)，用饱和的NaHCO3水溶液(200ml)洗涤，用盐水(200ml)洗涤，然后干燥分离的有机层(MgSO4)，滤出。最后，蒸发溶剂。产量：21.3g的中间体13(93.9％)
实施例A6
a.中间体14的制备
Figure A20058002720800462
中间体5(根据A2.c制备)(0.0054mol)、溴-乙酸甲酯(0.0055mol)和Et3N(0.006mol)在DMF(q.s.)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后倾入水中。该混合物用二氯甲烷萃取。干燥分离的有机层，过滤和蒸发溶剂。产量：1.3g的中间体14(R-异构体)。
b.中间体15的制备
Figure A20058002720800471
中间体14(0.0054mol)在甲酸(3ml)和二甲苯(50ml)中的混合物搅拌回流20小时。冷却反应混合物，用水洗涤，干燥，过滤，蒸发溶剂。产量：1.3g的中间体15(R-异构体)。
实施例A7
a.中间体16的制备
Figure A20058002720800472
中间体8(0.050mol)、溴乙酸甲酯(0.060mol)和Et3N(15ml)在DMF(100ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。更加入溴乙酸甲酯，反应混合物在室温下搅拌过夜，然后倾入水中。用二氯甲烷萃取该混合物。干燥分离的有机层，过滤，蒸发溶剂。产量：12g的中间体16。
c.中间体17的制备
Figure A20058002720800473
中间体16(0.05mol)在甲酸(100ml)和二甲苯(150ml)中的混合物搅拌回流48小时。冷却反应混合物，倾入水中，然后用甲苯萃取。用水洗涤有机层，用NaHCO3处理，干燥，过滤，蒸发溶剂。产量：13.2g的中间体17。
实施例A8
中间体18的制备
Figure A20058002720800481
中间体13(0.0618mol)和乙二酸二甲酯(0.11mol)在THF(p.a.，在分子筛上干燥)(100ml)在氮气下搅拌，然后2加入2-甲基-2-丙醇钠盐(0.066mol)，反应混合物在室温下搅拌18小时，再搅拌24小时。最后，混合物在60摄氏度搅拌4小时。加入额外的2-甲基-2-丙醇钠盐(4g)和额外的乙二酸二甲酯(6g)，反应混合物在室温搅拌一个周末。蒸发溶剂，残余物溶于水(250ml)，用Et2O洗涤2次。分离水层，加入CH3OH(200ml)、KSCN(10g)和HCl(36％，p.a.)(q.s.)，然后混合物在60摄氏度搅拌18小时。蒸发部分溶剂，用二氯甲烷萃取浓缩物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残余物(5g)在硅胶上过滤提纯(洗脱液：二氯甲烷/甲醇99/1)。合并需要的成分，蒸发溶剂，然后与己烷/DIPE共蒸发。残余物在Et2O/己烷中搅拌，滤出得到的沉淀物，用己烷洗涤，然后干燥(真空，50摄氏度)。产量：0.28g的中间体18。
实施例A9
a.中间体19的制备
Figure A20058002720800482
中间体2(0.0116mol)在Et3N(0.013mol)和DMF p.a.(20ml)中的溶液在冰浴上搅拌。滴加氯乙腈(0.0128mol)在DMF p.a.(2.5ml)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌6小时。用68小时再加入三份氯乙腈直至反应完全。滤出沉淀物。滤液是倾入Et2O(200ml)中，用H2O/NaHCO3(10％；100ml)和H2O(2x)洗涤。干燥(MgSO4)分离的有机层，过滤，蒸发溶剂和与甲苯共蒸发。残余物(5g)在硅胶上提纯(洗脱液：二氯甲烷/甲醇99/1)。收集需要部分，蒸发溶剂和与甲苯共蒸发。产量：2.3g的中间体19(81.6％)。
b.中间体20的制备
Figure A20058002720800491
中间体19(0.00946mol)和正丁基-甲酸盐(15ml)的混合物搅拌回流4天。蒸发溶剂，然后与甲苯一起共蒸发。产量：2.68g的中间体20。
c.中间体21的制备
Figure A20058002720800492
中间体20(0.0158mol)在THF p.a.中的溶液在分子筛(60ml)上干燥，在氮气下搅拌，然后加入乙二酸二(1，1-二甲乙基)酯(0.0238mol)，之后加入2-甲基-2-丙醇钠盐(0.019mol)。反应混合物在室温下搅拌4小时，加入额外的2-甲基-2-丙醇钠盐(0.4g)。混合物在室温下搅拌2小时，蒸发溶剂。残余物是溶于甲醇(40ml)，加入硫氰酸钾盐(0.0474mol)在水(20ml)中的溶液，然后加入HCl 36％(2ml)，反应混合物在室温下搅拌18小时。混合物进一步在50摄氏度搅拌24小时，倾入冰-水(150ml)中，用二氯甲烷萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，滤出，蒸发溶剂。残余物用柱色谱在硅胶上提纯(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5)。收集产物部分，蒸发溶剂。残余物用反相高效液相色谱提纯。收集产物部分，蒸发有机溶剂。发生沉淀，因此过滤高浓度水溶液。滤液用二氯甲烷萃取，干燥(MgSO4)，滤出，蒸发溶剂。残余物在DIPE中搅拌，然后滤出得到的固体，洗涤然后在50摄氏度干燥(真空)。产量：0.28g的中间体21，熔点172.7-175.2摄氏度。
d.中间体22的制备
Figure A20058002720800501
三氟乙酸(2ml)加入到搅拌的中间体21(0.0015mol)在二氯甲烷p.a.(25ml)中的溶液中，然后反应混合物在室温下搅拌18小时(沉淀)并放置24小时。滤出得到的沉淀物，用少量二氯甲烷和大量DIPE洗涤，最后在50摄氏度干燥(真空)。产量：0.45g的中间体22。
实施例A10
a中间体23的制备
Figure A20058002720800502
N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.1mol)加入到在氮气下搅拌的中间体2a(0.0415mol)在二氯甲烷p.a.(100ml)中的混合物中。搅拌15分钟后，反应混合物置于冰浴上，在0摄氏度滴加硫代碳酰氯(carbonothioic dichloride)(0.0457mol)在二氯甲烷p.a.(15ml)中的溶液。混合物在0摄氏度搅拌30分钟，在室温下搅拌18小时，然后加入额外的N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(9ml)，得到的混合物搅拌2小时。用水洗涤混合物2次，一次HCl(1N)洗涤1次，再用水洗涤1次。分离有机层，干燥(MgSO4)，滤出，蒸发溶剂，然后与甲苯一起共蒸发。残余物用提纯柱色谱在硅胶上提纯(洗脱液：二氯甲烷/己烷15/85)。收集产物部分，蒸发溶剂。产量：7.4g的中间体23(72.4％)。
b.中间体24的制备
Figure A20058002720800511
向中间体23(0.00175mol)在THF(20ml)中的溶液中加入β-氧代-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(0.00175mol)，随后加入碳酸钾(0.00175mol)，然后加入水(5ml)，反应混合物在室温下搅拌18小时。混合物倾入水(50ml)中，用二氯甲烷萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，滤出，蒸发溶剂。残余物用闪蒸塔色谱法提纯(洗脱液：二氯甲烷/甲醇)。收集产物部分，蒸发溶剂。产量：0.095g的中间体24(12.4％)。
c.中间体25的制备
Figure A20058002720800512
中间体24(0.0002mol)在乙酸(6ml)中的溶液在密封管中在100摄氏度搅拌18小时，然后将反应混合物升至室温，倾入水中。加入二氯甲烷，然后加入饱和的碳酸钾溶液直到形成澄清的两相溶液。分离有机层，干燥(MgSO4)，滤出，蒸发溶剂，然后与甲苯共蒸发。残余物用高效液相色谱在RP-18上提纯(洗脱液：(在水中10％的NH4OAc)/甲醇/乙腈)。收集产物部分，蒸发50％的溶剂。浓缩物用二氯甲烷萃取，蒸发分离的有机层。产量：0.011g的中间体25。
B.制备最终化合物
实施例B1
化合物1的制备
中间体18(0.0025mol)在叔丁醇(10ml)中的混合物在室温下搅拌，然后加入Et3N(0.00375mol)和二苯基phosphorazidic酸(0.00325mol)。反应混合物在85摄氏度搅拌20小时，在50摄氏度在氮气流下蒸发溶剂。得到的残余物在2-丙醇(10ml)和HCl/2-丙醇(2ml)的混合物中在80-90摄氏度搅拌90分钟，然后蒸发溶剂。残余物溶于水，用NaHCO3处理用CH2Cl2/CH3OH(90/10)萃取。分离有机层，干燥，滤出，蒸发溶剂。残余物在硅胶上过滤(洗脱液：二氯甲烷/甲醇98/2)。收集产物部分，蒸发溶剂。残余物在DIPE中搅拌，然后滤出得到的沉淀物，干燥。产量：0.168g的化合物1(熔点：183.9-184摄氏度)。
实施例B2
化合物2的制备
Figure A20058002720800522
化合物1(制备B1制备)(0.00028mol)在乙酰乙酸酯(2ml)中的混合物在90摄氏度搅拌2小时，然后蒸发溶剂。残余物在水中搅拌，用二氯甲烷萃取，用NaHCO3处理。分离有机层，干燥，滤出，蒸发溶剂。得到残余物在硅胶上过滤(洗脱液：二氯甲烷/甲醇99/1)。收集产物部分，蒸发溶剂。得到残余物再次在硅胶上过滤(洗脱液：二氯甲烷/甲醇99/1)。收集产物部分，然后蒸发溶剂，干燥残余物。产量：0.018g的化合物2。
实施例B3
化合物3的制备
Figure A20058002720800531
吡嗪羧酸(0.0005mol)，N′-(乙基羰基亚氨基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.0005mol)和1-羟基-1H-苯并三唑(0.0005mol)在DMF(5ml)中的混合物在室温下搅拌15分钟，加入化合物1(根据B1制备)(0.0005mol)，然后反应混合物在室温下搅拌3小时，在60摄氏度搅拌18小时。加入额外的吡嗪羧酸(0.0005mol)，N′-(乙基羰基亚氨基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.0005mol)和1-羟基-7H-苯并三唑(0.0005mol)，随后加入N，N-二甲基-4-氨基吡啶(0.001mol)，本得到的混合物在室温下搅拌5小时。在混合物在60摄氏度搅拌38小时后，将其倾入水中。滤出形成的沉淀物，用水洗涤，然后在水中搅拌，用二氯甲烷萃取。分离有机层，干燥，滤出，蒸发溶剂。残余物在硅胶上过滤(洗脱液：二氯甲烷/甲醇99/1)。收集产物部分，蒸发溶剂。残余物在DIPE中搅拌，然后滤出得到的沉淀物，干燥。产量：55mg的化合物3(熔点：196.9-198.6摄氏度)。
实施例B4
化合物4的制备
Figure A20058002720800532
化合物1(5mM)、丙酰氯(15mM)和三乙胺(15mM)在20ml二氯甲烷中的混合物在0摄氏度搅拌2小时。蒸发溶剂，残余物用反相色谱法提纯。收集纯部分，蒸发溶剂。干燥残余物。产量：10mg的化合物4。
实施例B5
化合物13的制备
Figure A20058002720800541
四氢-3-糠酸(0.001mol)、N′-(乙基羰基亚氨基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.001mol)、3-氧化物-1H-苯并三唑(0.001mol)和N，N-二甲基甲酰胺(7ml)的混合物在室温下搅拌15分钟。加入N，N-二甲基-4-氨基吡啶(0.001mol)和最终化合物1(根据B1制备)(0.0005mol)，混合物在60摄氏度搅拌20小时。混合物倾入水中。用甲苯萃取混合物。分离有机层，干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物用硅胶在玻璃过滤器上过滤提纯(洗脱液：二氯甲烷/乙醇99/1)。收集产物部分，蒸发溶剂。残余物在DIPE中搅拌。滤出沉淀物，干燥。产量：0.046g最终的化合物的13。
实施例B6
化合物14的制备
Figure A20058002720800542
最终化合物1(根据B1制备)(0.0027mol)、CDI(0.01mol)和二氯甲烷(25ml)的混合物在室温下在氮气下搅拌20小时。蒸发溶剂。使用该粗残余物。产量：1.22g最终的化合物14。
实施例B7
a)化合物15的制备
Figure A20058002720800551
在氮气流下反应。最终的化合物14(根据B6制备)(0.0005mol)和甲醇(3ml)的混合物在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂。残余物用硅胶在玻璃过滤器上提纯(洗脱液：二氯甲烷/甲醇99/1)。收集产物部分，蒸发溶剂。产量：0.070g最终的化合物15。
b)化合物16的制备
Figure A20058002720800552
最终化合物14(根据B6制备)(0.00025mol)、2，2-二甲氧基乙胺(0.003mol)和THF(5ml)的混合物在室温下搅拌20小时。蒸发溶剂。残余物用反相高效液相色谱提纯。收集产物部分，蒸发溶剂。干燥残余物。产量：0.013g最终的化合物16。
c)化合物17的制备
Figure A20058002720800553
在氮气流下反应。最终化合物14(根据B6制备)(0.0005mol)、苯甲胺(0.005mol)和THF(3ml)的混合物在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂。残余物用硅胶在玻璃过滤器上提纯两次(洗脱液梯度：二氯甲烷/甲醇98/2和99/1)。收集产物部分，蒸发溶剂。残余物用反相高效液相色谱提纯。收集产物部分，蒸发溶剂。干燥残余物。产量：0.005g最终的化合物17。
d)化合物18的制备
Figure A20058002720800561
最终化合物14(根据B6制备)(0.00025mol)、吗啉(0.003mol)和THF(3ml)的混合物在室温下搅拌20小时。蒸发溶剂。残余物用反相高效液相色谱提纯。收集产物部分，蒸发溶剂。干燥残余物。产量：0.040g最终的化合物18。
表1列出了根据上述实施例(实施例编号)之一制备的式(I)化合物。
表1
Figure A20058002720800571
Figure A20058002720800572
Figure A20058002720800581
Figure A20058002720800582
Figure A20058002720800591
Figure A20058002720800592
C.分析部分
LCMS条件
HPLC梯度由Waters Alliance HT 2790体系提供，柱加热器设定在40摄氏度。来自所述柱的液流分送至Waters 996光二极管矩阵(PDA)探测仪和Waters-Micromass ZQ质谱仪，所述质谱仪使用电喷射离子化源，以正反离子化模式操作。反相HPLC在Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6×100毫米)(12分钟柱)以1.6ml/分钟流速进行。使用三个移动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)实现梯度条件，从100％A至50％B和50％C 6.5分钟，至100％B1分钟，100％B1分钟，用100％A再平衡1.5分钟。采用10μl体积的注射。
质谱通过从100到1000在1秒内扫描获得，采用0.1秒的停留时间。毛细管针电压是3kV，源温保持在140摄氏度。用氮气作为雾化器气体。对正相离子化模式，锥体电压是10V；对于正相离子化模式，为20V。数据采集用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行。
表2：LCMS母峰([M+]确定化合物的准确质量和停留时间(分钟)
化合物编号     [M+]   停留时间
2     401   5.79
4     415   1.10
8     469   5.80
10     463   6.28
11     453   6.03
12     464   6.29
18     473   5.85
23     471   6.35
22     562   6.58
21     457   7.13
20     586   5.88
17     491   6.53
15     418   5.77
16     491   5.5
D.药理学实施例
在人类THP-I细胞中抑制MCP-I诱导的Ca-通量
MCP-I与CCR2受体结合在一些细胞系中诱导快速和暂时的细胞内Ca2+释放(Charo等，PNAS 1994)。游离的Ca2+浓度可以用Ca2+敏感的染料测定。当所述CCR2受体被CCR2受体拮抗体阻断时，MCP-I诱导的Ca2+被抑制。
人类THP-I细胞(单核细胞的细胞系，ATCC TIB-202)在RPMI1640介质中培养，该介质补充了10％胎牛血清(FCS)，1％L-谷氨酸盐，青霉素(50U/ml)和链霉素(50μg/ml)(均来自GIBCO BRL，Gent)。在离心30分钟以后，细胞用Ca2+敏感的荧光染料Fluo-Fluo-3AM(Molecular Probes，Leiden，荷兰)(在RPMI介质中2百万细胞/ml，该RPMI介质含4μMFluo 3AM、20mM HEPES、0.1％牛血清清蛋白(BSA)和5mM丙磺舒)。用缓冲液(5mM HEPES、140mM NaCl、1mMMgCl2、5mM KCl、10mM葡萄糖、2.5mM probenecid、1.25mMCaCl2、0.1％BSA；所有其它培养在该缓冲液中进行)洗涤三次除去过量染料。细胞以150000细胞/孔的密度植入深色内壁的96-孔板(Costar，Cambridge，MA)，通过离心(1分钟)沉淀。细胞用测试化合物预培养20分钟。然后，加入10-7 M hMCP-1(Bachem，Bubendorf，Switserland)。用荧光成像板读数器(FLIPR，Molecular Devices，Munchen，Germany)测定细胞内游离Ca2+浓度的改变。从加入MCP-I前10秒开始每隔1秒记录荧光直到加入后2分钟(第一分钟：60次记录，间隔1秒；第二分钟：20次记录，间隔3秒)。在该期间得到的最大荧光用于进一步的计算。
表3报告了上述式(I)化合物测试中得到的pIC50值。pIC50定义为logIC50，其中IC50是测试化合物抑制50％特定MCP-I诱导的Ca2+通量的摩尔浓度。
表3
    化合物编号     pIC50
    1     7.2
2 7.3
    3     7.1
    4     6.9
    5     6.7
    6     6.9
    7     6.8
    8     6.3
    9     6.7
    10     6.7
    11     7.6
    12     7.4
    13     7.1
    15     7.8
    16     6.6
    17     6.2
    18     7
    19     7.1
    20     6.5
    21     6.9
    22     6.4
    23     6.8

Claims (21)

1.式(I)化合物
Figure A2005800272080002C1
其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺或立体化学的异构形成，
其中
R1表示氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳基或杂芳基；
每个R2独立地表示卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、硝基、芳基或芳氧基；
R3表示氰基、C(＝O)-O-R5、C(＝O)-NR6aR6b或C(＝O)-R7；或选自下列的环系：
Figure A2005800272080002C2
Figure A2005800272080003C1
R4表示氢或C1-6烷基；
R5表示氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多卤代C1-6烷基、任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基；
R6a和R6b彼此独立地表示氢、C1-6烷基、氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、芳基NH-、氨基C1-6烷基、单或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷氧基、羰基氨基或羟基C1-6烷基；或
R6a和R6b与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或被C1-6烷基取代的哌嗪基；
R7表示氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基、芳基或杂芳基；
每个R8独立地表示氢、卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、一或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基、羟基C1-6烷基氨基、芳基、芳氧基、哌啶基、哌啶基氨基、吗啉基、哌嗪基或硝基；
每个R9独立地表示氢、卤代或C1-6烷基；
R10表示氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、-C(＝O)-NH-R5、-C(＝S)-NH-R5或-S(＝O)2-R5；
n是1、2、3、4或5；
芳基表示苯基或被一、二、三、四或五个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、一或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基、苯氧基或硝基，
杂芳基表示吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异_唑基、异噻唑基、_二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基，每个所述的杂环基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、一或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基、硝基或芳基C1-6烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R5表示氢、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基；
R10表示氢，C1-6烷基、C1-6烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、-C(＝O)-NH-R5，-C(＝S)-NH-R5或-S(＝O)2-R5；
杂芳基表示呋喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，异_唑基，异噻唑基，氧杂二唑基，三唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，所述杂环任选被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤代基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氰基，氨基羰基，一或二(C1-4烷基)氨基羰基，氨基，一或二(C1-4烷基)氨基或硝基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中所述化合物是式(I′)化合物
Figure A2005800272080004C1
其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺或立体化学异构形式。
4.根据在前权利要求其中任一项的化合物，其中R3表示-C(＝O)-O-R5。
5.根据在前权利要求其中任一项的化合物，其中R10表示氢、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基或-C(＝O)-NH-R5。
6.根据权利要求5的化合物，其中
R10表示C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基或-C(＝O)NH-R5。
7.根据权利要求6的化合物，其中R10表示C1-6烷基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基。
8.根据在前权利要求其中任一项的化合物，其中n是2。
9.根据在前权利要求其中任一项的化合物，其中R2是卤代基。
10.根据在前权利要求其中任一项的化合物，其中R1是C1-6烷基。
11.根据在前权利要求其中任一项的化合物，其中R4表示氢。
12.根据权利要求1、3至11的化合物，其中R5表示C1-6烷基、芳基C1-6烷基或任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基。
13.根据在前权利要求其中任一项的化合物，其中R5表示C1-6烷基、芳基C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基。
14.根据权利要求1的化合物，其中R1表示C1-6烷基；R2表示卤代基；R3表示C(＝O)-O-R5；R10表示氢、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)-NH-R5、芳基羰基或杂芳基羰基；R4表示氢；n是2。
15.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是
Figure A2005800272080005C1
Figure A2005800272080006C1
Figure A2005800272080007C1
其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺或立体化学的异构形式。
16.在前任何一项权利要求所述的化合物作为药物的用途。
17.权利要求1-15任一项的化合物在生产药剂中的用途，其中所述药剂用于预防或治疗通过CCR2受体活化调节的疾病。
18.根据权利要求17的用途，其中所述疾病是炎性疾病。
19.药物组合物，包括药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-15任何一项所述的化合物。
20.制备权利要求19所述药物组合物的方法，其特征在于将药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1-15任何一项所述的化合物密切混合。
21.制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于
a)式(II)的中间体与phosphorazidic酸二苯酯在合适的碱和合适的溶剂存在下反应，
其中R1、R2、R3、R4和n的定义如权利要求1；
b)式(I-a)化合物与式(III)中间体反应，
Figure A2005800272080008C2
其中R1、R2、R3、R4和n的定义如权利要求1；
c)式(I-a)与式(IV)中间体在合适的偶合剂、合适的溶剂和合适的碱存在下反应，
其中R1、R2、R3、R4和n的定义如权利要求1，和R10a表示C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基；
d)式(I-a)与式(V)中间体在合适的碱和合适的溶剂存在下反应，
Figure A2005800272080009C1
其中R1、R2、R3、R4和n的定义如权利要求1，R10a表示C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基，和W1表示合适的离去基团；
e)式(I-a)化合物与1，1′-羰二咪唑在合适的溶剂存在下反应，
Figure A2005800272080009C2
其中R1、R2、R3、R4和n的定义如权利要求1；
f)式(I-c-1)化合物与吗啉在合适的溶剂存在下反应，
Figure A2005800272080009C3
其中R1、R2、R3、R4和n的定义如权利要求1；
g)式(I-c-1)化合物与C1-6烷基-OH反应，
Figure A2005800272080010C1
其中R1、R2、R3、R4和n的定义如权利要求1；
h)(I-a)化合物分别与R5a-N＝C＝O和R5a-N＝C＝S在合适的溶剂存在下和任选在合适的碱存在下反应，
Figure A2005800272080010C2
其中R1、R2、R3、R4和n的定义如权利要求1，R5a表示R5，定义如权利要求1但不是氢；
i)式(I-c-1)化合物与NH2-R5b在合适的溶剂存在下反应，
Figure A2005800272080011C1
其中R1、R2、R3、R4和n的定义如权利要求1，R5b表示芳基C1-6烷基或任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；
j)式(I-a)化合物分别与W5-N＝C＝O和W5-N＝C＝S在合适的溶剂存在下和任选在合适的碱存在下反应，然后与适合的酸反应，
Figure A2005800272080011C2
其中R1、R2、R3、R4和n的定义如权利要求1，W5表示合适的离去基团；
k)式(I-a)化合物与式W2-S(＝O)2-R5中间体在合适的碱和合适的溶剂存在下反应，
Figure A2005800272080012C1
其中R1、R2、R3、R4和n的定义如权利要求1，W2表示合适的离去基团；或，如果需要，按照本领域已知的转化方法将式(I)化合物彼此转化，此外，如果需要，将式(I)化合物通过用酸处理转化为治疗活性的无毒的酸加成盐，或通过用碱处理转化为治疗活性的无毒的碱加成盐，或相反地通过用碱处理酸加成盐形式转化为游离碱，或通过用酸处理将碱加成盐转化为游离酸；如果需要，制备其立体化学异构形式、季铵或N-氧化物形式。
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Open date: 20070718