CN1005630B - 碱性硫醚及其盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备分子式为（Ⅰ）的１－｛２－［５－二甲氨甲基－２－（呋喃甲硫基）－乙基）］｝－氨基－１－甲氨基－２－硝基乙烯及其盐酸盐的新方法。该方法包括，在有机溶剂中，有（或无）酸结合剂存在下，通式为（Ⅵ）的化合物与能够使其分裂出硫醇的试剂反应，然后，生成的分子式为（Ⅶ）的乙烯酮亚胺就地与甲胺反应，最后，分出所得的分子式为（Ⅰ）的碱，提纯和／或，如果需要，再转化成其盐酸盐，结构式（Ⅵ）和（Ⅶ）见说明书。
Description
本发明涉及制备分子式为（Ⅰ）的1-｛2-5-二甲氨甲基-2-（呋喃甲硫基）-乙基]｝-氨基-1-甲氨基-2-硝基乙烯及其盐酸盐的新方法。
分子式为（Ⅰ）的化合物[商品名为阮尼替酊（ranitidine）]作为选择性的组胺H-2受体拮抗药，是引人注意的抗胃溃疡和十二指肠溃疡药。
分子式为（Ⅰ）的化合物的盐酸盐用于治疗目的。
为了制备分子式为（Ⅰ）的化合物的盐酸盐，以下方法已叙述于文献中。
a）根据已公布德国专利申请2，734，070号中的实例32（第75页），分子式为（Ⅰ）的化合物的盐酸盐的制备方法是，溶解分子式为（Ⅰ）的碱于乙醇中，加乙酸乙酯沉淀出形成的盐酸盐，从原料计算盐酸盐的产率为89.6%。
b）根据比利时专利说明书890，574的实例1（第8页），分子式为（Ⅰ）的化合物的盐酸盐的制备方法是，加浓的盐酸水溶液于溶液中，然后，再加异丙醇沉淀出形成的盐酸盐。从化合物（Ⅰ）计算产率为93.9%。
这两个方法的原料都是分子式为（Ⅰ）的碱。因此，基于现有方法，为了形成盐酸盐必须首先制备质量合乎要求的分子式为（Ⅰ）的碱。根据上面引证的已公布德国专利申请2，734，070号的实例24（第68页）这种碱的制备方法是，首先分子式为（Ⅱ）的2-[（2-氨乙基）-硫甲基]-5-二甲氨甲基呋喃与分子式为（Ⅲ）的1，1-二（甲硫基）-2-硝基乙烯，在乙腈溶液中，在回流温度下反应14小时，然后，除去溶剂并以甲醇溶液回流沸腾此粗蒸馏残余物[以下，该方法称作文献法“A”）。根据说明书，产率为79.9%。该方法的值得重视的不足之处在于，此两步反应的第一步产品不是特征的。另一不足之处与最后产物有关，上面引证的已公布德国专利申请的实例15（第61页），虽然，在产率和分子式为（Ⅰ）碱的质量方面显示出其意义，然而并未给出重结晶的提取条件。
研究该篇德国专利申请实例24叙述的方法发现，按照这个方法，第一步形成非常不纯的可用分子式（Ⅳ）表征的油状产物，而按照此实例叙述的方法，由此产生不能获得质量适合于制备分子式为（Ⅰ）的碱的盐酸盐所要求的分子式为（Ⅰ）的碱。
[根据我们的实验，应用上面实例叙述的方法所得的分子式为（Ⅳ）的粗产物，必须经既费事又麻烦的方法（例如，柱层析分离）提纯，并且产物损失很高]。我们进而发现即便用纯的分子式为（Ⅳ）的化合物，通过实例24叙述的方法，也不能制备质量满足上面要求的分子式为（Ⅰ）的碱。
制备分子式为（Ⅰ）的碱的另一方法报告于匈牙利专利申请1827/83号（公布号为T/31115）中，根据这一方法，分子式为（Ⅸ）的化合物，在质子结合剂存在下，以重金属盐，例如硝酸银或氯化亚铜转化为分子式为（Ⅴ）的1-甲基-3-硝基乙烯酮亚胺（keteneimine），此乙烯酮亚胺与分子式为（Ⅱ）的碱起加成反应得到分子式为（Ⅰ）的碱。
这篇专利申请有两个实例，但是，没有一个实例谈到产率。[分子式为（Ⅰ）的粗碱的提纯方法也没有报告]。在下文中，通称此方法为文献法“B”。关于所得产物的鉴定和质量问题，援引了光谱实验，但是，并未具体说明。另一方面，据说所得的碱与已公布的德国专利申请2，734，070号实例15制得的阮尼替酊碱一致，然而，根据我们自己的研究，后一种碱不适宜于制备纯度满意的阮尼替酊盐酸盐。
本发明的目的是提供一种制备分子式为（Ⅰ）的碱及其盐酸盐的方法，本法能够高产率的生产这些化合物，并以简单的方式投入工业生产。
业已发现，这一目的完全可以达到。其方法是，通式为（Ⅵ）的1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-（呋喃甲硫基）-乙基]｝-氨基-1-（取代硫基）-2-硝基乙烯，以简单的方式高产率地就地转化成分子式为（Ⅶ）的1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-（呋喃甲硫基）-乙基]｝-3-硝基乙烯酮亚胺，然后，分子式为（Ⅶ）的乙烯酮亚氨与甲胺反应。
其中
R代表任意的取代烷基或氧代烷基以及芳基，芳烷基或氧代芳烷基。
由于某些原因，这一认识是出乎予料的。至今，在文献中，只是最近公布的文献法“B”提到了分子式为（Ⅴ）的结构简单的硝基乙烯酮亚胺。没有料到分子式为（Ⅶ）的结构较复杂的硝基乙烯酮亚胺，可以在意外短的时间内（在几分钟内）从通式为（Ⅵ）的化合物生成，而通式为（Ⅵ）的原料也好，形成的分子式为（Ⅶ）的产物也好，不参与反应的部分不发生任何改变。同样地也没有料到，分子式为（Ⅶ）的结构复杂的硝基乙烯酮亚胺与甲胺的加成反应，在很短时间内得到纯度很高的分子式为（Ⅰ）的碱，根据我们的观察，几乎没任何付反应。
因此，本发明涉及制备1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-（呋喃甲硫基）-乙基]｝-氨基-1-甲氨基-2-硝基乙烯及其盐酸盐的新方法，该方法包括通式为（Ⅵ）的1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-（呋喃甲硫基）-乙基]｝-氨基-1-（取代硫基）-2-硝基乙烯，其中
R代表含有1-4个碳原子的任意取代烷基或氧代烷基，芳基，芳烷基或氧代芳烷基，在有机溶剂中，有（或无）酸结合剂存在下，与能够使其分裂出硫醇的试剂反应，然后，生成的分子式为（Ⅶ）的1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-（呋喃甲硫基）-乙基]｝-3-硝基乙烯酮亚胺就地与甲胺反应，如果需要的话，最后分出所得到的分子式为（Ⅰ）的碱，并提纯和/或，如果需要的话，将其转变成盐酸盐。
本发明的方法中作为中间体生成的分子式为（Ⅶ）的化合物是新化合物。此化合物的形成得到以下事实的支持，即1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-（呋喃甲硫基）-乙基]｝-氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯[分子式为（Ⅳ）的化合物]与硝酸银反应，得到甲硫醇银。如下面叙述的那样此反应几乎是定量的产率。
为了制备分子式为（Ⅶ）的化合物，通式为（Ⅵ）的化合物之一种，即分子式为（Ⅳ）的化合物，基于与已公布的德国专利申请2，734，070号的权利要求37（第7页）的改进方法b）和实例24（第68页）报告的通式对比，可以认为是已知物质，但该篇专利申请未给出此物质的特性（包括化学名称）。在该篇专利申请中没有提到通式为（Ⅵ）的其它化合物。根据公布的欧洲专利申请0，002，930号的实例1，分子式为（Ⅳ）的化合物的熔点为71℃。尽我们所知道，通式为（Ⅵ）的其它化合物还没有出现在文献中。因此除了分子式为（Ⅳ）的化合物以外，通式为（Ⅵ）的化合物是新化合物。这些化合物可以按已知方法，由分子式为（Ⅱ）的碱与分子式为（Ⅷ）的化合物反应来制备，
其中R的含义如上所述。
通式为（Ⅷ）的化合物的一部分是已知的[Actachem.Scand.21，2797（1967）;chem.Ber.00，591（1967）]。通式为（Ⅷ）的新化合物可以用已知的方法制备。
作为通式为（Ⅵ）的一种化合物，分子式为（Ⅳ）的化合物是有用的，例如，制备分子式为（Ⅶ）的硝基乙烯酮亚胺。金属盐，金属氧化物或精细分散的金属可以用作能够分裂出硫醇的试剂。例如用硝酸银或氯化亚铜作金属盐是合宜的。有机碱是合适的酸结合剂，分子式为（Ⅶ）的化合物的形成以及与甲胺的反应最好在室温或稍低于室温的温度下进行。有机溶剂，象乙醇那样的低级脂肪醇较适用。
本发明的最佳实施例是，分子式为（Ⅳ）的化合物的无水乙醇溶液或悬浮液，在5-30℃下，以硝酸银处理，一形成硫醇银沉淀立即加甲胺，然后过滤反应混合物，从滤液中除去溶剂，并以通用方法处理残余物，除了甲胺的相应盐以外残余物由分子式为（Ⅰ）的碱组成。如果需要，所得到的阮尼替酊被重结晶，并且，如果需要，可进一步转变成其盐酸盐。
本发明的另一最佳实施例是，滴加含有硝酸银的甲胺乙醇溶液到分子式为（Ⅳ）的化合物的乙醇悬浮液中，然后，按上面叙述的方法处理。
本发明的方法的优点可摘要如下：
一本发明方法的每一步，即分子式为（Ⅶ）的化合物的生成以及与甲胺反应，都在等于或稍低于室温的温度下迅速进行。这导致分子式为（Ⅷ）的化合物的稳定，并因此没有分解产物污染生成的分子式为（Ⅰ）的碱。另一结果是节省能量。因为反应时间短（生产周期短），可以有效的利用设备。
此反应的迅速进行，很大程度上是因为在常态下为气态的甲胺可以随意地过量使用而反应后过量的甲胺不需要任何热量就可容易地被除去。相反，当应用上面援引的文献法“B”制备分子式为（Ⅰ）的碱时，首先是将分子式为（Ⅸ）的化合物转变成分子式为（Ⅴ）的硝基乙烯酮亚胺，后一化合物再与分子式为（Ⅱ）的碱发生加成反应，只能以化学计算量使用。因此，此加成反应不能通过使用过量的分子式为（Ⅱ）的碱来加速。因为这一碱是不稳定的，对热敏感，它只能在高真空下于较高温度下除去，而在蒸馏期间这一碱不可避免地部分分解。这样一来，所得分子式为（Ⅰ）的碱被残余的碱（Ⅱ）或蒸馏期间过量的碱（Ⅱ）的分解产物严重地污染，一在文献法“A”中，每步都放出一克分子甲硫醇，与此相反，在本发明的方法中，有毒气体甲硫醇被结合为无害形式，即不挥发的金属硫醇盐，因此不污染环境。
-应用本发明的方法所得分子式（Ⅰ）碱的产率几乎是定量的。此粗产物只含极少量的杂质（所用酸结合剂的盐）。通过简单的提纯方法，得到产率很高（约75%）十分纯的分子式为（Ⅰ）的碱。这一碱可用于形成盐酸盐。这样形成的盐酸盐不需要进一步提纯。
基于这些事实，本发明的方法，也可在工业上高产率地简易地制备分子式为（Ⅰ）的碱及其盐酸盐。
本发明的方法通过下面非限定性实例详细地阐明。
实例1
1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-（呋喃甲硫基）-乙基]｝-氨革-1-甲氨基-2-硝基乙烯[分子式为（Ⅰ）的碱]的制备：
于10℃下将51.0g（0.30mole）硝酸银溶解于4000ml无水乙醇中，并于1分钟内加到99.5g（0.30mole）1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-（呋喃甲硫基）-乙基]｝-氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯[分子式为（Ⅳ）的化合物]与2500ml无水乙醇的溶液中，立即生成甲硫醇银。然后加入557ml29.2%甲胺的乙醇溶液，于室温下搅拌此混合物2小时。过滤生成的沉淀（根据其重量和组成为产率98.1%的甲硫醇银），滤液于室温下蒸发至干。将蒸发残余物溶解于600ml水中并以乙酸乙酯提取8次，每次1200ml，如果需要，调节pH值至10。合并有机相，干燥、减压蒸发。蒸发残余物为粗阮尼替酊，产量79g（84%）。
为了制备盐酸盐，将粗制阮尼替酊碱溶解于380ml无水乙醇中，并于0-5℃以浓盐酸水溶液调节pH值至5.5。于0℃下再搅拌此混合物40分钟。
过滤出结晶沉淀，以乙醇洗涤，干燥，得到阮尼替酊盐酸盐，产量57.45g（54.6%）m.p.143℃，从母液中又得到第二批盐酸盐，产量23.15g（22.0%）m.p.143℃。
用作原料的1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-（呋喃甲硫基）-乙基]｝-氨基-1-甲硫基）-2-硝基乙烯[分子式为（Ⅳ）的化合物]，例如可以按照已公布的欧洲专利申请0，002，930号的实例1制备。
实例2
1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-（呋喃甲硫基）-乙基]｝-氨基-1-甲氨基-2-硝基乙烯[分子式为（Ⅰ）的碱]及其盐酸盐的制备：
在6℃和搅拌下于1分钟内，将2.55g（0.015mole）硝酸银与200ml无水乙醇的溶液加到5g（0.015mole）1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-（呋喃甲硫基）-乙基]｝-氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯[分子式为（Ⅳ）的化合物]与125ml无水乙醇的溶液中，立即形成甲硫醇银。于5℃下再搅拌此混合物3分钟。然后，加入30ml27%甲胺的乙醇溶液。于室温下搅拌此混合物2小时，然后过滤。滤液于5℃下放置过液，再次过滤，滤液于室温下减压蒸发。残余物中加50ml水后，以1N盐酸水溶液调节PH值至5.5。此混合物以二氯甲烷提取二次，每次70ml，然后，以1N氢氧化钠溶液调节水相的PH值至10，并以二氯甲烷提取四次，每次70ml。最后提取液与有机相合并，干燥，蒸发，加四倍体积的乙酸乙酯于蒸发残余物中。过滤沉淀出的结晶，干燥，得到3.02g（64.0%）所要的碱，m.p.68-70。母液重复蒸发后，残余物重结晶，又得到0.55g（11.2%）所要的碱。
实例2制得的碱，例如可以按以下方法转变成其盐酸盐。
将3.5g粗制阮尼替酊溶解于17.5ml无水乙醇中，于0℃和搅拌下加浓盐酸水溶液调节该溶液的PH值至5-5.5。于0℃下再搅拌此混合物40分钟，并于0-5℃放置过夜。过滤沉淀出的结晶，以乙醇洗涤，干燥，得到3.72g（84.4%）所要的盐酸盐，m.p.143℃。
实例3
1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-（呋喃甲硫基）-乙基]｝-氨基-1-甲氨基-2-硝基乙烯[分子式为（Ⅰ）的碱]的制备：
于室温和搅拌下，将由0.85g（0.005mole）硝酸银与10ml甲胺乙醇溶液制得的溶液加到悬浮于10ml无水乙醇中的1.66g（0.005mole）1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-（呋喃甲硫基）-乙基]｝-氨基-1-甲硫基）-2-硝基乙烯[分子式为（Ⅳ）的化合物]中。于室温下，再搅拌此混合物30分钟，过滤，减压蒸发。然后，按实例2中所述的方法处理，得到1.21g（77.1%）所要的碱，m.p.68～70℃。
实例4
1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-（呋喃甲硫基）-乙基]｝-氨基-1-甲氨基-2-硝基乙烯[分子式为（Ⅰ）的碱]的制备：
在8～10℃和搅拌下，于2～3分钟内将在60ml烯丙醇中含有0.85g（0.005mole）硝酸银的溶液分批加入在20ml烯丙醇中含有1.66g
（0.005mole）1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-（呋喃甲硫基）-乙基]｝-氨基-1-甲硫基）-2-硝基乙烯[分子式为（Ⅳ）的化合物]的溶液中。在同样温度下，于1～2分钟内，加入8ml甲胺乙醇溶液。于室温下搅拌此混合物二小时。然后，按实例2中所述的方法处理，得到0.95g（60.5%）所要的碱，m.p.70～72℃。
实例5
对比实验
为了证实在本发明的方法中，1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-（呋喃甲硫基）-乙基]｝-氨基-1-甲硫基）-2-硝基乙烯[分子式为（Ⅳ）的化合物]首先与硝酸银反应，然后，在甲硫醇银沉淀的同时，所生成的1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-（呋喃甲硫基）-乙基]｝-3-硝基乙烯酮亚胺[分子式为（Ⅶ）的化合物]与甲胺反应，进行以下对比实验。
除了在加硝酸银之后，过滤出在溶液中形成的沉淀，洗涤，干燥并分析外，按照实例1中叙述的方法进行。沉淀重为2.28g（98.1%）。
元素分析：CHSAg（分子量154.98）
计算值：C7.75%;H1.95%;Ag69.6%
实验值：C7.69%;H1.36%;Ag69.1%
Claims (3)
1、分子式为（Ⅰ）的1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-（呋喃甲硫基）-乙基]｝-氨基-1-甲氨基-2-硝基乙烯及其盐酸盐的制备方法，
其特征在于，通式为（Ⅵ）的1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-（呋喃甲硫基）-乙基]｝氨基-1-（取代硫基）-2-硝基乙烯，
其中
R代表含有1～3个碳原子的烷基，
与能够使其分裂出硫醇的试剂，在有机溶剂中，有（或无）酸结合剂的存在下反应，然后，生成的分子式为（Ⅶ）的1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-（呋喃甲硫基）-乙基]｝-3-硝基乙烯酮亚胺就地与甲胺反应，
如果需要，最后分出所得到的分子式为（Ⅰ）的碱并提纯和/或，如果需要，进一步将其转化为盐酸盐。
2、按照权利要求1的方法，其中用硝酸银作分裂出甲硫醇的试剂。
3、按照权利要求1或2的方法，其中用低级脂肪醇作有机溶剂。
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