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CN100475819C - 一种拟多晶型hiv蛋白酶抑制剂 - Google Patents

一种拟多晶型hiv蛋白酶抑制剂 Download PDF

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CN100475819C CNB038164590A CN03816459A CN100475819C CN 100475819 C CN100475819 C CN 100475819C CN B038164590 A CNB038164590 A CN B038164590A CN 03816459 A CN03816459 A CN 03816459A CN 100475819 C CN100475819 C CN 100475819C
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Abstract

本发明公开(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的新颖的多晶型物及其生产方法。

Description

一种拟多晶型HIV蛋白酶抑制剂
技术领域
本发明涉及(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的新颖的拟多晶型物、其制备方法以及其作为药物的应用。
发明背景
在病毒蛋白质前体的加工过程中需要病毒编码的蛋白酶，它对病毒复制必不可少。对蛋白质前体加工的干扰可抑制感染性病毒颗粒的形成。因此，病毒蛋白酶的抑制剂可用来预防或治疗慢性和急性病毒感染。(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯具有HIV蛋白酶抑制活性并且特别适于抑制HIV-1和HIV-2病毒。
(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的结构如下所示：
在EP 715618、WO 99/67417、US 6,248,775和Bioorganic and Chemistry Letters，Vol.8，pp.687-690，1998，“Potent HIV proteaseinhibitors incorporating high-affinity P2-igands and(R)-(hydroxyethylamino)sulfonamide isostere”中公开了结构式(X)的化合物及其制备方法，所有这些通过引用整体结合到本文。
用于制备商业用途药物制剂的药物必须符合某些标准，包括GMP(药品生产质量管理规范)和ICH(国际协调会议)的指导原则。这些标准包括由多种不同的物理、化学和药学参数组成的技术要求。正是由于要考虑这些不同的参数，才使得药物制剂成为一门复杂的技术学科。
例如，用于制备药物制剂的药物必须达到可接受的纯度。现在已制定有指导原则来规定化学合成生产新药中杂质的限度和合格标准，即在新药的合成、纯化和贮存过程中最可能出现的实际和潜在的杂质。对药物的降解产物、或药物与赋形剂和/或直接接触容器/密封系统之间反应产物的允许量也建立了指导原则。
稳定性也是在创制药物制剂时需要考虑的一个参数。良好的稳定性可保证在药物制剂的有效期内药物的化学完整性能得以保持，药物制剂的有效期是指当在理想的或规定的贮存条件下贮存时产品可靠保持其质量特性的时间范围。在此期间，给药的风险几乎没有，这是因为具有潜在危险的降解产物的存在不会对接受者的健康造成有害的后果，也不会因活性成分含量的降低而造成用药不足。
不同的因素，例如光线照射、温度、氧、湿度和在溶液中对pH的敏感性可能影响稳定性并可决定有效期和贮存条件。
生物利用度也是在设计药学可接受制剂的药物运载方案中要考虑的一个参数。生物利用度涉及的是在给药后某一特定药物的完整形式在全身循环中出现的量和比率。因此一种药物所表现的生物利用度在决定药物作用部位是否能达到有效治疗浓度时具有重大意义。
理化因素和药物技术配方对药物的生物利用度具有影响。因此，当要提高生物利用度时，要考察到药物的多个特性如解离常数、溶解速率、溶解度、多晶型物和颗粒大小。
它还与确定所选药物制剂是否能够生产，更恰当地说是大规模生产有关。
正是考虑到许多不同的技术要求及其影响参数，所以我们不能明确地预知哪种药物制剂可被接受。同样地，我们意外地发现，对结构式(X)的化合物固体状态的某些改进对其在药物制剂上的适用性具有正面的影响。
发明简述
本发明涉及用于制备药物制剂的拟多晶型式(X)化合物。这些拟多晶型物使药物制剂的稳定性和生物利用度提高。可以生产得纯度足够高的拟多晶型物以满足药用，更具体地说是在生产抑制哺乳动物HIV蛋白酶活性的药物中的应用。
本发明涉及的第一个方面是提供(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的拟多晶型物。
所提供的拟多晶型物包括结构式(X)化合物的醇溶剂合物，更具体地说是C1-C4醇的溶剂合物；水溶剂合物；烷溶剂合物，更具体地说是C1-C4氯代烷的溶剂合物；酮溶剂合物，更具体地说是C1-C5酮的溶剂合物；醚溶剂合物，更具体地说是C1-C4醚的溶剂合物；环醚溶剂合物；酯溶剂合物，更具体地说是C1-C5酯的溶剂合物；和磺酸溶剂合物，更具体地说是C1-C4磺酸溶剂合物。优选拟多晶型物是药学上可接受的溶剂合物，如水合物和乙醇溶剂合物。具体的拟多晶型物有结构式(X)化合物的A型(乙醇溶剂合物)、B型(水合物)、C型(甲醇溶剂合物)、D型(丙酮溶剂合物)、E型(二氯甲烷溶剂合物)、F型(乙酸乙酯溶剂合物)、G型(1-甲氧基-2-丙醇溶剂合物)、H型(苯甲醚溶剂合物)、I型(四氢呋喃溶剂合物)、J型(异丙醇溶剂合物)。另外一个具体的拟多晶型物为结构式(X)化合物的K型(甲磺酸溶剂合物)。
本发明的第二个方面涉及拟多晶型物的制备方法。拟多晶型式(X)化合物可通过将结构式(X)的化合物与有机溶剂、水或水和水混溶性有机溶剂的混合物结合后用适当的方法诱导结晶的方法来获得所需要的拟多晶型物。
本发明的第三个方面涉及在用于抑制哺乳动物HIV蛋白酶活性的药物制剂的生产中应用本发明的拟多晶型物。本发明在治疗领域的一个优选实施方案涉及使用药学上可接受的拟多晶型式(X)化合物来治疗需要哺乳动物的HIV病毒性疾病，该方法包括给予所述哺乳动物有效剂量的药学上可接受的拟多晶型式(X)化合物。
下列附图提供了本发明拟多晶型物特性的其它信息。
附图简述
图1、图2和图3是A型(1∶1)粉末的X射线衍射图谱。
图4图为标有原子的三维结构的A型(1∶1)。
图5为A型、B型、D型、E型、F型、H型(1∶1)和无定形物在1800-100cm-1和3300-2000cm-1羰基伸缩区域拉曼光谱的比较。
图6是A型、B型、D型、E型、F型、H型(1∶1)和无定形物在600-0cm-1羰基伸缩区域扩展拉曼光谱的比较。
图7是A型、B型、D型、E型、F型、H型(1∶1)和无定形物在1400-800cm-1羰基伸缩区域的扩展拉曼光谱比较。
在图5、6和7中，P1对应于A型，P18对应于B型，P19对应于无定形物，P25对应于E型，P27对应于F型，P50对应于D型，P68对应于H型，P69对应于C型，P72对应于I型，P81对应于G型。
图8是A型(1∶1)的示差扫描量热法热谱图。
图9是反映A型晶体产物分子结构振动方式的红外光谱图。
图10是反映B型晶体产物分子结构振动方式的红外光谱图。
图11：A型、B型和无定形物在4000-400cm-1光谱范围的红外光谱图。
图12：A型、B型和无定形物在3750-2650cm-1光谱范围的红外光谱图。
图13：A型、B型和无定形物在1760-1580cm-1光谱范围的红外光谱图。
图14：A型、B型和无定形物在980-720cm-1的红外光谱图。光谱范围
在图11、12、13和14中，曲线A对应于A型，曲线B对应于B型，曲线C对应于无定形物。
图15：A型(曲线D)、吸附/解吸附(ADS/DES)后A型(曲线E)和ADS/DES水合试验后A型(曲线F)的DSC热谱图曲线。
图16：A型(曲线D)、ADS/DES后A型(曲线E)和ADS/DES水合试验后A型(曲线F)的热重(TG)曲线。
图17：A型在25℃干燥氮气中以时间为函数的TG曲线。
图18：A型的ADS/DES曲线。
图19：A型水合试验的ADS/DES曲线。
图20：B型的ADS/DES曲线。
图21：K型的红外光谱图。
图22：K型的拉曼光谱图。
图23：K型的DSC曲线。
图24：K型的TG曲线。
图25：批号1的K型的ADS/DES等温线。
图26：批号2的K型的ADS/DES等温线。
详细说明
术语“多晶形性”指一种化学结构能够以不同晶形存在，已知包括药物的许多有机化合物均能够以不同晶形存在。同样地，“多晶型物”成“多晶型”包括包埋有溶剂分子、具有不同程度的水合化或溶剂合化并以无定形物、晶体和无水物形式存在的药物，在晶体硬度、形状和大小上存在不同的药物。不同的多晶型物在物理特性例如溶解度、溶出度、固态稳定性以及在制片过程中粉末流动性和粉末压紧性方面的加工性能上不同。
术语“无定形物”定义为不存在三维长程有序排列的形式。在无定形物中分子相对于另一个分子的位置实质上是无序的，即不存在分子有序网格结构排列。
术语“晶体”定义为其中的分子相对于另一个分子的位置依照三维网格结构排列的形式。
术语“无水型”指其中基本上不含有水分的一种特殊形式。“水合作用”指向以特定形式存在的物质中加入水分子的过程，而“水合物”是通过加入水分子而形成的物质。“溶剂合作用”指向以晶体形式存在的物质中掺入溶剂分子的过程。同样地，术语“溶剂合物”定义为含有化学计量或非化学计量溶剂的晶体形式。因为水是一种溶剂，所以溶剂合物也包括水合物。术语“拟多晶型物”指在其晶格结构中掺入有溶剂分子的多晶型物。术语拟多晶型性常用来指溶剂合物(Byrn，Pfeiffer，Stowell，(1999)Solid-state Chemistry of Drugs，2nd Ed.，published by SSCI，Inc)。
本发明提供3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的拟多晶型物。
在一个实施方案中拟多晶型物为结构式(X)化合物的醇溶剂合物，更具体地说是C1-C4醇的溶剂合物；水溶剂合物；烷溶剂合物，更具体地说是C1-C4氯代烷的溶剂合物；酮溶剂合物，更具体地说是C1-C5酮的溶剂合物；醚溶剂合物，更具体地说是C1-C4醚的溶剂合物；环醚溶剂合物；酯溶剂合物，更具体地说是C1-C5酯的溶剂合物；或磺酸溶剂合物，更具体地说是C1-C4磺酸溶剂合物。术语“C1-C4醇”指至少一个羟基取代并任选被一个烷氧基取代的具有1至4个碳原子的直链和/或支链饱和烃和不饱和烃，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇和1-甲氧基-2-丙醇等。术语“C1-C4氯代烷”指被至少一个氯原子取代的具有1至4个碳原子的直链和/或支链饱和烃和不饱和烃，例如二氯甲烷等。术语“C1-C5酮”指一般式为R’-C(＝O)-R的溶剂，式中R和R’可以相同或不同，并且为甲基或乙基，例如丙酮等。术语“C1-C4醚”指一般式为R’-O-R的溶剂，式中R和R’可以相同或不同，并且为苯基、甲基或乙基，例如苯甲醚等。术语“环醚”指含有一个或两个氧环原子的四元至六元单环烃，例如四氢呋喃等。术语“C1-C5酯”指一般式为R’-O-C(＝O)-R的溶剂，式中R和R’可以是相同或不同，并且为甲基或乙基，例如乙酸乙酯等。术语“C1-C4磺酸”指一般式为R-SO3H的溶剂，式中R是具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃，例如甲磺酸、乙磺酸、丁磺酸、2-甲基-1-丙磺酸等。
本发明的拟多晶型物优选形式为药学上可接受的拟多晶型物，如水合物、诸如乙醇溶剂合物的醇溶剂合物。
在本说明书中列举了几种拟多晶型物，包括结构式(X)化合物的A型(乙醇溶剂合物)、B型(水合物)、C型(甲醇溶剂合物)、D型(丙酮溶剂合物)、E型(二氯甲烷溶剂合物)、F型(乙酸乙酯溶剂合物)、G型(1-甲氧基-2-丙醇溶剂合物)、H型(苯甲醚溶剂合物)、I型(四氢呋喃溶剂合物)、J型(异丙醇溶剂合物)或K型(甲磺酸溶剂合物)。
溶剂合物可存在不同比率的溶剂化。晶体中溶剂的含量比例随所给的条件不同而不同。结构式(X)化合物的溶剂合物的晶体中每1分子结构式(X)化合物可含至多5分子的溶剂，不同的溶剂化状态包括如半溶剂合物、单溶剂合物、二溶剂合物、三溶剂合物结晶、中间体溶剂合物结晶及其混合物存在。通常，结构式(X)化合物与溶剂的比例可在(5∶1)至(1∶5)的范围内。具体地说，比例可在每1分子结构式(X)化合物约0.2-约3分子溶剂的范围内。更具体地说，比例可在每1分子结构式(X)化合物约1-约2分子溶剂的范围内，优选比例为每1分子结构式(X)化合物1分子溶剂。
溶剂合物还可存在不同水平的水合作用。因此，结构式(X)化合物的溶剂合物晶体在某些情况下，其部分或整个晶体结构中可包含水分子。因此，本发明书中所用的术语“A型”指结构式(X)化合物的乙醇溶剂合物形式，每1分子结构式(X)化合物、中间体溶剂合物晶体及其混合物中含有至多5分子的溶剂；它还可以选择性地含有额外的包含在其部分或整个晶体结构中的水分子。这一点同样适用于B型至K型。当需要表示一个具体的A型物时，应在A型后加上溶剂合物的比例，例如，每1分子结构式(X)化合物1分子乙醇以A型(1∶1)表示。
X射线粉末衍射是鉴定包括拟多晶型式(X)化合物在内的多晶型物特征以及区分结构式(X)化合物的溶剂合物晶体与此化合物其它结晶或非结晶形式的一门技术。同样地，可以在Bragg-Brentano型PhillipsPW 1050/80粉末衍射仪上采集X-射线粉末衍射图谱。取A型(1∶1)粉末，每个样品约200mg，装于0.5mm毛细玻璃管中，按本技术领域中的标准方法进行分析。X射线发生器在45Kv和32mA条件下操作，用铜Kα光线作为放射源。样品在χ轴方向无旋转，数据在4-60°范围内以2θ步长采集。如图1、2和3所示，A型(1∶1)具有的2θ角度位置的特征峰在：7,04°±0,5°，9,24°±0,5°，9,96°±0,5°，10,66°±0,5°，11,30°±0,5°，12,82°±0,5°，13,80°±0,5°，14,56°±0,5°，16,66°±0,5°，17,30°±0,5°，18,28°±0,5°，19,10°±0,5°，20,00°±0,5°，20,50°±0,5°，21,22°±0,5°，22,68°±0,5°，23,08°±0,5°，23,66°±0,5°，25,08°±0,5°，25,58°±0,5°，26,28°±0,5°，27,18°±0,5°，28,22°±0,5°，30,20°±0,5°，31,34°±0,5°，32,68°±0,5°，33,82°±0,5°，39,18°±0,5°，41,20°±0,5°，42,06°±0,5°和48,74°±0,5°。
在另一组分析实验中，用X射线单衍射对A型(1∶1)进行分析，结果得到以下晶体构象，如下表所示。
表1
晶体数据
Figure C0381645900121
强度测量
Figure C0381645900122
结构分辨率和精密度
 观察数  3467[F<sup>2</sup>＞2σ(F<sup>2</sup>)]
 剩余(R)   0.0446
所得A型(1∶1)的三维结构如图4所示。
表2显示的是A型(1∶1)的原子坐标(x 104)和等量各向同性位移参数
Figure C0381645900131
原子的编号如图4所示。x、y和z分数坐标表示原子相对于单位晶胞原点的位置。U(eq)定义为正交化Uij张量痕量的三分之一。
Figure C0381645900132
  x   y   z   U(eq)
  C16C17C18C19O20C21N22C23C24C25C26S27O28O29C30C31C32C33C34C35N36C37C38O39   5494(5)4975(6)3926(5)1423(3)494(2)1829(3)699(3)521(4)-61(4)-1453(5)-47(7)510(1)572(3)-693(2)1854(3)1803(3)2871(4)4033(4)4063(4)2998(4)5076(3)1920(10)1310(10)1768(4)   -581(3)-413(3)126(2)2464(2)2112(1)3307(2)3880(1)4312(2)3785(2)3497(3)4247(3)4414(1)3860(1)4873(1)5080(2)5825(2)6341(2)6133(2)5385(2)4869(2)6667(2)2231(7)1590(6)1393(2)   8530(3)7881(3)7810(2)7976(2)7502(1)7740(2)7721(1)7048(2)6473(2)6654(2)5779(2)8440(1)9015(1)8345(1)8509(2)8159(2)8195(2)8564(2)8909(2)8883(2)8596(2)5258(4)5564(4)6249(2)   96(2)98(2)78(1)45(1)61(1)48(1)49(1)58(1)67(1)86(2)102(2)50(1)61(1)65(1)50(1)54(1)56(1)55(1)59(1)56(1)72(1)232(6)191(5)94(1)
表3显示的是A型(1∶1)的各向位移参数
Figure C0381645900141
各向位移因子的指数按下式计算：
-2π2[h2a＊2U11+...+2hka＊b＊U12]
Figure C0381645900142
  U<sub>11</sub>   U<sub>22</sub>   U<sub>33</sub>   U<sub>23</sub>   U<sub>13</sub>   U<sub>12</sub>
  C6AO7O8C9N10C11C12C13C14C15C16C17C18C19O20C21N22C23C24C25C26S27O28O29C30C31C32C33C34C35N36C37C38O39   47(2)34(1)42(1)35(2)31(1)32(2)44(2)50(2)64(2)68(3)77(3)114(4)89(3)30(2)44(1)36(2)42(1)59(2)79(3)75(3)143(5)44(1)64(2)46(1)50(2)50(2)59(2)57(2)56(2)63(2)67(2)290(10)280(10)99(2)   80(2)69(1)68(1)41(1)50(1)41(1)42(1)39(1)56(2)72(2)68(2)72(2)60(2)44(1)56(1)42(1)47(1)50(1)59(2)83(2)99(3)47(1)58(1)58(1)46(1)48(1)45(1)55(2)63(2)52(1)70(2)260(10)187(7)91(2)   59(2)50(1)50(1)49(1)49(1)57(1)87(2)78(2)80(2)100(3)143(4)109(3)85(2)61(1)83(1)64(2)57(1)64(2)62(2)101(3)65(2)61(1)61(1)92(2)54(1)64(2)65(2)52(1)59(2)53(1)80(2)145(7)104(4)93(2)   5(2)0(1)3(1)1(1)-1(1)-4(1)2(1)0(1)0(2)18(2)26(3)-6(2)-4(2)-3(1)-6(1)2(1)1(1)7(1)1(1)6(2)14(2)2(1)9(1)-4(1)2(1)6(1)4(1)-4(1)6(1)5(1)4(2)68(7)1(5)1(2)   -6(2)-1(1)2(1)-3(1)1(1)0(1)2(2)8(2)5(2)7(2)34(3)32(3)10(2)-5(1)-18(1)-4(1)0(1)-8(2)-11(2)-30(3)-15(3)2(1)3(1)6(1)1(1)-4(2)2(2)1(1)-13(2)-8(2)-5(2)67(8)-53(6)-13(2)   -7(2)-9(1)-12(1)3(1)-2(1)-2(1)-4(1)0(1)9(2)12(2)28(2)38(3)10(2)-5(1)-6(1)-1(1)3(1)1(2)6(2)-5(2)-6(3)1(1)-7(1)10(1)1(1)6(1)1(1)-3(1)-3(2)-2(2)-19(2)120(10)-80(10)-28(2)
拉曼光谱法被广泛用于阐明分子结构、结晶性和多晶型性。低频拉曼模式在区分晶体中不同的分子堆积时特别有用。同样地，拉曼光谱被记录在配备有一个光电倍增管和光学多通道检测器的BrukerFT-Raman RFS100光谱仪上。置于石英毛细管内的样品被氩离子激光所激发。样品上的激光功率调到约100mW，光谱分辨率约为2cm-1。我们发现A型、B型、D型、E型、F型和H型(1∶1)和无定型物具有图5、6和7所示的拉曼光谱。
此外，我们还用μATR(微减总反射比)附件(带硅晶的HarrickSplit-Pea)对A型和B型进行了鉴定。红外光谱用Nicolet Magma 560FTIR分光光度计、镀锗KBr分光器和带KBr窗口检测器的DTGS来获得。在分辨率为1cm-1、每个样品32次扫描、波长4000-400cm-1范围以及应用基线校正的条件下测量光谱。所得A型的波数如下表4所示。
表4
  波数(cm<sup>-1</sup>)和吸收带的相对强度(<sup>1</sup>)
  3454w，3429w，3354w，3301w，3255w，3089w，3060w，3041w，3028w
  2964w，2905w，2875w，2856w，2722vw，2684vw，2644vw，2603vw，2234vw
  1704s，1646w，1595s，1550m，1503m，1466w，1453w，1444w，1413w
  1373w，1367w，1340w，1324m，1314m，1306m，1290w，1266m，1244m，1229m
  1187w，1146s，1124m，1104m，1090m，1076m，1052m，1042s，1038m，1024s
  987s，971m，944m，909w，890w，876w，841m，792w，768s，742s，732w，697m，674s，645w，630m
  598w，593w，574m，564s，553vs，538m，533m，531m，526m，508m，501m，491m，471m，458w，445w，442w，436w，428w，418w
vs＝极强，s＝强，m＝中等，w＝弱，vw＝极弱，br＝宽
图9中的红外光谱反映的是晶体分子结构的振动方式。
所得B型的波数如下表5所示。
表5
  波数(cm<sup>-1</sup>)和吸收带的相对强度(<sup>1</sup>)
  3614w，3361m，3291m，3088w，3061w，3043w，3028w
  2967w，2905w，2872w，2222vw
  1703s，1631w，1595s，1553m，1502w，1467w，1453w，1444w，1436w
  1388vw，1374vw，1366w，1355vw，1340w，1308m，1291w，1267m，1245m
  1187w，1148s，1125m，1105m，1091m，1077m，1052m，1044m，1025s
  990m，972w，944m，912w，891w，876vw，862w，843w，836w，792w，769m，757w，743m，717w，699m，672m
  598w，591w，585w，576m，566m，553vs，536m，509w，502m，484w，471w，432vw，425w，418w
(1)vs＝极强，s＝强，m＝中等，w＝弱，vw＝极弱，br＝宽
图10中的红外光谱反映的是B型晶体分子结构的振动方式。
用相同的红外分析方法，我们对B型和无定形物也进行了鉴定并且同A型进行了比较，如图11-14所示。不同的物理形式其红外光谱表现出明显的不同，其中最相关的列于表6。
表6
(1)s＝强，m＝中等，w＝弱，vw＝极弱，br＝宽
典型的A型、B型和无定形物可通过着眼于每种形式特定吸收带的光谱解释来鉴别。我们注意到不同形式之间的独特的特定光谱差异处于三个光谱范围：从3750至2650cm-1(范围1)，从1760至1580cm-1(范围2)和从980至720cm-1(范围3)。
范围1(从3750到2650cm-1)
图11：A型表现出双带，其最大吸收在3454cm-1和3429cm-1。B型在3615cm-1处有单一吸收带，而无定形物在3362cm-1处有单一吸收带。
范围2(从1760到1580cm-1)
图12：A型在1646cm-1处有单一吸收带；B型在1630cm-1处有单一吸收带；而无定形物在1628cm-1处有单一吸收带，它明显比B型带要强。此外，与A型和B型在约1704cm-1处的带相比，无定形物在1704cm-1处有一较弱的宽带。
范围3(从980到720cm-1)
图13：A型在911、890、876、862和841cm-1有一组明显的吸收带。B型有一组类似的带，但无876cm-1带。无定形物在约750cm-1处有单一的宽带，而A型和B型都在约768cm-1和743cm-1处有两个最大吸收带。
热显微术是研究固态动力学时另一个实用的技术。可以对溶液或熔化物晶核形成过程的动力学包括分析晶核形成速度进行定量。最简单而又应用最广的方法是熔点的测定。同样地，可将配有加热装置的Mettler FP82型控制器用于Leitz显微镜。将少量的A型颗粒置于载玻片上并以每分种10℃的速度加热的同时进行观察。我们发现A型(1∶1)的熔解范围在90℃至110℃之间。
作为另一种鉴定方式，A型(1∶1)的溶解性也是一种值得研究的对象。在约23℃时它在不同溶剂中的溶解度测定如下：
表7：A型(1∶1)的近似溶解度(mg/ml)
  溶剂   A型(1∶1)的近似溶解度(mg/ml)
  丙酮   106-211
  二氯甲烷   105-209
  1-甲氧基-2-丙醇   160-213
  甲基乙基甲酮   102-204
  乙酸乙酯   71-107
  无水乙醇   ＜3.4
  庚烷   ＜3.4
  水   ＜3.5
  异丙醚   ＜3.4
  氰酸甲酯(methacyanate)   ＞200
  甲醇   ＜3.4
  2-丙醇   ＜3.4
  四氢呋喃   102-203
  甲苯   ＜3.5
我们进一步检测了以pH为函数的溶解度。同样地，我们在不同pH溶剂中对A型(1∶1)在水中的溶解度进行了测量。过量的溶质用溶剂在20℃平衡至少24小时。在去除不溶解的化合物后，用紫外分光光度计对溶液中的溶质浓度进行测定。
表8：以pH为函数的A型(1∶1)的溶解度
  溶剂   溶解度(mg/100ml溶液)
  水   16(pH 5.9)
  pH 2缓冲液(柠檬酸/HCl)   18(pH 2.0)
  pH 3缓冲液(柠檬酸/HCl)   10(pH 3.0)
  pH 4缓冲液(柠檬酸/HCl)   9(pH 4.0)
  0.01N HCl   18(pH 2.1)
  0.1N HCl   83(pH 1.1)
  1.0N HCl   620(pH 0.2)
我们还测量了以HPβCD(羟丙基-β-环糊精)为函数的A型(1∶1)的溶解度。过量的产物用溶剂在20℃平衡2天。在去除不溶解的化合物后，用紫外分光光度计对溶液中溶质的浓度进行测定。
表9：A型(1∶1)的溶解度与HPβCD的关系
溶剂   溶解度(mg/ml溶液)
水   0.16(pH＝5.9)
5％HPβCD水溶液   2.4(pH＝5.8)
10％HPβCD水溶液   6.5(pH＝6.0)
20％HPβCD水溶液   17(pH＝6.0)
40％HPβCD水溶液   40(pH＝5.9)
本发明的第二个领域涉及拟多晶型物的制备方法。拟多晶型式(X)化合物可通过将结构式(X)的化合物与有机溶剂、或水、或水和水混溶性有机溶剂的混合物化合后，用适当的方法诱导结晶并分离出所需要的拟多晶型物的方法来制备。
使用的诱导结晶的方法应理解为那些生产晶体的方法，包括例如将结构式(X)的化合物溶解或分散到一种溶媒中，将结构式(X)的化合物的溶液或分散系和溶剂调至适宜的浓度，并将所述溶液或分散系调至适宜温度，施加适宜的压力，除去和/或分离去不需要的物质或杂质，如需要，将形成的结晶干燥以得到固态的拟多晶型物。
将结构式(X)的化合物的溶液或分散系以及溶剂调至适宜的浓度并不意味着必然要增加结构式(X)的化合物的浓度。在某些情形下，降低或保持浓度不变也许更为优选。将所述溶液或分散系调至适宜温度，应理解为加热、冷却或保持在适宜温度下等操作。
用于获得适宜浓度的方法是本技术领域中常用的那些方法。例如通过常压蒸馏、真空蒸馏、分馏、恒沸蒸馏、薄膜蒸发、其它本技术领域公知的方法以及这些方法的组合。获得适宜浓度的另一可选方法同样涉及结构式(X)的化合物和溶剂溶液的饱和，例如，通过加入足够量的非溶剂到该溶液中以达到饱和点。另一些使该溶液饱和的适当方法包括，例如通过向该溶液中加入另一些结构式(X)化合物和/或从该溶液中蒸发一部分溶剂。正如本说明书所述，饱和溶液包括处于其饱和点或超过其饱和点即过饱和的溶液。
可以通过纯化、过滤、洗涤、沉淀或类似的方法来除去和/或分离不需要的物质或杂质。例如可以通过已知的固液分离的方法来进行分离。本技术领域技术人员熟知的过滤工艺同样可以用于本工序。可以通过诸如离心或使用Buchner式滤器、Rosenmund滤器或板框压滤等方法来进行过滤。在上面公布的工序中优选插入管线内过滤或安全过滤，以增加所得多晶型物的纯度。此外，诸如硅胶、
Figure C0381645900221
dicalite硅藻土等之类的过滤剂也可用于从目的晶体中分离杂质。
也可将所得结晶干燥，而且如果采用了不止一次结晶过程，此干燥过程可任选用于不同的结晶阶段。干燥方法包括所有那些本技术领域技术人员熟知的方法，如加热、应用真空、空气或气体循环、加入干燥剂、冷冻干燥、喷雾干燥、蒸发等或这些方法的组合。
结构式(X)的化合物的拟多晶型物的结晶方法包括多个方法或其变体的组合。例如，结构式(X)的化合物的拟多晶型物的结晶可按如下进行：在适宜的温度下将结构式(X)的化合物溶解或分散于溶剂中，将一部分所述溶剂蒸发以增加结构式(X)的化合物在所述溶液或分散液中的浓度，冷却所述混合物，任选洗涤和/或过滤以及干燥所得结构式(X)的化合物的溶剂合物晶体。结构式(X)的化合物的拟多晶型物也可以按如下制备：将结构式(X)的化合物溶解或分散于溶剂介质中，冷却所述溶液或分散液，然后过滤和干燥所得拟多晶型物。另一个制备结构式(X)的化合物的溶剂合物的实施例如下：将结构式(X)的化合物于溶媒中饱和，任选过滤、洗涤以及干燥所得晶体。
成晶同样可涉及一个以上的结晶过程。在某些情况下，由于不同的原因，如提高目的溶剂合物的质量，进行一个、两个或多个额外的结晶步骤是有利的。例如，本发明的拟多晶型物也可按如下步骤来制备：向结构式(X)的化合物的起始原料中加入溶剂，在固定的温度下搅拌该溶液至该物质完全溶解，用真空蒸馏浓缩该溶液，并冷却。第一次结晶发生后，用溶剂再次洗涤形成的晶体，然后用溶剂来溶解结构式(X)的化合物以形成所需要的拟多晶型物。反应混合物的重结晶发生后，回流冷却。任选将形成的拟多晶型物过滤并使之干燥。
将结构式(X)的化合物溶解或分散于有机溶剂、水或一种水和水混溶性有机溶剂的混合物中时，我们可以获得不同程度的分散体系，如悬浊液、乳浊液、淤浆或混合物；或优选获得均质的单相溶液。
溶媒中可选择性地含有添加剂，例如，一种或多种常用于制备晶体悬浮液以及文献中详细记载的分散剂、表面活性剂或其它添加剂或其混合物。添加剂的使用利于改善晶体的形状，它是通过增加蓬松度和降低表面积而改善晶体的形状的。
含有所述溶媒的溶液可任选对其用如高剪切混合器、匀浆器或其组合来进行一定时间的搅拌或剧烈搅动，以产生满意大小液滴的有机化合物。
用于本发明的有机溶剂实施例包括C1-C4醇如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、1-甲氧基-2-丙醇等；C1-C4氯代烷如二氯甲烷；C1-C4酮如丙酮；C1-C4醚如苯甲醚等；环醚如四氢呋喃；C1-C4酯如乙酸乙酯；C1-C4磺酸如甲磺酸、乙磺酸、丁磺酸、2-甲基-1-丙磺酸等。
水和水混溶性有机溶剂的混合物实施例包括水与所有上述所列的只要是能与水混溶的任何溶剂的混合物，如乙醇/水，比例例如为50/50。
优选溶剂为那些药学上可接受的溶剂。然而，药学上不可接受的溶剂也可用于药学上可接受的拟多晶型物的制备。
在优选方法中，溶剂为药学上可接受的溶剂，因为这可得到药学上可接受的拟多晶型物。在一更优选方法中，溶剂为乙醇。
在一具体实施方案中，药学上可接受的结构式(X)的化合物的拟多晶型物可以不一定为药学上可接受的结构式(X)的化合物的拟多晶型物为原料制备。例如，A型可以J型为原料制备。而拟多晶型物也可以无定形物为原料制备。
在水和水混溶性有机溶剂的混合物中，水的含量可以不同，可占体积百分比的约5％至约95％，优选为体积百分比的约25％至约75％，更优选为体积百分比的约40％至约60％。
还必须注意的是所选有机溶剂(纯的、变性的或其它)的质量也影响到所得拟多晶型物的质量。
沉淀温度的控制和加入晶种也可选择性地用于提高结晶过程、颗粒大小分布和产物的形成的重现性。由此，当没有接种结构式(X)的化合物的晶体时，结晶过程会受到影响，优选在结构式(X)的化合物的晶体存在即向该溶液中加入晶种时结晶。在不同的温度也可进行多次晶种接种。晶种的量因溶液的量不同而不同，可事先由本领域技术人员确定。
每一结晶步骤的结晶时间会因所用条件、所采用的方法和/或所用溶剂的不同而不同。
另外，在晶型转换后可对大颗粒或颗粒聚合物进行破碎以获得所需的均一颗粒大小。因此，结构式(X)的化合物的溶剂合物结晶形式在转形后还可任选对其进行碾磨。碾磨或碾碎指使用本技术领域熟知的降低粉末颗粒大小的方法和设备物理性地破碎大的颗粒或颗粒的聚合物。所得颗粒大小范围在微米至纳米，产生的晶体即为纳米晶体、微米晶体。
结构式(X)的化合物的拟多晶型物制备工艺的产率为10％或以上，更优选产率为从40％至100％不等。有趣地是，产率一般在70-100％之间不等。
本发明的拟多晶型物优选纯度为大于90％。本发明的拟多晶型物更优选纯度为大于95％。本发明的拟多晶型物特别优选纯度为大于99％。
本发明的第三个领域涉及一种药物制剂，它含有有效治疗剂量量的拟多晶型式(X)化合物和药学上可接受的载体或其稀释剂。
在一个实施方案中，本发明涉及应用药学上可接受的拟多晶型式(X)化合物，优选A型，用于生产治疗逆转录病毒如HIV感染疾病(如获得性免疫缺陷综合症(AIDS)和艾滋病相关综合征(ARC))的药物。
在另一实施方案中，本发明提供治疗哺乳动物如人类的逆转录病毒感染如HIV感染的方法，该方法包括给予需要哺乳动物有效抗逆转录病毒量的药学上可接受的拟多晶型式(X)化合物，优选A型。
本发明还涉及治疗HIV病毒感染的方法，它包括降低HIV病毒滴度。本发明还涉及一种治疗所述HIV病毒感染的方法，该方法包括增加CD4+细胞数。本发明同样涉及一种治疗所述HIV病毒感染的方法，该方法包括抑制哺乳动物中的HIV蛋白酶活性。
药学上可接受的拟多晶型式(X)化合物，优选为A型，在本说明书中也称作活性药物成分，可以根据治疗的疾病通过适当途径来给药，优选口服。根据接受者的情况不同选择不同的优选给药途径是值得赞扬的。
对于上述的每种功效和适应症，所需的活性成分的量依赖于多个因素，包括所治疗疾病的严重性和接受者的健康情况，并最终由主治医生或兽医决定。优选满意剂量可以是在一天中每隔适宜的时间间隔给予一、二、三或四或更多次亚剂量。
对于口服给药剂型，将本发明的拟多晶型物与适当的添加剂如赋形剂、稳定剂或惰性释释剂混合，并采用通常的方法将其制成合适的给药剂型如片剂、包衣片、硬胶囊剂以及水性、醇性或油性溶液制剂。合适的惰性载体的实施例为阿拉拍胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，具体地说是玉米淀粉。在这种情况下，可以以干法和湿法制粒的形式进行制备。适宜的油性赋形剂或溶剂为植物或动物油，如葵花油或鳕鱼肝油。适宜的水或醇溶液的溶剂为水、乙醇、糖溶液或其混合物。聚乙二醇和聚丙二醇也可用作其它给药剂型的助剂。
对于皮下的或静脉内的给药，拟多晶型式(X)化合物，如需要，与常用的物质如稳定剂、乳化剂或其它助剂一起，制成溶液、悬浊液或乳浊液。拟多晶型式(X)化合物也可冻干，所得冻干品可用于例如注射剂或大输液的生产。合适的溶剂为诸如水、生理盐溶液或醇如乙醇、丙醇、甘油以及糖溶液如葡萄糖或甘露糖溶液或上述各种溶剂的混合物。
以气雾剂或喷雾剂为给药剂型的合适的药物制剂为诸如拟多晶型式(X)化合物在药学上可接受的溶剂如乙醇或水或这些溶剂的混合物中的溶液、悬浊液或乳浊液。如需要，该制剂还可另含药用助剂如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及抛射剂。该制品通常含有的活性化合物的浓度为重量百分比的约0.1％至50％，具体地说为约0.3％至3％。
本发明的拟多晶型物也可以为含微米、纳米、皮米级大小颗粒的拟多晶型式(X)化合物的制剂，该制剂可含其它药用助剂，并可任选转变成固体形式。
可以很方便地将本发明的拟多晶型物配制成纳米颗粒的形式，该颗粒表面上吸附有一种表面改进剂，此表面活性剂的量足以维持颗粒的实际平均颗粒粒径小于1000nm。有效的表面改进剂包括那些可与抗逆转录病毒物的表面物理粘附但并不与抗逆转录病毒物化学结合的表面改进剂。
也可很方便地将拟多晶型式(X)化合物贮存于包装材料中，此包装材料可保护其免受机械的、环境的、生物的或化学的危害或降解。药物的条件调节可通过采用不能渗透湿气的包装材料如真空密封包装袋而达到。药物产品如片剂、胶囊剂的条件调节，可通过采用如铝泡板而达到。
应该明白的是，除上述具体述及的成分外，本发明的制剂还包含其它的本技术领域中常用的那些与待改进的制剂类型相关的助剂，例如，那些适于口服给药的助剂，包括增香剂或矫味剂。
下列实施例仅用来说明本发明，并不意味本发明仅限于此范畴。
实施例1
工业化规模合成A型(1∶1)按如下步骤进行。首先，将异丙醇和(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯配制成溶液。在70℃、200-500mbar压力下用真空蒸馏法将该溶液浓缩，并将其经约10小时从温度＞35℃冷却至15-20℃。形成的晶体用13升异丙醇再次洗涤，过滤。接着在乙醇/水(90升/90升)中进行重结晶。然后进行一次新的分散过程，但代之的溶剂是60升乙醇。在反应混合物从乙醇中的重结晶发生后，经10小时从回流温度冷却至-15℃。将形成的乙醇溶剂合物过滤并使其在约50℃和约7mbar的条件下干燥。本工艺的得率至少为75％。
实施例2
在另一实施例中制备了D型和B型的混合物。在生成D型的重结晶过程中用丙酮作为溶剂。重结晶过程包括在70ml丙酮中搅拌初始原料化合物(10g)的步骤。然后将该溶液回流直至化合物完全溶解。加入40ml水，然后将该溶液缓慢冷却至室温并搅拌过夜。将形成的晶体过滤并在50℃的真空烤箱中干燥。从结晶过程获得了7.6g产物，本工艺的得率约75％。
实施例3
在另一实施例中制备了J型晶体。在生成J型的结晶过程中用异丙醇作为溶剂。重结晶过程包括在热溶剂中溶解初始原料的步骤。然后将该溶液冷却至室温。将形成的晶体过滤并在50℃的真空烤箱中干燥。晶体中含约50mol％异丙醇。
实施例4
在本实施例中，我们计算了热重法(TG)实验中不同的拟多晶型物的质量损失。热重法是一种测量样品在加热、冷却或维持一定温度下的质量变化的技术。将约2-5mg样品置于样品盘上并插入配有Bruker FTIR Spectrometer vector 22型号为Netzsch Thermo-Microbalance TG 209的TG炉中。样品在氮气中以10℃/min的速度加热至最终温度250℃。残存溶剂的检测限在0.1％的数量级水平上，因为在很窄的温度范围内(几摄氏度)仍有明显的逐渐的溶剂损失。
获得的TG数据如下：
A型：在25-138℃温度范围观测到的重量损失为4.2％(乙醇+少量水分)，在25-200℃温度范围为6.9％(乙醇+CO2)。乙醇损失率在120℃时达到最大值。CO2损失是由于化学降解并在约190℃存在。
B型：在25-78℃温度范围观测到的重量损失为3.4％(水分)，在25-110℃温度范围为5.1％(乙醇+水，T＞78℃)。在110-200℃温度范围另有1.1％的重量损失(乙醇)。
C型：在25-83℃温度范围观测到的重量损失为2.1％(水分+甲醇)，在25-105℃温度范围为4.2％(甲醇，T＞78℃，不同步骤)。在105-200℃温度范围还另有2.1％的重量损失(甲醇)。在气相中没有观测到乙醇。
D型：在25-50℃温度范围观测到的重量损失为0.1％，在25-108℃温度范围为4.2％(丙酮+乙醇，T＞50℃)，在25-157℃温度范围为8.2％(丙酮+乙醇，T＞108℃)，在25-240℃温度范围为10.5％(丙酮+乙醇，T＞157℃)。
E型：在25-75℃温度范围观测到的重量损失为0.2％(水分)，在25-108℃温度范围为1.8％(二氯甲烷+乙醇，T＞75℃)，在25-157℃温度范围为6.8％(二氯甲烷+乙醇，T＞108℃)，在25-240℃温度范围为8.8％(二氯甲烷+乙醇，T＞157℃)。
F型：在25-50℃温度范围观测到的重量损失为0.1％(估计是水分)，在25-108℃温度范围为1.7％(乙酰乙酯+乙醇，T＞50℃)，在25-157℃温度范围为6.6％(乙酰乙酯+乙醇，T＞108℃)，在25-240℃温度范围为9％(乙酰乙酯+乙醇，T＞157℃)。
G型：在25-50℃温度范围观测到的重量损失为0.0％，在25-108℃温度范围为3.7％(1-甲氧基-2-丙醇+乙醇，T＞50℃，很明显的步骤)，在25-157℃温度范围为8％(1-甲氧基-2-丙醇+乙醇，T＞108℃)，在25-240℃温度范围为12.5％(1-甲氧基-2-丙醇+乙醇，T＞157℃)。
H型：在25-100℃温度范围观测到的重量损失为0.8％(苯甲醚+少量乙醇)，在25-200℃温度范围为8.8％(苯甲醚+乙醇，T＞100℃)。
I型：在25-89℃温度范围观测到的重量损失为0.3％(水分)，在25-200℃温度范围为11.0％(四氢呋喃，T＞89℃)。在气相中没有观测到乙醇。
表10显示热重法(TG)实验中不同结晶形式粗略预计的质量损失。
失重(％)(M+x.LM＝100％)
  拟多晶型物   BP[℃]   半溶剂合物   单溶剂合物   二溶剂合物   三溶剂合物
  D型   56   5.0   9.6   17.5   24.1
  H型   152   9.0   16.5   28.3   37.2
  E型   40   7.2   13.4   23.7   31.8
  G型   119   7.6   14.1   24.8   33.1
  F型   76   7.4   13.9   24.3   32.6
  A型   78   4.0   7.8   14.4   20.2
  B型   100   1.6   3.2   6.2   9.0
  C型   65   2.8   5.5   10.5   14.9
  I型   66   6.2   11.6   20.8   28.3
在热重法的另一组试验中，将A型、吸附/解吸附后的A型以及吸附/解吸附水合试验后的A型都转移到铝制样品盘上。在一TAInstrument Hi-Res TGA 2950热重仪上按如下条件记录下TG曲线：
■起始温度：室温
■加热速度：20℃/min
■分辨因子：4
■最终条件：300℃或＜80[(w/w)％]
样品的TG曲线汇总于图16。
表11显示的是测试的各型物的质量损失：
Figure C0381645900301
至80℃温度时的重量损失主要是因为样品中的溶剂(水分)的蒸发。超过80℃温度的重量损失则主要是因为样品中的溶剂(乙醇)的蒸发。
以时间为函数的在25℃干燥氮气中A型的TG曲线汇总于图17。在25℃下10小时后的重量损失约为0.6％。这是因为溶剂的蒸发。
实施例5
在另一实施例中，我们还进行了差示扫描量热法(DSC)的测量。为此，我们使用了Perkin Elmer DSC 204热分析系统。精密称取2-5mgA型样品至DSC样品盘中。实验在敞开的样品盘中进行。样品平衡至约30℃，然后以每分钟10℃的速度加热，至最终温度为200℃为止。按照本技术领域标准的方法获取DSC数据。A型经差示扫描量热法(DSC)鉴定表明，在80-119℃的范围内有一次急剧的吸热过程，在约105.6℃处显示有一峰，其开始处的ΔH＝-98.33J/g。结构式(X)化合物的乙醇溶剂合物结晶A型(1∶1)表现出相应的温度曲线图形，如图8所示。
在另一组DSC测量中，我们对A型、吸附/解吸附后的A型以及吸附/解吸附水合试验后的A型进行了检测。将约3mg样品转移到30μl有孔的铝制Perkin Elmer样品盘中。样品盘用适当的盖子封闭后，按如下条件在Perkin Elmer Pyris DSC上记录下DSC曲线：
■起始温度：25℃
■加热速度：10℃/min
■最终温度：150℃
■氮气流速：30ml/min
A型表现出的吸热信号在约104.6℃，由于乙醇蒸发和产品熔化引起的熔化热为95.8J/g。由于吸附/解吸附后的A型是乙醇溶剂合物A型和水合物B型的混合物，因此它表现出宽的吸热信号。吸附/解吸附水合试验后的A型表现出的吸热信号在约73.5℃，由于水分蒸发和产品熔化引起的熔化热为126J/g。热量谱曲线如图15所示。
实施例6
在另一实施例中，对A型在三种不同的条件下的稳定性进行了测试。这些条件包括25℃和60％RH、40℃和75％RH以及50℃。这些试验表明在25℃和60％RH条件下的长期稳定性试验中，乙醇和水的含量是稳定的。
表12显示的是A型的稳定性试验。25℃和60％RH(相对湿度)条件下的长期稳定性，样品容器为棕色瓶。
  测试   出厂数据   0月   1月   3月
  残存溶剂：％(w/w)乙醇   7.5   7.6   7.6   7.1
  ％(w/w)水份   0.10   0.27   0.26   0.55
实施例7
吸附-解吸附试验
将约23mg A型转移到SGA 100型VTI蒸发吸附分析仪中，在下列条件下记录下与大气湿度对应的重量变化：
■干燥温度：40℃
■平衡：5min内≤0.05％或60min。
■数据采集间隔：0.05％或2min。
■温度：25℃
■第一次循环：吸附RH(％)：5，10，20，30，40，50，60，70，80，90，95
              解吸附RH(％)：95，90，80，70，60，50，40，30，20，10，5
■第二次循环：吸附RH(％)：5，10，20，30，40，50，60，70，80，90，95
              解吸附RH(％)：95，90，80，70，60，50，40，30，20，10，5
在于燥阶段记录到约0.6％的重量损失。所得干燥产品无吸湿性，它在高相对湿度处才吸收最高为0.7％的水分。在解吸附循环中记录到1.4％的重量损失，这表明产品在损失乙醇溶剂合物。ADS/DES后所得的产品为乙醇溶剂合物形式和水合物形式的混合物。
ADS/DES曲线汇总于图18。
吸附-解吸附水合试验
将约23mg A型转移到SGA 100型VTI蒸发吸附分析仪中，在下列条件下记录与大气湿度对应的重量变化：
■平衡：5min内≤0.0005％或90min。
■数据采集间隔：0.05％或2min
■温度：25℃
■循环：吸附/解吸附RH(％)：5.95
重复循环11次
在本试验结束时记录到5.2％的重量损失。这与TG试验结果(TG5.4％，至80℃时)具有可比性。乙醇溶剂合物形式已转变为水合物形式。ADS/DES水合试验曲线汇总于图19。
实施例8
我们在A型化合物贮存后，对其稳定性进行了研究，贮存化合物的样品容器的内盖由单层LD-PE(绳带式密封)制成，外盖由PETP/Alu/PE(Moplast)制成并热熔封。长期稳定性试验在25℃/60％RH条件下进行，而加速稳定性试验在40℃/75％RH的条件下进行，为期6个月。在不同时间点分析样品，其结果如下表所示。
表13：在25℃/60％RH条件下的长期稳定性
  测试   备注 标准   出厂数据   0月   1月   3月   6月
  多晶型性DSC   ℃(开始时)最高℃ 仅供参考仅供参考   97.3104   97.3104.2   95.5103.5   97.9104.2   97.5104
  残存溶剂   ％(w/w)乙醇％(w/w)异丙醇％(w/w)THF％(w/w)丙酮％(w/w)CH<sub>2</sub>C1<sub>2</sub> ＜＝10.0％＜＝0.5％＜＝0.5％＜＝0.5％＜＝0.06％   6.710.04＜0.01＜0.01＜0.01   6.310.04＜0.01＜0.01＜0.01   6.330.05＜0.01＜0.01＜0.01   6.400.05＜0.01＜0.01＜0.01   6.330.05＜0.01＜0.01＜0.01
  水分(KF)   ％(w/w) ＜＝7.0％   0.63   0.23   0.34   0.32   0.46
  X射线粉末衍射 仅供参考 C C - - -
C：晶体
表14：在40℃/75％RH的条件下的加速稳定性
  测试   备注   标准   出厂数据   0月   1月   3月   6月
  多晶型性DSC   ℃(开始时)最高℃   仅供参考仅供参考   97.3104   97.3104.2   97.5103.4   98.01039   97.8104.3
  残存溶剂   ％(w/w)乙醇％(w/w)异丙醇％(w/w)THF％(w/w)丙酮％(w/w)CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   ＜＝10.0％＜＝0.5％＜＝0.5％＜＝0.5％＜＝0.06％   6.710.04＜0.01＜0.01＜0.01   6.310.04＜0.01＜0.01＜0.01   6.730.05＜0.01＜0.01＜0.01   6.320.05＜0.01＜0.01＜0.01   6.500.05＜0.01＜0.01＜0.01
  水分(KF)   ％(w/w)   ＜＝7.0％   0.63   0.23   0.37   0.34   0.42
  X射线粉末衍射 仅供参考 C C - - -
在表13和14所述条件下A型具有化学的和结晶学的稳定性。
实施例9
我们在A型化合物贮存后，对其稳定性进行了研究，贮存化合物的样品容器的内盖由单层LD-PE(绳带式密封)制成，外盖由VaporLoc袋(LPS)制成并热熔封。长期稳定性试验在25℃/60％RH条件下进行，而加速稳定性试验在40℃/75％RH的条件下进行，为期6个月。在不同时间点分析样品，其结果如下表所示。
表15：在25℃/60％RH条件下的长期稳定性
  测试   备注   标准   出厂数据   0月   1月   3月   6月
  多晶型性DSC   ℃(开始时)最高℃   仅供参考仅供参考   97.3104   97.3104.2   96.3103.1   96.2103.8   98.5103.9
  残存溶剂   ％(w/w)乙醇％(w/w)异丙醇％(w/w)THF％(w/w)丙酮％(w/w)CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   ＜＝10.0％＜＝0.5％＜＝0.5％＜＝0.5％＜＝0.06％   6.710.04＜0.01＜0.01＜0.01   6.310.04＜0.01＜0.01＜0.01   6.420.06＜0.01＜0.01＜0.01   6.350.05＜0.01＜0.01＜0.01   6.520.05＜0.01＜0.01＜0.01
  水分(KF)   ％(w/w)   ＜＝7.0％   0.63   0.23   0.32   0.38   0.49
  X射线粉末衍射 仅供参考 C C - - -
表16：在40℃/75％RH的条件下的加速稳定性
  测试   备注   标准   出厂数据   0月   1月   3月   6月
  多晶型性DSC   ℃(开始时)最高℃   仅供参考仅供参考   97.3104   97.3104.2   97.8103.4   97.5103.7   97.9104.0
  残存溶剂   ％(w/w)乙醇％(w/w)异丙醇％(w/w)THF％(w/w)丙酮％(w/w)CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   ＜＝10.0％＜＝0.5％＜＝0.5％＜＝0.5％＜＝0.06％   6.710.04＜0.01＜0.01＜0.01   6.310.04＜0.01＜0.01＜0.01   6.350.06＜0.01＜0.01＜0.01   6.310.05＜0.01＜0.01＜0.01   6.300.05＜0.01＜0.01＜0.01
  水分(KF)   ％(w/w)   ＜＝7.0％   0.63   0.23   0.31   0.36   0.51
  X射线粉末衍射 仅供参考 C C - - -
在表15和16所述条件下A型具有化学的和结晶学的稳定性。
实施例10
为进行化学稳定性试验，将A型在不同的条件下贮存1、4和8周。这些条件为40℃/75％RH、50℃、RT/＜5％RH、RT/56％RH、RT/75％RH以及0.3da ICH光照。在贮存后用HPLC分析以及用肉眼检查化合物。在本试验中所用的HPLC方法为HPLC方法909。测试结果报告如下表。
表17
Figure C0381645900371
可以得出如下结论：A型在所有的试验条件下贮存时在化学上是稳定的。
实施例11
用热重法(TG)、差示扫描量热法(DSC)和红外光谱法(IR)对B型的不同组分进行鉴定。测试结果报告如下表。
表18
Figure C0381645900372
～水合物对照：与对照相同
实施例12
对38mg B型在25℃和不同的相对湿度条件下进行水分吸附和解吸附研究。我们记录下以相对湿度为函数的重量变化。结果如图20所示。在干燥阶段，我们记录到了B型约有5.6％的重量损失。所得干燥产品具有吸湿性，在高相对湿度条件下它可吸附高达6.8％的水分。经过解吸附程序后，仍有约1.2％的水分残留在样品中。经过ADS/DES后所得产品为水合物与无定形物的混合物。
实施例13
我们在不同pH的溶剂中测量了B型在水中的溶解度。过量的溶质用溶剂在20℃平衡至少24小时。在去除不溶解的化合物后，用紫外分光光度计对溶液中的浓度进行测定。
表19
  溶剂   溶解度(mg/100ml溶液)
  水   10(pH 5.1)
  pH 2缓冲液(柠檬酸/HCl)   23(pH 2.0)
  pH 3缓冲液(柠檬酸/HCl)   13(pH 3.0)
  pH 4缓冲液(柠檬酸/HCl)   12(pH 4.0)
  0.01N HCl   18(pH 2.1)
  0.1N HCl   150(pH 1.1)
  1.0N HCl   510(pH 0.14)
实施例14
在室温(RT)及＜5％、56％和75％相对湿度(RH)、50℃以及40℃/75％RH条件下贮存化合物2周的时间后，对B型的晶体结构的稳定性进行研究。样品用热重法(TG)、差示扫描量热法(DSC)、红外光谱法(IR)和X射线衍射(XRD)进行分析。测试结果报告如下表。
表20
Figure C0381645900391
～Ref：与对照相同
±Ref：与对照相似
≠Ref：与对照不同
实施例15
在化学稳定性试验方案中，将B型在不同的条件下贮存1、4和9周。这些条件为40℃/75％RH、50℃、RT/＜5％RH、RT/56％RH、RT/75％RH以及0.3da ICH光照。在贮存后，用HPLC分析以及用肉眼检查化合物。在本试验中所用的HPLC方法为HPLC方法909。测试结果报告如下表，从中可以得出如下结论：B型在化学上是稳定的。
表21
实施例16
K型由在室温下向A型THF溶液中加入纯甲磺酸而制备。然后将K型与碱金属卤化物混合并压制成丸(欧洲药典)，在下列条件下用红外光谱法(IR)进行分析：
■装置：Nicolet Magna 560FTIR分光光度计
■扫描次数：32
■分辨率：1cm-1
■波长范围：4000-400cm-1
■基线校正：是
■检测器：配备有KBr窗口的DTGS
■分光器：镀锗KBr
■碱金属卤化物：KBr(溴化钾)
K型的红外光谱图如图21所示，它反映的是甲磺酸溶剂合物晶体分子结构的振动方式。
表22
  波数(cm<sup>-1</sup>)和吸收带的相对强度(<sup>1</sup>)
  3362m，3064w
  2985m，2964m，2906m，2873m，2632w，2585w
  1687s，1627w，1601w
  1554m，1495m，1480w，1470w，1452w，1443w，1421w
  1383w，1373w，1369w，1345m，1324m，1314m，1299w，1268m，1245m，1221m，1202s
  1190s，1166vs，1122m，1091m，1077m，1051s，1043s，1023m，1002m
  992m，969w，943w，912w，888w，867vw，836w，813vw
  773m，754w，743m，711w，700m，658m，634w
  581w，556m，505w，472vw，452vw，435vw，417vw
(1)vs＝极强，s＝强，m＝中等，w＝弱，vw＝极弱，br＝宽
实施例17
将K型转移到玻璃毛细管测定池中，在下列条件下用拉曼光谱法进行分析：
■拉曼模式：非弥散拉曼
■装置：Nicolet FT-Raman模块
■扫描次数：64
■分辨率：4cm-1
■波长范围：3700-100cm-1
■激光：Nd:YVO4
■激光频率：1064cm-1
■检测器：InGaAs
■分光器：CaF2
■样品几何学：180°反射
■偏振：无
K型的拉曼光谱图如图22所示，它反映的是甲磺酸溶剂合物晶体分子结构的振动方式。
表23
  波数(cm<sup>-1</sup>)和吸收带的相对强度(<sup>1</sup>)
  3080m，3068m，3059m，3043w，3022w，3006m
  2989s，2978s，2962s，2933vs，2906m，2871m
  1685vw，1628w，1603s，1585w，1495w，1479w，1466w，1450m，1423w
  1381w，1346w，1336w，1313w，1290w，1271w，1244w，1230w，1209m
  1190w，1182m，1163vs，1122w，1105w，1090m，1049vs，1032w，1003s
  968w，955w，941w，914w，897w，877w，866w，845w，823m，814m
  783m，771m，742w，658w，634m，621w
  577w，561m，534w，524w，497w，451w，436w
  337w，308w，287m，247w，206w，162m，129m
(1)vs＝极强，s＝强，m＝中等，w＝弱，vw＝极弱，br＝宽
实施例18
将约3mg K型转移到一标准铝制TA-Instument样品盘上。样品盘用合适的盖子封闭，在配有RCS冷却单元的TA-Instument Q1000MTDSC上按如下条件记录DSC曲线：
■起始温度：25℃
■加热速度：10℃/min
■最终温度：200℃
■氮气流速：50ml/min
DSC曲线如图23所示，它显示的是伴随着晶体分解的熔化过程。K型的熔化发生在158.4℃。由于分解，熔化热计算仅可用于显示产品的晶体性质。
实施例19
将K型转移到铝制样品盘上。在TA Instrument Hi-Res TGA 2950热重仪上按如下条件记录TG曲线：
■起始温度：室温
■加热速度：20℃/min
■分辨因子：4
■最终条件：300℃或＜80[(w/w)％]
样品的TG曲线如图24所示。至60℃时约有0.2％的重量损失，其原因是溶剂的蒸发。超过140℃时的重量损失则是因为产品的蒸发和分解。
实施例20
吸附-解吸附
将约21mg K型转移到SGA 100型VTI蒸发吸附分析仪中，在下列条件下记录与大气湿度相应的重量变化：
干燥温度：40℃
平衡：5min内≤0.05％或60min。
数据采集间隔：0.05％或2min。
温度：25℃
第一次循环：吸附RH(％)：5，10，20，30，40，50，60，70，80，90，95
            解吸附RH(％)：95，90，80，70，60，50，40，30，20，10，5
第二次循环：吸附RH(％)：5，10，20，30，40，50，60，70，80，90，95
            解吸附RH(％)：95，90，80，70，60，50，40，30，20，10，5
吸附-解吸附等温线如图25所示。K型具有吸湿性。在最初的干燥阶段中记录到0.3％的重量损失，这与TG结果具有可比性。K型在高相对湿度处可吸收最高为1.5％的水分。在解吸附循环中可将产品完全干燥。
在另一次试验中，我们对约18mg甲磺酸溶剂合物检测，以研究在25℃及不同的相对湿度条件下水分被K型的吸附与解吸附。我们记录下以相对湿度为函数的重量变化。结果如图26所示。
在干燥阶段中我们记录到K型有约0.6％的重量损失。所得干燥产品有轻微吸湿性，它在高相对湿度处可吸收最高为1.7％的水分。在解吸附循环中可将产品完全干燥。
实施例21
我们在不同pH的溶剂中测量了K型在水中的溶解度。过量的溶质用溶剂在20℃平衡至少48小时。在去除不溶解的化合物后，用紫外分光光度计对溶液中的浓度进行测定。
表24
  溶剂   溶解度(mg/100ml溶液)
  水   19(pH 3.3)
  pH 2缓冲液(柠檬酸/HCl)   21(pH 2.0)
  pH 3缓冲液(柠檬酸/HCl)   12(pH 3.0)
  pH 4缓冲液(柠檬酸/HCl)   11(pH 4.0)
  0.01N HCl   24(pH 2.0)
  20％HPβCD水溶液   2100(pH 1.6)
实施例22
对于批号为1的K型，在室温(RT)及75％相对湿度(RH)、50℃以及40℃/75％RH条件下贮存4周后，对其晶体结构的稳定性进行研究。对于批号为2的K型，在室温(RT)及＜5％、56％和75％相对湿度(RH)、50℃以及40℃/75％RH条件下贮存4周后，对其晶体结构的稳定性进行研究。样品用热重法(TG)、差示扫描量热法(DSC)和红外光谱法(IR)进行分析。测试结果报告如下表。
表25
Figure C0381645900451
～Ref：与对照相同
±Ref：与对照相似
≠Ref：与对照不同
实施例23
在化学稳定性试验方案中，对于批号为1的K型，将其在不同的条件下贮存1和4周。这些条件为40℃/75％RH、50℃、RT/75％RH以及0.3da ICH光照。对于批号为2的K型，也将其在不同的条件下贮存1和4周。这些条件为40℃/75％RH、50℃、RT/＜5％RH、RT/56％RH、RT/75％RH以及0.3da ICH光照。在贮存后，用HPLC分析以及用肉眼检查化合物。在本试验中所用的HPLC方法为HPLC方法909。测试结果报告如下表。
表26
实施例24
我们进行了一次随机、安慰剂对照、双盲、多剂量的扩大试验，以考察健康受试者口服(每天两次或三次)给药后A型的安全性、耐受性和药物代谢动力学。对4种剂量的A型(400mg b.i.d.、800mg b.i.d.、800mg t.i.d.和1200mg t.i.d.)在4组(每组9人)健康受试者中进行试验。每组中，6名受试者给予A型治疗，3名受试者给予安慰剂，共进行13天，在第14天早晨服用一次(b.i.d.＝每天两次，t.i.d.＝每天三次)。
A型很容易被人体吸收，而其在重复给药后的浓度-时间变化情况随给药的剂量不同而不同。一般在3天内达到稳态血浆浓度，虽然所有剂量水平的C0h(给药时的浓度)和AUC24h(曲线下方的面积或生物利用度)随时间稍有降低。400mg b.i.d.、800mg t.i.d.和1200mg t.i.d.剂量水平的AUC24h和Css，av(平均稳态浓度)与剂量(每日剂量)成正比，在800mg b.i.d.组AUC24h和Css，av超过与剂量成正比的浓度。Cmax(最大浓度)与每次服用的剂量成正比关系。在所有剂量水平，小于2％的无变化的A型在尿中排泄出体外。

Claims (18)

1.一种(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的乙醇合物拟多晶型物。
2.权利要求1的拟多晶型物，其中化合物与乙醇之比为5∶1至1∶5。
3.权利要求1的拟多晶型物，其中化合物与乙醇之比为0.2∶1至3∶1。
4.权利要求1的拟多晶型物，其中化合物与乙醇之比为1∶1至2∶1。
5.权利要求4的拟多晶型物，其中化合物与乙醇之比为1∶1。
6.权利要求5的拟多晶型物，所述拟多晶型物还含有水分子。
7.一种制备权利要求1至6任一项的乙醇合物拟多晶型物的方法，该方法包括如下步骤：将(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯与乙醇或者水与乙醇的混合物混合，然后诱导结晶。
8.权利要求7的方法，其中所述乙醇合物由(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的异丙醇合物制备。
9.一种药用组合物，所述组合物含有权利要求1至6中任一项的拟多晶型物和药学上可接受的载体和/或稀释剂。
10.权利要求1至6中任一项的拟多晶型物在制备用于抑制哺乳动物HIV蛋白酶活性的药物中的应用。
11.一种(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的水合物拟多晶型物。
12.权利要求11的拟多晶型物，其中化合物与水之比为5∶1至1∶5。
13.权利要求11的拟多晶型物，其中化合物与水之比为0.2∶1至3∶1。
14.权利要求11的拟多晶型物，其中化合物与水之比为1∶1至2∶1。
15.权利要求14的拟多晶型物，其中化合物与水之比为1∶1。
16.一种制备权利要求11至15任一项的水合物拟多晶型物的方法，该方法包括以下步骤：将(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯与水或者水与水混溶性有机溶剂的混合物混合，然后诱导结晶。
17.一种药用组合物，所述组合物含有权利要求11至15中任一项的拟多晶型物和药学上可接受的载体和/或稀释剂。
18.权利要求11至15中任一项的拟多晶型物在制备用于抑制哺乳动物HIV蛋白酶活性的药物中的应用。
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Owner name: IRELAND JANSSEN R + D COMPANY

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Owner name: JANSSEN R + D IRELAND

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