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CN100475786C - 一类4-羟基戊酰胺类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一类4-羟基戊酰胺类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN100475786C CNB2005100239511A CN200510023951A CN100475786C CN 100475786 C CN100475786 C CN 100475786C CN B2005100239511 A CNB2005100239511 A CN B2005100239511A CN 200510023951 A CN200510023951 A CN 200510023951A CN 100475786 C CN100475786 C CN 100475786C
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Abstract

本发明提供了一类4-羟基戊酰胺类化合物，经药理实验证实能有效抑制β-分泌酶的活性，阻断Aβ形成的途径，达到治疗早老性痴呆的目的。

Description

一类4-羟基戊酰胺类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及4-羟基戊酰胺类化合物的合成及用途。
背景技术
早老性痴呆(Alzheimer’s disease)是-种常见的老年疾病，严重的威胁着老年人的健康，尤其当今社会逐渐老龄化，这一情况越加严峻，引起了人们普遍的关注。早老性痴呆的特征是老年斑和神经纤维缠结的形成，神经细胞的退化和消失，其中最常见特征的老年斑主要是由大脑中的β淀粉样蛋白(下文简称Aβ)组成的沉积物。已报道40或42个氨基酸组成的Aβ对神经细胞有毒性，抑制Aβ产生和分泌的药物在预防和治疗早老性痴呆有着至关重要的意义，而β分泌酶在Aβ产生和分泌的过程中起了决定性的作用，因此开发β-分泌酶抑制剂成为寻找新一代早老性痴呆药物的热点。与本发明结构相近化合物有以下专利WO03099202，WO03106405，WO03030886，US6737420，WO03037325。
发明内容
本发明目的是寻找一类对β-分泌酶有效抑制作用的4-羟基戊酰胺类化合物。
本发明的另一目的是提供该类衍生物的制备方法。
本发明的再一目的是提供该类衍生物的用途，使其作为治疗早老性痴呆疾病的药物应用。
一类4-羟基戊酰胺类化合物具有如下的结构通式：
Figure C20051002395100071
R1为H，C1-C6直链、支链或环烷基，苄基；
R2为H，C1-C4直链或支链烷基；
R4为C3-C6直链、支链或环烷基，苄基，
Figure C20051002395100072
X为NH，O，CH2，或为空缺；
Y为
Figure C20051002395100081
CH2；
R3为
Figure C20051002395100082
R5为
Figure C20051002395100083
R6为
Figure C20051002395100085
(n＝0-6)，H，C1-C4直链或支链烷基，硝基，氨基，氰基，羟基，甲氧基，乙酰胺基
化合物结构中含有两个或两个以上的R1，R1所表示的基团可以相同也可以不相同，化合物结构中有手性中心未具体标明的，表示其包括所有单一异构体及异构体的混合物，以下有相似情况，与此相同。
当X为NH，Y为
Figure C20051002395100091
时，上述的结构通式的化合物可通过SCHEME1，SCHEME2或SCHEME3合成
Figure C20051002395100092
如SCHEME1所示，Ia与树脂反应得Ib，反应温度在15-40℃之间，溶剂可用二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰氨(DMF)的混合液、DMF等，缩合剂可用1-乙基-3-(3二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC)、二异丙基碳化二亚胺(DIC)、二环己基碳化二亚胺(DCC)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)、O-苯并三氮唑-N，N，N，N’-四甲基-尿盐-六氟磷酸盐(HBTU)，1-羟基-苯并-三氮唑(HOBt)等，有机碱用4-N，N-二甲胺基吡啶(DMAP)、二异丙基乙基胺(DIPEA)等，Ib用DMF，异丙醇，二氯甲烷洗涤即可；Ib在酸性条件下去Boc得Ic，酸可用三氟乙酸，溶剂可用二氯甲烷、二氯乙烷等，反应温度在15-40℃之间，Ic用二氯甲烷，10％三乙胺二氯甲烷溶液，二氯甲烷，DMF洗涤即可；Ic与酸反应得Id，反应温度在15-40℃之间，溶剂可用DMF、二氯甲烷和DMF的混合液等，缩合剂可用PyBOP、HBTU、HOBt等，有机碱用DIPEA、三乙胺等，产物Id用DMF，异丙醇，二氯甲烷洗涤即可；Id去烯丙基保护得Ie，反应温度在15-40℃之间，溶剂可用二氯甲烷、二氯乙烷等，用氮气或氩气保护，催化剂用Pd(PPh3)4，用0.25mol/l 1，3-二甲基巴比妥酸(DMBA)溶液调节酸碱性，产物Ie用冰醋酸DMF溶液，DMF，异丙醇，二氯甲烷洗涤即可；Ie与胺反应得If，反应温度在15-40℃之间，溶剂可用二氯甲烷和DMF的混合液、DMF等，缩合剂可用EDC、DIC、DCC、PyBOP，HBTU、HOBt等，有机碱用DIPEA、三乙胺等，产物If用DMF，异丙醇，二氯甲烷洗涤即可；If在三乙胺甲醇溶液中，反应温度在50-60℃之间，从树脂上切割得Ig，树脂过滤，用二氯甲烷，甲醇混合液洗涤，合并滤液，蒸发仪上旋干得目标产物Ig。目标产物Ig有比较高的纯度，若需要进一步纯化，可用制备薄层层析，也可用制备色谱的方法。
Figure C20051002395100101
如SCHEME2所示，IIa与树脂反应得IIb，反应温度在15-40℃之间，溶剂可用二氯甲烷和DMF的混合液、DMF等，缩合剂可用EDC、DIC、DCC、PyBOP、HBTU、HOBt等，有机碱用DMAP、DIPEA等。IIb用DMF，异丙醇，二氯甲烷洗涤即可；IIb去烯丙基保护得IIc，反应温度在15-40℃之间，溶剂可用二氯甲烷、二氯乙烷等，用氮气或氩气保护，催化剂用Pd(PPh3)4，用0.25mol/l DMBA溶液调节酸碱性，产物IIc用冰醋酸DMF溶液，DMF，异丙醇，二氯甲烷 洗涤即可；IIc与胺反应得IId，反应温度在15-40℃之间，溶剂可用二氯甲烷和DMF的混合液、DMF等，缩合剂可用EDC、DIC、DCC、PyBOP、HBTU、HOBt等，有机碱用DIPEA、三乙胺等，产物IId用DMF，异丙醇，二氯甲烷洗涤即可；IId在酸性条件下去Boc得IIe，酸可用三氟乙酸，溶剂可用二氯甲烷、二氯乙烷等，反应温度在15-40℃之间，IIe用二氯甲烷，10％三乙胺二氯甲烷溶液，二氯甲烷，DMF洗涤即可；IIe与酸反应得IIf，反应温度在15-40℃之间，溶剂可用DMF、二氯甲烷和DMF的混合液等，缩合剂可用PyBOP、HBTU、HOBt等，有机碱用DIPEA、三乙胺等，产物IIf用DMF，异丙醇，二氯甲烷洗涤即可；IIf在三乙胺甲醇溶液中，反应温度在50-60℃之间，从树脂上切割得IIg，树脂过滤，用二氯甲烷，甲醇混合液洗涤，合并滤液，蒸发仪上旋干得目标产物IIg。目标产物IIg有比较高的纯度，若需要进一步纯化，可用制备薄层层析，也可用制备色谱的方法。
Figure C20051002395100102
如SCHEME3所示，IIIa与树脂反应得IIIb，反应温度在15-40℃之间，溶剂可用二氯甲烷和DMF的混合液、DMF等，缩合剂可用EDC、DIC、DCC、PyBOP、HBTU、HOBt等，有机碱用DMAP、DIPEA等。IIIb用DMF，异丙醇，二氯甲烷洗涤即可；IIIb去烯丙基保护得IIIc，反应温度在15-40℃之间，溶剂可用二氯甲烷、二氯乙烷等，用氮气或氩气保护，催化剂用Pd(PPh3)4，用0.25mol/l DMBA溶液调节酸碱性，产物IIIc用冰醋酸DMF溶液，DMF，异丙醇，二氯甲烷洗涤即可；IIIc与胺反应得IIId，反应温度在15-40℃之间，溶剂可用二氯甲烷和DMF的混合液、DMF等，缩合剂可用EDC、DIC、DCC、PyBOP、HBTU、HOBt等，有机碱用DIPEA、三乙胺等，产物IIId用DMF，异丙醇，二氯甲烷洗涤即可；IIId在酸性条件下去Boc得IIIe，酸可用三氟乙酸，溶剂可用二氯甲烷、二氯乙烷等，反应温度在15-40℃之间，IIIe用二氯甲烷，10％三乙胺二氯甲烷溶液，二氯甲烷，DMF洗涤即可；IIIe与酸反应得IIIf，反应温度在15-40℃之间，溶剂可用DMF、二氯甲烷和DMF的混合液等，缩合剂可用PyBOP、HBTU、HOBt等，有机碱用DIPEA、三乙胺等，产物IIIf用DMF，异丙醇，二氯甲烷洗涤即可；IIIf去烯丙基保护得IIIg，反应温度在15-40℃之间，溶剂可用二氯甲烷、二氯乙烷等，用氮气或氩气保护，催化剂用Pd(PPh3)4，用0.25mol/lDMBA溶液调节酸碱性，产物IIIg用冰醋酸DMF溶液，DMF，异丙醇，二氯甲烷洗涤即可；IIIg与胺反应得IIIh，反应温度在15-40℃之间，溶剂可用二氯甲烷和DMF的混合液、DMF等，缩合剂可用EDC、DIC、DCC、PyBOP、HBTU、HOBt等，有机碱用DIPEA、三乙胺等，产物IIIh用DMF，异丙醇，二氯甲烷洗涤即可；IIIh在三乙胺甲醇溶液中，反应温度在50-60℃之间，从树脂上切割得IIIi，树脂过滤，用二氯甲烷，甲醇混合液洗涤，合并滤液，蒸发仪上旋干得目标产物IIIi。目标产物IIIi有比较高的纯度，若需要进一步纯化，可用制备薄层层析，也可用制备色谱的方法。
其中○表示TentaGel S COOH树脂(可购买)，R1，R2，R4与说明书上面叙述相同，SCHEME3中
Figure C20051002395100111
表示(其中R6与说明书上面叙述相同)
Figure C20051002395100113
与上述R5相同，采用SCHEME3方法，对下面一些用其它文献方法很难合成.的基团也很有效，具体如下：
Figure C20051002395100114
Figure C20051002395100121
路线设计参考下面文献(Yuan Cheng et al J.Comb.Chem.2000，2，445-446；ThomasA.Rano et al.Bioorg.Med.Chem.Lett 10(2000)1527-1530)
SCHEME1，SCHEME2或SCHEME3中所用起始物Ia，IIa，IIIa的制备如下所示：
Figure C20051002395100122
原料IV参照下面文献合成(Arun K.Ghosh et al.J.Am.Chem.Soc.2000，122，3522-3523)
如上所示，IV先在碱性条件下开环，反应温度在15-40℃之间，碱可用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等，溶剂可用甲醇、水、四氢呋喃或几种的混合液等，蒸发仪转干溶剂，产物用酸溶液中和至微酸性(PH值约3)，中和可用柠檬酸、盐酸、磷酸等水溶液，有机溶剂(乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等)萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸发仪旋干溶剂，所得产物与烯丙溴反应得Ia，IIa，IIIa，反应温度在15-40℃之间，碱可用碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠等，溶剂用DMF等，Ia，IIa，IIIa可用硅胶柱层析纯化，纯化产物置于冰箱中保存。
原料Va参照下面文献合成(Shawn J.Stachel et al.J.Med.Chem.2004，47(26)，6447-6450)如上所示，Va在碱性条件下先进行水解然后中和得Vb，反应温度在15-40℃之间，碱可用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等，溶剂可用甲醇、水、四氢呋喃或几种的混合液等，蒸发仪转干溶剂，产物用酸溶液中和至微酸性(PH值约3)，中和可用柠檬酸、盐酸、磷酸等水溶液，有机溶剂(乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等)萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸发仪旋干溶剂得Vb；Vb与烯丙溴反应得Vc，反应温度在15-40℃之间，碱可用碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠等，溶剂用DMF等。
(注：说明书R3中所包含的间芳环二甲酸单烯丙基酯均可通过相应的二甲酸酯底物通过SCHEME5反应合成而得)
其中间酰胺(或胺酰)芳环甲酸的合成，部分R3的合成如下：
a.可通过合适的1，3-芳二甲酸单甲酯或间氨基芳甲酸甲酯与R5的胺或酸反应，缩合剂可用DCC、DIC、EDC、HOBT、HBTU等，反应完成后，反应液用有机溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚萃取，萃取液用酸，水，饱和食盐水洗涤后，旋干，柱层析纯化；
b.上一步产物在碱性条件下进行水解反应，碱可用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等，溶剂可用甲醇、水、四氢呋喃或几种的混合液等，反应完成后蒸发仪转干溶剂，产物用酸溶液中和至微酸性(PH值约3)，中和可用柠檬酸、盐酸、磷酸等水溶液，有机溶剂(乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等)萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸发仪旋干溶剂，可得R3，一般有很高纯度，进一步纯化可通过少许有机溶剂洗涤，重结晶，柱层析等.
Beta-分泌酶重组蛋白的获得：
将编码β-分泌酶胞外区蛋白(1-454氨基酸)的基因序列构建于pFastBac1载体中，为便于纯化，C端终止密码子前加有一个由6个连续组氨酸组成的标签。阳性克隆所得质粒经测序验证正确后被转化到大肠杆菌DH10BAC感受态细胞中，挑取经验证为白色的重组克隆，培养并抽取重组杆粒。
将重组杆粒转染昆虫Sf9细胞，培养3-5天后收获上清即第一代病毒，继续转染分别获第二代、第三代等病毒。采用扩增获得的病毒感染无血清培养基(High Five Express)培养的昆虫High Five细胞进行表达，48-72小时后收集含有分泌目的蛋白的细胞上清液，有待下一步的纯化。
将含有目的蛋白的上清液(25-30mL)采用1L的平衡缓冲液(20mM Sodium phosphatebuffer pH8.0，300mM NaCl，10mM imidazole)透析过夜，1000rpm高速离心15分钟后，收集上清。接着将上清液上样至经平衡缓冲液平衡的1mL HiTrap chelating HP column(Amersham)，在洗净杂蛋白后采用洗脱缓冲液(20mM sodium phosphate buffer pH8.0，300mM NaCl，250mM imidazole)洗脱得目的蛋白β-分泌酶胞外区BACE1，12％SDS-PAGE分离鉴定纯化得到的蛋白纯度为90％左右。
Beta-分泌酶活性测定方法：
用于筛选抑制剂的100μL测活体系中含有100mM sodium acetate(pH 4.0)，20μMDABCYL-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-EDANS，50nM BACEl，2μL溶于DMSO的抑制剂。筛选所设置的阳性抑制剂为文献报道的OM99-2，待检测化合物的初筛浓度为20μg/mL，当抑制活性大50％时，再进一步稀释被检测化合物，测定化合物抑制50％蛋白酶活性时所需的浓度即IC50值。
所得部分化合物活性结果列表如下：
Figure C20051002395100141
如上表所示，这些化合物均有较强抑制活性。
实施例：
例1：N-[(1S，2S，4R)-1-异丁基-2-羟基-4-(异丁氨基)羰基戊基]-N’-[3-(三氟甲基)苄基]间苯二甲酰胺
150毫克TentGel S COOH树脂(loading值约为0.25mmol/g)悬浮在5ml二氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(4/1)(体积比)，加入107毫克(2R，4S，5S)-5-叔丁氧羰氨基-4-羟基-2，7-二甲基辛酸烯丙酯，60毫克EDC和15毫克DMAP，室温振荡反应24小时，将反应母液抽下，再用CH2Cl2洗涤三遍，合并用水洗涤两遍，将溶剂蒸干，柱层析可回收未反应的(2R，4S，5S)-5-叔丁氧羰氨基-4-羟基-2，7-二甲基辛酸烯丙酯80毫克。树脂用DMF，异丙醇，二氯甲烷各洗涤三遍，于真空干燥箱中干燥过夜；
将上步反应所得树脂悬浮在6ml 0.25mol/l 1，3-二甲基巴比妥酸二氯甲烷溶液中，加入18毫克Pd(PPh3)4，氮气或氩气保护下室温振荡反应12小时，10％冰醋酸DMF溶液，DMF，异丙醇，二氯甲烷各洗涤三遍，于真空干燥箱中干燥过夜；
将上步反应所得树脂置于5ml DMF中，加入0.063ml异丁胺，127毫克HOBt，0.11mlDIPEA先反应15分钟，再加入180毫克EDC，室温反应24小时。DMF，异丙醇，二氯甲烷各洗涤三遍，于真空干燥箱中干燥过夜；
往盛有上步反应所得树脂的反应器中加入6ml 30％三氟乙酸二氯甲烷溶液，室温振荡反应75分钟，用二氯甲烷，10％三乙胺二氯甲烷溶液，二氯甲烷，DMF各快速洗涤三遍，不干燥直接进行下面反应；
在5ml DMF中加入242毫克3-(3-三氟甲基)苄氨基羰基苯甲酸，390毫克PyBOP，101毫克HOBt，0.393ml DIPEA，预先反应约15分钟，加入到上步反应所得树脂中，室温振荡反应18小时，用DMF，异丙醇，二氯甲烷各洗涤三遍，于真空干燥箱中干燥过夜；
将上步反应所得树脂置于8ml 10％三乙胺甲醇溶液中，55℃下反应18小时，过滤，树脂再用二氯甲烷/甲醇(1/1)洗涤三遍，合并滤液，蒸干得15.0毫克N-[(1S，2S，4R)-1-异丁基-2-羟基-4-(异丁氨基)羰基戊基]-N’-[3-(三氟甲基)苄基]间苯二甲酰胺。
HPLC检测纯度为100％；LC-MC(m/z)：564.3(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.25(s，1H)，8.00(d，J＝7.7Hz，1H)，7.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60-7.35(m，5H)，6.75(m，1H)，6.15(br，1H)，4.65(m，2H)，4.15(m，1H)，3.72(m，1H)，3.00-2.88(m，2H)，2.60(m，1H)，1.75-1.60(m，1H)，1.40(m，1H)，1.38-1.20(m，4H)，1.18(dd，J＝7.1，2.8Hz，3H)，0.93(dd，J＝6.2，1.7Hz，3H)，0.90(dd，J＝6.3，1.8Hz，3H)，0.82(dd，J＝6.6，2.5Hz，3H)，0.78(dd，J＝6.3，2.6Hz，3H)
例2：N-[(1S，2S，4R)-1-异丁基-2-羟基-4-(异丁氨基)羰基戊基]-N’-[(S)-1-(羟甲基)苯乙基]间苯二甲酰胺
150毫克TentGel S COOH树脂(loading值约为0.25mmol/g)悬浮在5ml二氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(4/1)(体积比)，加入107毫克(2R，4S，5S)-5-叔丁氧羰氨基-4-羟基-2，7-二甲基辛酸烯丙酯，60毫克EDC和15毫克DMAP，室温振荡反应24小时，将反应母液抽下，再用CH2Cl2洗涤三遍，合并用水洗涤两遍，将溶剂蒸干，柱层析可回收未反应的(2R，4S，5S)-5-叔丁氧羰氨基-4-羟基-2，7-二甲基辛酸烯丙酯80毫克。树脂用DMF，异丙醇，二氯甲烷各洗涤三遍，于真空干燥箱中干燥过夜；
将上步反应所得树脂悬浮在6ml 0.25mol/l 1，3-二甲基巴比妥酸二氯甲烷溶液中，加入18毫克Pd(PPh3)4，氮气或氩气保护下室温振荡反应12小时，10％冰醋酸DMF溶液，DMF，异丙醇，二氯甲烷各洗涤三遍，于真空干燥箱中干燥过夜；
将上步反应所得树脂置于5ml DMF中，加入0.063ml异丁胺，127毫克HOBt，0.11mlDIPEA先反应15分钟，再加入180毫克EDC，室温反应24小时。DMF，异丙醇，二氯甲烷各洗涤三遍，于真空干燥箱中干燥过夜；
往盛有上步反应所得树脂的反应器中加入6ml 30％三氟乙酸二氯甲烷溶液，室温振荡反应75分钟，用二氯甲烷，10％三乙胺二氯甲烷溶液，二氯甲烷，DMF各快速洗涤三遍，不干燥直接进行下面反应；
在5ml DMF中加入154毫克3-烯丙氧羰基苯甲酸，390毫克PyBOP，101毫克HOBt，0.393ml DIPEA，预先反应约15分钟，加入到上步反应所得树脂中，室温振荡反应18小时，用DMF，异丙醇，二氯甲烷各洗涤三遍，于真空干燥箱中干燥过夜；
将上步反应所得树脂悬浮在6ml 0.25mol/l 1，3-二甲基巴比妥酸二氯甲烷溶液中，加入18毫克Pd(PPh3)4，氮气或氩气保护下室温振荡反应12小时，10％冰醋酸DMF溶液，DMF，异丙醇，二氯甲烷各洗涤三遍，于真空干燥箱中干燥过夜；
在5ml DMF中加入24毫克(S)-2-氨基苯丙醇，59.3毫克HBTU，32毫克HOBt，0.055mlDIPEA，预先反应约5分钟，加入到上步反应所得树脂中，室温振荡反应3小时，用DMF，异丙醇，二氯甲烷各洗涤三遍，于真空干燥箱中干燥过夜；
将上步反应所得树脂置于8ml 10％三乙胺甲醇溶液中，55℃下反应18小时，过滤，树脂再用二氯甲烷/甲醇(1/1)洗涤三遍，合并滤液，蒸干得14.3毫克N-[(1S，2S，4R)-1-异丁基-2-羟基-4-(异丁氨基)羰基戊基]-N’-[(S)-1-(羟甲基)苯乙基]间苯二甲酰胺。
HPLC检测纯度为95.77％，进一步纯化可用制备薄层层析或制备色谱。
LC-MC(m/z)：540.7(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10(s，1H)，7.80(m，1H)，7.70(m，1H)，7.36-7.18(m，6H)，7.05(m，1H)，6.40(br，1H)，4.40(m，1H)，4.18(m，1H)，3.80(m，1H)，3.72(m，1H)，3.65(m，1H)，2.98(m，3H)，2.85(m，1H)，2.60(m，1H)，1.60(m，1H)，1.40(m，1H)，1.38-1.2(m，4H)，1.20(d，J＝6.9Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，0.81(d，J＝6.8Hz，3H)，0.79(d，J＝7.6Hz，3H)。
例3：N-[(1S，2S，4R)-1-异丁基-2-羟基4-(异丁氨基)羰基戊基]-N’-[(1S，2R)-1-氨基-2-羟基茚基]间苯二甲酰胺
操作过程如例2，只是用24毫克(1S，2R)-1-氨基-2-茚满醇代替(S)-2-氨基苯丙醇。HPLC检测产物纯度为97.61％，进一步纯化可用制备薄层层析或制备色谱LC-MC(m/z)：538.4(M+H)；HRMS calcd for C31H43N3O5 537.3203(M+)，found：537.3214；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.25(s，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.35-7.22(m，4H)，6.85(d，J＝9.6Hz，1H)，6.12(m，1H)，5.63(dd，J＝8.3，5.1Hz，1H)，4.78(dt，J＝5.0，2.1Hz，1H)，4.15(m，1H)，3.73(m，1H)，3.25(dd，J＝16.4，5.2Hz，1H)，3.03-2.82(m，3H)，2.60(m，1H)，1.73-1.63(m，4H)，1.40(m，1H)，1.23(m，1H)，1.18(d，J＝7.0Hz，3H)，0.94(d，J＝5.4Hz，3H)，0.92(d，J＝6.2Hz，3H)，0.81(d，J＝6.6Hz，3H)，0.80(d，J＝6.6Hz，3H)
例4：N-[(1S，2S，4R)-1-异丁基-2-羟基-4-(异丁氨基)羰基戊基]-N’-[(1R，2S)-1-氨基-2-羟基茚基]间苯二甲酰胺
操作过程如例2，只是用24毫克(1R，2S)-1-氨基-2-茚满醇代替(S)-2-氨基苯丙醇。
HPLC检测产物纯度为96.72％，进一步纯化可用制备薄层层析或制备色谱LC-MC(m/z)：538.3(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.28(s，1H)，8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝7.7Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.33-7.22(m，4H)，6.85(d，J＝9.3Hz，1H)，6.18(m，1H)，5.60(m，1H)，4.73(m，1H)，4.20(m，1H)，3.78(m，1H)，3.23(m，1H)，3.05-2.90(m，3H)，2.60(m，1H)，1.73-1.62(m，4H)，1.40(m，1H)，1.23(m，1H)，1.20(d，J＝7.2Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.92(d，J＝6.4Hz，3H)，0.83(d，J＝6.7Hz，3H)，0.81(d，J＝6.8Hz，3H)
例5：N-[(1S，2S，4R)-1-异丁基-2-羟基-4-(异丁氨基)羰基戊基]-N’-[trans--1-氨基-2-羟基茚基]间苯二甲酰胺
操作过程如例2，只是用24毫克trans-1-氨基-2-茚满醇代替(S)-2-氨基苯丙醇。
HPLC检测纯度为96.27％，进一步纯化可用制备薄层层析或制备色谱
LC-MC(m/z)：538.2(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.30(d，J＝11.7Hz，1H)，8.05-7.92(m，2H)，7.52(dd，J＝15.5，7.8Hz，1H)，7.33-7.23(m，4H)，7.10(m，1H)，6.80(t，J＝10.2，1H)，6.00(m，1H)，5.38(m，1H)，4.55(m，1H)，4.16(m，1H)，3.78(m，1H)，3.35(ddd，J＝15.7，7.7，1.7Hz，1H)，3.03-2.90(m，3H)，2.60(m，1H)，1.75-1.63(m，4H)，1.50(m，1H)，1.35(m，1H)，1.20(d，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.4Hz，3H)，0.93(d，J＝6.7Hz，3H)，0.83(dd，J＝6.8，1.0Hz，3H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)
例6：N-[(1S，2S，4R)-1-异丁基-2-羟基-4-(异丁氨基)羰基戊基]-5-[(甲基甲磺基)氨基]-N’，N’-二丙基间苯二甲酰胺
操作过程如例2，用235毫克5-甲基甲磺氨基间苯二甲酸单烯丙酯代替154毫克3-烯丙氧羰基苯甲酸；用0.024ml二丙胺代替(S)-2-氨基苯丙醇。
LC-MC(m/z)：619.4(M+Na)；HRMS calcd for C30H52N4O6S(M+)596.3608，found：596.3583；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.82(s，1H)，7.68(s，1H)，7.55(s，1H)，6.75(br，1H)，6.20(br，1H)，4.15(m，1H)，3.75(m，1H)，3.45(m，1H)，3.35(s，3H)，3.28(m，2H)，3.06(m，2H)，2.88(s，3H)，2.62(m，1H)，1.80-1.60(m，2H)，1.48(m，1H)，1.38-1.26(m，6H)，1.20(d，J＝4.8Hz，3H)，0.98-0.91(m，9H)，0.88-0.85(m，6H)，0.77(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ177.159，169.672，165.933，141.861，138.405，136.260，127.844，124.784，123.678，70.133，52.395，50.965，46.862，41.789，38.387，38.000，37.959，35.782，29.343，28.442，24.931，23.227，22.194，21.925，20.695，20.081，17.366，14.115，11.496，11.005
例7：N-[(1S，2S，4R)-1-异丁基-2-羟基-4-(异丁氨基)羰基戊基]-5-[(甲基甲磺基)氨基]-N’-[1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺
操作过程如例2，用235毫克5-甲基甲磺氨基间苯二甲酸单烯丙酯代替154毫克3-烯丙氧羰基苯甲酸；用22毫克1-(4-氟苯基)乙胺代替(S)-2-氨基苯丙醇。
LC-MC(m/z)：635.3(M+1)；HRMS calcd for C32H47N4O6SF(M+)634.3200，found：634.3198；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(s，1H)，7.96(s，1H)，7.35(dd，J＝13.3，6.2Hz，2H)，7.10(br，1H)，7.00(m，2H)，6.78(br，1H)，6.02(br，1H)，5.28(m，1H)，4.15(m，1H)，3.75(m，1H)，3.35(s，3H)，3.00(m，2H)，2.80(s，3H)，2.60(m，1H)，1.75-1.60(m，2H)，1.60(d，J＝6.7Hz，3H)，1.40(m，1H)，1.38-1.26(m，3H)，1.20(d，J＝4.1Hz，3H)，0.93(d，J＝6.2Hz，3H)，0.90(d，J＝6.1Hz，3H)，0.84(d，J＝5.9Hz，3H)，0.82(d，J＝6.2Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ177.176，165.886，164.698，164.634，163.213，160.772，142.255，138.744，135.893，135.675，127.992，127.796，123.930，115.591，115.377，70.524，52.526，49.115，46.843，41.009，38.113，37.990，35.681，29.674，28.417，24.906，23.262，22.078，21.786，20.024，17.669
例8：N-[(1S，2S，4R)-1-异丁基-2-羟基-4-(异丁氨基)羰基戊基]-5-[(甲基甲磺基)氨基]-N’-[(1S)-1-羟甲基-2-甲基丙基]间苯二甲酰胺
操作过程如例2，用235毫克5-甲基甲磺氨基间苯二甲酸单烯丙酯代替154毫克3-烯丙氧羰基苯甲酸；用16毫克(S)-2-氨基-3-甲基丁醇代替(S)-2-氨基苯丙醇。
LC-MC(m/z)：599.2(M+1)；HRMS calcd for C29H48N4O6S(M-H2O)580.3294，found：580.3290；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.12(s，1H)，7.88(s，1H)，7.83(s，1H)，7.45(br，1H)，7.30(br，1H)，6.55(br，1H)，4.15(m，1H)，3.95(m，1H)，3.80-3.65(m，3H)，3.30(s，3H)，3.05(m，1H)，2.95(m，1H)，2.90(s，3H)，2.70(m，1H)，1.96(m，1H)，1.80-1.60(m，2H)，1.40(m，1H)，1.38-1.18(m，6H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.93(d，J＝5.1Hz，3H)，0.90(d，J＝4.9Hz，3H)，0.83(d，J＝5.7Hz，3H)，0.80(d，J＝5.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ177.496，166.421，141.971，136.028，135.950，127.671，127.571，123.550，70.925，62.796，57.951，52.550，46.880，40.437，37.964，37.877，35.805，29.676，29.361，28.378，24.958，23.300，22.039，20.044，20.012，19.507，19.320，17.754
例9：2-[(2R，4S，5S)-2，7-二甲基-4-羟基-5-(3-二丙氨羰基)苯酰胺基]辛酰胺基丙酸甲酯150毫克TentGel S COOH树脂(loading值约为0.25mmol/g)悬浮在5ml二氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(4/1)(体积比)，加入107毫克(2R，4S，5S)-5-叔丁氧羰氨基-4-羟基-2，7-二甲基辛酸烯丙酯，60毫克EDC和15毫克DMAP，室温振荡反应24小时，将反应母液抽下，再用CH2Cl2洗涤三遍，合并用水洗涤两遍，将溶剂蒸干，柱层析可回收未反应的(2R，4S，5S)-5-叔丁氧羰氨基-4-羟基-2，7-二甲基辛酸烯丙酯80毫克。树脂用DMF，异丙醇，二氯甲烷各洗涤三遍，于真空干燥箱中干燥过夜；
往盛有所得树脂的反应器中加入6ml 30％三氟乙酸二氯甲烷溶液，室温振荡反应75分钟，用二氯甲烷，10％三乙胺二氯甲烷溶液，二氯甲烷，DMF各快速洗涤三遍，不干燥直接进行下面反应；
在5ml DMF中加入187毫克3-二丙氨羰基苯甲酸，390毫克PyBOP，101毫克HOBt，0.393ml DIPEA，预先反应约15分钟，加入到上步反应所得树脂中，室温振荡反应18小时，用DMF，异丙醇，二氯甲烷各洗涤三遍，于真空干燥箱中干燥过夜；
将上步反应所得树脂悬浮在6ml 0.25mol/l 1，3-二甲基巴比妥酸二氯甲烷溶液中，加入18毫克Pd(PPh3)4，氮气或氩气保护下室温振荡反应12小时，10％冰醋酸DMF溶液，DMF，异丙醇，二氯甲烷各洗涤三遍，于真空干燥箱中干燥过夜；
将上步反应所得树脂置于5ml DMF中，加入87毫克(S)-丙氨酸甲酯盐酸盐，127毫克HOBt，0.22ml DIPEA先反应15分钟，再加入180毫克EDC，室温反应24小时。DMF，异丙醇，二氯甲烷各洗涤三遍，于真空干燥箱中干燥过夜；
将上步反应所得树脂置于8ml 10％三乙胺甲醇溶液中，55℃下反应18小时，过滤，树脂再用二氯甲烷/甲醇(1/1)洗涤三遍，合并滤液，蒸干得2-[(2R，4S，5S)-2，7-二甲基-4-羟基-5-(3-二丙氨羰基)苯酰胺基]辛酰胺基丙酸甲酯。
LC-MC(m/z)：542.7(M+Na)；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.80(m，1H)，7.78(s，1H)，7.45(m，2H)，6.60(d，J＝9.5Hz，1H)，6.48(d，J＝7.4Hz，1H)，4.50(dt，.J＝14.6，7.1Hz，1H)，4.15(m，1H)，3.75(m，1H)，3.72(s，3H)，3.42(br，2H)，3.15(br，2H)，2.60(m，1H)，1.78-1.60(m，3H)，1.55(m，3H)，1.40(m，1H)，1.35(d，J＝7.0Hz，3H)，1.30-1.22(m，4H)，1.19(d，J＝7.3Hz，3H)，0.94(d，J＝5.5Hz，3H)，0.92(d，J＝5.5Hz，3H)，0.90-.0.80(m，3H)，0.85(m，3H)
例10：2-[(2R，4S，5S)-2，7-二甲基-4-羟基-5-(3-二丙氨羰基)苯酰胺基]辛酰胺基丙酸
将部分2-[(2R，4S，5S)-2，7-二甲基-4-羟基-5-(3-二丙氨羰基)苯酰胺基]辛酰胺基丙酸甲酯置于四氢呋喃和水的混合溶液(体积比为1∶1)中，用氢氧化锂为碱进行水解，反应过夜，蒸掉四氢呋喃，添加少量水，用20％柠檬酸中和至PH～3-4，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得2-[(2R，4S，5S)-2，7-二甲基-4-羟基-5-(3-二丙氨羰基)苯酰胺基]辛酰胺基丙酸粗产物，进一步纯化可用制备薄层层析或制备色谱。
LC-MS(m/z)：506.3(M+1)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.92(d，J＝7.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.60-7.50(m，2H)，4.20(m，2H)，3.60(m，1H)，3.45(t，J＝7.4Hz，2H)，2.62(m，1H)，1.80-1.60(m，4H)，1.40-1.23(m，5H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)，0.96-0.86(m，9H)，0.73(m，3H)
例11：(S)-3-甲基-2-[3-(1-异丁基-2S-羟基-4R-甲基-5-异丁氨羰基)氨羰基]苯甲酰胺基丁酸甲酯
操作过程如例2，只是用26毫克(S)-2-氨基-3-甲基丁酸甲酯盐酸盐，59.3毫克HBTU，32毫克HOBt，0.083ml DIPEA代替24毫克(S)-2-氨基苯丙醇，59.3毫克HBTU，32毫克HOBt，0.055ml DIPEA。
HPLC检测纯度为94.50％，进一步纯化可用制备薄层层析或制备色谱。
LC-MS(m/z)：520.3(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.28(s，1H)，7.94(d，J＝6.6Hz，1H)，7.91(d，J＝6.8Hz，1H)，7.48(m，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，6.85(br，1H)，4.73(dd，J＝8.4，5.2Hz，1H)，4.18(m，1H)，3.78(m，1H)，3.72(s，3H)，3.00(m，2H)，2.62(m，1H)，2.25(m，1H)，1.78-1.62(m，3H)，1.42(m，1H)，1.25-1.18(m，2H)，1.16(d，J＝6.2Hz，3H)，1.00(d，J＝6.7Hz，3H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.93(d，J＝6.9Hz，3H)，0.91(d，J＝7.0Hz，3H)，0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，0.81(d，J＝6.6Hz，3H)
例12：(S)-3-甲基-2-[3-(1-异丁基-2S-羟基-4R-甲基-5-异丁氨羰基)氨羰基]苯甲酰胺基丁酸
操作过程如例10，只是用(S)-3-甲基-2-[3-(1-异丁基-2S-羟基-4R-甲基-5-异丁氨羰基)氨羰基]苯甲酰胺基丁酸甲酯代替2-[(2R，4S，5S)-2，7-二甲基-4-羟基-5-(3-二丙氨羰基)苯酰胺基]辛酰胺基丙酸甲酯。
LC-MS(m/z)：506.2(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.33(s，1H)，8.00(m，2H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，4.46(d，J＝5.2Hz，1H)，4.18(m，1H)，3.55(m，1H)，2.95(d，J＝7.0Hz，2H)，2.62(m，1H)，2.25(m，1H)，1.85(m，1H)，1.75-1.65(m，2H)，1.40(m，1H)，1.35-1.25(m，2H)，1.12(d，J＝7.1Hz，3H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，6H)，0.87(d，J＝6.7Hz，3H)，0.86(d，J＝6.6Hz，3H)
例13：2-[(2R，4S，5S)-2，7-二甲基-4-羟基-5-[3-((S)-1-醇甲基-2-甲基丙氨羰基)]苯酰胺基]辛酰胺基-3-甲基丁酸甲酯
操作过程如例2，用105毫克(S)-2-氨基-3-甲基丁酸甲酯盐酸盐，127毫克HOBt，0.22ml DIPEA代替0.063ml异丁胺，127毫克HOBt，0.11ml DIPEA；用16毫克(S)-2-氨基-3-甲基丁醇代替24毫克(S)-2-氨基苯丙醇。
HPLC检测纯度为94.35％，进一步纯化可用制备薄层层析或制备色谱。
LC-MS(m/z)：550.3(M+1)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.30(s，1H)，7.98(m，2H)，7.56(t，J＝7.8Hz，1H)，4.26(d，J＝5.9Hz，1H)，4.20(m，1H)，3.92(m，1H)，3.73(m，2H)，3.68(s，3H)，3.58(m，1H)，2.79(m，1H)，2.00(m，2H)，1.60(m，2H)，1.40(m，2H)，1.30-1.24(m，1H)，1.13(d，J＝7.1Hz，3H)，1.01(d，J＝6.8Hz，3H)，0.97(d，J＝6.9Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，6H)，0.87(d，J＝6.9Hz，3H)，0.86(d，J＝6.7Hz，3H)
例13：2-[(2R，4S，5S)-2，7-二甲基-4-羟基-5-[3-((S)-1-醇甲基-2-甲基丙氨羰基)]苯酰胺基]辛酰胺基-3-甲基丁酸
操作过程如例10，只是用2-[(2R，4S，5S)-2，7-二甲基-4-羟基-5-[3-((S)-1-醇甲基-2-甲基丙氨羰基)]苯酰胺基]辛酰胺基-3-甲基丁酸甲酯代替2-[(2R，4S，5S)-2，7-二甲基-4-羟基-5-(3-二丙氨羰基)苯酰胺基]辛酰胺基丙酸甲酯。
LC-MS(m/z)：536.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.34(s，1H)，7.98(d，J＝7.2Hz，2H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，4.23(m，1H)，4.18(d，J＝4.8Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.72(m，2H)，3.65(m，1H)，2.72(m，1H)，2.00(m，2H)，1.86(m，1H)，1.65(m，2H)，1.43(m，2H)，1.26(br，1H)，1.13(d，J＝6.9Hz，3H)，1.02(d，J＝6.7Hz，3H)，0.98(d，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，6H)，0.84(d，J＝6.7Hz，3H)，0.81(d，J＝6.8Hz，3H)

Claims (8)

1.一类结构如下的4-羟基戊酰胺类化合物
Figure C2005100239510002C1
其中
R1为H，C1-C6直链、支链或环烷基，苄基；
R2为H，C1-C4直链或支链烷基；
R4为C3-C6直链、支链或环烷基，苄基
Figure C2005100239510002C2
X为NH，CH2，或为空缺；
Y为
Figure C2005100239510002C3
或CH2；
R3为
Figure C2005100239510002C4
R5为
R6为
Figure C2005100239510003C1
H，C1-C4直链或支链烷基，硝基，氨基，氰基，羟基，甲氧基，乙酰胺基；
所述的化合物结构中含有两个或两个以上的R1时，R1所表示的基团相同或不相同，化合物结构中有手性中心未具体标明的，表示其包括所有单一异构体及异构体的混合物。
2.根据权利要求1所述的4-羟基戊酰胺类化合物，其特征在于：
当R6为
Figure C2005100239510003C2
时，
R1为H，C1-C6直链、支链或环烷基，苄基；
R2为H，C1-C4直链或支链烷基；
R4为C3-C6直链、支链或环烷基，苄基
X为NH，CH2，或为空缺；
Y为
Figure C2005100239510003C4
CH2；
R3为
Figure C2005100239510003C5
R5与权利要求1的R5取代基相同；
所述的化合物结构中含有两个或两个以上的R1时，R1所表示的基团相同或不相同，化合物结构中有手性中心未具体标明的，表示其包括所有单一异构体及异构体的混合物。
3.根据权利要求1所述的4-羟基戊酰胺类化合物，其特征在于：
当R6为H，C1-C4直链或支链烷基，硝基，氨基，氰基，羟基，甲氧基，乙酰胺基时，
R4为
Figure C2005100239510003C6
R1为H，C1-C6直链、支链或环烷基，苄基；
R2为H，C1-C4直链或支链烷基；
X为NH，CH2，或为空缺；
Y为
Figure C2005100239510003C7
CH2；
R3为
Figure C2005100239510003C8
R5与权利要求1的R5取代基相同；
所述的化合物结构中含有两个或两个以上的R1时，R1所表示的基团相同或不相同，化合物结构中有手性中心未具体标明的，表示其包括所有单一异构体及异构体的混合物。
4.根据权利要求1所述的4-羟基戊酰胺类化合物，其特征在于：
当R6为H，C1-C4直链或支链烷基，硝基，氨基，氰基，羟基，甲氧基，乙酰胺基时，
R5为
Figure C2005100239510004C1
R1为H，C1-C6直链、支链或环烷基，苄基；
R2为H，C1-C4直链或支链烷基；
R4为C3-C6直链、支链或环烷基，苄基，
Figure C2005100239510004C2
X为NH，CH2，或为空缺；
Y为
Figure C2005100239510004C3
CH2；
R3为
所述的化合物结构中含有两个或两个以上的R1时，R1所表示的基团相同或不相同，化合物结构中有手性中心未具体标明的，表示其包括所有单一异构体及异构体的混合物。
5.如权利要求1所述一类4-羟基戊酰胺类化合物制备方法，包括如下步骤：
(1).
Figure C2005100239510004C5
或(2).
或(3).
Figure C2005100239510005C2
其中○表示TentaGel S COOH树脂，R1，R2，R4的定义同权利要求1；
X为NH，Y为
Figure C2005100239510005C3
(3)中
Figure C2005100239510005C4
表示
Figure C2005100239510005C5
其中R6的定义同权利要求1，
Figure C2005100239510005C6
即为R5，R5的定义如权利要求1所述，其中X为NH，Y为
Figure C2005100239510005C7
6.根据权利要求5所述的一类4-羟基戊酰胺类化合物制备方法，其特征在于：
a.Ia与树脂在二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺DMF混合液或二氯甲烷在缩合剂1-乙基-3(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐EDC、二异丙基碳化二亚胺DIC、二环己基碳化二亚胺DCC、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷PyBOP、O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基-尿盐-六氟磷酸盐HBTU或1-羟基-苯并-三氮唑HOBt存在下有机碱为4-N，N-二甲胺基吡啶DMAP、二异丙基乙基胺DIPEA 15-40℃之间反应得Ib；
b.Ib在酸性条件下脱Boc得Ic；
c.Ic与酸在DMF或二氯甲烷和DMF混合液反应得Id；
d.Id在二氯甲烷、二氯乙烷中，催化剂用Pd(PPh3)4反应温度为15-40℃之间脱烯丙基得Ie；
e.Ie在DMF或二氯甲烷与DMF混合溶剂中有缩合剂EDC、DIC、DCC、PyBOP、HBTU或HOBt存在下，有机碱DIPEA、三乙胺反应得If；
f.If在三乙胺甲醇溶液中反应温度在50-60℃之间从树脂上切割得Ig。
7.根据权利要求5所述的一类4-羟基戊酰胺类化合物制备方法，其特征在于
a.IIa与树脂在二氯甲烷和DMF混合液或二氯甲烷在缩合剂EDC、DIC、DCC、PyBOP、HBTU或HOBt存在下有机碱为DMAP、DIPEA 15-40℃之间反应得IIb；
b.IIb在二氯甲烷或二氯乙烷中在催化剂Pd(PPh3)4存在下，用DMBA调节PH反应温度为15-40℃去烯丙基得IIc；
c.IIc在二氯甲烷与DMF的混合溶剂或DMF中，缩合剂EDC、DIC、DCC、PyBOP、HBTU或HOBt存在下，有机碱为DIPEA、三乙胺，反应温度为15-40℃与胺反应得IId；
d.IId在酸性条件下反应溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷，反应温度15-40℃，脱Boc保护基得IIe；
e.IIe在DMF或DMF和二氯甲烷的混合液中，在缩合剂PyBOP、HBTU、HOBt存在下，有机碱为DIPEA、三乙胺与酸反应得IIf；
f.IIf在三乙胺甲醇溶液中反应温度在50-60℃之间从树脂上切割得IIg。
8.根据权利要求5所述的一类4-羟基戊酰胺类化合物制备方法，其特征在于
a.IIIa与树脂在二氯甲烷和DMF混合液或二氯甲烷在缩合剂EDC、DIC、DCC、PyBOP、HBTU或HOBt存在下有机碱为DMAP、DIPEA 15-40℃之间反应得IIIb；
b.IIIb溶于二氯甲烷或二氯乙烷，催化剂为Pd(PPh3)4用DMBA调节PH，脱去烯丙基保护基得IIIc；
c.IIIc在溶剂为二氯甲烷和DMF混合液或DMF，有缩合剂EDC、DIC、DCC、PyBOP、HBTU或HOBt存在下，有机碱用DIPEA或三乙胺，与胺反应得IIId；
d.IIId在酸性条件下，溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷，反应温度15-40℃，脱去Boc保护基得IIIe；
e.IIIe溶于二氯甲烷和DMF混合液或DMF中，缩合剂为PyBOP、HBTU、HOBt，有机碱为DIPEA、三乙胺存在下，与酸反应，反应温度为15-40℃，得IIIf；
f.IIIf溶于二氯甲烷或二氯乙烷中，催化剂为Pd(PPh3)4用DMBA调节PH反应温度为15-40℃，脱烯丙基保护基得IIIg；
g.IIIg溶于DMF或DMF和二氯甲烷混剂，缩合剂为EDC、DIC、DCC、PyBOP、HBTU、HOBt，有机碱用DIPEA或三乙胺，与胺反应，反应温度15-40℃得IIIh；
h.IIIh在三乙胺甲醇溶液中，反应温度为50-60℃从树脂上切割得IIIi。
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