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CN100464800C - 具有被涂覆的微突物的经皮药物传输装置 - Google Patents

具有被涂覆的微突物的经皮药物传输装置 Download PDF

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CN100464800C CNB038204878A CN03820487A CN100464800C CN 100464800 C CN100464800 C CN 100464800C CN B038204878 A CNB038204878 A CN B038204878A CN 03820487 A CN03820487 A CN 03820487A CN 100464800 C CN100464800 C CN 100464800C
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Abstract

本发明提供了一种用于制备微突物阵列的一个或多个微突物上涂层的方法，该方法使用润湿剂作为微突物表面的预处理剂或将其与活性剂一起加入涂层制剂中。

Description

具有被涂覆的微突物的经皮药物传输装置
技术领域
本发明涉及穿过皮肤给药以及增强药剂的经皮传输.更具体而言，本发明涉及一种使用刺穿皮肤的微突物将药理学活性剂穿过角质层给药的经皮药物传输系统，该微突物具有药理学活性剂的干涂层.所述干涂层由含有表面活性剂和润湿剂的溶液形成，并被用于已任选地经表面处理的微突物上.当微突物刺穿患者的皮肤并与患者的间质液接触和溶解活性剂时，促进了药剂的传输。
药物最通常通过口服或注射给药.遗憾的是，许多药物在口服时完全无效或有效性完全减弱，原因在于它们或者不被吸收或者在进入血液之前受到不利的影响，因而不具备预期的活性.另一方面，将药物直接注射入血液同时确保在给药过程中不发生药剂的改变，是困难的、不方便的、疼痛的和不适的过程，而且有时会导致不良的患者顺应性.
因此，大体而言，经皮给药提供了一种给药的方法，否则这些药物需要经由皮下注射或静脉输注给药.经皮给药提供了在这两个领域中的改进。与口服给药相比，经皮给药避免了消化道的苛刻环境、回避了胃肠药物代谢、降低了首过效应，并且避免了可能的被消化酶和肝酶的灭活.相反的是，在经皮给药过程中，消化道不受药物影响。事实上，许多药物如阿司匹林对消化道有不良作用.但是，在许多情况下，许多药剂经由被动经皮途径的传输速度或流量太有限以致于治疗无效.
在此使用的词语＂经皮＂作为一般性术语，是指药剂通过皮肤层的通道。词语＂经皮＂是指药剂(如治疗剂如药物)通过皮肤到达局部组织或全身循环系统的给药，而没有皮肤的实际切割或穿透，如用外科手术刀切割或用皮下注射针刺穿皮肤.经皮给药包括经由被动扩散以及基于外部能源包括电(如离子电渗疗法)和超声波(如超声透入疗法)的给药.虽然药物确实穿过角质层和表皮扩散，但是通过角质层的扩散通常是限速步骤.为了达到治疗剂量，许多化合物需要比通过简单的被动经皮扩散所获得的更高的给药速度.与注射相比，经皮给药消除了相关的疼痛并减少了感染的可能性.
理论上，药剂给药的经皮途径在许多治疗性蛋白质的给药中是有利的，这是因为蛋白质对于胃肠降解敏感和显示出不良的胃肠吸收，并且对于患者来讲经皮装置比注射要易于接受.然而，由于这些分子的大小/分子量较大，治疗有用的肽类和蛋白类的经皮流量常常不足以达到治疗有效量.通常给药速度或流量不足以产生预期效果，或者药剂在到达靶位之前被降解，例如在患者血流中时被降解。
传统的经皮药物传输系统一般依赖被动扩散来给药，而主动经皮给药系统依赖于外部能源(如电)给药.被动的经皮给药系统是更常见的.被动的经皮系统具有含高浓度药物的贮存库，其适合与皮肤接触，其中药物通过皮肤扩散并进入患者的身体组织或血流中。经皮药物流量依赖于皮肤的状况、药物分子的大小和物理/化学性质，以及通过皮肤的浓度梯度.由于皮肤对许多药物的渗透性低，经皮给药具有有限的应用.这种低渗透性主要归因于角质层，即由被脂质双层包围的充满角蛋白纤维(角质化细胞)的平的、死细胞组成的最外层皮肤层。脂质双层的这种高度有序结构赋予角质层相对不渗透的性质.
增加被动经皮扩散药物流量的一种常见方法涉及用药物即皮肤渗透促进剂预处理皮肤或与皮膜渗透促进剂联合给药。当将渗透促进剂应用到给药的皮肤表面时，能提高药物通过其的流量.但是，这些方法在提高经皮蛋白流量上的有效性由于蛋白的大小而受到限制，至少对于大蛋白是这样的.
主动转运系统使用外部能源促进通过角质层的药物流量.用于经皮给药的一种所述增强方法是指＂电转运＂。该机制使用电势，电势能导致应用电流以帮助药剂通过身体表面如皮肤的输送。其它主动转运系统使用超声(超声透入疗法)和加热作为外部能源.
还多次尝试过机械穿透或破裂最外层皮肤，从而产生进入皮肤的通道以提高药物经皮给药的药量.已知的早期疫苗接种装置如划痕器一般具有很多用于皮肤的尖齿或针，用以在应用区域中刮伤或产生小的切口.疫苗或者局部应用于皮肤上，如授予Rabenau的美国专利US5,487,726，或者作为浸湿液体应用于划痕器尖齿上，如授予Galy的美国专利US4,453,926或授予Chacornac的美国专利US4,109,655，或授予Kravitz的美国专利US3,136,314。已经提出将划痕器用于皮内疫苗给药，部分是因为仅需要极少量的疫苗给药至皮肤使患者有效免疫。进一步来讲，给药的疫苗量不是特别关键的，因为过量与最小量一样能获得令人满意的免疫.然而，使用划痕器给药的严重缺点是难以确定经皮的药物流量和最终的给药剂量.还由于皮肤的弹性、变形和反弹性质使刺穿偏转并抵抗刺穿，微小的刺穿元件通常不能均匀穿透皮肤和/或在皮肤穿透时擦掉药剂的液体涂层。另外，由于皮肤的自修复过程，往往在刺穿元件从角质层移除后，皮肤上的穿孔或切口就愈合了.因此，皮肤的弹性作用是在这些元件刺入皮肤时除去已经施加到微刺穿元件上的活性剂涂层。此外，由刺穿元件形成的微小切口在所述装置移开后迅速愈合，因此限制了药剂通过由刺穿元件产生的通道，并且转而限制所述装置的经皮流量.
使用微小皮肤刺穿元件促进经皮药物传输的其它装置公开在欧洲专利EP 0407063A1、授予Godshall等人的美国专利US 5,879,326、授予Ganderton等人的美国专利3,814,097、授予Gross等人的美国专利5,279,544、授予Lee等人的美国专利5,250,023、授予Gerstel等人的美国专利3,964,482、授予Kravitz等人的补发专利25,637、和PCT公开WO 96/37155、WO 96/37256、WO 96/17648、WO97/03718、WO 98/11937、WO 98/00193、WO 97/48440、WO 97/48441、WO 97/48442、WO 98/00193、WO 99/64580、WO 98/28037、WO 98/29298、和WO 98/29365；所有这些专利全部引入作为参考.这些装置使用各种形状和大小的刺穿元件来刺穿皮肤的最外层(即角质层).这些参考文献中公开的刺穿元件一般从薄的扁平元件如垫或薄板垂直延伸.这些装置中有一些的刺穿元件非常小，有些的尺寸(即显微手术刀片的长度和宽度)仅为约25-400μm，和显微手术刀片的厚度仅为约5-50μm.这些微小的刺穿/切割元件在角质层中相应产生微裂口/微切口，用于促进通过它们的经皮给药.
一般来说，这些系统包括保存药物的贮存库以及将药物从贮存库通过角质层传递的给药系统，如这些装置本身的空心尖齿.所述装置的一个实例公开在WO 93/17754中，其具有液体药物贮存库.该贮存库必须加压使液体药物通过微小的管状元件并进入皮肤。诸如这些装置的缺点包括用于添加可加压液体贮存库而增加的复杂性和费用以及由于存在压力驱动给药系统的复杂性.
代替了物理贮存库，现在可以将需要给药的药物涂覆在微突物上.这样就不再必需贮存库并且研发特别用于贮存库的药物制剂或组合物.
重要的是，当将药物溶液涂覆于微突物上时，所形成的涂层是均匀的并且是均匀涂覆的.这样一旦将装置用于皮肤并且角质层被刺穿后，就能使大量药物保持在微突物上并且还能更好的将药剂溶于间质液中.
另外，在贮存期间和插入皮肤期间，均匀的涂层能提供更好的机械稳定性.薄弱和不连续的涂层在制备和贮存过程中更易于被剥落，并且在微突物用于皮肤上时易于被皮肤擦掉.
本发明的装置和方法通过使用微突物装置经皮给予药理学活性剂克服了这些局限性，所述微突物装置具有用干均匀涂层涂覆的微突物.本发明涉及用具有均匀涂层的许多角质层-刺穿性微突物通过角质层给予药学活性剂的装置和方法，所述角质层优选是哺乳动物的和最优选人的角质层.当将药理学活性剂作为许多皮肤刺穿微突物上的干涂层给药时，所选药理学活性剂是足够有效的以便是治疗有效的.进一步来讲，药剂必须具有足够的水溶性，以形成用于涂覆微突物的具有必要溶解度和粘度的水溶性涂层溶液.
当将药物制剂涂覆于微突物上时，均匀涂层的形成可以通过增强药物制剂的润湿性来完成.这种增强作用可以通过在涂覆药物溶液之前对微突物进行表面处理来完成，或通过在随后涂覆于微突物上的药物溶液中加入各种润湿剂和表面活性剂来完成.
微突物阵列通常是由金属如不锈钢或钛制成的.如果微突物由钛制成，微突物的外层会自然氧化从而形成具有表面疏水性质的氧化钛薄层.不锈钢和其它金属和合金不易被氧化，但也具有疏水性质.也可以使用其它材料制备微突物，如也具有疏水性质的硅或塑料.
可以改变微突物表面性质的处理包括通过化学预腐蚀、等离子体处理和热处理形成凹陷.用碱性洗涤冲洗剂洗涤微突物表面也是有效的。能改变微突物表面能的这些和其它处理可能对用药物制剂均匀涂覆微突物的能力具有显著影响.最优选是用润湿剂处理微突物表面。
在最后一种情况中，将微突物阵列浸入含润湿剂的溶液中或用含润湿剂的溶液喷雾。随后通过一种或多种标准技术涂覆药物溶液。在用润湿剂溶液处理和药物溶液处理之间，可以冲洗和/或干燥微突物.
润湿剂通常被描述为两性分子.当将含润湿剂的溶液涂覆于疏水基质上时，分子的疏水基团与疏水基质结合，同时分子的亲水部分保持与水接触。这样就导致基质的疏水表面被润湿剂的亲水基团所覆盖，从而使其对随后用制剂润湿敏感.
润湿剂还包括表面活性剂.这些可以是带负电荷的，如SDS等等。它们也可以是带正电荷的，如十六烷基吡啶鎓氯化物(CPC)、TMAC(四甲基氯化铵)、苯扎氯铵或中性的如吐温类(特别是吐温20和吐温80)、山梨聚糖类、或聚氧乙烯十二烷基醚类(laureths).这些润湿剂在临界胶束浓度(CMC)时和高于该浓度时显示出它们的最大效应，在低于CMC大约一个数量级浓度时效应是显著的。润湿剂还包括具有两性性质的聚合物。这些包括纤维素衍生物如HEC(羟乙基纤维素)、HPC(羟丙基纤维素)、HPMC(羟丙基甲基纤维素)、MC(甲基纤维素)、HEMC(羟乙基甲基纤维素)、BHEC(乙基(羟乙基)纤维素)和普朗尼克类.也可以使用这些两性聚合物去改变溶液的粘度，该粘度也能影响溶液的润湿性.值得注意的是某些蛋白和肽在溶液中具有润湿性，该性质可以通过在溶液中加入表面活性剂被进一步增强.
药物溶液中的润湿剂
除了用润湿剂对微突物进行预处理以外，也可以将润湿剂加入药物制剂中用于涂覆微突物.该方法对于多糖药物如多硫酸戊聚糖或小分子量肝素，核酸衍生物如质粒DNA或寡核苷酸和亲水性小分子量药物如烟碱或芬太尼特别有效。另外，即使是使用具有一些润湿性的多肽时，在药物制剂中添加润湿剂也是有益的.
本发明一个优选的实施方案包括一种通过角质层给药的装置，通过将含有益药剂和润湿剂的溶液涂覆于微突物上并随后干燥以形成涂层，从而使有益药剂涂覆在许多微突物上.任选地将微突物进行表面处理以增强微突物上所形成涂层的均匀性.该装置包括具有许多优选为大量角质层-刺穿性微突物的元件.每个微突物的长度小于500μm，或如果长度大于500μm，则意味着确保微突物刺穿皮肤的深度不超过500μm。这些微突物上有干涂层。这些涂层在干燥前含有药理学活性剂和润湿剂的水溶液.该药理学活性剂在适当用于或涂覆微突物的剂量时，具有药学有效性的足够效力.所述溶液一旦涂覆到微突物表面时，就会提供药学有效量的药学活性剂。使用本领域已知的干燥方法在微突物上进一步干燥所述涂层。
本发明的另一个实施方案包括制造经皮给予药理学活性剂的装置的方法.该方法包括提供具有许多角质层-刺穿性微突物的元件.将药学活性剂和润湿剂的水溶液涂覆于微突物上，随后干燥以形成含干药剂的涂层.该药学活性剂在涂层中所含的剂量具有药学有效性的足够效力.组合物可以在任何温度下制备，只要不会由于这些条件使药理学活性剂失活.所述溶液一旦涂覆到微突物的表面上，就会提供药学有效量的药理学活性剂。
涂层的厚度优选小于微突物的厚度，更优选厚度小于50μm，最优选小于25μm.一般来说，涂层厚度是在微突物上测量的平均厚度.
最优选的药剂选自ACTH(1-24)、降钙素、去氨加压素、LHRH、LHRH类似物、戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、甲状旁腺素(PTH)、加压素、脱氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、布舍瑞林、曲普瑞林、α干扰素、β干扰素、γ干扰素、FSH、EPO、GM-CSF、G-CSF、IL-10、高血糖素、生长激素释放因子(GRF)和这些药剂的类似物，包括它们药学上可接受的盐类.优选的药剂进一步包括常规疫苗和DNA疫苗和小分子量强效药如芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼.
使用已知的涂覆方法将涂层涂覆于微突物上.例如，可以将微突物浸入或部分浸入药剂的水性涂层溶液中，如2002年3月15日提交的未决美国申请系列10/099604中所述.另外，可以将涂层溶液喷至微突物上。优选喷雾的液滴大小为大约10-200皮升.更优选使用印刷技术精确控制液滴的大小和位置，使得涂层溶液直接沉积到微突物上，而不会沉积到具有微突物元件的其它＂非刺穿＂部分上。
本发明的另一个方面，角质层-刺穿性微突物用薄板形成，其中通过腐蚀或冲压该薄板形成所述微突物，随后将微突物从薄板的平面上折出或弯出.虽然药学活性剂涂层可以在形成微突物之前涂覆到薄板上，但是优选该涂层在微突物被切出或腐蚀出来后但在从薄板平面折出或弯出之前涂覆到薄板上.更优选在微突物已经从薄板平面折出或弯出之后涂覆.
附图概述
现参考在相应附图中举例说明的优选实施方案更详细描述本发明.其中:
附图1是微突物阵列的一个实施例的部分透视图；和
附图2是具有在微突物上沉积的涂层的附图1的微突物阵列的透视图.
实施本发明的方法
定义:
除非另有说明，本文中所用如下术语具有如下含义。
术语＂经皮＂是指将药剂给药到皮肤中和/或通过皮肤用于局部或全身治疗.
术语＂经皮流量＂是指经皮给药的速度。
在此所用的术语＂联合给药＂是指辅助药剂在药剂给药之前、在药剂经皮流过之前和期间、在药剂经皮流过期间、在药剂经皮流过期间和之后、和/或在药剂经皮流过之后经皮给药.另外，可以将两种或多种有益药剂涂覆在微突物上以产生有益药剂的联合给药.
在此所用的术语＂药理学活性剂＂是指含以治疗有效量给药时药理学有效的药物的物质或混合物的组合物.所述活性剂的实例包括但不限于，促黄体激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物(如戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和纳发瑞林(napfarelin)、尿促性素(尿促卵泡素(FSH)和LH))、加压素、去氨加压素、促皮质素(ACTH)、ACTH类似物如ACTH(1-24)、降钙素、甲状旁腺素(PTH)、加压素、脱氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、α干扰素、β干扰素、γ干扰素、红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)和高血糖素。可以理解的是，可以向本发明方法的药物制剂中加入一种以上的药剂，并且所用术语＂药理学活性剂＂绝不排除使用两种或更多的所述药剂或药物。该药剂可以是各种形式的，如游离碱类、酸类、带电或不带电的分子、分子络合物的成分或无刺激性的药学可接受盐类。还可以使用在体内pH、酶等条件下易于水解的药剂的简单衍生物(如醚类、酯类、酰胺类等等).
术语＂治疗有效量＂或＂治疗有效速度＂是指获得预期治疗通常是有益结果所需的药理学活性剂的量和速度.涂层中所用的药剂量是获得预期治疗结果必须给药的药剂有效量的量.实际上，这取决于需要给药的特定药理学活性剂、给药部位、需要治疗症状的严重程度、预期的治疗效果以及药剂从涂层向皮肤组织中给药的溶出和释放动力学，这可以在很大范围内变化.限定根据本发明所述方法加入微突物中并经皮给药的药学活性剂的治疗有效量的精确范围是不实际的.
术语＂微突物＂是指用来刺穿或切开活体动物皮肤的角质层到下面的表皮层、或表皮和真皮层的刺穿元件，所述活体动物特别是指哺乳动物，更特别是指人.该刺穿元件不能刺穿皮肤到引起流血的深度。典型的刺穿元件的刀刃长度小于500微米，优选小于250微米。典型的该微突物的宽度和厚度为大约5至50微米。该微突物可以以不同的形状形成，如针、空心针、刀刃、大头针、穿孔器以及它们的组合。
在此所用的术语＂微突物阵列＂是指在一个阵列中排列的用于刺穿角质层的许多微突物。通过从薄板上腐蚀或冲压许多微突物并把微突物折出或弯出薄板平面以形成附图1中所示的结构，可以形成微突物阵列.微突物阵列也可以用其它已知的方法形成，如沿着每个带的边缘形成一个或多个有微突物的带，如在Zuck的美国专利6,050,988中所公开的.微突物阵列可以包括其中装有干药理学活性剂的空心针.
提及薄板或元件的面积和通过薄板或元件面积提及的一些性质，是指由薄板的外周或边界限定的面积.
术语＂图案式涂覆＂是指将药剂涂覆到微突物的选定区域上.一种以上的药剂可以图案式涂覆在单一的微突物阵列上.使用已知的微流体分配技术如微吸管和喷墨涂覆将图案式涂覆应用到微突物上.
发明详述
本发明提供了一种向需要的患者经皮给予药理学活性剂的装置.该装置具有许多由其延伸出的角质层-刺穿性微突物.该突出物用来刺穿角质层到达下面的表皮层、或表皮和真皮层，但刺穿深度不会达到毛细血管床而引起显著的流血.微突物上具有含药理学活性剂的干涂层.在刺穿皮肤的角质层时，含药剂的涂层被体液(细胞内液和细胞外液如间质液)溶解并释放到皮肤中用于局部或全身给药.
含药剂涂层的溶解和释放动力学取决于许多因素，包括药物性质、涂覆方法、涂层厚度和涂层组成(如涂层制剂添加剂的存在).取决于释放动力学特征，必须保持涂覆后的微突物与皮肤长时间保持刺穿关系(如最多约8小时).这可以通过使用粘合剂将微突物元件固定到皮肤上或通过使用固定的微突物来完成，如WO 97/48440中所述，在此全文引入作为参考.
附图1举例说明了用于本发明角质层-刺穿性微突物元件的一个实施方案.附图1显示了具有许多微突物10的元件的部分。微突物10以基本为90°角从具有开口14的薄板12伸出.薄板12可以加入到包括用于薄板12的背衬的给药贴片中，并且可以另外包括把该贴片粘合到皮肤上的粘合剂.在该实施方案中，通过从薄金属板12腐蚀或冲压许多微突物10，并把微突物10从薄板平面中弯出来形成微突物。金属如不锈钢和钛是优选的.金属微突物元件公开于Trautman等人的美国专利US 6,083,196，Zuck的美国专利US 6,050,988，和Daddona等人的美国专利US 6,091,975中，其公开内容在此引入作为参考。通过使用硅片蚀刻技术蚀刻硅或通过使用蚀刻的微模型模塑成型塑料，可以形成本发明所用的其它微突物元件.硅和塑料微突物元件公开于Godshall等人的美国专利US 5,879,326中，其内容在此引入作为参考.
附图2举例说明了具有含药学活性剂涂层16的微突物10的微突物元件.涂层16可以部分或完全覆盖微突物10.例如，涂层可以是微突物上的干燥有图案涂层.涂层可以在微突物形成之前或之后涂覆。
微突物上的涂层可以通过许多已知方法形成.一种所述的方法是浸渍涂覆。浸渍涂覆可以描述为一种通过把微突物部分或全部浸入含药涂层溶液中涂覆微突物的方法.或者，可以将整个装置浸入涂层溶液中.优选仅涂覆微突物元件刺穿皮肤的那些部分.
利用上述部分浸渍技术，可以将涂层仅限制于微突物尖端.还存在把涂层限制到微突物尖端的辊涂机制。该技术记载于2001年3月16日提交的美国专利申请(系列号:10/099,604)中，其全文在此引入作为参考.
其它涂覆方法包括将涂层溶液喷涂到微突物上.喷涂可以包括形成涂层组合物的气溶胶悬浮液.在一个优选的实施方案中，把具有约10至200皮升的液滴大小的气溶胶悬浮液喷涂到微突物上并随后干燥。在另一个实施方案中，非常少量的涂层溶液可以沉积到微突物10上，如附图2中所示的图案涂层18.可以使用用于把被沉积的液滴定位到微突物表面上的分配系统涂覆图案涂层18.沉积液体的量优选在0.5至20纳升/微突物的范围之内.适宜的精确计量液体分配器的实例公开在美国专利US5,916,524、5,743,960、5,741,554、和5,738，728中，其公开内容在此引入作为参考。使用已知的电磁阀分配器，任选一般用电场控制的液体移动装置和定位装置，用喷墨技术也可以涂覆微突物涂层溶液.也可以使用来自印刷工业的其它液体分配技术和本领域已知的类似液体分配技术来涂覆本发明的有图案涂层。
本发明中所用的涂层溶液是药学活性剂和任选润湿剂的溶液或混悬液。该溶液的粘度必须大于3厘泊小于大约200厘泊，以便有效且适当的涂覆微突物.涂层溶液的浓度可以通过改变制剂的药物浓度或通过添加粘度增强药剂如纤维素衍生物或使用辅料如蔗糖、海藻糖、松三糖、山梨糖醇、甘露醇等等增加固体含量来进行调整.
希望的涂层厚度取决于单位面积薄板的微突物密度和涂层组合物的粘度和浓度以及所选择的涂覆方法.一般来讲，涂层厚度应该小于50微米，因为更厚的涂层在微突物刺穿角质层时有脱落的趋势。优选的涂层厚度小于10微米，从微突物表面开始测量.一般来讲，涂层厚度是指在经涂覆的微突物上测量的平均涂层厚度.更优选的涂层厚度大约为1至10微米.
本发明中所用的药剂的所需剂量为大约10微克至大约2毫克。在该范围的量可以涂覆到附图1所示的微突物阵列上，其具有面积最大为10cm2的薄板12，微突物密度最高为每平方厘米1000个微突物。
优选的具有上述性质的药理学活性剂选自去氨加压素、促黄体激素释放激素(LHRH)和LHRH类似物(如戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林)、PTH、降钙素、加压素、脱氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、α干扰素、β干扰素、γ干扰素、尿促性素(尿促卵泡素(FSH)和黄体化激素(LH))、红细胞生成素(EPO)、GM-CSF、G-CSF、IL-10、GRF、常规疫苗、DNA疫苗和高血糖素.
在所有的情况中，在涂覆涂层之后，用各种方法将涂层溶液干燥到微突物上.在优选的实施方案中，在常温条件下干燥涂覆装置.但是，可以使用各种温度和湿度水平来干燥涂层溶液到微突物上.另外，这些装置可以进行加热、冻干、冷冻干燥或类似的技术，用来从涂层中除去水.
可以向涂层溶液中加入其它已知的制剂佐剂，只要它们不会不利地影响涂层溶液必需的溶解度和粘度特性以及干燥涂层的物理完整性.
所给出的以下实施例用来帮助本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明.这些实施例不应当被认为限制本发明的范围，而仅仅作为它们代表性的举例说明.
实施例1
作为用润湿剂预处理微突物的方法的一个实例，进行如下的试验。
使用具有不良润湿性的多硫酸戊聚糖(PPS)作为模型药物.在水中制备20wt％PPS溶液。将荧光素加入溶液中，浓度为0.001M.加入的荧光素可以帮助对所形成涂层的视觉显微评估.
将钛箔带首先用丙酮洗涤，随后浸入0.1％的十二烷基硫酸钠(SDS)溶液中.用水洗涤带和用吸墨水纸干燥。随后将带浸入PPS溶液中，并在室温下干燥1小时.将另外的未经处理和预蚀刻的钛带也浸入PPS溶液中并干燥.在荧光显微镜下通过视觉观察带进行评估。结果表明与未经处理或预蚀刻的材料相比，用润湿剂对钛箔带进行预处理能改善涂层的均匀性.
实施例2
具有不良润湿性的药物
使用具有不良润湿性的多硫酸戊聚糖(PPS)作为模型药物.在水中制备20wt％PPS溶液.将各种润湿剂加入溶液中形成不同的浓度。在所有的溶液中，用来评估涂层的荧光素的浓度为0.001M.将用丙酮洗涤的钛箔带浸入溶液中，并在室温下干燥1小时。通过荧光显微镜视觉评估涂层.将来自每个试验制剂的涂层标为差，中等或好。结果表明润湿剂能改善涂层的均匀性(表1).另外，显微镜检查法发现在干燥后能获得一种无定形玻璃状材料.再水化之后混合物的溶解变得非常快。
表1:润湿剂对20％PPS溶液的涂层均匀性的影响
 
润湿剂 浓度(％) 涂层均匀性
无 - 差
SDSSDS 0.10.01 好好
SDS 0.001 差
吐温80吐温80 10.1 好好
吐温80 0.01 差
HECHEC 0.10.01 好差
实施例3
具有不良润湿性的载体盖质中的低浓度药物
使用松三糖(一种三糖，由两分子葡萄糖和一分子果糖组成，分子量为504.44)作为模型载体以及用卵清蛋白作为模型药物。在水中制备20wt％松三糖，0.1wt％卵清蛋白溶液.将不同浓度的各种润湿剂加入溶液中.在所有的溶液中，用来评估涂层的荧光素的浓度为0.001M.将用丙酮洗涤的钛箔带浸入溶液中，并在室温下干燥1小时。通过荧光显微镜评估涂层.结果表明润湿剂能改善涂层的均匀性(表2).另外，显微镜检查法发现在干燥后能获得一种无定形玻璃状材料。再水化之后混合物的溶解变得非常快.
表2:润湿剂对20wt％松三糖，0.1wt％卵清蛋白溶液的涂层均匀性的影响
 
添加剂 浓度(％) 涂层均匀性
无 - 差
SDSSDSSDS 0.10.010.001 好好差
吐温80吐温80吐温80 10.10.01 好好差
HECHEC 0.10.01 好差
值得注意的是在此浓度时，卵清蛋白不具有良好的润湿性。更高浓度的卵清蛋白则不必添加润湿剂以改善制剂的涂层性质.
实施例4
具有不良润湿性的载体基质中的药物颗粒
使用松三糖作为模型载体以及用具有2微米直径的荧光珠作为模型药物颗粒.在水中制备20wt％松三糖，2wt％珠溶液。将不同浓度的各种润湿剂加入溶液中.在所有的溶液中，用来评估涂层的荧光素的浓度为0.001M.将用丙酮洗涤的钛箔带浸入溶液中，并在室温下干燥1小时.通过荧光显微镜评估涂层.结果表明润湿剂能改善涂层的均匀性(表3).另外，显微镜检查法发现松三糖的无定形基质包围着荧光颗粒.再水化之后颗粒易于释放.
表3:润湿剂对20wt％松三糖，2wt％荧光珠混悬液的涂层均匀性的影响
 
添加剂 浓度(％) 涂层均匀性
无 - 差
SDSSDSSDS 0.10.010.001 好好差
吐温80吐温80吐温80 10.10.01 好好差
HECHEC 0.10.01 好差
实施例5
粘度效应
使用具有不良润湿性的多硫酸戊聚糖(PPS)作为模型药物.在水中制备45％w/w的PPS溶液.评估制剂的粘度，在剪切率为667s-1时粘度为53厘泊.制剂的接触角为90°.可以将接触角定义为基质支撑表面和液滴与基质的接触点上切线之间的角度.发现涂层相当均匀，CV约为30％.该实施例突出了粘度的重要性。在该实施例中，提高溶液的粘度导致形成均匀的涂层(参照具有不含润湿剂的制剂的表1，实施例2).
下表举例说明了无需使用表面活性剂，通过改变粘度，改变蔗糖浓度可以提高不良润湿溶液的润湿性.
 
粘度(厘泊) 蔗糖浓度(％w/w) 涂层质量
3 30 未涂覆
7 40 能涂覆
19 50 均匀涂层
61 60 均匀涂层
100 65 能涂覆
＂未涂覆＂是指未将制剂涂覆在微突物上.
＂能涂覆＂是指在微突物上有涂层.
＂均匀涂层＂是指微突物和微突物之间以及阵列和阵列间的涂层是均匀的.
尽管先前的实施例已经分别讨论了表面预处理和在药物制剂中加入润湿剂的技术，这两种方法可以如讨论的分别使用或在一个实施例中同时使用.
尽管已经参考具体实施例描述了本发明，但是应当理解，本领域普通技术人员可以容易的进行各种修饰和改变而不脱离本发明的精神和范围.因此，前面公开的内容应当解释为只是举例说明，并且不应当解释为有限制意义.本发明仅由以下权利要求的范围限定.

Claims (23)

1.涂覆微突物阵列的一个或多个微突物表面的方法，包括如下步骤:
提供含有一个或多个微突物的微突物阵列；
用选自化学预蚀刻、等离子体处理、热处理、用碱性洗涤剂冲洗和用润湿剂冲洗的方法处理所述微突物阵列的一个或多个微突物的表面；
提供含活性剂的涂层制剂；
将所述涂层制剂应用于所述一个或多个微突物的经处理的表面；和
在所述表面上干燥所述涂层制剂以形成涂层.
2.如权利要求1中所述的涂覆微突物阵列的一个或多个微突物表面的方法，其中所述涂层制剂含有药理学有效剂量的所述活性剂。
3.如权利要求1中所述的涂覆微突物阵列的一个或多个微突物表面的方法，其中所述的处理步骤包括化学预蚀刻.
4.如权利要求1中所述的涂覆微突物阵列的一个或多个微突物表面的方法，其中所述的处理步骤包括等离子体处理.
5.如权利要求1中所述的涂覆微突物阵列的一个或多个微突物表面的方法，其中所述的处理步骤包括热处理。
6.如权利要求1中所述的涂覆微突物阵列的一个或多个微突物表面的方法，其中所述的处理步骤包括用碱性洗涤剂冲洗一个或多个微突物的至少一个表面.
7.如权利要求1中所述的涂覆微突物阵列的一个或多个微突物表面的方法，其中所述的处理步骤包括用润湿剂冲洗一个或多个微突物的至少一个表面.
8.如权利要求7中所述的涂覆微突物阵列的一个或多个微突物表面的方法，其中所述润湿剂含有表面活性剂.
9.如权利要求8中所述的涂覆微突物阵列的一个或多个微突物表面的方法，其中所述表面活性剂包括选自十二烷基硫酸钠、十六烷基吡啶鎓氯化物、TMAC即四甲基氯化铵、苯扎氯铵、吐温类、山梨聚糖类、或聚氧乙烯十二烷基醚类的表面活性剂.
10.如权利要求1中所述的涂覆微突物阵列的一个或多个微突物表面的方法，其中所述润湿剂的浓度等于或高于临界胶束浓度.
11.如权利要求1中所述的涂覆微突物阵列的一个或多个微突物表面的方法，其中所述润湿剂包括选自HEC即羟乙基纤维素、HPC即羟丙基纤维素、HPMC即羟丙基甲基纤维素、MC即甲基纤维素、HEMC即羟乙基甲基纤维素、EHEC即乙基(羟乙基)纤维素和普朗尼克类的润湿剂.
12.如权利要求1中所述的涂覆微突物阵列的一个或多个微突物表面的方法，其中所述润湿剂包括选自蛋白类和肽类的润湿剂.
13.如权利要求9中所述的涂覆微突物阵列的一个或多个微突物表面的方法，其中所述吐温类包括选自吐温20和吐温80的吐温。
14.如权利要求1中所述的涂覆微突物阵列的一个或多个微突物表面的方法，其中所述涂层制剂的粘度为3厘泊至200厘泊，并且所述涂层制剂的接触角小于100度.
15.涂覆微突物阵列的一个或多个微突物表面的方法，包括如下步骤:
提供含有一个或多个微突物的微突物阵列；
提供含有活性剂和润湿剂的涂层制剂；
用所述涂层制剂涂覆所述一个或多个微突物的所述表面；和
在所述表面上干燥所述涂层制剂以形成涂层.
16.如权利要求15中所述的涂覆微突物阵列的一个或多个微突物表面的方法，其中所述涂层制剂含有药理学有效剂量的所述活性剂.
17.如权利要求15中所述的涂覆微突物阵列的一个或多个微突物表面的方法，其中所述润湿剂含有表面活性剂.
18.如权利要求17中所述的涂覆微突物阵列的一个或多个微突物表面的方法，其中所述表面活性剂包括选自十二烷基硫酸钠、十六烷基吡啶鎓氯化物、TMAC即四甲基氯化铵、苯扎氯铵、吐温类、山梨聚糖类、或聚氧乙烯十二烷基醚类的表面活性剂.
19.如权利要求15中所述的涂覆微突物阵列的一个或多个微突物表面的方法，其中所述润湿剂的浓度等于或高于临界胶束浓度.
20.如权利要求15中所述的涂覆微突物阵列的一个或多个微突物表面的方法，其中所述润湿剂包括选自HEC即羟乙基纤维素、HPC即羟丙基纤维素、HPMC即羟丙基甲基纤维素、MC即甲基纤维素、HEMC即羟乙基甲基纤维素、EHEC即乙基(羟乙基)纤维素和普朗尼克类的润湿剂.
21.如权利要求15中所述的涂覆微突物阵列的一个或多个微突物表面的方法，其中所述润湿剂包括选自蛋白类和肽类的润湿剂。
22.如权利要求18中所述的涂覆微突物阵列的一个或多个微突物表面的方法，其中所述吐温类包括选自吐温20和吐温80的吐温。
23.如权利要求15中所述的涂覆微突物阵列的一个或多个微突物表面的方法，其中所述涂层制剂的粘度为3厘泊至200厘泊，并且所述涂层制剂的接触角小于100度.
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