CN100457111C

CN100457111C - 星孢素衍生物制备药物的用途

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Publication number: CN100457111C
Application number: CNB2004800168219A
Authority: CN
Inventors: S·库特
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2003-06-18
Filing date: 2004-06-17
Publication date: 2009-02-04
Anticipated expiration: 2024-06-17
Also published as: US8575146B2; FR17C1063I2; AU2004248909A1; TWI324604B; US20070299049A1; DK1638574T3; ES2344700T3; HK1095519A1; WO2004112794A3; PL1638574T3; LUC00055I9; FR17C1063I1; ATE464052T1; HUS000503I2; PT1638574E; CA2527703A1; SI1638574T1; EP1638574B1; MXPA05013722A; BE2017C067I2

Abstract

本申请涉及星孢素衍生物在治愈、缓和或预防性治疗变应性鼻炎、变应性皮炎、药物变态反应或食物变态反应、血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死综合征、支气管肺曲霉病、多发性硬化症或肥大细胞病中的用途；还涉及治疗恒温动物的方法，其中给患有上文提到的疾病或病症之一的恒温动物施用治疗有效剂量的星孢素衍生物化合物。

Description

星孢素衍生物制备药物的用途

本发明涉及游离形式或可药用盐形式的星孢素衍生物(下文称为“星孢素衍生物”)在制备用于治愈、缓和或预防性治疗变应性鼻炎、变应性皮炎、药物变态反应或食物变态反应、血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死综合征、支气管肺曲霉病、多发性硬化症或肥大细胞病的药物组合物中的用途；还涉及治疗恒温动物、优选是人的方法，其中给患有上文提到的疾病或病症之一的恒温动物施用治疗有效剂量的星孢素衍生物化合物。

本发明涉及式(A)至(D)的星孢素衍生物且如果存在至少一个成盐基团的话、或其盐或其氢化衍生物在制备用于治愈、缓和或预防性治疗变应性鼻炎、变应性皮炎、药物变态反应或食物变态反应、血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死综合征、支气管肺曲霉病、多发性硬化症或肥大细胞病的药物组合物中的用途，

其中R₁和R₂相互独立地为未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、酯化的羧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；n和m相互独立地为从0且包括0至4且包括4的数；

R₅为氢，各自含有最多29个碳原子的脂肪族、碳环或碳环-脂肪族基团，各自含有最多20个碳原子且各自含有最多9个杂原子的杂环或杂环-脂肪族基团，或者含有最多30个碳原子的酰基；

X表示2个氢原子；1个氢原子和羟基；O；或者氢和低级烷氧基；

Q和Q′独立地为可药用的有机骨架或氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、酯化的羧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基。

本发明具体涉及式(I)至(VI)的星孢素衍生物或其盐(如果存在至少一个成盐基团的话)在制备用于治疗FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增殖性疾病的药物组合物中的用途，

其中(II)为化合物(I)的部分氢化衍生物，

其中R₁和R₂相互独立地为未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、酯化的羧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；

n和m相互独立地为从0且包括0至4且包括4的数；

n′和m′相互独立地为从0且包括0至4且包括4的数；

R₃、R₄、R₈和R₁₀相互独立地为氢，-O^-，含有最多30个碳原子的酰基，各自含有最多29个碳原子的脂肪族、碳环或碳环-脂肪族基团，各自含有最多20个碳原子且各自含有最多9个杂原子的杂环或杂环-脂肪族基团，含有最多30个碳原子的酰基，其中R₄也可以不存在；

或者如果R₃为含有最多30个碳原子的酰基，则R₄不为酰基；

如果R₄不存在，则p为0，或者如果R₃和R₄均存在且各自为上述基团之一，则p为1；

R₇、R₆和R₉为酰基或-(低级烷基)-酰基、未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、羰基、羰基二氧基、酯化的羧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；

Z表示氢或低级烷基；并且

环A中以波形线表征的两条键不存在并且被4个氢原子替换，环B中的两条波形线分别与各自的平行键一起表示双键；

或者，环B中以波形线表征的两条键不存在并且被总共4个氢原子替换，环A中的两条波形线分别与各自的平行键一起表示双键；

或者，环A和环B中所有的4条波形键均不存在并且被总共8个氢原子替换。

上下文所用的一般的术语和定义优选具有以下含义：

前缀“低级”表示所定义的基团优选具有最多且包括7个碳原子，特别是具有最多且包括4个碳原子。

低级烷基特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基以及戊基、己基或庚基。

未取代或取代的烷基优选为C₁-C₂₀烷基，特别是低级烷基，通常为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，它可以是未取代的或者特别被如下基团取代：卤素，例如氟、氯、溴或碘；C₆-C₁₄芳基，例如苯基或萘基；羟基；醚化的羟基，例如低级烷氧基、苯基-低级烷氧基或苯氧基；酯化的羟基，例如低级烷酰基氧基或苯甲酰氧基；氨基；单或二取代的氨基，例如低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、苯基-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N，N-二-(苯基-低级烷基)氨基；氰基；巯基；取代的巯基，例如低级烷硫基；羧基；酯化的羧基，例如低级烷氧羰基；氨甲酰基；N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基，例如N-低级烷基氨甲酰基或N，N-二-低级烷基氨甲酰基；磺基；取代的磺基，例如低级链烷磺酰基或低级烷氧磺酰基；氨基磺酰基或N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基，例如N-低级烷基氨基磺酰基或N，N-二-低级烷基氨基磺酰基。

卤素优选为氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。

醚化的羟基特别是低级烷氧基、C₆-C₁₄芳氧基如苯氧基，或者C₆-C₁₄芳基-低级烷氧基如苄氧基。

酯化的羟基优选为低级烷酰基氧基或C₆-C₁₄芳基羰氧基，例如苯甲酰氧基。

单或二取代的氨基特别是被低级烷基、C₆-C₁₄芳基、C₆-C₁₄芳基-低级烷基、低级烷酰基或C₆-C₁₂芳基羰基单取代或二取代的氨基。

取代的巯基特别是低级烷硫基、C₆-C₁₄芳硫基、C₆-C₁₄芳基-低级烷硫基、低级烷酰基硫基或C₆-C₁₄芳基-低级烷酰基硫基。

酯化的羧基特别是低级烷氧羰基、C₆-C₁₄芳基-低级烷氧羰基或C₆-C₁₄芳氧羰基。

N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基特别是被低级烷基、C₆-C₁₄芳基或C₆-C₁₄芳基-低级烷基N-单取代或N，N-二取代的氨甲酰基。

取代的磺酰基特别是C₆-C₁₄芳基磺酰基如甲苯磺酰基、C₆-C₁₄芳基-低级链烷磺酰基或低级链烷磺酰基。

N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基特别是被低级烷基、C₆-C₁₄芳基或C₆-C₁₄芳基-低级烷基N-单取代或N，N-二取代的氨基磺酰基。

C₆-C₁₄芳基为环系中含有6至14个碳原子的芳基，例如苯基、萘基、芴基或茚基，它可以是未取代的或特别被如下基团取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、苯基或萘基、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、苯氧基、低级烷酰基氧基、苯甲酰氧基、氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、苯基-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N，N-二-(苯基-低级烷基)氨基、氰基、巯基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧羰基、氨甲酰基、N-低级烷基氨甲酰基、N，N-二-低级烷基氨甲酰基、磺基、低级链烷磺酰基、低级烷氧磺酰基、氨基磺酰基、N-低级烷基氨基磺酰基或N，N-二-低级烷基氨基磺酰基。

下标n和m各自优选为1、2或特别是0。通常，特别优选其中n和m各自为0的式I化合物。

含有最多29个碳原子的脂肪族烃基团R₃、R₄、R₈或R₁₀(可以被非环状取代基取代，优选具有最多18个、特别是最多12个、通常不多于7个碳原子)可以是饱和或不饱和的，并且特别是未取代或者被非环状取代基取代的直链或支链的低级烷基、低级链烯基、低级链二烯基或低级炔基。低级烷基例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基以及正戊基、异戊基、正己基、异己基和正庚基；低级链烯基例如为烯丙基、丙烯基、异丙烯基、2-或3-甲代烯丙基和2-或3-丁烯基；低级链二烯基例如为1-戊-2，4-二烯；低级炔基例如为炔丙基或2-丁炔基。在相应的不饱和基团中，双键特别位于比自由价的α-位高的位置。取代基特别是下文被定义为R^o的取代基的酰基，优选游离或酯化的羧基(例如羧基或低级烷氧羰基)，氰基或二-低级烷基氨基。

含有最多29个碳原子的碳环或碳环-脂肪族基团R₃、R₄、R₈或R₁₀各自特别是芳香族、脂环族、脂环族-脂肪族或芳香族-脂肪族基团，它们以未取代的形式存在或者被下文定义为R^o的取代基的基团取代。芳香族基团(芳基)R₃或R₄最特别是苯基、萘基如1-或2-萘基、联苯基如特别是4-联苯基、蒽基、芴基和薁基以及它们的含有一个或多个饱和环的芳香族类似物(以未取代的形式存在或被下文被定义为R^o的取代基的基团取代)。优选的芳香族-脂肪族基团为芳基-低级烷基和芳基-低级链烯基，例如含有末端苯基的苯基-低级烷基或苯基-低级链烯基，例如苄基、苯乙基、1-、2-或3-苯丙基、二苯甲基、三苯甲基和肉桂基以及1-或2-萘甲基。对于带有非环状基团(例如低级烷基)的芳基，特别提及的是邻、间和对甲苯基以及甲基位于不同位置的二甲苯基。

含有最多29个碳原子的脂环族基团R₃、R₄、R₈或R₁₀特别是取代的或优选未取代的单、二或多环环烷基、环烯基或环二烯基。优选含有最多14个、特别是12个环碳原子和3-至8-、优选5-至7-且最特别是6-元环的基团，它们还可以带有作为取代基的一个或多个、例如两个脂肪烃基团(例如上文定义的那些)、特别是低级烷基或其它脂环族基团。优选的取代基为下文称为R^o的非环状取代基。

含有最多29个碳原子的脂环族-脂肪族基团R₃、R₄、R₈或R₁₀为其中非环状基团且特别是含有最多7个、优选最多4个碳原子的非环状基团(例如特别是甲基、乙基和乙烯基)带有一个或多个如上文定义的脂环族基团的那些。特别提及的是环烷基-低级烷基以及它们的在环和/或链中是不饱和的但不是芳香性的类似物，它们在链的末端碳原子处带有环。优选的取代基为下文称为R^o的非环状取代基。

各自含有最多20个碳原子且各自含有最多9个杂原子的杂环基团R₃、R₄、R₈或R₁₀特别是单环基团，还可以是具有芳香族特征的二环或多环、氮杂、硫杂、氧杂、硫氮杂、氧氮杂、二氮杂、三氮杂或四氮杂环状基团，以及这类相应的部分或最特别是全部饱和的杂环基团，需要时这些基团还可能带有非环状、碳环或杂环基团和/或可能被官能团、优选上文被定义为脂肪烃基团的取代基的那些单、二或多取代。它们最特别是未取代或取代的含有氮、氧或硫原子的单环基团(例如2-氮丙啶基)和特别是此类的芳香族基团，例如吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，以及噻吩基如2-或3-噻吩基，或呋喃基如2-呋喃基；含有氧、硫或氮原子的类似二环基团例如为吲哚基且通常为2-或3-吲哚基，喹啉基且通常为2-或4-喹啉基，异喹啉基且通常为3-或5-异喹啉基，苯并呋喃基且通常为2-苯并呋喃基，色烯基且通常为3-色烯基，或苯并噻吩基且通常为2-或3-苯并噻吩基；优选的含有数个杂原子的单环和二环基团例如为咪唑基且通常为2-或4-咪唑基，嘧啶基且通常为2-或4-嘧啶基，噁唑基且通常为2-噁唑基，异噁唑基且通常为3-异噁唑基，或噻唑基且通常为2-噻唑基，以及苯并咪唑基且通常为2-苯并咪唑基，苯并噁唑基且通常为2-苯并噁唑基，或喹唑啉基且通常为2-喹唑啉基。还可以考虑适宜的部分或特别是完全饱和的类似基团，例如2-四氢呋喃基，2-或3-吡咯烷基，2-、3-或4-哌啶基，以及2-或3-吗啉基，2-或3-硫吗啉基，2-哌嗪基和N-单-或N，N′-双-低级烷基-2-哌嗪基。这些基团还可以带有一个或多个非环状、碳环或杂环基团，特别是上文提到的那些基团。杂环基团R₃或R₄的自由价必须来自其碳原子之一。杂环基可以是未取代的或被一个或多个、优选一个或两个下文被定义为R^o的取代基取代。

杂环-脂肪族基团R₃、R₄、R₈或R₁₀特别是带有一个、两个或多个杂环基团、例如上文定义的那些的低级烷基、特别是含有最多7个、优选最多4个碳原子的低级烷基、例如上文定义的那些，其中杂环可能通过其氮原子之一被连接到脂肪链上。优选的杂环-脂肪族基团R₁例如为咪唑-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基以及吡啶-3-基甲基。杂环基可以是未取代的或被一个或多个、优选一个或两个下文定义为R^o的取代基取代。

各自含有最多20个碳原子且各自含有最多10个杂原子的杂脂肪族基团R₃、R₄、R₈或R₁₀为含有相同或不同杂原子(例如特别是氧、硫和氮)来代替一个、两个或多个碳原子的脂肪族基团。杂脂肪族基团R₁特别优选的排列采取氧杂-烷基的形式，其中，在优选为直链的烷基中，一个或多个碳原子被优选被数个(特别是2个)碳原子相互隔开的氧原子替换，以使它们形成重复基团，需要时为多-重复基团(O-CH₂-CH₂-)_q，其中q＝1至7。

除酰基外，R₃、R₄、R₈或R₁₀特别优选为低级烷基，尤其是甲基或乙基；低级烷氧羰基-低级烷基，特别是甲氧羰基甲基或2-(叔丁氧羰基)乙基；羧基-低级烷基，特别是羧甲基或2-羧乙基；或氰基-低级烷基，特别是2-氰乙基。

含有最多30个碳原子的酰基R₃、R₄、R₆、R₇、R₈、R₉或R₁₀衍生自羧酸(需要时被官能团修饰)、有机磺酸或磷酸(例如焦磷酸或正磷酸，需要时被酯化)。

标明为Ac¹且衍生自羧酸(需要时被官能团修饰)的酰基特别是亚式Y-C(＝W)-之一，其中W为氧、硫或亚氨基，Y为氢、含有最多29个碳原子的烃基R^o、烃氧基R^o-O-、氨基或取代的氨基且特别是式R^oHN-或R^oR^oN-(其中R^o基团可以彼此相同或不同)之一。

烃基R^o为各自含有最多29个碳原子、特别是最多18个碳原子、优选最多12个碳原子的非环状(脂肪族)、碳环或碳环-非环状烃基团，并且是饱和或不饱和的、未取代或取代的。它可以在非环状和/或环状部分中含有相同或不同的杂原子(例如特别是氧、硫和氮)来代替一个、两个或多个碳原子；对于后者，它被叙述为杂环基团或杂环-非环状基团。

不饱和基团是含有一个或多个、特别是共轭和/或孤立的多键(双键或三键)的那些。术语环状基团还包括含有共轭双键的芳香族和非芳香族基团，例如其中至少一个6-元碳环或5-至8-元杂环含有最多数目的非聚集双键的那些。其中至少一个环作为6-元芳香环(即苯环)存在的碳环基团被定义为芳基。

非环状的未取代烃基团R^o特别是直链或支链的低级烷基、低级链烯基、低级链二烯基或低级炔基。低级烷基R^o例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基以及正戊基、异戊基、正己基、异己基和正庚基；低级链烯基例如为烯丙基、丙烯基、异丙烯基、2-或3-甲代烯丙基和2-或3-丁烯基；低级链二烯基例如为1-戊-2，4-二烯基；低级炔基例如为炔丙基或2-丁炔基。在相应的不饱和基团中，双键特别位于比自由价的α-位高的位置。

碳环烃基团R^o特别是单、二或多环环烷基、环烯基或环二烯基或者相应的芳基。优选含有最多14个、特别是12个环碳原子和3-至8-、优选5-至7-且最特别是6-元环的基团，它们还可以带有一个或多个、例如两个非环状基团(例如上文定义的那些)、特别是低级烷基或其它碳环基团。碳环-非环状基团是其中非环状基团、特别是含有最多7个、优选最多4个碳原子的非环状基团(例如特别是甲基、乙基和乙烯基)带有一个或多个上文定义的碳环(需要时为芳香族基团)的那些。特别提及的是在环和/或链中不饱和的且在链的末端碳原子处带有环的环烷基-低级烷基和芳基低级烷基及它们的类似物。

环烷基R^o最特别具有3至最多且包括10个碳原子，例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基以及二环[2，2，2]辛基、2-二环[2，2，1]庚基和金刚烷基，它还可以被1、2或多个例如低级烷基、特别是甲基取代；环烯基例如为在1-、2-或3-位上带有双键的已经定义的单环环烷基之一。环烷基-低级烷基或-低级链烯基例如为被上文定义的环烷基之一取代的-甲基、-1-或-2-乙基、-1-或-2-乙烯基、-1-、-2-或-3-丙基或-烯丙基，优选在直链末端被取代的那些。

芳基R^o最特别是苯基、萘基如1-或2-萘基、联苯基如特别是4-联苯基以及蒽基、芴基和薁基，以及它们的含有一个或多个饱和环的芳香族类似物。优选的芳基-低级烷基和-低级链烯基例如为含有末端苯基的苯基-低级烷基或苯基-低级链烯基，例如苄基、苯乙基、1-、2-或3-苯丙基、二苯甲基、三苯甲基和肉桂基以及1-或2-萘甲基。芳基可以是未取代或取代的。

包括杂环-非环状基团的杂环基团特别是单环基团，还可以是具有芳香族特征的二环或多环、氮杂、硫杂、氧杂、硫氮杂、氧氮杂、二氮杂、三氮杂或四氮杂环状基团，以及这类相应的部分或最特别是全部饱和的杂环基团；需要时，例如对于上文提到的碳环或芳基而言，这些基团还可以带有非环状、碳环或杂环基团和/或可以被官能团单、二或多取代。杂环-非环状基团中的非环状部分例如具有相应的碳环-非环状基团所指明的含义。它们最特别是未取代或取代的含有氮、氧或硫原子的单环基团(例如2-氮丙啶基)和特别是此类的芳香族基团，例如吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，以及噻吩基如2-或3-噻吩基，或呋喃基如2-呋喃基；含有氧、硫或氮原子的类似二环基团例如为吲哚基且通常为2-或3-吲哚基，喹啉基且通常为2-或4-喹啉基，异喹啉基且通常为3-或5-异喹啉基，苯并呋喃基且通常为2-苯并呋喃基，色烯基且通常为3-色烯基，或苯并噻吩基且通常为2-或3-苯并噻吩基；优选的含有数个杂原子的单环和二环基团例如为咪唑基且通常为2-咪唑基，嘧啶基且通常为2-或4-嘧啶基，噁唑基且通常为2-噁唑基，异噁唑基且通常为3-异噁唑基，或噻唑基且通常为2-噻唑基，以及苯并咪唑基且通常为2-苯并咪唑基，苯并噁唑基且通常为2-苯并噁唑基，或喹唑啉基且通常为2-喹唑啉基。还可以考虑适宜的部分或特别是完全饱和的类似基团，例如2-四氢呋喃基，4-四氢呋喃基，2-或3-吡咯烷基，2-、3-或4-哌啶基，以及2-或3-吗啉基，2-或3-硫吗啉基，2-哌嗪基和N，N′-双-低级烷基-2-哌嗪基。这些基团还可以带有一个或多个非环状、碳环或杂环基团，特别是上文提到的那些。杂环-非环状基团特别衍生自含有最多7个、优选最多4个碳原子的非环状基团，例如上文定义的那些，并且可以带有一个、两个或多个杂环基团，例如上文定义的那些，环可能通过其氮原子之一被连接到脂肪链上。

如已经提到的，烃基(包括杂环基)可以被一个、两个或多个相同或不同的取代基(官能团)取代；可以考虑一个或多个以下取代基：低级烷基；游离、醚化和酯化的羟基；羧基和酯化的羧基；巯基-和低级烷硫基，需要时为取代的苯硫基；卤素原子，通常为氯和氟，还可以是溴和碘；卤素-低级烷基；以甲酰基(即醛基)和酮基(还作为相应的缩醛或缩酮)形式存在的氧代；叠氮基；硝基；氰基；伯、仲和优选的叔氨基，氨基-低级烷基，单-或二取代的氨基-低级烷基，被常规保护基团(特别是低级烷氧羰基，通常为叔丁氧羰基)保护的伯或仲氨基，低级亚烷二氧基，以及游离或被官能团修饰的磺基且通常为氨磺酰基或者以游离形式或作为盐存在的磺基。烃基还可以带有游离的或带有一个或两个取代基的氨甲酰基、脲基或胍基基团以及氰基。以上使用单词“基(团)”还用于表示单独的基团。

卤素-低级烷基优选含有1至3个卤素原子；优选为三氟甲基或氯甲基。

作为取代基存在于烃基中的醚化羟基例如为低级烷氧基，通常为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基，它们还可以被取代，特别是被如下基团取代：(i)杂环基，杂环基可以优选具有4至12个环原子，可以是不饱和的或者部分或全饱和的，可以是单环或二环，可以含有最多三个选自氮、氧和硫的杂原子，最特别是吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，以及噻吩基如2-或3-噻吩基，或呋喃基如2-呋喃基，吲哚基且通常为2-或3-吲哚基，喹啉基且通常为2-或4-喹啉基，异喹啉基且通常为3-或5-异喹啉基，苯并呋喃基且通常为2-苯并呋喃基，色烯基且通常为3-色烯基，苯并噻吩基且通常为2-或3-苯并噻吩基，咪唑基且通常为1-或2-咪唑基，嘧啶基且通常为2-或4-嘧啶基，噁唑基且通常为2-噁唑基，异噁唑基且通常为3-异噁唑基，噻唑基且通常为2-噻唑基，苯并咪唑基且通常为2-苯并咪唑基，苯并噁唑基且通常为2-苯并噁唑基，喹唑啉基且通常为2-喹唑啉基，2-四氢呋喃基，4-四氢呋喃基，2-或4-四氢吡喃基，1-、2-或3-吡咯烷基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-或3-吗啉基，2-或3-硫吗啉基，2-哌嗪基或N，N′-双-低级烷基-2-哌嗪基；以及(ii)卤素原子，例如特别在2-位被单、二或多取代，如在2，2，2-三氯乙氧基、2-氯乙氧基或2-碘乙氧基中；(iii)羟基；或(iv)低级烷氧基，各自优选特别在2-位被单取代，如在2-甲氧乙氧基中。这样的醚化羟基还可以是未取代或取代的苯氧基和苯基-低级烷氧基，例如特别是苄氧基、二苯甲氧基和三苯基甲氧基(三苯甲氧基)以及杂环氧基，其中杂环基可以优选具有4至12个环原子，可以是不饱和的或者部分或全部饱和的，可以是单或二环，可以含有最多三个选自氮、氧和硫的杂原子，最特别是吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，以及噻吩基如2-或3-噻吩基，或呋喃基如2-呋喃基，吲哚基且通常为2-或3-吲哚基，喹啉基且通常为2-或4-喹啉基，异喹啉基且通常为3-或5-异喹啉基，苯并呋喃基且通常为2-苯并呋喃基，色烯基且通常为3-色烯基，苯并噻吩基且通常为2-或3-苯并噻吩基，咪唑基且通常为1-或2-咪唑基，嘧啶基且通常为2-或4-嘧啶基，噁唑基且通常为2-噁唑基，异噁唑基且通常为3-异噁唑基，噻唑基且通常为2-噻唑基，苯并咪唑基且通常为2-苯并咪唑基，苯并噁唑基且通常为2-苯并噁唑基，喹唑啉基且通常为2-喹唑啉基，2-四氢呋喃基，4-四氢呋喃基，2-或4-四氢吡喃基，1-、2-或3-吡咯烷基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-或3-吗啉基，2-或3-硫吗啉基，2-哌嗪基或N，N′-双-低级烷基-2-哌嗪基；例如特别是2-或4-四氢吡喃氧基。

本文中的醚化羟基用于包括甲硅烷基化的羟基，一般例如为三-低级烷基甲硅烷氧基，通常为三甲基甲硅烷氧基和二甲基-叔丁基甲硅烷氧基，或者是苯基二-低级烷基甲硅烷氧基和低级烷基-二苯基甲硅烷氧基。

作为取代基存在于烃基中的酯化羟基例如为低级烷酰基氧基。

作为取代基存在于烃基中的羧基是其中氢原子被上文表征的烃基之一、优选低级烷基或苯基-低级烷基替换的羧基；酯化羧基的实例有低级烷氧羰基和苯基低级烷氧羰基(如有必要在苯基部分被取代)，特别是甲氧基、乙氧基、叔丁氧基和苄氧羰基以及内酯化的羧基。

作为烃基取代基的伯氨基-NH₂还可以以被常规保护基团保护的形式存在。仲氨基带有烃基来代替两个氢原子之一，其中所述的烃基优选是未取代的，通常为上文所定义的烃基之一，特别是低级烷基，并且还可以以被保护的形式存在。

作为取代基存在于烃基中的叔氨基带有2个不同或优选相同的烃基(包括杂环基)，例如上文表征的未取代的烃基，特别是低级烷基。

优选的氨基是式R₁₁(R₁₂)N-的氨基，其中R₁₁和R₁₂各自独立地为氢、未取代的非环状C₁-C₇-烃基(例如特别是C₁-C₄烷基或C₂-C₄链烯基)或者单环芳基、芳烷基或芳链烯基，需要时可被C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、卤素和/或硝基取代，具有最多10个碳原子，其中含碳基团可以通过碳-碳键或者氧原子、硫原子或氮原子相互连接，需要时可被烃基取代。在这种情况下，它们可形成含有氨基氮原子的含氮杂环。以下为特别优选的二取代氨基的实例：二-低级烷基氨基且通常为二甲基氨基或二乙基氨基，吡咯烷子基，咪唑-1-基，哌啶子基，哌嗪子基，4-低级烷基哌嗪子基，吗啉代基，硫吗啉代基和哌嗪子基或4-甲基哌嗪子基，以及二苯基氨基和二苄基氨基，需要时可特别在苯基部分例如被低级-烷基、低级烷氧基、卤素和/或硝基取代；被保护基团的实例特别有低级烷氧羰基氨基且通常为叔丁氧羰基氨基，苯基-低级烷氧羰基氨基且通常为4-甲氧基苄氧羰基氨基和9-芴基甲氧羰基氨基。

氨基-低级烷基最特别在低级烷基链的1-位被氨基取代，特别为氨基甲基。

单或二取代的氨基-低级烷基为被一个或两个基团取代的氨基-低级烷基，其中氨基-低级烷基最特别在低级烷基链的1-位被氨基取代，特别为氨基甲基；本文的氨基取代基优选(如果各氨基相互独立地存在2个取代基)选自低级烷基且例如特别是甲基、乙基或正丙基，羟基-低级烷基且通常为2-羟基乙基，C₃-C₈环烷基且通常为环己基，氨基-低级烷基且通常为3-氨基丙基或4-氨基丁基，N-单-或N，N-二(低级烷基)-氨基-低级烷基且通常为3-(N，N-二甲基氨基)丙基，氨基，N-单-或N，N-二-低级烷基氨基和N-单-或N，N-二-(羟基-低级烷基)氨基。

二取代的氨基-低级烷基还可以是5或6元的饱和或不饱和杂环基，该杂环基通过氮原子(优选在1-位)与低级烷基键合，并且具有0至2个、特别是0或1个选自氧、氮和硫的其它杂原子，它是未取代的或特别被一个或两个选自低级烷基、一般为甲基的基团取代，并且还可以被氧代。本文优选的是吡咯烷子基(1-吡咯烷基)、哌啶子基(1-哌啶基)、哌嗪子基(1-哌嗪基)、4-低级烷基哌嗪子基且通常为4-甲基哌嗪子基、咪唑子基(1-咪唑基)、吗啉代基(4-吗啉基)或者硫吗啉代基、S-氧代-硫吗啉代基或S，S-二氧代硫吗啉代基。

低级亚烷二氧基特别是亚甲二氧基。

带有一个或两个取代基的氨甲酰基特别是在氮处被一个或两个基团取代的氨羰基(氨甲酰基)；本文的氨基取代基优选(如果各氨基相互独立地存在2个取代基)选自低级烷基且例如特别是甲基、乙基或正丙基，羟基-低级烷基且通常为2-羟基乙基，C₃-C₈环烷基且通常为环己基，氨基-低级烷基且通常为3-氨基丙基或4-氨基丁基，N-单-或N，N-二(低级烷基)-氨基-低级烷基且通常为3-(N，N-二甲基氨基)丙基，氨基，N-单-或N，N-二-低级烷基氨基和N-单-或N，N-二-(羟基-低级烷基)氨基；氨基氨甲酰基中的二取代氨基还可以是5或6元的饱和或不饱和杂环基，该杂环基含有键合的氮原子及0至2个、特别是0或1个选自氧、氮和硫的其它杂原子，它是未取代的或特别被一个或两个选自低级烷基、一般为甲基的基团取代，并且还可以被氧代。本文优选的是吡咯烷子基(1-吡咯烷基)、哌啶子基(1-哌啶基)、哌嗪子基(1-哌嗪基)、4-低级烷基哌嗪子基且通常为4-甲基哌嗪子基、咪唑子基(1-咪唑基)、吗啉代基(4-吗啉基)或者硫吗啉代基、S-氧代-硫吗啉代基或S，S-二氧代硫吗啉代基。

被标明为Ac²的衍生自有机磺酸的酰基特别是亚式R^o-SO₂-的酰基，其中R^o为在一般和具体含义中如上文定义的烃基，在本文中通常优选后者。特别优选的是低级烷基苯基磺酰基，特别是4-甲苯磺酰基。

被标明为Ac³的衍生自磷酸(需要时可被酯化)的酰基特别是亚式R^oO(R^oO)P(＝O)-的酰基，其中基团R^o相互独立地如在上文表明的一般和具体含义中所定义。

上下文中给出的取代基的简化数据被认为是优选的。

优选的本发明的化合物例如为其中R^o具有以下优选含义的那些：低级烷基且特别是甲基或乙基，氨基-低级烷基(其中氨基是未被保护的或被常规氨基保护基团保护，特别是被低级烷氧羰基、一般为叔-低级烷氧羰基如叔丁氧羰基保护)如氨基甲基、R，S-、R-或优选S-1-氨基乙基、叔丁氧羰基氨基甲基或者R，S-、R-或优选S-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基，羧基-低级烷基且通常为2-羧基乙基，低级烷氧羰基-低级烷基且通常为2-(叔丁氧羰基)乙基，氰基-低级烷基且通常为2-氰基乙基，四氢吡喃氧基-低级烷基且通常为4-(四氢吡喃基)-氧基甲基，吗啉代基-低级烷基且通常为2-(吗啉代基)乙基，苯基，低级烷基苯基且通常为4-甲基苯基，低级烷氧基苯基且通常为4-甲氧基苯基，咪唑基-低级烷氧基苯基且通常为4-[2-(咪唑-1-基)乙基]氧基苯基，羧基苯基且通常为4-羧基苯基，低级烷氧羰基苯基且通常为4-乙氧羰基苯基或4-甲氧基苯基，卤素-低级烷基苯基且通常为4-氯甲基苯基，吡咯烷子基苯基且通常为4-吡咯烷子基苯基，咪唑-1-基苯基且通常为4-(咪唑基-1-基)苯基，哌嗪子基苯基且通常为4-哌嗪子基苯基，(4-低级烷基哌嗪子基)苯基且通常为4-(4-甲基哌嗪子基)苯基，吗啉代基苯基且通常为4-吗啉代基苯基，吡咯烷子基-低级烷基苯基且通常为4-吡咯烷子基甲基苯基，咪唑-1-基-低级烷基苯基且通常为4-(咪唑基-1-基甲基)苯基，哌嗪子基-低级烷基苯基且通常为4-哌嗪子基甲基苯基，(4-低级烷基哌嗪子基甲基)-苯基且通常为4-(4-甲基哌嗪子基甲基)苯基，吗啉代基-低级烷基苯基且通常为4-吗啉代基甲基苯基，哌嗪子基羰基苯基且通常为4-哌嗪子基羰基苯基，或(4-低级烷基-哌嗪子基)苯基且通常为4-(4-甲基哌嗪子基)苯基。

优选的酰基Ac¹为以亚式R^o-CO-表征的羧酸的酰基，其中R^o具有上文烃基R^o的一般和优选含义之一。本文特别优选的基团R^o为低级烷基且特别是甲基或乙基，氨基-低级烷基(其中氨基是未被保护的或被常规氨基保护基团保护，特别是被低级烷氧羰基、一般为叔-低级烷氧羰基如叔丁氧羰基保护)如氨基甲基、R，S-、R-或优选S-1-氨基乙基、叔丁氧羰基氨基甲基或者R，S-、R-或优选S-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基，羧基-低级烷基且通常为2-羧基乙基，低级烷氧羰基-低级烷基且通常为2-(叔丁氧羰基)乙基，四氢吡喃氧基-低级烷基且通常为4-(四氢吡喃基)氧基甲基，苯基，咪唑基-低级烷氧基苯基且通常为4-[2-(咪唑-1-基)乙基]氧基苯基，羧基苯基且通常为4-羧基苯基，低级烷氧羰基苯基且通常为4-乙氧羰基苯基，卤素-低级烷基苯基且通常为4-氯甲基苯基，咪唑-1-基苯基且通常为4-(咪唑基-1-基)苯基，吡咯烷子基-低级烷基苯基且通常为4-吡咯烷子基甲基苯基，哌嗪子基-低级烷基苯基且通常为4-哌嗪子基甲基苯基，(4-低级烷基哌嗪子基甲基)苯基且通常为4-(4-甲基-哌嗪子基甲基)苯基，吗啉代基-低级烷基苯基且通常为4-吗啉代基甲基苯基，哌嗪子基羰基苯基且通常为4-哌嗪子基羰基苯基，或(4-低级烷基哌嗪子基)-苯基且通常为4-(4-甲基哌嗪子基)苯基。

另一个优选的酰基Ac¹衍生自碳酸单酯并以亚式R^o-O-CO-表征。在这些衍生物中，低级烷基且特别是叔丁基为特别优选的烃基R^o。

另一个优选的酰基Ac¹衍生自碳酸(或还有硫碳酸)酰胺并以式R^oHN-C(＝W)-或R^oR^oN-C(＝W)-表征，其中基团R^o相互独立地如上文所定义，W为硫且特别是氧。具体而言，优选其中Ac¹为式R^oHN-C(＝W)-基团的化合物，其中W为氧且R^o具有以下优选的含义之一：吗啉代基-低级烷基且通常为2-吗啉代基乙基，苯基，低级烷氧基苯基且通常为4-甲氧基苯基或4-乙氧基苯基，羧基苯基且通常为4-羧基苯基，或低级烷氧羰基苯基且通常为4-乙氧羰基苯基。

优选的具有亚式R^o-SO₂-的酰基Ac²为低级烷基苯基磺酰基，通常为4-甲苯磺酰基，其中R^o为如上文一般和具体含义中所定义的烃基。

如果p为0，则结合有R₃的氮原子不带电荷。如果p为1，则R₄也必须存在，而且结合有R₃和R₄的氮原子(季氮)则带正电荷。

各自含有最多29个碳原子的脂肪族、碳环或碳环-脂肪族基团的定义，或者各自含有最多20个碳原子且各自含有最多9个杂原子的杂环基或杂环-脂肪族基团的定义，或者各自含有最多30个碳原子的酰基的定义，优选符合相应基团R₃和R₄所给出的定义。特别优选的是R₅低级烷基，特别是甲基，或最特别是氢。

Z特别是低级烷基，最特别是甲基或氢。

如果环A中没有波形线表示的两条键，则式I中标有数字1、2、3和4的碳原子之间不存在双键(四氢化衍生物)而仅存在单键，而环B为芳香性的(式I中标有8和9的碳原子之间以及标有10和11的碳原子之间存在双键)。如果环B中没有波形线表示的两条键，则式I中标有数字8、9、10和11的碳原子之间不存在双键(四氢化衍生物)而仅存在单键，而环A为芳香性的(式I中标有1和2的碳原子之间以及标有3和4的碳原子之间存在双键)。如果环A和B中没有波形线表示的全部四条键并且被总共8个氢原子替换，则式I中标有数字1、2、3、4、8、9、10和11的碳原子之间不存在双键(八氢化衍生物)而仅存在单键。

根据本发明化合物的性质，它们还可以以可药用即可生理用的盐的形式存在，条件是它们含有成盐基团。为了分离和纯化，还可以使用不可药用的盐。为了治疗的用途，仅可使用可药用的盐且优选这些盐。

因此，具有游离酸基团例如游离磺基、磷酰基或羧基的式I化合物可以作为与成盐碱性组分的盐、优选可生理用的盐而存在。这些盐可以主要是金属或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或适宜有机胺、特别是叔单胺和杂环碱、例如三乙胺、三-(2-羟乙基)-胺、N-乙基哌啶或N，N′-二甲基哌嗪的铵盐。

具有碱性性质的本发明化合物还可以作为加成盐、特别是作为与无机和有机酸的酸加成盐而存在，还可以作为季盐存在。因此，例如，具有碱性基团、例如氨基作为取代基的化合物可以与普通酸形成酸加成盐。适宜的酸例如为氢卤酸如盐酸和氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸或高氯酸，或者脂肪族、脂环族、芳香族或杂环羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、草酸、丙酮酸、苯基乙酸、苯甲酸、对-氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、双羟萘酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、乙二磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸或对氨基苯磺酸，还有蛋氨酸、色氨酸、赖氨酸或精氨酸以及抗坏血酸。

由于游离形式及其盐(包括例如在新化合物的纯化或鉴定中可用作中间体的那些盐)和溶剂化物形式的化合物(特别是式I化合物)之间的密切关系，因此上下文中任何游离化合物的称谓还可以适宜和有利地理解为相应的盐及其溶剂化物，例如水合物。

式A、B、C、D、I、II、III、IV、V或VI化合物，特别是其中R₅为氢的那些，具有有价值的药理特性。

对于上下文提到的基团或化合物，一般定义可以适宜和有利地被上下文所述的更具体的定义所替换。

优选如下定义的式I、II、III、IV、V、VI化合物或其盐(如果存在至少一个成盐基团的话)：其中，

R₁和R₂相互独立地为低级烷基；被如下基团取代的低级烷基：卤素、C₆-C₁₄芳基、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、苯氧基、低级烷酰基氧基、苯甲酰氧基、氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、苯基-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N，N-二-(苯基-低级烷基)氨基、氰基、巯基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧羰基、氨甲酰基、N-低级烷基氨甲酰基、N，N-二-低级烷基氨甲酰基、磺基、低级链烷磺酰基、低级烷氧磺酰基、氨基磺酰基、N-低级烷基氨基磺酰基或N，N-二-低级烷基氨基磺酰基；卤素；低级烷氧基；C₆-C₁₄芳氧基；C₆-C₁₄芳基-低级烷氧基；低级烷酰基氧基；C₆-C₁₄芳基羰基氧基；被低级烷基、C₆-C₁₄芳基、C₆-C₁₄芳基-低级烷基、低级烷酰基或C₆-C₁₂芳基羰基单取代或二取代的氨基；氰基；硝基；巯基；低级烷硫基；C₆-C₁₄芳硫基；C₆-C₁₄芳基-低级烷硫基；低级烷酰基硫基；C₆-C₁₄芳基-低级烷酰基硫基；羧基；低级烷氧羰基，C₆-C₁₄芳基-低级烷氧羰基；C₆-C₁₄芳氧羰基；氨甲酰基；被低级烷基、C₆-C₁₄芳基或C₆-C₁₄芳基-低级烷基N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基；磺基；C₆-C₁₄芳基磺酰基；C₆-C₁₄芳基-低级链烷磺酰基；低级链烷磺酰基；或者被低级烷基、C₆-C₁₄芳基或C₆-C₁₄芳基-低级烷基N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基，其中C₆-C₁₄芳基为环系中含有6至12个碳原子的芳基，它可以是未取代的或被如下基团取代：卤素、苯基或萘基、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、苯氧基、低级烷酰基氧基、苯甲酰氧基、氨基、低级烷氨基、低级烷酰基氨基、苯基-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N，N-二-(苯基-低级烷基)氨基、氰基、巯基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧羰基、氨甲酰基、N-低级烷基氨甲酰基、N，N-二-低级烷基氨甲酰基、磺基、低级链烷磺酰基、低级烷氧磺酰基、氨基磺酰基、N-低级烷基氨基磺酰基或N，N-二-低级烷基氨基磺酰基；

n和m相互独立地为0或1或2，优选为0；

R₃、R₄、R₈、R₁₀相互独立地为氢、低级烷基、低级链烯基或低级链二烯基，它们各自为未取代的或者被独立地选自如下基团的取代基单取代或多取代、优选单取代或二取代：低级烷基；羟基；低级烷氧基，它可以是未取代的或者被如下基团单-、二-或三-取代：(i)具有4至12个环原子的杂环基，它可以是不饱和的、全饱和的或部分饱和的，可以是单环或二环，可以含有最多三个选自氮、氧和硫的杂原子，最特别是吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，或在更广泛意义上还有噻吩基如2-或3-噻吩基，或者呋喃基如2-呋喃基，吲哚基且通常为2-或3-吲哚基，喹啉基且通常为2-或4-喹啉基，异喹啉基且通常为3-或5-异喹啉基，苯并呋喃基且通常为2-苯并呋喃基，色烯基且通常为3-色烯基，苯并噻吩基且通常为2-或3-苯并噻吩基，咪唑基且通常为1-或2-咪唑基，嘧啶基且通常为2-或4-嘧啶基，噁唑基且通常为2-噁唑基，异噁唑基且通常为3-异噁唑基，噻唑基且通常为2-噻唑基，苯并咪唑基且通常为2-苯并咪唑基，苯并噁唑基且通常为2-苯并噁唑基，喹唑啉基且通常为2-喹唑啉基，2-四氢呋喃基，4-四氢呋喃基，4-四氢吡喃基，1-、2-或3-吡咯烷基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-或3-吗啉基，2-或3-硫吗啉基，2-哌嗪基或N，N′-双-低级烷基-2-哌嗪基，(ii)卤素，(iii)羟基或(iv)低级烷氧基；苯氧基；苯基-低级烷氧基；杂环氧基，其中杂环基为吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，或在更广泛意义上还有噻吩基如2-或3-噻吩基，或呋喃基如2-呋喃基，吲哚基且通常为2-或3-吲哚基，喹啉基且通常为2-或4-喹啉基，异喹啉基且通常为3-或5-异喹啉基，苯并呋喃基且通常为2-苯并呋喃基，色烯基且通常为3-色烯基，苯并噻吩基且通常为2-或3-苯并噻吩基，咪唑基且通常为1-或2-咪唑基，嘧啶基且通常为2-或4-嘧啶基，噁唑基且通常为2-噁唑基，异噁唑基且通常为3-异噁唑基，噻唑基且通常为2-噻唑基，苯并咪唑基且通常为2-苯并咪唑基，苯并噁唑基且通常为2-苯并噁唑基，喹唑啉基且通常为2-喹唑啉基，2-四氢呋喃基，4-四氢呋喃基，2-或4-四氢吡喃基，1-、2-或3-吡咯烷基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-或3-吗啉基，2-或3-硫吗啉基，2-哌嗪基或N，N′-双-低级烷基-2-哌嗪基，例如特别是2-或4-四氢吡喃氧基；低级烷酰基氧基；羧基；低级烷氧羰基；苯基-低级烷氧羰基；巯基；低级烷硫基；苯硫基；卤素；卤素-低级烷基；氧代(1-位除外，因为在其它方面有酰基)；叠氮基；硝基；氰基；氨基；单-低级烷基氨基；二-低级烷基氨基；吡咯烷子基；咪唑-1-基；哌啶子基；哌嗪子基；4-低级烷基哌嗪子基；吗啉代基；硫吗啉代基；未取代或在苯基部分被低级烷基、低级烷氧基、卤素和/或硝基取代的二苯基氨基或二苄基氨基；低级烷氧羰基氨基；未取代或在苯基部分被低级烷基或低级烷氧基取代的苯基-低级烷氧羰基氨基；芴基甲氧羰基氨基；氨基-低级烷基；单取代或二取代的氨基-低级烷基，其中氨基取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、C₃-C₈环烷基、氨基-低级烷基、N-单-或N，N-二-(低级烷基)氨基-低级烷基、氨基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基和N-单-或N，N-二-(羟基-低级烷基)氨基；吡咯烷子基-低级烷基；哌啶子基-低级烷基；哌嗪子基-低级烷基；4-低级烷基哌嗪子基-低级烷基；咪唑-1-基-低级烷基；吗啉代基-低级烷基；硫吗啉代基-低级烷基；S-氧代-硫吗啉代基-低级烷基；S，S-二氧代硫吗啉代基-低级烷基；低级亚烷二氧基；氨磺酰基；磺基；氨甲酰基；脲基；胍基；氰基；在氮上被一个或两个基团取代的氨羰基(氨甲酰基)和氨羰基氧基，其中氨基取代基相互独立地选自低级烷基、羟基-低级烷基、C₃-C₈环烷基、氨基-低级烷基、N-单-或N，N-二-(低级烷基)氨基-低级烷基、氨基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基和N-单-或N，N-二-(羟基-低级烷基)氨基；吡咯烷子基羰基；哌啶子基羰基；哌嗪子基羰基；4-低级烷基哌嗪子基羰基；咪唑子基羰基；吗啉代基羰基；硫吗啉代基羰基；S-氧代-硫吗啉代基羰基；和S，S-二氧代硫吗啉代基；

苯基、萘基、含有末端苯基的苯基-低级烷基或苯基-低级链烯基，它是未取代的或者被上文作为低级烷基、低级链烯基或低级链二烯基的取代基定义的基团单取代或二取代；

或者杂环基-低级烷基，其中杂环基为吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，或在更广泛意义上还有噻吩基如2-或3-噻吩基，或呋喃基如2-呋喃基，吲哚基且通常为2-或3-吲哚基，喹啉基且通常为2-或4-喹啉基，异喹啉基且通常为3-或5-异喹啉基，苯并呋喃基且通常为2-苯并呋喃基，色烯基且通常为3-色烯基，苯并噻吩基且通常为2-或3-苯并噻吩基，咪唑基且通常为1-或2-咪唑基，嘧啶基且通常为2-或4-嘧啶基，噁唑基且通常为2-噁唑基，异噁唑基且通常为3-异噁唑基，噻唑基且通常为2-噻唑基，苯并咪唑基且通常为2-苯并咪唑基，苯并噁唑基且通常为2-苯并噁唑基，喹唑啉基且通常为2-喹唑啉基，2-四氢呋喃基，4-四氢呋喃基，2-或4-四氢吡喃基，1-、2-或3-吡咯烷基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-或3-吗啉基，2-或3-硫吗啉基，2-哌嗪基或N，N′-双-低级烷基-2-哌嗪基，它们各自是未取代的或者被上文作为低级烷基、低级链烯基或低级链二烯基的取代基定义的基团单取代或二取代；

或者亚式Y-C(＝W)-的酰基，其中W为氧且Y为氢、R^o、R^o-O-、R^oHN-或R^oR^oN-(其中基团R^o可以相同或不同)，

或者亚式R^o-SO₂-的酰基，

由此对于式II化合物还可以不存在R₄；

或者

对于式II化合物不存在R₄，对于式I化合物R₄为氢或CH₃，且

R₃为亚式Y-C(＝W)-的酰基，其中W为氧且Y为氢、R^o、R^o-O-、R^oHN-或R^oR^oN-(其中基团R^o可以相同或不同)，

或者为亚式R^o-SO₂-的酰基，

其中所述基团中的R^o具有以下含义：取代或未取代的低级烷基，特别是甲基或乙基，氨基-低级烷基，羟基-低级烷基(其中氨基是未被保护的或被常规氨基保护基团保护，特别是被低级烷氧羰基、一般为叔-低级烷氧羰基如叔丁氧羰基保护)如氨基甲基、R，S-、R-或优选S-1-氨基乙基、叔丁氧羰基氨基甲基或者R，S-、R-或优选S-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基，羧基-低级烷基且通常为2-羧基乙基，低级烷氧羰基-低级烷基且通常为2-(叔丁氧羰基)乙基，氰基-低级烷基且通常为2-氰基乙基，四氢吡喃氧基-低级烷基且通常为4-(四氢吡喃基)-氧基甲基，吗啉代基-低级烷基且通常为2-(吗啉代基)乙基，苯基，低级烷基苯基且通常为4-甲基苯基，低级烷氧基苯基且通常为4-甲氧基苯基，咪唑基-低级烷氧基苯基且通常为4-[2-(咪唑-1-基)乙基]氧基苯基，羧基苯基且通常为4-羧基苯基，低级烷氧羰基苯基且通常为4-乙氧羰基苯基或4-甲氧基苯基，卤素-低级烷基苯基且通常为4-氯甲基苯基，吡略烷子基苯基且通常为4-吡咯烷子基苯基，咪唑-1-基苯基且通常为4-(咪唑基-1-基)苯基，哌嗪子基苯基且通常为4-哌嗪子基苯基，(4-低级烷基哌嗪子基)苯基且通常为4-(4-甲基哌嗪子基)苯基，吗啉代基苯基且通常为4-吗啉代基苯基，吡咯烷子基-低级烷基苯基且通常为4-吡咯烷子基甲基苯基，咪唑-1-基-低级烷基苯基且通常为4-(咪唑基-1-基甲基)苯基，哌嗪子基-低级烷基苯基且通常为4-哌嗪子基甲基苯基，(4-低级烷基哌嗪子基甲基)-苯基且通常为4-(4-甲基哌嗪子基甲基)苯基，吗啉代基-低级烷基苯基且通常为4-吗啉代基甲基苯基，哌嗪子基羰基苯基且通常为4-哌嗪子基羰基苯基，或(4-低级烷基哌嗪子基)苯基且通常为4-(4-甲基哌嗪子基)苯基；

如果R₄不存在，则p为0，或者如果R₃和R₄均存在且各自为上述基团之一，则p为1(对式II化合物而言)；

R₅为氢或低级烷基，特别是氢，

X表示2个氢原子；O；1个氢原子和羟基；或者1个氢原子和低级烷氧基；Z为氢或特别是低级烷基，最特别是甲基；

并且对于式II化合物，环A中以波形线表征的两条键优选不存在并且被4个氢原子替换，环B中的两条波形线分别与各自的平行键表示双键；

特别优选如下定义的式I化合物或其盐(如果存在至少一个成盐基团的话)，其中：

m和n各自为0；

R₃和R₄相互独立地为

氢，

低级烷基，它是未取代的或者被相互独立地选自羧基、低级烷氧羰基和氰基的基团单或二取代、特别是单取代；

或者

R₄为氢或-CH₃，且

R₃如上定义，或者优选R₃为

具有亚式R^o-CO的酰基，其中R^o为低级烷基；氨基-低级烷基，其中氨基以未被保护的形式存在或者被低级烷氧羰基保护；四氢吡喃氧基-低级烷基；苯基；咪唑基-低级烷氧基苯基；羧基苯基；低级烷氧羰基苯基；卤素-低级烷基苯基；咪唑-1-基苯基；吡咯烷子基-低级烷基苯基；哌嗪子基-低级烷基苯基；(4-低级烷基哌嗪子基甲基)苯基；吗啉代基-低级烷基苯基；哌嗪子基羰基苯基；或(4-低级烷基哌嗪子基)苯基；

或者为具有亚式R^o-O-CO-的酰基，其中R^o为低级烷基；

或者为具有亚式R^oHN-C(＝W)-的酰基，其中W为氧且R^o具有以下含义：吗啉代基-低级烷基、苯基、低级烷氧基苯基、羧基苯基或低级烷氧羰基苯基；

或者R₃为低级烷基苯基磺酰基，通常为4-甲苯磺酰基；

对于优选的式II化合物，下文还描述了优选的R₃基团的其它具体实例，

R₅为氢或低级烷基，特别是氢，

X表示2个氢原子或表示O；

Z为甲基或氢。

特别优选如下定义的式II化合物或其盐(如果存在至少一个成盐基团的话)，其中：

m和n各自为0；

R₃和R₄相互独立地为

氢，

由此R₄还可以不存在；

或者

R₄不存在，且

R₃为具有亚式R^o-CO的酰基，其中R^o为低级烷基，特别是甲基或乙基；氨基-低级烷基(其中氨基是未被保护的或者被低级烷氧羰基、一般为叔-低级烷氧羰基如叔丁氧羰基保护)，例如氨基甲基，R，S-、R-或优选S-1-氨基乙基，叔丁氧羰基氨基甲基或者R，S-、R-或优选S-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基；四氢吡喃氧基-低级烷基且通常为4-(四氢吡喃基)氧基甲基；苯基；咪唑基-低级烷氧基苯基且通常为4-[2-(咪唑-1-基)乙基]氧基苯基；羧基苯基且通常为4-羧基苯基；低级烷氧羰基苯基且通常为4-甲氧-或4-乙氧羰基苯基；卤素-低级烷基苯基且通常为4-氯甲基苯基；咪唑-1-基苯基且通常为4-(咪唑基-1-基)-苯基；吡咯烷子基-低级烷基苯基且通常为4-吡咯烷子基甲基苯基；哌嗪子基-低级烷基苯基且通常为4-哌嗪子基甲基苯基；(4-低级烷基哌嗪子基甲基)苯基且通常为4-(4-甲基哌嗪子基甲基)苯基；吗啉代基-低级烷基苯基且通常为4-吗啉代基甲基苯基；哌嗪子基羰基苯基且通常为4-哌嗪子基羰基苯基；或(4-低级烷基哌嗪子基)苯基且通常为4-(4-甲基哌嗪子基)苯基；或者为具有亚式R^o-O-CO-的酰基，其中R^o为低级烷基；

或者为具有亚式R^oHN-C(＝W)-的酰基，其中W为氧且R^o具有以下优选的含义：吗啉代基-低级烷基且通常为2-吗啉代基乙基，苯基，低级烷氧基苯基且通常为4-甲氧基苯基或4-乙氧基苯基，羧基苯基且通常为4-羧基苯基，或低级烷氧羰基苯基且通常为4-乙氧羰基苯基；

或者为低级烷基苯基磺酰基且通常为4-甲苯磺酰基；

R₅为氢或低级烷基，特别是氢，

X表示2个氢原子或表示O；

Z为甲基或氢；

并且环A中以波形线表征的两条键优选不存在并且被4个氢原子替换，环B中的两条波形线分别与各自的平行键一起表示双键；

最特别优选的式II化合物选自：

8，9，10，11-四氢星孢素；

N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢星孢素；

N-(4-氯甲基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；

N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；

N-(4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；

N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；

N-乙基-1，2，3，4-四氢星孢素；

N-甲苯磺酰基-1，2，3，4-四氢星孢素；

N-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢星孢素；

N-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢星孢素；

N-甲氧羰基甲基-1，2，3，4-四氢星孢素；

N-羧基甲基-1，2，3，4-四氢星孢素；

N-对苯二酰甲基酯-1，2，3，4-四氢星孢素；

N-对苯二酰-1，2，3，4-四氢星孢素；

N-(4-乙基哌嗪基羰基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；

N-(2-氰乙基)-1，2，3，4-四氢星孢素；

N-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢星孢素；

碘化N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢星孢素；

N-BOC-甘氨酰-1，2，3，4-四氢星孢素；

N-甘氨酰-1，2，3，4-四氢星孢素；

N-(3-(叔丁氧羰基)丙基)-1，2，3，4-四氢星孢素；

N-(3-羧基丙基)-1，2，3，4-四氢星孢素；

N-(4-咪唑-1-基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢星孢素；

N-[(四氢-2H-吡喃-4-基氧)乙酰基]-1，2，3，4-四氢星孢素；

N-BOC-l-丙氨酰基-1，2，3，4-四氢星孢素；

N-l-丙氨酰基-1，2，3，4-四氢星孢素盐酸化物；

N-甲基-1，2，3，4-四氢-6-甲基星孢素；

N-(4-羧基苯基氨羰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；

N-(4-乙基苯基氨羰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；

N-(N-苯基氨羰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；

N-(N-[2-(1-吗啉代基)乙基]氨羰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；

N-(N-[4-甲氧基苯基]氨羰基)-1，2，3，4-四氢星孢素；

1，2，3，4-四氢-6-甲基星孢素；

N-BOC-1，2，3，4-四氢星孢素；

N-BOC-1，2，3，4-四氢-6-甲基星孢素；

N-BOC-1，2，3，4-四氢-6-甲基-7-氧代-星孢素；

1，2，3，4，8，9，10，11-八氢星孢素；

或其可药用盐(如果存在至少一个成盐基团的话)。

最特别优选为被指定为1，2，3，4-四氢星孢素的式I化合物或其(特别是可药用)盐(此处，式I中的m和n为0，R₃为氢，R₄不存在，条件是盐不存在(p＝0)，或者如果盐存在的话(p＝1)则R₄为氢，R₅为氢，环A中以波形线表示的两条键不存在并且被总共4个氢原子替换，环B中以波形线表示的两条键各自与平行键一起为双键，X表示2个氢原子，且Z为甲基)。

最特别优选为如下定义的式A化合物，其中：

A)X＝O；R₁、R₂、R₅＝H；Q＝-(CH₂)₂-O-CH(CH₂)OH-(CH₂)₂-

B)X＝O；R₁、R₂、R₅＝H；Q＝-(CH₂)₂-O-CH(CH₂N(CH₃)₂)-(CH₂)₂-

C)X＝2个氢原子；R₁、R₂、R₅＝H；

最特别优选为如下定义的式I化合物，其中：

A)X＝2个氢原子；R₁、R₂、R₃、R₅＝H；R₄＝CH₃；Z＝CH₃(星孢素)

B)X＝(R)或(S)同分异构形式中的1个氢原子和1个羟基；R₁、R₂、R₃、R₅＝H；R₄＝CH₃；Z＝CH₃(UCN-01和UCN-02)

C)X＝2个氢原子；R₁、R₂、R₅＝H；R₄＝CH₃；R₃＝苯甲酰基；Z＝CH₃(CGP41251或PKC412或米哚妥林(MIDOSTAURIN))

D)X＝O；R₁、R₂、R₅＝H；R₃＝CH₃；R₄＝乙氧羰基；Z＝CH₃(NA 382；CAS＝143086-33-3)

E)X＝1个氢原子和1个羟基；R₁、R₂、R₅＝H；R₃＝CH₃；Z＝CH₃；且R₄选自-(CH₂)₂OH；-CH₂CH(OH)CH₂OH；-CO(CH₂)₂CO₂Na；-(CH₂)₃CO₂H；-COCH₂N(CH₃)₂；

F)X＝2个氢原子；R₁、R₂、R₅＝H；R₃＝CH₃；Z＝CH₃；且R₄选自N-[O-(四氢吡喃-4-基)-D-乳酰基]；N-[2-甲基-2-(四氢吡喃-4-基氧基)-丙酰基；

N-[O-(四氢吡喃-4-基)-L-乳酰基]；N-[O-(四氢吡喃-4-基)-D-乳酰基]；

N-[2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-乙酰基]

G)X＝O；R₁、R₂、R₅＝H；R₃＝CH₃；Z＝CH₃；且R₄选自N-[O-(四氢吡喃-4-基)-D-乳酰基]；N-[2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-乙酰基]

H)X＝1个氢原子和1个羟基；R₁、R₂、R₅＝H；R₃＝CH₃；Z＝CH₃；且R₄选自N-[O-(四氢吡喃-4-基)-D-乳酰基]；N-[2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-乙酰基]缩写“CAS”表示化学文摘登记号。

最优选的式I化合物、例如米哚妥林[国际非专有名称]包括在1988年12月21日公开的欧洲专利号0 296 110中以及1992年3月3日公开的美国专利5,093,330和日本专利2 708 047中并被具体描述。其它优选的化合物被包括在均于1995年12月7日公开的专利申请WO 95/32974和WO 95/32976中并被描述。这些文献中所述的所有化合物引入本申请作为参考。

最特别优选为如下定义的式III化合物，其中：

A)X＝2个氢原子；R₁、R₂、R₅＝H；R₆＝CH₃；R₇＝甲氧羰基；Z＝H(2-甲基K252a)

B)X＝2个氢原子；R₁、R₂、R₅、R₆＝H；R₇＝甲氧羰基；Z＝H(K-252a)

C)X＝2个氢原子；R₁、R₂、R₅、R₆＝H；R₇＝甲氧羰基；Z＝CH₃(KT-5720)最特别优选为如下定义的式IV化合物，其中：

A)X＝O；R₁、R₂、R₅＝H；R₉＝CH₂-NMe₂；R₈＝CH₃；m′＝n′＝2

B)X＝O；R₁、R₂、R₅＝H；R₉＝CH₂-NH₂；R₈＝CH₃；m′＝2；n′＝1(Ro-31-8425；CAS＝151342-35-7)

最特别优选为如下定义的式V化合物，其中：

A)X＝O；R₁、R₂、R₅＝H；R₈＝CH₃；R₁₀＝-(CH₂)₃-NH₂；(Ro-31-7549；CAS＝138516-31)

B)X＝O；R₁、R₂、R₅＝H；R₈＝CH₃；R₁₀＝-(CH₂)₃-S-(C＝NH)-NH₂；(Ro-31-8220；CAS＝125314-64-9)

C)X＝O；R₁、R₂、R₅＝H；R₈＝CH₃；R₁₀＝-CH₃；

最特别优选为如下定义的式VI化合物，其中：

A)X＝2个氢原子；R₁、R₂、R₅＝H；R₄＝CH₃；Z＝CH₃；R₃选自甲基或(C₁-C₁₀)烷基、芳基甲基、C₆H₂CH₂-。

星孢素衍生物及其制备方法已经在本领域技术人员众所周知的多种现有文件中有具体叙述。

式A、B、C、D化合物及其制备方法已经例如在1995年6月14日公开的欧洲专利0 657 458号、1994年11月17日公开的欧洲专利0 624 586号、1992年2月12日公开的欧洲专利0 470 490号、1989年8月16日公开的欧洲专利0328 026号、1990年8月29日公开的欧洲专利0 384 349号以及多种出版物如“Barry M.Trost^＊和Weiping Tang Org.Lett.，3(21)，3409-3411”中有描述。

式I化合物及其制备方法已经在1988年12月21日公开的欧洲专利0 296110号以及1992年3月3日公开的美国专利5,093,330号和日本专利2 708 047号中有具体叙述。在R₄处具有(四氢吡喃-4-基)-乳酰基取代的式I化合物已经在1994年11月17日公开的欧洲专利0 624 590号中有描述。其它化合物已经在1993年12月29日公开的欧洲专利0 5759 55号、1987年9月23日公开的欧洲专利0 238 011号(UCN-O1)、1998年7月3日作为WO99/02532公开的国际专利申请EP98/04141中有描述。

式II化合物及其制备方法已经在1988年12月21日公开的欧洲专利0 296110号以及1992年3月3日公开的美国专利5,093,330号和日本专利2 708 047号中有具体叙述。

式III化合物及其制备方法已经在要求美国专利申请US 920102(于1992年7月24日提交)的优先权的专利申请(即1997年4月16日公开的欧洲专利0 768 312号、2000年5月24日公开的1 002 534号、1995年5月10日公开的0651 754号)中有具体叙述。

式IV化合物及其制备方法已经在要求英国专利申请GB 9309602和GB9403249(分别于1993年5月10日和1994年2月21日提交)的优先权的专利申请(即1994年11月17日公开的欧洲专利0 624 586号、2000年5月24日公开的1002 534号、1995年5月10日公开的0 651 754号)中有具体叙述。

式V化合物及其制备方法已经在要求英国专利申请GB 8803048、GB8827565、GB 8904161和GB 8928210(分别于1988年2月10日、1988年11月25日、1989年2月23日和1989年12月13日提交)的优先权的专利申请(即1989年8月16日公开的欧洲专利0 328 026号和1990年8月29日公开的0 384 349号)中有具体叙述。

式VI化合物及其制备方法已经在要求美国专利申请07/777,395(Con)(于1991年10月10日提交)的优先权的专利申请(即1993年4月15日公开的国际专利申请WO 93/07153)中有具体叙述。

对于特别为星孢素衍生物化合物而引用专利申请或科学出版物的每种情况，终产物、药物制剂和权利要求的主题在此处被引入本申请作为这些公开内容的参考。

通过代码、通用名或商品名而被识别的活性剂的结构可从标准目录“默克索引”的现行版本或从数据库、例如Patents International(例如IMS世界出版物)中获得。其相应的内容在此处被引入作为参考。

本发明优选的星孢素衍生物为式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh：3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺或其盐(下文称为“式VII化合物或米哚妥林”)。

式VII化合物还称为米哚妥林[国际非专有名称]或PKC412。

米哚妥林为天然存在的生物碱星孢素的衍生物，并且已经在1988年12月21日公开的欧洲专利0 296 110号以及1992年3月3日公开的美国专利5,093,330号和日本专利2 708 047号中有具体叙述。

现在已经出人意料地发现米哚妥林具有治疗性质，这使它可特别用于治疗变应性鼻炎、变应性皮炎、药物变态反应或食物变态反应、血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死综合征、支气管肺曲霉病、多发性硬化症或肥大细胞病。特别出人意料的是米哚妥林对于预防或治疗对伊马替尼或其可药用盐有耐受性的上文提到的疾病和病症也有效。

星孢素衍生物，例如米哚妥林，最初被鉴别为蛋白激酶C(PKC)抑制剂(Meyer T，Regenass U，Fabbro D等人：Int J Cancer 43：851-856，1989)。

因此，本发明涉及星孢素衍生物在制备用于治疗变应性鼻炎、变应性皮炎、药物变态反应或食物变态反应、血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死综合征、支气管肺曲霉病、多发性硬化症或肥大细胞病的药物中的用途。本发明还涉及星孢素衍生物在制备用于治疗对伊马替尼或其可药用盐有耐受性的变应性鼻炎、变应性皮炎、药物变态反应或食物变态反应、血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死综合征、支气管肺曲霉病、多发性硬化症或肥大细胞病的药物中的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗变应性鼻炎、变应性皮炎、药物变态反应或食物变态反应、血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死综合征、支气管肺曲霉病、多发性硬化症或肥大细胞病以及所有这些对伊马替尼或其可药用盐有耐受性的疾病和病症的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的星孢素衍生物、其可药用盐或前药。

本发明优选提供了用于治疗患有变应性鼻炎、变应性皮炎、药物变态反应或食物变态反应、血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死综合征、支气管肺曲霉病、多发性硬化症或肥大细胞病的哺乳动物、特别是人的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh：3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺或其可药用盐。

本发明还涉及如下方法：其中给哺乳动物受治疗者施用治疗有效量的式VII化合物，一周7至4次，或时间期限内约100％至约50％的天数施用，共计一至六周，然后一至三周不施用药物，重复该周期一至数次。

在另一个实施方案中，本发明涉及星孢素衍生物在制备用于治疗变应性鼻炎、变应性皮炎、药物变态反应或食物变态反应、血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死综合征、支气管肺曲霉病、多发性硬化症或肥大细胞病、更特别是用于治疗对伊马替尼有耐受性的变应性鼻炎、变应性皮炎、药物变态反应或食物变态反应、血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死综合征、支气管肺曲霉病、多发性硬化症或肥大细胞病的药物组合物中的用途。

星孢素衍生物、特别是式I或II化合物的体内活性可以在如下施用中得到证明：例如，以每日0.1至10或1至5mg/kg体重的剂量给动物口服施用，每日一次或最多三次。

在一些情况下，变应性鼻炎、变应性皮炎、药物变态反应或食物变态反应、血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死综合征、支气管肺曲霉病、多发性硬化症或肥大细胞病可以用酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼来治疗，但是会经常复发，出人意料地发现星孢素衍生物和米哚妥林在这些情况下仍然具有活性。

用于治疗上文提到的疾病和病症的星孢素衍生物的准确剂量取决于若干个因素，包括宿主、所治疗病症的性质和严重性、施用方式。然而，当星孢素衍生物以0.1至10mg/kg体重、优选1至5mg/kg体重的日剂量经胃肠道外(例如腹膜内、静脉内、肌内、皮下、肿瘤内或直肠)或肠内(例如口服)、优选静脉内或优选口服、静脉内施用时，通常会取得满意的结果。在人试验中，225mg/日的总剂量最可能为最大耐受剂量(MTD)。优选的静脉内日剂量为0.1至10mg/kg体重，或者对于多数较大的灵长类动物，日剂量为200-300mg。通常静脉内剂量为3至5mg/kg，一周3至5次。

星孢素衍生物、特别是米哚妥林最优选通过剂型(例如微乳、软凝胶或固体分散体)以最多约250mg/日、特别是225mg/日的剂量口服施用，每日施用一次、两次或三次。

通常，开始时施用小剂量，剂量逐渐增大直到确定对所治疗宿主的最佳剂量。剂量的上限受副反应影响并且可以通过对正在治疗的宿主进行的试验来确定。

星孢素衍生物可以和一种或多种可药用载体及任选的一种或多种其它常规药物佐剂合并，并且可以以片剂、胶囊剂、胶囊形片剂等形式经肠内(例如口服)或者以无菌注射溶液或混悬液的形式经胃肠道外(例如腹膜内或静脉内)施用。肠内和胃肠道外组合物可以通过常规方法来制备。

本发明的输注溶液优选为无菌的。这可以例如通过经无菌滤膜过滤来容易地实现。无菌形成液体形式的任何组合物、无菌灌注小瓶和/或在无菌条件下合并本发明的药物组合物和适宜稀释剂对于技术人员来说是众所周知的。

星孢素衍生物可以被配制成肠内和胃肠道外药物组合物、单位剂型的这些组合物以及包含可药用载体的这些组合物，所述的组合物含有一定量的有效治疗上文指定的疾病和病症的活性物质。

星孢素衍生物可以单独使用或者与至少一种其它用于这些病状的药物活性化合物组合使用。这些活性化合物可以在同一药物制剂中组合，或者以组合制剂“成套药盒”的形式组合，成套药盒意指组合组分单独或通过使用含有不同量的组合组分的不同固定组合来给药，即同时或在不同时间点给药。成套药盒的各部分则例如同时或按时间顺序交错施用，即对成套药盒的任何部分而言，在不同时间点以相同或不同时间间隔施用。可用于与星孢素衍生物组合的化合物的非限制性实例有细胞毒化疗药物，例如阿糖胞苷、柔红霉素、阿霉素、环磷酰胺、VP-16或伊马替尼等。星孢素衍生物还可以和其它信号转导抑制剂或其它癌基因靶向药物组合以期望产生显著的协同作用。

有用的组合物的实例在欧洲专利0 296 110号、0 657 164号、0 296 110号、0 733 372号、0 711 556号、0 711 557号中有描述。

优选的组合物在1995年6月14日公开的欧洲专利0 657 164号中有描述。所述的药物组合物包含式I化合物如米哚妥林的饱和聚亚烷基乙二醇甘油酯溶液或分散液，其中乙二醇甘油酯为甘油基和一种或多种C8-C18饱和脂肪酸的聚乙二醇酯的混合物。

这些组合物的两种制备方法叙述如下。

组合物A：

将Gelucire 44/14(82份)加热至60℃熔化。向熔化的材料中加入米哚妥林粉末(18份)。将所得混合物匀化并将所得分散体加入不同大小的硬明胶胶囊中，以使一些胶囊含有25mg剂量而其它含有75mg剂量的米哚妥林。所得胶囊适于口服施用。

组合物B：

将Gelucire 44/14(86份)加热至60℃熔化。向熔化的材料中加入米哚妥林粉末(14份)。将混合物匀化并将所得分散体加入不同大小的硬明胶胶囊中，以使一些胶囊含有25mg剂量而其它含有75mg剂量的米哚妥林。所得胶囊适于口服施用。

从Gattefossé购得的Gelucire 44/14为C8-C18饱和脂肪酸甘油酯和具有约1500分子量的聚乙二醇的混合物，脂肪酸组分的重量组成规格为4-10％辛酸、3-9％癸酸、40-50％月桂酸、14-24％肉豆蔻酸、4-14％棕榈酸和5-15％硬脂酸。

Gelucire处方的优选实例的组成如下：

Gelucire(44/14)：47g

米哚妥林：3.0g(装入60mL拧开瓶中)

软凝胶的优选实例含有以下微乳：

玉米油甘油酯 85.0mg

聚乙二醇400 128.25mg

Cremophor RH 40 213.75mg

米哚妥林 25.0mg

DLα生育酚 0.5mg

无水乙醇 33.9mg

总共 486.4mg

但是，应当清楚地理解这仅是为了说明。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及如本文所述的用途或方法，其中式VII化合物的每日有效量为100至300mg、优选125mg至250mg，最优选220至230mg、优选225mg。

式VII化合物最优选一日施用一次、两次或三次，每日总剂量为100至300mg。

在一个特别优选的实施方案中，式VII化合物一日施用三次，每日总剂量为220至230、优选225mg，每次施用的剂量优选为70至80mg、优选75mg。

在另一个实施方案中，本发明涉及包含包装材料和含在包装材料内的式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh：3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺或其可药用盐的制备品，其中所述的包装材料包含标签说明，该标签说明指明：所述式(VII)化合物或所述可药用盐可按照特定剂量以50至500mg、优选100至300mg、优选125mg至250mg、更优选220至230mg、最优选225mg的量施用于患有变应性鼻炎、变应性皮炎、药物变态反应或食物变态反应、血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死综合征、支气管肺曲霉病、多发性硬化症或肥大细胞病的哺乳动物来抑制上文提到的疾病和病症的发展。

本发明优选还涉及一种制备品，其中式VII化合物一日施用三次，每日总剂量为220至230mg、优选225mg，每次施用的剂量优选为70至80mg、最优选75mg，用于治疗嗜酸粒细胞增多综合征或对伊马替尼有耐受性的嗜酸性粒细胞增多综合征。优选的实施方案涉及包含含有25mg式VII化合物的软凝胶胶囊的制备品。

本发明还涉及用于治疗上述疾病和病症的如上所述的星孢素衍生物与伊马替尼的组合。这种组合可以同时(例如以固定、组合的药物组合物或制剂的形式)或者依次或按时间顺序交错施用。目前优选施用如上文所述剂型的星孢素衍生物和市售形式的伊马替尼(在美国为GLEEVEC

/在欧洲为GLIVEC

)以及以对这些剂型设想的剂量施用。

用以上组合治疗变应性鼻炎、变应性皮炎、药物变态反应或食物变态反应、血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死综合征、支气管肺曲霉病、多发性硬化症或肥大细胞病可以是所谓的一线治疗，即治疗新诊断的疾病而先前不使用任何化学疗法等，或者它还可以是所谓的二线治疗，即先用伊马替尼或星孢素衍生物治疗后再治疗疾病，这取决于疾病的严重性或程度以及患者的整体病症等。

如本文所用的术语“变应性鼻炎”表示鼻黏膜的任何变态反应。这种变态反应例如可以常年性发生，例如春季结膜炎，或者季节性发生，例如枯草热。

如本文所用的术语“变应性皮炎”特别表示特应性皮炎、变应性接触性皮炎和湿疹性皮炎，还包含例如脂溢性皮炎、扁平苔癣、荨麻疹和痤疮。如本文定义的特应性皮炎为见于带有对瘙痒具有较低皮肤阈的遗传素质的个体的慢性炎性皮肤紊乱。它的主要特征为极度瘙痒，极度瘙痒可引起抓和摩擦，反过来可导致湿疹的典型损害。如本文定义的变应性接触性皮炎为皮炎的一种形式，它归因于对在某些人的皮肤上产生炎性反应的多种物质的变应性致敏作用，由于这些人以前接触过变应原，所以已经具有对变应原的获得性过敏。

如本文所用的术语“药物变态反应或食物变态反应”涉及由药物或摄入的抗原例如草莓、奶或蛋类产生的变态反应。

术语“支气管肺曲霉病”涉及由曲霉(Aspergillus)引起的肺感染。

如本文所用的术语“肥大细胞病”涉及系统性肥大细胞病、例如肥大细胞瘤，还涉及犬肥大细胞新生物。肥大细胞病是一种治疗选择有限且通常预后不良的骨髓增生性紊乱。肥大细胞病的发病机制已经被归因于受体酪氨酸激酶KIT的组成性激活。在大多数肥大细胞病患者中，KIT酪氨酸激酶活性的异常是由蛋白的密码子816(D816V)内的突变产生的，该突变还会在体外和体内产生对伊马替尼或甲磺酸伊马替尼(后者在美国作为Gleevec

或在别处作为Glivec

市售)的耐受性。

肥大细胞作为主要的效应细胞在本文提到的变应性紊乱中发挥着重要作用。抗原特异性IgE介导的肥大细胞脱粒可导致随后化学介质和多种细胞因子的释放以及白三烯的合成。此外，肥大细胞与多发性硬化症的发病机制有关。

肥大细胞新生物在人和动物中均可发生。在犬中，肥大细胞新生物被称为肥大细胞瘤，这种疾病很常见，占犬肿瘤的7％-21％。必须区分人肥大细胞病(通常具有短暂性或静止性)和犬肥大细胞新生物(表现不可预测且通常具有侵袭性和转移性)。例如，人孤立性肥大细胞瘤通常不会转移；相比之下，如Hottendorf & Nielsen(1969)在研究了46份公开的938例犬肿瘤报告后所估计的，50％的犬肥大细胞瘤表现为恶性。

发生在宠物群体中的癌症是一种自发性疾病。宠物主人为了延长其动物的生活质量，经常在全国的私立推荐家畜医院和兽医教学医院寻求兽医肿瘤学家的专业护理和治疗。家畜癌症患者的治疗方式与人相似，包括手术、化学疗法、放射疗法和生物制剂疗法。已估计在美国有4.2千万只犬和约2千万只猫。用癌症发病率粗略地估计，每年大约有4百万只犬新被诊断出患有癌症，被诊断出的猫的数目与犬相当。

犬皮肤肥大细胞肿瘤是一种常见病。多数肥大细胞肿瘤是良性的并且可通过简单切除就可治愈；但是，如果复发或者转移到了远端，则治疗的选择就有限。复发性损害的治疗选择可包括外部照射放射疗法。对于远端转移或播散性疾病，包括使用洛莫司汀和长春碱的化疗方案已经被证明有些效果。肥大细胞肿瘤的转移部位包括皮肤、局部淋巴结、脾脏、肝脏和骨髓。

已经在许多肥大细胞系中检测到一些导致KIT组成性激活的突变，该观察结果表明KIT受体与肥大细胞病的发病机制有关。例如，人c-KIT的一个点突变(可导致磷酸转移酶结构域中Val取代Asp816和受体的自体活化)发生于长期的人肥大细胞白血病系(HMC-1)中和两类啮齿动物肥大细胞系的相应密码子中。此外，在数个人肥大细胞病的病例中已经原位识别出了这种激活突变。已经在KIT的细胞内近膜结构域发现了两种其它的激活突变，即人HMC-1肥大细胞系中的Val560Gly取代和称作FMA3的啮齿动物肥大细胞系中的七个氨基酸缺失(Thr573-His579)。

通过已建立的试验模型和特别是本文所述的那些试验模型可以表明：星孢素衍生物或其各自的可药用盐可有效地预防或优选治疗至少一种本文提到的疾病。相关领域的技术人员完全能够选择有关的试验模型来证明上下文中说明的治疗适应症和有益效果。药理活性可例如在临床研究或在如下文基本描述的试验步骤中加以证明。

实施例1

该实施例证明了星孢素衍生物对培养的人肥大细胞生长的SCF-依赖性发育的体外影响，该细胞生长使用Kinoshita T、Sawai N等人在Blood1999，94，496-508中所述的培养体系由CD34⁺脐带血细胞产生。根据流式细胞检测分析，所分离细胞的90％以上为CD34阳性细胞。

试剂和抗体

将星孢素衍生物溶解于DMSO中至浓度为10^-2M，并于-80℃保存。全反式维甲酸(Sigma)溶解于乙醇中至浓度为10^-2M，并于-80℃在避光小瓶中保存。类胰蛋白酶(MAB1222)的纯化mAb可以从ChemiconInternational Inc.，CA购买。对于流式细胞检测分析，CD34(8G12，FITC)和CD11b(Leu15，PE)的mAbs购自Becton Dickinson ImmunocytometrySystems(Mountain View，CA)，CD41(SZ22，FITC)的mAb购自Immunotech S.A.(马赛，法国)。血型糖蛋白A(GPA，JC159，FITC)的mAb可从Dako(Glostrup，丹麦)获得。为了进行蛋白质印迹和免疫沉淀，c-kit(NU-c-kit)和磷酸化酪氨酸(4G10)的mAbs可分别从Nichirei和UpstateBiotechnology，Inc(普莱西德湖城，NY)购买。

悬浮培养

无血清的液体培养在24孔培养板(#3047；Becton Dickinson)中进行。将2万个CD34⁺细胞在每个孔中培养，每个孔含有2mL α-培养基，该培养基补充有1％BSA，300μg/mL完全铁饱和的人转铁蛋白(纯度约98％，Sigma)，16μg/mL大豆卵磷脂(Sigma)，9.6μg/mL胆固醇(NakalaiChemicals Ltd.，日本)和20ng/mL SCF，10ng/mL GM-CSF，2U/mL EPO，10ng/mL TPO，单独或组合使用的不同浓度的星孢素衍生物。为了检测星孢素衍生物对肥大细胞的SCF-依赖性发育的影响，使用培养10周的细胞(用20ng/mL来自CD34⁺脐带血细胞的SCF培育)作为靶细胞。5至10×10⁴个培养10周的细胞在含有20ng/mL SCF(含有或不含不同浓度的星孢素衍生物)的24孔培养板中孵育2周。将培养板于37℃、在充满5％CO₂、5％O₂和90％N₂混合物的潮湿气体中孵育。连续培养至4周时，每2周用含有所述成分的新鲜培养基换掉一半培养基。通过台盼蓝排斥试验，使用血细胞计数器检测活细胞数目。

克隆细胞培养

肥大细胞集落分析在35-mm Lux悬浮培养皿(#171099；Nunc，IL)中进行。培养包括培养10周的细胞(4,000个细胞/mL)，细胞用10ng/mL SCF、α-培养基、0.9％甲基纤维素(Shinetsu Chemical，日本)、1％BSA、300μg/mL完全铁饱和的人转铁蛋白、16μg/mL大豆卵磷脂、9.6μg/mL胆固醇和100ng/mL SCF(含有或不含10^-6M星孢素衍生物)培育。将培养皿于37℃、在充满5％CO₂、5％O₂和90％N₂混合物的潮湿气体中孵育。4周后，将含有30个或更多细胞的聚集物作为肥大细胞集落来计数，而将那些含有10至29个细胞的聚集物作为肥大细胞团来计数。取出30个单独的集落和团，使用碱性磷酸酶抗碱性磷酸酶(APAAP)技术、用抗类胰蛋白酶mAb或鼠IgG1染色。几乎所有的组成细胞对类胰蛋白酶显阳性。

细胞化学和免疫学染色

使用Cytospin II将培养细胞平铺于玻片上。用过氧化物酶(POX)的细胞化学反应按照常规方法进行。使用由F.Ma、K.Koike等人在Br.J.Haematol.1998，100，427-35中所述的APAAP法(Dako APAAP试剂盒系统，Dako Corp.，CA)来检测mAb抗类胰蛋白酶的反应。

免疫沉淀和蛋白质印迹

免疫沉淀和蛋白质印迹按照由T.Kamijo、K.Koike等人在Leuk.Res.1997，21，1097-106中所述的方法进行。

流式细胞检测分析

为了分析所培养细胞上的表面标记物，按照由Kinoshita T、Sawai N等人在Blood 1999，94，496-508中所述的方法，将1-2×10⁵个细胞收集到塑胶管中并用适当稀释的FITC-或PE-mAb进行孵育。细胞洗涤两次，然后用FACScan流式细胞仪分析其表面标记物。根据其前向光散射特征和侧向散射特征来分析活细胞。通过与用FITC-或PE-结合的鼠同型匹配Ig染色的细胞比较来测定阳性细胞的比例。

细胞凋亡的检测

按照由N.Sawai、K.Koike等人在Stem Cells.1999，17，45-53中所述的步骤，通过流式细胞检测分析、使用碘化丙啶(PI，Sigma)进行细胞凋亡分析。为了减少凋亡、坏死或已经死亡的细胞，可采用Percoll梯度离心。将培养十周的细胞在α-培养基的27％Percoll(Sigma)和PBS的54％Percoll上进行分层。离心后，从两种不同浓度的Percoll溶液的界面收集细胞，用PBS洗涤，用1mL Ortho PermeaFix^TM于室温处理40分钟。然后将细胞用不含DNase的RNase(Sigma)于37℃孵育15分钟，用PI染色15分钟。用流式细胞仪监测2×10⁴个细胞的DNA含量。将培养10周的与SCF或者SCF与星孢素衍生物接触的细胞(2×10⁶)在100μL低渗溶解缓冲液[10mM Tris(pH 7.5)，10mM EDTA，pH 8.0，0.5％Triton X-100]中于冰上溶解10分钟。于14,000g离心10分钟后，将上清液转移至新管中，用0.2mg/mL RNase A(Sigma)和0.2mg/mL蛋白酶K(Sigma)进行处理。将DNA用120μL异丙醇和20μL 5M NaCl于-20℃沉淀过夜。于14,000g离心后，将沉淀物干燥，溶解于20μL Tris-EDTA中，然后，样品通过在2％琼脂糖中凝胶电泳和溴乙锭染色进行分析。

组胺、类胰蛋白酶和细胞因子水平的分析

细胞裂解物(通过用0.5％Nonidet P-40处理培养细胞而得)中和上清液中组胺的浓度可按照Kinoshita T、Sawai N等人在Blood 1999，94，496-508中所述的方法，通过组胺放射免疫分析(RIA)试剂盒(Immunotech)测定。

统计学分析

所有的实验应该进行至少三次。为了测定两个独立组间的显著性差异，可使用非配对t检验，或者当数据非正态分布时，使用Mann-Whitney-U检验。

实施例2：方法

试剂：Novartis Pharma；巴塞尔，瑞士：用于这些实验的PKC412或米哚妥林。每次实验前，通过将化合物溶解于1ml DMSO(二甲基亚砜)中来制备新鲜的10mM抑制剂贮存液。

抗体：使用以1∶500稀释的多克隆兔抗KIT抗体(c-kit Ab-1)(c-kit Ab-1；Oncogene，剑桥，MA)。使用以1∶1000稀释的抗磷酸酪氨酸抗体(PY20)(PY20 Transduction实验室；列克星敦，KY)。使用以1∶5000稀释的过氧化物酶结合的羊抗鼠抗体和以1∶10,000稀释的羊抗兔抗体(Pierce；罗克福德，IL)。

细胞系：BR和C2犬肥大细胞瘤细胞系从George Caughey博士(旧金山加州大学，旧金山，CA)处获得。这两种细胞系均用DMEM维持，所述DMEM补充有2％小牛血清、1mM L-谷氨酰胺、12.5mM HEPES(pH 7.5)、0.25mg/ml组氨酸、1％青霉素-链霉素和1％两性霉素B)来维持。BR和C2细胞来源于犬肥大细胞肿瘤，并且最初在免疫缺陷小鼠初次传代后的长期培养中建立(DeVinney R等人，Am J Respir Cell Mol Biol 1990；3(5)：413-420；Lazarus SC等人，Am J Physiol 1986；251(6 Pt 1)：C935-C944)。BR细胞系具有一个导致在氨基酸575位(近膜结构域)处亮氨酸被脯氨酸取代的点突变(T1752C)。C2细胞系具有一个KIT近膜结构域的内部串联重复(ITD)。该ITD的翻译可导致外显子11的3′末端处氨基酸残基的复制(London CA等人，Exp Hematol 1999；27(4)：689-697；Ma Y等人，J InvestDermatol 1999；112(2)：165-170)。

增殖试验：将细胞以40,000个细胞/孔的密度加入96孔板中，采用普通培养基和不同浓度的SALT I)。于48-72小时使用基于XTT的分析法(Roche Molecular Biochemicals；印第安纳波利斯，IN)测定增殖(HeinrichMC等人，Blood 2000；96(3)：925-932)。

蛋白质裂解物：将BR和C2细胞用PBS洗涤2次，然后于37℃在Optimem(Gibco-BRL)中静置约18小时。然后将细胞在不同浓度PKC412的存在下孵育90分钟。孵育后，沉淀细胞并用100-250μl蛋白质溶解缓冲液(50mM Tris，150mM NaCl，1％NP-40，0.25％去氧胆酸盐，加入抑制剂抑肽酶、亮抑酶肽、抑胃酶肽、PMSF和原钒酸钠[Sigma])溶解细胞。按照以前所述的方法进行蛋白质免疫印迹分析(Hoatlin ME等人，Blood 1998；91(4)：1418-1425；Heinrich MC等人，Blood 2000；96(3)：925-932)。

实施例3：化合物I抑制与犬肥大细胞肿瘤有关的组成性激活KIT激酶

为了检测化合物I在抑制犬KIT突变形式的激酶活性中的效能，我们使用表达两种不同组成性激活的KIT同工型的两种细胞系(BR和C2)。这些细胞系中的KIT突变均位于近膜结构域并与在人胃肠道间质肿瘤(GIST)中所观察到的突变对应(Lux ML等人，Am J Pathol 2000；156(3)：791-795；Rubin BP等人，Cancer Res 2001；61(22)：8118-8121)。用抗P-Tyr抗体探测由BR或C2细胞制备的裂解物并通过测定自磷酸化作用来评价KIT受体的激活。如以前报道的，当SLF不存在时，可观察到这些细胞中KIT的自磷酸化作用(Ma Y等人，J Invest Dermatol 1999；112(2)：165-170；Ma Y等人，Journal of Investigative Dermatology 2000；114(2)：392-394)。PKC412抑制KIT的自磷酸化作用呈剂量依赖性，使用10和1.0μM的剂量可观察到完全抑制。使用0.1μM的剂量可观察到几乎完全抑制。使用0.001-0.01μM剂量的PKC412可观察到c-kit有限的自磷酸化作用。因此，PKC412不仅抑制这些细胞中突变的c-kit受体的自磷酸化作用，而且与野生型c-kit受体相比，PKC412还是这种突变受体更有效的抑制剂(IC₅₀ 100-200nM)。为了测定PKC412是否调节KIT蛋白的表达，将膜剥离并用抗c-kit抗体重新探测。在PKC412处理的细胞中c-kit蛋白的表达没有变化。因此，PKC412通过抑制KIT激酶的活性而非通过下调KIT蛋白的表达来减少突变的犬KIT多肽的自磷酸化作用。

实施例4：化合物I抑制犬肥大细胞肿瘤细胞系的增殖

为了测定抑制突变体c-kit受体的激酶活性所产生的生物效应，在不同浓度PKC412的存在下将BR或C2细胞培养48-72小时。当抑制剂浓度为0.1-10μM时，与仅用培养基处理的细胞相比，增殖减少90-95％。当PKC412的剂量为0.001-0.01μM时，观察到增殖部分抑制。因此，PKC412抑制BR和C2细胞的增殖与抑制受体自磷酸化作用所观察到的剂量响应范围相同。抑制剂处理的细胞的形态学观察显示出与细胞凋亡一致的变化。

实施例5：患有可测定的皮肤肥大细胞肿瘤的系列宠物狗前瞻性病例的实施例

供研究患者为患有可测定的和组织学确认的肥大细胞肿瘤的宠物狗。病例限于那些具有顺从活组织检查的可测量性损害的病例。

合格标准为：

-组织学确认的可测量的皮肤肥大细胞肿瘤

-治疗前和治疗期间，病例要求用2mm Keyes punch进行系列活组织检查

-组织学分级(II-中级或III-低分化)；

-体力状况0或1(修正的Karnofsky-表1)

-征得主人同意

(a)排除标准为：

-并行的细胞毒化疗

-在研究的30天内不可以使用泼尼松和非甾体抗炎药，如果已经施用泼尼松或非甾体抗炎药超过30天，则可以继续施用这些药物

-血清胆汁酸试验(肝脏功能)异常

表1：体力状况(修正的Karnofsky)

所有病例的治疗前评价包括体格检查、全血计数、血沉棕黄层、血清生物化学、尿液分析、血清胆汁酸(空腹和餐后)、局部淋巴结大小的记录、腹部X射线照片和腹部超声。治疗方案为25mg/kg PO QD×60天的米哚妥林。

除非疾病发展显著，所有病例连续治疗60天。对于有部分响应或完全响应的病例，可以考虑将进行中的治疗另外进行60天。成功完成治疗的病例符合再次进入研究的条件。

表2：治疗和临床评价计划

作用	第0天	第7天	第14天	第28天	q14天
作用	第0天	第7天	第14天	第28天	q14天	临床分期<sup>1</sup>	X			X	X
体格检查	X	X	X	X	X	临床分期<sup>1</sup>	X			X	X
体格检查	X	X	X	X	X	肿瘤负担的测定<sup>2</sup>	X	X	X	X	X
开始施用米哚妥林25mg/kg QD	X					肿瘤负担的测定<sup>2</sup>	X	X	X	X	X
开始施用米哚妥林25mg/kg QD	X					药物动力学<sup>3</sup>	X
切开活组织检查<sup>4</sup>	X			X		药物动力学<sup>3</sup>	X
切开活组织检查<sup>4</sup>	X			X		再次分期				X

¹初始分期包括体格检查、CBC、血沉棕黄层、血清生物化学、肝脏功能试验(血清胆汁酸)、尿液分析、腹部X射线照片和腹部超声。再次评价可包括体格检查和单独或再次临床分期的肿瘤负担测定。

²于第0、7、14、28天测定肿瘤负担，然后每14天测定。确定对抗可治疗的皮肤损害和分期时确认的其它损害的治疗响应(CR，PR，SD，PD，如下文所定义)

³首次给予米哚妥林后，于0、0.5、1、2、5、8、12、16和24小时从前5个记录的病例收集血浆。

⁴于第0天和28天从所有病例收集来自已确认的可测量损害的切开活组织检查。在部分响应(PR)时和完全客观响应(CR)后另外收集活组织检查。

使用临床端点评价星孢素衍生物对抗可测定的皮肤肥大细胞肿瘤的效能。生物学端点可以从系列活组织检查中得到，所述的活组织检查从治疗过程中获得的皮肤肿瘤和血液样品中收集。

临床端点包括可测定肿瘤的响应率、对抗可测定肿瘤的客观响应和可测定肿瘤发展的时间。记录所有的不良副作用。

用星孢素衍生物治疗可观察到如下文定义的“客观肿瘤响应”，这表明治疗方案的效能。

特别是可观察到对用星孢素衍生物治疗的完全响应和部分响应。此外，还可观察到较多接受治疗的动物表现为疾病稳定，而较少被治疗的动物表现为疾病发展。同样，还可观察到较少接受治疗的动物与没有被治疗的动物相比，表现为疾病复发。在用星孢素衍生物治疗的动物中，发展时间、缓解持续时间和存活增加。

“完全响应(CR)”被定义为癌症的所有临床证据和与癌症有关的任何症状的消失。

“部分响应(PR)”被定义为代表性损害的测定结果之和减少50％或更多，而任何损害的大小没有增加或没有出现任何新的损害。

“疾病稳定(SD)”被定义为没有响应或响应低于部分响应所定义的响应，或者疾病发展而没有出现任何新的损害或临床症状的恶化。

“疾病发展(PD)”被定义为任何可测定损害的大小明确增加至少50％或者出现新的损害。

“复发(R)”被定义为在已经完全响应的犬中出现新的损害或旧损害重新出现；对于已经仅部分响应的犬，复发被定义为与最大响应时所得的测定相比，代表性损害的测定结果之和至少增加50％。

“发展时间(TTP)”从方案的第0天开始报告。TTP可被定义为从开始治疗(第0天)至复发(R)的天数。

“缓解持续时间”被定义为从客观响应(PR或CR)到复发的天数。

“存活”被定义为从开始用星孢素衍生物治疗到死亡的天数。记录死亡原因，但可包括疾病发展、毒性和其它。

实施例6

一名48岁的妇女表现为发烧、紫癜、脾肿大、腹泻和输注依赖性贫血和血小板减少。最初的白血细胞计数为20,000/mm³(伴有髓样发育不成熟和发育不良)和8％不成熟细胞。骨髓活组织检查表明有5％-10％不成熟细胞、三系发育不良和30-50％肥大细胞。外周血液检查显示有D816V KIT突变和野生型FLT-3的杂合观象。她被诊断为患有伴有相关混合性骨髓增生异常/骨髓增生综合征的系统性肥大细胞病。表现后两个月，其疾病发展出现30-40％的循环肥大细胞。该患者靠红血细胞和血小板输注、抗组胺剂阻断和色甘酸钠来维持。她发展为进行性肝脏功能降碍、重度腹水和门静脉血栓形成。用PKC412以100mg的剂量、每日口服两次开始进行治疗(28天为一个周期)。在治疗开始时，血清组胺水平的范围为6910-7336ng/dL(正常＜100ng/dL)，血清类胰蛋白酶为＞200ug/L(正常＜10.9ug/L)。

1个周期末：部分响应(Valent等人，Leuk Res.2003；27：635-641的标准)

-Karnofsky体力状况由20％提高至70％

-腹泻改善且腹水明显减少；1门静脉血栓形成重新疏通

-持续性输注依赖性贫血和血小板减少

-总/直接胆红素由4.8/2.8降至2.1/1.1mg/dL；LDH由769降至239IU/L

-血清组胺由7000降至1000ng/dL；血清类胰蛋白酶保持较高水平＞200ug/L

-外周血：肥大细胞数量由40-50％下降至＜10％；髓样发育不成熟增加

-骨髓：肥大细胞团没有由IPOX导致的变化；不成熟细胞下降至＜5％PKC412治疗1个月后，患者Karnofsky体力状况由20％增加至70％，肝脏功能和腹水明显改善，门静脉重新疏通。通过32天的治疗，患者呈现正常的白血细胞计数，＜5％循环肥大细胞和几乎完全消除的髓样发育不成熟。此时骨髓活组织检查表明不成熟细胞减少至＜5％，伴有持续性肥大细胞和发育不良。血清组胺水平下降至1031ng/dL；但是，血清类胰蛋白酶保持较高水平。

2个周期末：部分响应的维持

-维持改善的临床症状和Karnofsky体力状况

-短暂的非依赖性血小板输注2-3周(血小板至20,000-25,000/mm³)

-总/直接胆红素进-步改善：由2.1/1.1下降到1.3/0.7mg/dL

-血清组胺保持在800-1200ng/dL范围内；血清类胰蛋白酶保持较高水平＞200ug/L

-骨髓：肥大细胞团没有明显变化；不成熟细胞为10-15％

-外周血：肥大细胞数量保持＜10％；髓样发育不成熟和不成熟细胞增加PKC412治疗2个月后，该患者保持临床稳定且血小板输注需求减少。

3个周期末：疾病发展

-Karnofsky体力状况开始下降；肝脾肿大、腹水和胆红素增加

-在第91天PKC412剂量增加至75mg，口服，每日三次

-由于疾病发展伴有器官肿大恶化，因此在第102天停用PKC412

-胆红素(总14mg/dL)，且外周血不成熟细胞增加(可能出现伴有相关的克隆血液学非肥大细胞谱系疾病的肥大细胞白血病)

-血清组胺再次开始增加至2525ng/dL；患者在第111天死亡

PKC412耐受良好而没有任何显著的不良反应。在这种肥大细胞白血病晚期病例中对PKC412的部分响应表明该化合物在系统性肥大细胞病中是有作用的。

Claims

1.式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh：3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺或其盐在制备药物组合物中的用途，其中所述的药物组合物用于治愈、缓和或预防性治疗肥大细胞病，

2.根据权利要求1的用途，其中所述的药物组合物用于治愈、缓和或预防性治疗对伊马替尼有耐受性的肥大细胞病。

3.权利要求1中所定义的式(VII)化合物与伊马替尼的组合在制备用于治疗肥大细胞病的药物组合物中的用途，其中每种活性成分相互独立地以游离形式或以可药用盐的形式存在。