CN109988094A - 一种乙磺酸尼达尼布的制备方法 - Google Patents
一种乙磺酸尼达尼布的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109988094A CN109988094A CN201910352138.0A CN201910352138A CN109988094A CN 109988094 A CN109988094 A CN 109988094A CN 201910352138 A CN201910352138 A CN 201910352138A CN 109988094 A CN109988094 A CN 109988094A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ethanesulfonic acid
- compound
- preparation
- phenyl
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 61
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N anhydrous methyl formate Natural products COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 20
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- -1 4- methylpiperazine-1-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims abstract description 12
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 12
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 11
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LBWNQLVDYPNHAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)-n-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 LBWNQLVDYPNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 29
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 abstract description 5
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 22
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 8
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XIFJZJPMHNUGRA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-nitroaniline Chemical compound CNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XIFJZJPMHNUGRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFYCGFPFIVPLHI-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazine;piperazine Chemical compound C1CNCCN1.CN1CCNCC1 NFYCGFPFIVPLHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UPWUAIPNNGVBJT-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)N.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)C2=CC=CC=C2)C=C1 Chemical compound C(C)(=O)N.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)C2=CC=CC=C2)C=C1 UPWUAIPNNGVBJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006298 dechlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C303/44—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种乙磺酸尼达尼布的制备方法，包括如下步骤：步骤一：在反应溶剂中加入1‑乙酰基‑3‑[甲氧基(苯基)亚甲基]‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯(化合物A)与N‑(4‑氨基苯基)‑N,4‑二甲基‑1‑哌嗪乙酰胺(化合物B)反应，反应完加入吡咯烷继续反应，析晶，混合溶剂搅洗，干燥，生成(3Z)‑3‑{[(4‑{甲基‑[(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酰基]氨基)苯基)氨基]‑(苯基)亚甲基}‑2‑氧代‑2,3‑二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯(化合物C)；步骤二：化合物C与乙磺酸反应，析晶，过滤干燥，生成乙磺酸尼达尼布(化合物D)。本发明通过两步反应，得到纯度高、收率好、杂质水平低的乙磺酸尼达尼布。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体地涉及一种乙磺酸尼达尼布的制备方法。
背景技术
特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病，病变局限在肺脏，好发于中老年人群，其肺组织学和/或胸部高分辨率CT(HRCT)特征性表现为普通型间质性肺炎(UIP)，病因不清。
目前尚无IPF发病率和患病率大规模的流行病学研究。但总体上IPF发病率呈现明显增长的趋势。来自英国的研究报道，IPF总的发病率仅为4.6/10万，但1991年到2003年间IPF的发病率估计每年增长11％，此增长似乎与人口老龄化或轻症患者确诊率增加无关。根据最近一项来自美国大样本医疗保健数据库的登记资料，估计美国总人口中，IPF患病率为(14.0～42.7)/10万，发病率为(6.8～16.3)/10万。
乙磺酸尼达尼布软胶囊是一种治疗特发性肺纤维化的有效药物，由原研公司勃林格英格翰公司开发上市，其结构式见式I。
原研公司中国专利申请CN101883756A公开了一种制备乙磺酸尼达尼布的方法，方法路线如下：
该专利公开的制备方法基本路线为，2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯与氯乙酸酐反应，再与原苯甲酸三甲酯反应，脱氯乙酰基后，再与N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺生成尼达尼布，尼达尼布与乙磺酸经过成盐反应得到乙磺酸尼达尼布成品。
另外，中国专利CN105837493A公开了一种制备尼达尼布及中间体的方法，方法路线如下：
以上专利方法都存在路线冗长的缺点，总收率低，且需要高压氢化反应釜，不适合工业化生产等缺点，并且不能良好地控制有关物质，尤其是基因毒杂质。
基因毒杂质(又称遗传毒性杂质)是一种或一类在任何水平的浓度下均可诱导基因突变并导致染色体的断裂和重排，从而引起癌症发生的DNA诱变剂，由于很难确定基因毒性杂质的安全阈值，其在极低的浓度下仍可致癌，因此，其危害已引起广泛关注，与普通杂质相比，基因毒杂质风险更高，原则上，应尽可能降低或避免工业生产引入基因毒杂质，因此给生产工艺和基因毒杂质控制手段提出了更高的要求。
乙磺酸尼达尼布制备过程中，大多工艺路线均使用了一个或多个可能引入基因毒杂质的起始原料，可能会导致原料产品中引入多个基因毒杂质。但现有技术没有对基因毒杂质的去除做足够充分的考虑。
因此，现有技术缺少一种操作简便、产品收率高、纯度好、杂质尤其是基因毒杂质少、适合工业化生产的乙磺酸尼达尼布的制备方法。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种操作简单，条件温和，产品收率高、纯度好，杂质尤其是基因毒杂质低的乙磺酸尼达尼布制备方法。
本发明的技术方案为：
一种乙磺酸尼达尼布的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：在反应溶剂中加入1-乙酰基-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(化合物A)与N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺(化合物B)在反应温度40-60℃下反应，反应完毕加入吡咯烷继续反应，反应结束后降温至20-40℃，搅拌析晶，过滤，采用二氯甲烷/甲醇混合溶剂搅洗，干燥，生成(3Z)-3-{[(4-{甲基-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基)苯基)氨基]-(苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢吲哚-6-甲酸甲酯(化合物C)，
步骤二：(3Z)-3-{[(4-{甲基-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基)苯基)氨基]-(苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢吲哚-6-甲酸甲酯(化合物C)与乙磺酸，在反应溶剂甲醇中控温40-60℃反应，反应结束后，加入异丙醇，降温至25-35℃，析晶，过滤，干燥，生成乙磺酸尼达尼布(化合物D)，
优选地，本发明所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其步骤一中，1-乙酰基-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(化合物A)和化合物N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺(化合物B)摩尔比例为1:1～1:2。
进一步优选地，上述1-乙酰基-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(化合物A)和化合物N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺(化合物B)的摩尔比例为1:1.2。
进一步地，本发明所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其步骤一中，所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或甲醇。
进一步优选地，上述反应溶剂为甲醇。
进一步优选地，本发明所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其步骤一中，所述1-乙酰基-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(化合物A)与所述反应溶剂的比例1:5-1:15(质量/体积，g/mL)。
优选地，本发明所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其步骤一中，所述反应温度为45～50℃。
优选地，本发明所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其步骤一中，所述反应时间为初始反应2～6h，加入吡咯烷后继续反应1-2h。
优选地，本发明所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其步骤一中，所述1-乙酰基-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(化合物A)和吡咯烷摩尔比例为1:1～1:1.5。
优选地，本发明所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其步骤一中，析晶时间为2-3h。
进一步地，本发明所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其步骤一中，所述混合溶剂中二氯甲烷和甲醇的体积比为20:1～10:1。
进一步地，本发明所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其步骤一中，降温析晶温度为25-30℃。
进一步地，本发明所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其步骤一中，加入混合溶剂的体积为被搅洗固体体积的4-6倍。
优选地，本发明所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其中，其步骤二中，(3Z)-3-{[(4-{甲基-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基)苯基)氨基]-(苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢吲哚-6-甲酸甲酯(化合物C)与乙磺酸摩尔比为1:1.5-1:2。
优选地，本发明所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其中，其步骤二中，(3Z)-3-{[(4-{甲基-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基)苯基)氨基]-(苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢吲哚-6-甲酸甲酯(化合物C)与甲醇比例1:10-1:15(质量/体积，g/mL)。
优选地，本发明所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其中，其步骤二中，乙磺酸以质量百分含量为70％的乙磺酸水溶液形式加入。
优选地，本发明所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其中，其步骤二中，反应温度为50-55℃。
进一步地，本发明所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其中，其步骤二中，反应时间0.5-1h。
优选地，本发明所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其中，其步骤二中，(3Z)-3-{[(4-{甲基-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基)苯基)氨基]-(苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢吲哚-6-甲酸甲酯(化合物C)与异丙醇比例1:20-1:50(质量/体积，g/mL)。
优选地，本发明所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其中，其步骤二中，析晶温度为30-35℃。
进一步地，本发明所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其中，其步骤二中，析晶时间为4-6h。
本发明技术方案所取得的技术效果为：
1、本发明技术方案通过两步反应，得到纯度高、收率好、杂质水平低的乙磺酸尼达尼布，该方法可有效去除基因毒杂质，同时制备工艺简便，条件温和，有利于工业化生产。
2、基因毒杂质是高生物活性物质，可损伤DNA，具有潜在致癌毒性，但此类物质很难界定安全阈值(浓度)，因此应尽可能避免引入。本发明工艺可能引入的基因毒杂质有三个，也是乙磺酸尼达尼布现有技术工艺中常见的基因毒杂质，包括N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺(化合物B)，N-甲基-4-硝基苯胺以及N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺，杂质的去除可以通过大量溶剂洗涤或产品多次重结晶实现，但过度洗涤纯化会引起收率大幅降低。本发明通过大量试验，意外的发现，在步骤一中采用特定的混合溶剂搅洗，同时在步骤二中控制析晶温度，可以实现既保证较高的产品总收率和纯度，又能将上述三种基因毒杂质完全去除。
3、发明人通过搅洗溶液筛选试验，意外发现采用体积比20:1～10:1的二氯甲烷和甲醇混合溶液搅洗，可以明显去除包裹在产品中的杂质，与对比的其他溶剂相比，对具有苯胺结构的基因毒杂质去除效果十分明显，本发明方案下，N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺(化合物B)、N-甲基-4-硝基苯胺和N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺均未检出。
4、本发明步骤二反应在40～60℃温度下进行，反应结束后加入另一溶剂析晶，本发明的发明人意外发现，步骤二析晶过程温度在25-35℃范围内，所得乙磺酸尼达尼布(化合物D)纯度最高，基因毒杂质N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺(化合物B)(检测限2ppm)、N-甲基-4-硝基苯胺(检测限10ppm)和N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺(检测限10ppm)明显减少，均未检出。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明，但本发明并不限于以下实施例所提供的技术方案。
本发明不同制备实施例和对比例，采用的起始物料化合物A和化合物B均为同一批次，其批号和纯度分别为化合物A(批号20170501)纯度97.4％、化合物B(批号20170522)纯度99.7％。
实施例1
2L玻璃反应瓶中加入900ml甲醇、90.0g 1-乙酰基-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(化合物A)和80.6g化合物N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺(化合物B)，加热升温至45-50℃，反应2h，再加入18.2g吡咯烷，45-50℃搅拌反应1h，降温至25-30℃，搅拌析晶3h，过滤、用体积比10:1的二氯甲烷：甲醇混合溶剂搅洗，干燥，得(3Z)-3-{[(4-{甲基-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基}氨基}-(苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢吲哚-6-甲酸甲酯(化合物C)126.3g，收率91.37％，纯度99.89％。
2L玻璃瓶中加入无水甲醇1.2L，加入100.0g实施例1制备的(3Z)-3-{[(4-{甲基-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基}氨基}-(苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢吲哚-6-甲酸甲酯(化合物C)，升温至50-55℃，滴加70％乙磺酸58.3g，控温50-55℃，反应0.5h，反应结束后，加入异丙醇3.6L，降温至温度25-30℃，析晶搅拌4h，抽滤淋洗，真空干燥，得亮黄色结晶性粉末乙磺酸尼达尼布(化合物D)成品109.9g，收率91.27％，纯度99.96％。
上述两步反应总收率为83.4％。
实施例2
采用900mL N,N-二甲基甲酰胺代替甲醇作为步骤一的反应溶剂，其他操作均与实施例1相同，步骤一得化合物C124.3g，收率89.92％，纯度99.85％，步骤二得化合物D成品107.3g，收率89.11％，纯度99.93％。两步反应总收率为80.1％。
实施例3
步骤二降温析晶的温度控制在30-35℃，其他操作均与实施例一相同，步骤二得化合物D成品106.2g，收率88.20％，纯度99.95％。两步反应总收率为80.6％。
实施例4及对比例1～7
采用以下溶剂作为步骤一中的搅洗溶剂，其他操作与实施例1相同，完成实施例4以及对比例1～7，并与实施例1对比总收率和产品纯度，结果见下表：
表1搅洗溶剂考察
对比例8-11乙磺酸尼达尼布结晶温度的选择
采用以下析晶温度制备乙磺酸尼达尼布(化合物D)，其他操作均与实施例1相同，完成对比例8-10，并与实施例1、实施例3进行对比，结果见下表。
表2步骤二不同析晶温度的选择
| 编号 | 析晶温度 | 化合物D纯度 | 总收率 |
| 对比例8 | 0-10℃ | 99.90％ | 89.9％ |
| 对比例9 | 10-15℃ | 99.90％ | 87.6％ |
| 对比例10 | 15-20℃ | 99.91％ | 85.2％ |
| 实施例1 | 25-30℃ | 99.96％ | 83.4％ |
| 实施例3 | 30-35℃ | 99.95％ | 80.6％ |
。
试验例1
对实施例1-4及对比例1-10制备得到的乙磺酸尼达尼布进行有关物质检测，主要测定总杂及三个基因毒性杂质，结果如下：
表3乙磺酸尼达尼布杂质检测结果
上述检测结果表明，经工艺过程优选搅洗溶剂和终产品析晶温度，产品纯度良好，有关物质少，尤其是基因毒杂质能实现去除。
试验例2
采用本发明实施例1制备的乙磺酸尼达尼布，采用与原研相同的处方制备成软胶囊制剂，对制剂的基因毒杂质水平进行检测，并与原研参比制剂对比，结果见下表：
表4自制制剂及参比制剂基因毒杂质检测结果
测定结果表明本发明原料制成的制剂，其基因毒杂质N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺(化合物B)和N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺明显低于参比制剂。
Claims (10)
1.一种乙磺酸尼达尼布的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：在反应溶剂中加入1-乙酰基-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(化合物A)与N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺(化合物B)在反应温度40-60℃下反应，反应完毕加入吡咯烷继续反应，反应结束后降温至20-40℃，搅拌析晶，过滤，采用二氯甲烷/甲醇混合溶剂搅洗，干燥，生成(3Z)-3-{[(4-{甲基-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基)苯基)氨基]-(苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢吲哚-6-甲酸甲酯(化合物C)，
步骤二：(3Z)-3-{[(4-{甲基-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基)苯基)氨基]-(苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢吲哚-6-甲酸甲酯(化合物C)与乙磺酸，在反应溶剂甲醇中控温40-60℃反应，反应结束后，加入异丙醇，降温至25-35℃，析晶，过滤，干燥，生成乙磺酸尼达尼布(化合物D)，
2.根据权利要求1所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤一中，1-乙酰基-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(化合物A)和化合物N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺(化合物B)摩尔比例为1:1～1:2。
3.根据权利要求1所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤一中，所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或甲醇。
4.根据权利要求1所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤一中，所述反应温度为45-50℃。
5.根据权利要求1所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤一中，所述1-乙酰基-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(化合物A)和吡咯烷的摩尔比例为1:1～1:1.5。
6.根据权利要求1所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤一中，降温析晶温度为25-30℃。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤一中，所述混合溶剂中二氯甲烷和甲醇的体积比为20:1～10:1。
8.根据权利要求1所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其中，其步骤二中，(3Z)-3-{[(4-{甲基-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基)苯基)氨基]-(苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢吲哚-6-甲酸甲酯(化合物C)与乙磺酸摩尔比为1:1.5-1:2。
9.根据权利要求1所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于，步骤二中，反应温度为50-55℃。
10.根据权利要求1所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于，步骤二中，析晶温度为30-35℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910352138.0A CN109988094B (zh) | 2019-04-29 | 2019-04-29 | 一种乙磺酸尼达尼布的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910352138.0A CN109988094B (zh) | 2019-04-29 | 2019-04-29 | 一种乙磺酸尼达尼布的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109988094A true CN109988094A (zh) | 2019-07-09 |
| CN109988094B CN109988094B (zh) | 2020-04-14 |
Family
ID=67135457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910352138.0A Active CN109988094B (zh) | 2019-04-29 | 2019-04-29 | 一种乙磺酸尼达尼布的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109988094B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111848486A (zh) * | 2020-07-16 | 2020-10-30 | 赤峰经方医药技术开发有限责任公司 | 一种制备乙磺酸尼达尼布的方法 |
| CN112430222A (zh) * | 2020-11-19 | 2021-03-02 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种胺基中间体的精制方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004013099A1 (en) * | 2002-07-24 | 2004-02-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-z-[1-(4-(n-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-n-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate and the use thereof as a pharmaceutical composition |
| CN107011241A (zh) * | 2017-04-24 | 2017-08-04 | 常州佳德医药科技有限公司 | 一种尼达尼布乙磺酸盐的制备方法 |
| CN107820487A (zh) * | 2015-07-29 | 2018-03-20 | 赞蒂瓦有限合伙公司 | 制备(z)‑3‑[[4‑[甲基[2‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基)‑氧化吲哚‑6‑羧酸甲酯(尼达尼布,宁特达尼)的方法 |
-
2019
- 2019-04-29 CN CN201910352138.0A patent/CN109988094B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004013099A1 (en) * | 2002-07-24 | 2004-02-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-z-[1-(4-(n-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-n-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate and the use thereof as a pharmaceutical composition |
| CN107820487A (zh) * | 2015-07-29 | 2018-03-20 | 赞蒂瓦有限合伙公司 | 制备(z)‑3‑[[4‑[甲基[2‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基)‑氧化吲哚‑6‑羧酸甲酯(尼达尼布,宁特达尼)的方法 |
| CN107011241A (zh) * | 2017-04-24 | 2017-08-04 | 常州佳德医药科技有限公司 | 一种尼达尼布乙磺酸盐的制备方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111848486A (zh) * | 2020-07-16 | 2020-10-30 | 赤峰经方医药技术开发有限责任公司 | 一种制备乙磺酸尼达尼布的方法 |
| CN112430222A (zh) * | 2020-11-19 | 2021-03-02 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种胺基中间体的精制方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109988094B (zh) | 2020-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7031002B2 (ja) | ピリジノイミダゾール系化合物の結晶型、塩型及びその製造方法 | |
| CN106432231A (zh) | Azd9291的药用盐、及其晶型和制备方法 | |
| CN102491918B (zh) | 一种丙氨酰谷氨酰胺化合物及其制法 | |
| CN103833626A (zh) | 西达本胺的晶型及其制备方法与应用 | |
| CN109988094A (zh) | 一种乙磺酸尼达尼布的制备方法 | |
| EP3992192B1 (en) | Dominant salt forms of pyrimidine derivatives, and crystal forms thereof | |
| CN106905319B (zh) | 取代苯磺酰苦参丁烷或其盐酸盐的制备方法 | |
| CN107445938B (zh) | 依利格鲁司他半酒石酸盐的结晶形式、制备方法和含有所述结晶形式的药用组合物 | |
| JP6252991B2 (ja) | ナファモスタットメシル酸塩の製造方法 | |
| CN103626738A (zh) | 一种泊马度胺晶型及其制备方法 | |
| JP6275644B2 (ja) | Ｎ−［２−（｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−２−メチルプロピル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの結晶 | |
| JP6974614B2 (ja) | β−ラクタマーゼ阻害剤の結晶形およびその製造方法 | |
| CN107286078A (zh) | 一种制备哌马色林及其酒石酸盐的方法 | |
| CN105030776A (zh) | Src蛋白抑制剂在制备预防和/治疗阿尔兹海默病药物中的应用 | |
| CN114213260B (zh) | 一种普罗碘铵的制备方法 | |
| CN113683534A (zh) | 甲磺酸卡莫司他及其溶剂化物的晶型和它们的制备方法和用途 | |
| CN107759509A (zh) | 一种托品酰胺的合成方法 | |
| CN108250092B (zh) | 对环芳烷-氨基酸衍生物及其制备方法 | |
| CN104829467A (zh) | 盐酸氨溴索二水化合物 | |
| CN105585524B (zh) | 一种由孟鲁司特酸制备孟鲁司特钠的方法 | |
| CN104045636B (zh) | 黄连碱卤酸盐的合成方法及其用途 | |
| TWI872203B (zh) | 醯基硫脲化合物的製造方法 | |
| CN110526942A (zh) | 一种无定型富马酸替诺福韦艾拉酚胺及其制备方法 | |
| CN112094312B (zh) | 环维黄杨星d二盐酸盐的晶型a | |
| CN116102486B (zh) | 甲磺酸阿比多尔晶型ⅳ及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |