CN109970516A - 一种工业化制备高纯度高收率的大麻酚类物质的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种工业化制备高纯度高收率的大麻酚类物质的合成方法，涉及药物制备技术领域，是以式(III)或者式(V)化合物为起始原料，经Fries重排、Diels‑Alder反应成环、消去反应等工艺制备得到。采用本发明制备方法，能有效解决以往合成路线收率低、副反应多、纯化困难、成本高、工业化困难等问题。本发明工艺过程简单、对反应条件要求相对较低、所用试剂安全环保、产品收率及纯度高并且能实现工业规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种工业化制备高纯度高收率的大麻酚类物质的合成方法。
背景技术
大麻虽被公认为世界三大毒品之一，但由于其活性成分大麻素的重要药理和生理活性而越来越被世人重视，迄今已经分离多于100种植物源性大麻素。而大麻素中含量较多且有临床价值日显的有四氢大麻酚和大麻二酚。最近的研究中发现大麻酚可以选择性与受体结合产生独特的药理作用。尤其在2015年FDA批准GW公司其大麻二酚类药物用于治疗婴儿严重肌阵挛性癫痫之后，市场更是掀起了一股研究大麻酚类物质尤其是大麻二酚在药物、食品、化妆品等领域的研究热潮。
由于此类物质广泛的市场前景，对大麻酚类物质原料的大量需求自然就日趋明显。以大麻二酚为例，可谓是贵胜黄金。目前大麻二酚的原料供给主要依赖植物提取，而植物提取分离可谓步骤冗长，且效率低下。因此寻求有机合成的方式取代天然提取自然成为一种趋势。
目前报道的大麻二酚的合成方式主要为：
1：CBD的化学合成最早由Mechoulam课题组于1967年突破：
同时，Mechoulam课题组也对THC的化学合成作了报道，方法类似。此方法合成路线短，但因反应同时生成二聚体等副反应，造成此反应体系纯化困难，收率低。此后类似报道也有，主要采用不同的催化剂，如：US20090036523A1等。
2：US20100298579A1的报道如下：
由Dialer等人在US20170008868中也进行了报道，此专利属PCT专利，专利权人为美国NORAMCO公司。
以这两篇专利为代表，是在Mechoulam课题组研究的基础上加入保护基，减少了部分副反应的产生，提高了收率，但造成了成本的大幅增加，且纯化困难，且由于CBD熔点较低，得到的都为黄色的CBD油，很难得到干净的CBD晶体。也未实质性图突破Mechoulam课题组的研究成果。
3：2018年由Zachary P.Shultz等人在Org.Lett.上发表一篇关于CBD全合成的报道，具体合成路线如图1所示，此报道算是对Mechoulam课题组的研究作了突破，以一种全新的合成方法得到了CBD。但此方法收率低，且纯化需柱层析，不易实现工业化。
因此，为了能克服现有技术不足，有效解决合成化合物Ⅰ过程中的低收率、高纯化难度、高成本、工业化等难题，开发一种合成高纯度高收率可工业化生产的大麻酚类物质尤其是CBD和THC的制备方法是非常必要的。
发明内容
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种工业化制备高纯度高收率的大麻酚类物质的合成方法。
(二)技术方案
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种工业化制备高纯度高收率的大麻酚类物质的合成方法，所述大麻酚类物质的分子式如下式(I)和式(II)所示：
其中，R1、R2、R3和R4各自独立的选自以下组成的组：H、OH、卤素、烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、杂环、杂芳基、稠环和环烷基；
其中所述烷基、烯基、炔基或酰基任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、NRARB、-S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-5烷基；
其中所述芳基或杂芳基(无论单独或作为取代基的一部分)任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、-COOH、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、NRCRD、-S-烷基、-SO-烷基和-SO2-烷基；其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-5烷基；
具体地，所述大麻酚类物质的化学合成方法如下：
(1)式(III)化合物在一定催化条件下发生Fries重排生成式(IV)化合物：
或者式(V)化合物在一定催化条件下发生Fries重排生成式(VI)化合物：
上述催化条件为加入Lewis acid做催化剂、加入Brown acid做催化剂、光照、加热方式中的任意一种；
(2)将式(IV)化合物和式(VII)化合物在加热条件下发生Diels-Alder反应以形成式(VIII)化合物：
或者式(VI)和式(IX)化合物在加热条件下发生Diels-Alder反应以形成式(VIII)化合物：
(3)式(VIII)化合物在碱性条件下反应生成式(I)化合物：
(4)式(I)化合物在酸性条件下反应生成式(II)化合物：
其中R5任选自以下基团中的一种：H、OH、卤素、烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、杂环、杂芳基、稠环和环烷基；
X任选自以下卤元素中的一种：F、Cl、Br、I。
进一步地，所用Lewis acid为氯化铝、氯化锌、五氯化锑、四氯化锡、三氟化硼、溴化铁、氯化铁中的任意一种，所述Brown acid为三氟醋酸铜、三氟甲磺酸铜中的任意一种，优选氯化铝。
进一步地，式(III)化合物在加热条件下发生Fries重排生成式(IV)化合物时，所用加热温度为35℃-150℃。
进一步地，式(III)化合物溶剂中在一定催化条件下发生Fries重排生成式(IV)化合物，所用溶剂为：甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、正庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、石油醚、二甲基亚砜、二氧六环或乙腈中的一种或几种，溶液加入量为与原料固液体积比1:10～1:30，优选甲醇。
进一步地，式(V)化合物在加热条件下发生Fries重排生成式(VI)化合物时，所用加热温度为35℃-150℃。
进一步地，式(V)化合物溶剂中在一定催化条件下发生Fries重排生成式(VI)化合物，所用溶剂为：甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、正庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、石油醚、二甲基亚砜、二氧六环或乙腈中的一种或几种，加入量为与原料固液体积比1:10～1:30，优选甲醇。
进一步地，式(IV)和式(VII)化合物反应生成式(VIII)化合物，所用加热温度为50℃-300℃。
进一步地，式(IV)和式(VII)化合物反应生成式(VIII)化合物，所用溶剂为：甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、正庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、石油醚、二甲基亚砜、二氧六环或乙腈中的一种或几种，加入量为与原料固液体积比1:10～1:30，优选二甲基亚砜。
进一步地，式(VI)和式(IX)化合物反应生成式(VIII)化合物，所用加热温度为50℃-300℃。
进一步地，式(VI)和式(IX)化合物反应生成式(VIII)化合物，所用溶剂为：甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、正庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、石油醚、二甲基亚砜、二氧六环或乙腈中的一种或几种，加入量为与原料固液体积比1:10～1:30，优选二甲基亚砜。
进一步地，式(VIII)反应生成式(I)化合物时所用碱为：碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、氟化铯、磷酸钾中的一种，加入量为原料摩尔量的3～10倍，优选甲醇钠。
进一步地，式(VIII)反应生成式(I)化合物时所用溶剂为：甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、正庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、石油醚、二甲基亚砜、二氧六环或乙腈中的一种或几种，加入量为与原料固液体积比1:10～1:30，优选甲醇。
进一步地，式(I)反应生成式(II)化合物时所用酸为：硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、醋酸、磷酸、甲酸中的一种，优选对甲苯磺酸。
进一步地，式(I)反应生成式(II)化合物时所用溶剂为：甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、正庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、石油醚、二甲基亚砜、二氧六环或乙腈中的一种或几种，加入量为与原料固液体积比1:10～1:30，优选二甲基亚砜。
(三)有益效果
本发明提供了一种工业化制备高纯度高收率的大麻酚类物质的合成方法，具有以下有益效果：
本发明是以式(III)或者式(V)化合物为起始原料，经Fries重排、Diels-Alder反应成环、消去反应等工艺制备得到。采用本发明制备方法，能有效解决以往合成路线收率低、副反应多、纯化困难、成本高、工业化困难等问题。工艺过程简单、对反应条件要求相对较低、所用试剂安全环保、产品收率及纯度高并且能实现工业规模化生产。
附图说明
图1为2018年由Zachary P.Shultz等人在Org.Lett.上发表一篇关于CBD全合成的报道的具体合成路线。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
(1)式(IV)类化合物B的制备：
方法如下：称取原料A 5.00g，加入到100mL甲醇中，搅拌下继续加入氯化铝0.50g，50℃加热反应3小时，待TLC显示原料反应完全后，停止反应。过滤，滤渣用50mL甲醇洗涤，合并有机层，浓缩至50mL，10℃下结晶5小时。得到B白色固体4.88g，收率97.60％。
(2)式(VI)类化合物D的制备
方法如下：称取原料C 5.00g加入到60mL DMSO中，搅拌下继续加入溴化铁0.20g，60℃加热反应2小时，待TLC显示原料反应完全后，停止反应。过滤，滤渣20mL乙酸乙酯洗涤，合并有机层，浓缩，加入50mL纯化水结晶，得到D白色固体4.91g，收率98.20％。
(3)式(VIII)类化合物F的制备
方法如下：称取原料B 3.00g和E 0.50g加入到100mL乙醇中，搅拌下回流加热反应10小时，待TLC显示原料反应完全后，停止反应。浓缩至50mL，10℃下结晶，得到F固体2.93g，收率97.60％。
(4)式(VIII)类化合物H的制备
称取原料D 3.00g和G 0.55g加入到70mLDMF中，搅拌下加热至130℃反应6小时，TLC显示原料反应完全，停止反应。缓慢滴加70mL水，析晶2小时，抽滤，干燥，得到H固体2.89g，收率96.33％。
(5)式(I)类化合物CBD的制备
称取原料H 2.00g加入到50mL甲醇中，搅拌下继续加入甲醇钠0.2g，加热回流反应6小时，加入0.2g活性炭继续回流30分钟，停止反应。过滤，浓缩至20mL，10℃下析晶，得到CBD固体1.72g，收率86.00％。
(6)式(II)类化合物THC的制备
称取CBD 1.0g加入到20mL乙腈中，搅拌下加入对甲苯磺酸0.10g，常温下反应2小时，停止反应。加入碳酸氢钠调节PH至中性，过滤，浓缩，析晶，得到THC 0.82g，收率82.00％。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (14)
1.一种工业化制备高纯度高收率的大麻酚类物质的合成方法，其特征在于，所述大麻酚类物质的分子式如下式(I)和式(II)所示：
其中，R1、R2、R3和R4各自独立的选自以下组成的组：H、OH、卤素、烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、杂环、杂芳基、稠环和环烷基；
其中所述烷基、烯基、炔基或酰基任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、NRARB、-S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-5烷基；
其中所述芳基或杂芳基(无论单独或作为取代基的一部分)任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、-COOH、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、NRCRD、-S-烷基、-SO-烷基和-SO2-烷基；其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-5烷基；
具体地，所述大麻酚类物质的化学合成方法如下：
(1)式(III)化合物在一定催化条件下发生Fries重排生成式(IV)化合物：
或者式(V)化合物在一定催化条件下发生Fries重排生成式(VI)化合物：
上述催化条件为加入Lewis acid做催化剂、加入Brown acid做催化剂、光照、加热方式中的任意一种；
(2)将式(IV)化合物和式(VII)化合物在加热条件下发生Diels-Alder反应以形成式(VIII)化合物：
或者式(VI)和式(IX)化合物在加热条件下发生Diels-Alder反应以形成式(VIII)化合物：
(3)式(VIII)化合物在碱性条件下反应生成式(I)化合物：
(4)式(I)化合物在酸性条件下反应生成式(II)化合物：
其中R5任选自以下基团中的一种：H、OH、卤素、烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、杂环、杂芳基、稠环和环烷基；
X任选自以下卤元素中的一种：F、Cl、Br、I。
2.如权利要求1所述的工业化制备高纯度高收率的大麻酚类物质的合成方法，其特征在于，所用Lewis acid为氯化铝、氯化锌、五氯化锑、四氯化锡、三氟化硼、溴化铁、氯化铁中的任意一种，所述Brown acid为三氟醋酸铜、三氟甲磺酸铜中的任意一种。
3.如权利要求1所述的工业化制备高纯度高收率的大麻酚类物质的合成方法，其特征在于，式(III)化合物在加热条件下发生Fries重排生成式(IV)化合物时，所用加热温度为35℃-150℃。
4.如权利要求1所述的工业化制备高纯度高收率的大麻酚类物质的合成方法，其特征在于，式(III)化合物溶剂中在一定催化条件下发生Fries重排生成式(IV)化合物，所用溶剂为：甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、正庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、石油醚、二甲基亚砜、二氧六环或乙腈中的一种或几种，溶液加入量为与原料固液体积比1:10～1:30。
5.如权利要求1所述的工业化制备高纯度高收率的大麻酚类物质的合成方法，其特征在于，式(V)化合物在加热条件下发生Fries重排生成式(VI)化合物时，所用加热温度为35℃-150℃。
6.如权利要求1所述的工业化制备高纯度高收率的大麻酚类物质的合成方法，其特征在于，式(V)化合物溶剂中在一定催化条件下发生Fries重排生成式(VI)化合物，所用溶剂为：甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、正庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、石油醚、二甲基亚砜、二氧六环或乙腈中的一种或几种，加入量为与原料固液体积比1:10～1:30。
7.如权利要求1所述的工业化制备高纯度高收率的大麻酚类物质的合成方法，其特征在于，式(IV)和式(VII)化合物反应生成式(VIII)化合物，所用加热温度为50℃-300℃。
8.如权利要求1所述的工业化制备高纯度高收率的大麻酚类物质的合成方法，其特征在于，式(IV)和式(VII)化合物反应生成式(VIII)化合物，所用溶剂为：甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、正庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、石油醚、二甲基亚砜、二氧六环或乙腈中的一种或几种，加入量为与原料固液体积比1:10～1:30。
9.如权利要求1所述的工业化制备高纯度高收率的大麻酚类物质的合成方法，其特征在于，式(VI)和式(IX)化合物反应生成式(VIII)化合物，所用加热温度为50℃-300℃。
10.如权利要求1所述的工业化制备高纯度高收率的大麻酚类物质的合成方法，其特征在于，式(VI)和式(IX)化合物反应生成式(VIII)化合物，所用溶剂为：甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、正庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、石油醚、二甲基亚砜、二氧六环或乙腈中的一种或几种，加入量为与原料固液体积比1:10～1:30。
11.如权利要求1所述的工业化制备高纯度高收率的大麻酚类物质的合成方法，其特征在于，式(VIII)反应生成式(I)化合物时所用碱为：碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、氟化铯、磷酸钾中的一种，加入量为原料摩尔量的3～10倍。
12.如权利要求1所述的工业化制备高纯度高收率的大麻酚类物质的合成方法，其特征在于，式(VIII)反应生成式(I)化合物时所用溶剂为：甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、正庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、石油醚、二甲基亚砜、二氧六环或乙腈中的一种或几种，加入量为与原料固液体积比1:10～1:30。
13.如权利要求1所述的工业化制备高纯度高收率的大麻酚类物质的合成方法，其特征在于，式(I)反应生成式(II)化合物时所用酸为：硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、醋酸、磷酸、甲酸中的一种。
14.如权利要求1所述的工业化制备高纯度高收率的大麻酚类物质的合成方法，其特征在于，式(I)反应生成式(II)化合物时所用溶剂为：甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、正庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、石油醚、二甲基亚砜、二氧六环或乙腈中的一种或几种，加入量为与原料固液体积比1:10～1:30。
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| PB01 | Publication | ||
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Application publication date: 20190705 |
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