CN109956972A - 塞替派晶型i及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了塞替派晶型I及其制备方法和用途，所述晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在8.0±0.2°、14.2±0.2°、14.5±0.2°、15.8±0.2°、16.2±0.2°、16.9±0.2°、18.2±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、23.6±0.2°、23.9±0.2°、27.2±0.2°处有特征峰。与现有技术相比，本发明制备得到的塞替派晶型I具有更好的稳定性，以及更快的溶解速率。并且本发明的制备方法采用无致癌性、低毒性的单一溶剂作为重结晶溶剂，有利于改善生产环境、保护工人健康、提高原料药的安全性，具有广阔的市场应用前景。

Description

塞替派晶型I及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及塞替派晶型I及其制备方法和用途。

背景技术

塞替派(Thiotepa)即N,N',N”-三乙撑硫代磷酰胺，是乙烯亚胺类烷化剂的代表。其为细胞周期非特异性药物，对增殖细胞的各时期均有影响。临床上用于治疗癌症，包括喉癌、肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、食道癌、膀胱癌、甲状腺癌、慢性白血病、恶性黑色素瘤等。

目前，现有技术制备得到的塞替派对光和热较敏感，容易发生聚合反应而失效，并且固体溶解速率较慢。且目前报道的制备塞替派晶体的方法也并不理想，例如：GB894820A公开了塞替派的合成方法，产品用石油醚重结晶纯化，熔点53-54℃。文献(Journal of theChemical Society A:Inorganic,Physical,Theoretical 1969,16:2309-2312)报道塞替派的单晶结构，所用晶体从石油醚中结晶而得，熔点约为52℃。由于石油醚是混合物，成分复杂，含有不饱和烃、芳香烃、硫化物、酸性物质和不挥发物等杂质，无法准确测定溶剂残留量，对原料药的质量控制相当不利。文献(Biological Mass Spectrometry 1987,14(4):143-148)研究了塞替派的水解，所用晶体是在苯-正己烷混合溶剂中两次重结晶(4:1和5:1)得到的。由于苯是可致癌且对人和环境有害的溶剂，原料药合成工艺中尽可能避免使用，溶剂残留限度低至2ppm。

因此，现在急需开发出一种制备方法安全无毒，稳定性更好和溶解速率更快的塞替派晶体。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了塞替派晶型I及其制备方法。

本发明首先提供了一种塞替派晶型I，其特征在于：所述晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在8.0±0.2°、14.2±0.2°、14.5±0.2°、15.8±0.2°、16.2±0.2°、16.9±0.2°、18.2±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、23.6±0.2°、23.9±0.2°、27.2±0.2°处有特征峰。

进一步地，所述X射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在19.2±0.2°、24.2±0.2°、25.4±0.2°、25.7±0.2°、28.0±0.2°、29.9±0.2°处有特征峰。

进一步地，该晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：

进一步地，该晶型的熔点为51-52℃。

本发明还提供了制备塞替派晶型I的方法，它包括以下步骤：

(1)将塞替派溶解于有机溶剂中，所述有机溶剂不选自石油醚或苯中的任一种或其组合；

(2)于-20～20℃结晶；

(3)分离出晶体，干燥即得。

进一步地，步骤(1)中的溶解过程中，温度为10℃至溶剂的回流温度。

进一步地，步骤(1)中，所述溶剂选自正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、环庚烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。

进一步地，步骤(1)中，所述溶剂与塞替派的体积重量比为20～40mL/g。

本发明还提供了塞替派晶型I在制备抗肿瘤药物中的用途，所述肿瘤为喉癌、肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、食道癌、膀胱癌、甲状腺癌、慢性白血病、恶性黑色素瘤。

本发明还提供了一种药物组合物，它是以塞替派晶型I为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂，所述制剂为液体针剂、粉针剂；优选地，所述制剂为液体针剂。

试验结果证明，本发明塞替派晶型I的X-射线粉末衍射图谱与现有技术的塞替派晶型具有明显不同的衍射峰位置，可见其是一种与现有技术不同的新晶型。与现有技术相比，本发明的晶型具有较高的稳定性及更快的溶解速率。并且，本发明的制备方法采用无致癌性、低毒性的单一溶剂作为重结晶溶剂，有利于改善生产环境、保护工人健康、提高原料药的安全性。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1为本发明塞替派晶型I的XRPD图。

图2为对比例1中塞替派对照晶型的XRPD图。

具体实施方式

实施例1、塞替派晶型I的制备

取10.0g塞替派粗品加入到250mL甲基叔丁基醚中，升温至回流，搅拌溶清。降温至-20℃，析晶。过滤，固体于35℃真空干燥，得到9.6g塞替派晶型I，收率96.0％，化学纯度99.97％，XRPD图谱如图1所示，XRPD数据如表1所示。

表1塞替派晶型I的XRPD数据

实施例2、塞替派晶型I的制备

取15.5g塞替派粗品加入到450mL环己烷中，升温至回流，搅拌溶清。降温至-10℃，析晶。过滤，固体于30℃真空干燥，得到14.6g塞替派晶型I，收率94.2％，化学纯度99.91％。

实施例3、塞替派晶型I的制备

取20.4g塞替派粗品加入到650mL正己烷中，升温至回流，搅拌溶清。降温至10℃，析晶。过滤，固体于25℃真空干燥，得到18.5g塞替派晶型I，收率90.7％，化学纯度99.95％。

实施例4、塞替派晶型I的制备

取25.6g塞替派粗品加入到900mL正戊烷中，升温至回流，搅拌溶清。降温至0℃，析晶。过滤，固体于20℃真空干燥，得到23.5g塞替派晶型I，收率91.8％，化学纯度99.93％。

实施例5、本发明药物组合物的制备

本品为塞替派注射液，浓度为10mg/mL，1mL/支。制备方法如下：

取1.000g实施例1制备的塞替派晶型I加入到无菌聚乙二醇-400中，搅拌至固体溶解，再定容至100mL；然后通过0.22μm滤芯进行除菌过滤，封装于1mL安瓿瓶中。

以下通过试验例的方式来具体说明本发明的有益效果。

对比例1

取10.0g塞替派粗品用石油醚重结晶，得到8.7g塞替派对照晶型，熔点52-54℃，收率87.0％，化学纯度99.57％(参考GB894820A)，其XRPD图谱如图2所示，XRPD数据如表2所示。

表2塞替派对照晶型的XRPD数据

试验例1、晶型的溶解速率评价

1)实验材料

实施例1制备的塞替派晶型I；对比例制备的塞替派晶型。

2)实验方法与结果

参见《中国药典(2015)》第四部9015《药品晶型研究及晶型质置控制指导原则》，溶剂是聚乙二醇-400。实验结果见表3。

表3塞替派晶型的溶解速率

从表3可知，与对照晶型相比，本发明的塞替派晶型I具有更快的溶剂速率，有利于制剂的制备。

试验例2、晶型的稳定性评价

1)实验材料

实施例1制备的塞替派晶型I；对比例1制备的塞替派晶型。

2)实验方法与结果

试验方法参见《中国药典(2015)》第四部9001《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》。

影响因素试验：

①高温试验：取塞替派对照晶型以及实施例1塞替派晶型I，于40℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0天样品进行比较(HPLC法)，试验结果见表4。

②高湿试验：取塞替派对照晶型以及实施例1塞替派晶型I，于RH(相对湿度)(75±5)％下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0天样品进行比较(HPLC法)，试验结果见表4。

③强光照射试验：取塞替派对照晶型以及实施例1塞替派晶型I，于照度为(4500±500)lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0天样品进行比较(HPLC法)，试验结果见表4。

表4塞替派晶型影响因素试验结果

加速试验：

将制得的塞替派对照晶型及实施例1塞替派晶型I在恒温恒湿箱中进行6个月的加速试验。试验条件是：(25±2)℃/RH(60±5)％，分别于0、1、2、3、6个月取样，进行化学纯度和杂质检验(HPLC法)，结果见表5。

表5塞替派晶型加速试验结果

从表4和表5可知，本发明塞替派晶型I的稳定性比对照晶型好，特别是在高温、光照条件下，塞替派晶型I的稳定性有明显的提高。

试验例3、塞替派注射液的稳定性评价

1)实验材料

塞替派注射液(市售品)，规格1mL:10mg。

实施例5制备的塞替派注射液。

2)实验方法与结果

试验方法参见《中国药典(2015)》第四部9001《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》。

影响因素试验：

①高温试验：取市售塞替派注射液以及实施例5制备的塞替派注射液，于40℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0天样品进行比较(HPLC法)，试验结果见表6。

②高湿试验：取市售塞替派注射液以及实施例5制备的塞替派注射液，于RH(相对湿度)(75±5)％下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0天样品进行比较(HPLC法)，试验结果见表6。

③强光照射试验：取市售塞替派注射液以及实施例5制备的塞替派晶型I注射液，于照度为(4500±500)lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0天样品进行比较(HPLC法)，试验结果见表6。

表6塞替派注射液影响因素试验结果

加速试验：

将市售塞替派注射液以及实施例5制备的塞替派晶型I注射液在恒温恒湿箱中进行6个月的加速试验。试验条件是：(25±2)℃/RH(60±5)％，分别于0、1、2、3、6个月取样，进行化学纯度和杂质检验(HPLC法)，结果见表7。

表7塞替派注射液加速试验结果

从表6和表7可以看出，实施例5制备的塞替派晶型I注射液的稳定性好于市售的塞替派注射液，特别是在光照条件下，塞替派晶型I注射液的稳定性有明显提高。

综上，本发明制备得到了纯度更高，稳定性更好和溶解速率更快的塞替派晶型。并且本发明的制备方法采用无致癌性、低毒性的单一溶剂作为重结晶溶剂，有利于改善生产环境、保护工人健康、提高原料药的安全性，具有广阔的市场应用前景。

Claims (10)

1.塞替派晶型I，其特征在于：所述晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在8.0±0.2°、14.2±0.2°、14.5±0.2°、15.8±0.2°、16.2±0.2°、16.9±0.2°、18.2±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、23.6±0.2°、23.9±0.2°、27.2±0.2°处有特征峰。

2.根据权利要求1所述的塞替派晶型I，其特征在于：所述X射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在19.2±0.2°、24.2±0.2°、25.4±0.2°、25.7±0.2°、28.0±0.2°、29.9±0.2°处有特征峰。

3.根据权利要求1或2所述的塞替派晶型I，其特征在于：该晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：

4.根据权利要求1-3任一项所述的塞替派晶型I，其特征在于：该晶型的熔点为51-52℃。

5.一种制备权利要求1-4任一项所述塞替派晶型I的方法，其特征在于：它包括以下步骤：

(1)将塞替派溶解于有机溶剂中，所述有机溶剂不选自石油醚或苯中的任一种或其组合；

(2)于-20～20℃结晶；

(3)分离出晶体，干燥即得。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤(1)中的溶解过程中，温度为10℃至溶剂的回流温度。

7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述溶剂选自正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、环庚烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。

8.根据权利要求5-7任一项所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述溶剂与塞替派的体积重量比为20～40mL/g。

9.权利要求1-4任一项所述塞替派晶型I在制备抗肿瘤药物中的用途，所述肿瘤为喉癌、肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、食道癌、膀胱癌、甲状腺癌、慢性白血病、恶性黑色素瘤。

10.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1-4任一项所述塞替派晶型I为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂，所述制剂为液体针剂、粉针剂；优选地，所述制剂为液体针剂。