CN109956928A

CN109956928A - 吡啶类化合物、其制备方法及用途

Info

Publication number: CN109956928A
Application number: CN201811471642.4A
Authority: CN
Inventors: 刘金明; 蔡家强; 唐建川; 王坤建; 王利春; 王晶翼
Original assignee: Sichuan Kelun Botai Biological Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Current assignee: Sichuan Kelun Botai Biological Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Priority date: 2017-12-14
Filing date: 2018-12-04
Publication date: 2019-07-02
Anticipated expiration: 2038-12-04
Also published as: CN109956928B

Abstract

本发明涉及一种吡啶类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N‑氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物、该化合物的制备方法及用途。

Description

吡啶类化合物、其制备方法及用途

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一类吡啶类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及用途。

背景技术

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号级联将不同的细胞外和细胞内序列(queue)与适当的细胞应激反应结合起来，所述细胞应激反应包括细胞生长、分化、炎症以及细胞凋亡(Kumar S.，Boehm J.，and Lee.J.C.(2003)Nat.Rev.Drug Dis.2：717-726；Pimienta G.，and Pascual J.(2007)Cell Cycle，6：2826-2632)。MAPK以三个群组MAP3K、MAP2K以及MAPK形式存在，并依次活化。MAP3K直接对环境信号和磷酸化MAP2K作出反应，继而特定地磷酸化MAPK。MAPK随后通过使包括调节基因表达的转录因子的细胞底物磷酸化来介导适当的细胞反应。

细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)是活化c-Jun N端蛋白激酶(JNK)和p38 MAPK的丝裂原活化蛋白激酶(MAP3K)家族成员(Ichijo H.，Nishida E.，Irie K.，Dijke P.T.，Saitoh M.，Moriguchi T.，Matsumoto K.，Miyazono K.，and Gotoh Y.(1997)Science，275，90-94)。ASK1的活化可以通过包括氧化应激、反应性氧物质(ROS)、LPS、TNF-a、FasL、ER应激以及提高细胞内钙浓度等多种刺激实现(Hattori K.，Naguro I.，Runchel C.，andIchijo H.(2009)Cell Comm.Signal.7：1-10；Takeda K.，Noguchi T.，Naguro I.，andIchijo，H.(2008)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.48：199-225；Nagai H.，Noguchi T.，Takeda K.，and Ichijo I.(2007)J.Biochem.Mol.Biol.40：1-6)。响应于这些刺激信号，ASK1经由Thr838处的自体磷酸化活化并且继而使MAP2K(如MKK3/6和MKK4/7)磷酸化，其随后分别使JNK和p38 MAPK磷酸化和活化。

ASK1的磷酸化可能导致细胞凋亡或其它细胞反应。已有的报导显示，ASK1活化和信号传导在包括慢性脂肪性和纤维性变性引起的病症和疾病(非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH))、神经变性疾病、心血管疾病、糖尿病(包括糖尿病肾病和糖尿病的其他并发症)、炎性疾病、自身免疫性疾病、呼吸道疾病(包括慢性阻塞性肺病(COPD)，特发性肺纤维化(IPF)和急性肺损伤)以及代谢相关的疾病中发挥重要作用。另外，ASK1还牵涉在心脏、大脑以及肾脏局部缺血和再灌注后介导器官损伤中(Watanabe等人，(2005)BBRC 333，562-567；Zhang等人，(2003)Life Sci.74，37-43；Terada等人，(2007)BBRC 364，1043-49)。因此，ASK1信号传导抑制剂(如ASK1抑制剂)有可能补救或改善患有此类病症的患者的生活。

US2011/0009410公开了一种凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂。本领域还需开发具有较好活性以及成药性的ASK1抑制剂。

发明内容

在一些方面中，本发明涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：

表示单键或双键，其中至多只含有一个双键；

R¹为5-6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_3-6环烷基；

R²选自卤素、N(R⁴)(R⁵)、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_3-10环烷基；

R³选自C_1-6烷基和C_3-6环烷基，其中所述烷基或环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基和-O-C_1-6烷基；

Q选自C和N；

Y选自C(R⁴)、C(R⁴)(R⁵)、N(R⁴)和O；

Z选自C(R⁴)和C(R⁴)(R⁵)；并且

R⁴和R⁵各自独立地选自氢、C_1-6烷基和C_3-6环烷基。

在另一些方面中，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及任选地，一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

在另一些方面中，本发明涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或本发明的药物组合物在制备作为凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂的药物中的用途。

在另一些方面中，本发明涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或本发明的药物组合物在制备用于治疗ASK1介导的疾病或病症的药物中的用途。

在另一些方面中，本发明涉及本发明的化合物的制备方法。

在一些实施方案中，本发明提供式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：

表示单键或双键，其中至多只含有一个双键；

Q选自C和N；

Y选自C(R⁴)、C(R⁴)(R⁵)、N(R⁴)和O；

Z选自C(R⁴)和C(R⁴)(R⁵)；并且

R⁴和R⁵各自独立地选自氢、C_1-6烷基和C_3-6环烷基。

在部分实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其具有式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的结构，其中：

R¹、R²、R³和R⁴定义如式I中所述。

在部分实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R¹为5元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和C_3-6环烷基；优选地，R¹独立地为咪唑基，所述咪唑基任选地被一个或两个甲基、乙基、异丙基、环丙基或三氟甲基取代；更优选地，R¹独立地为4-环丙基-1H-咪唑-1-基。

在部分实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R²选自卤素、N(R⁴)(R⁵)、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和C_3-6环烷基，R⁴和R⁵定义如式I中所述；优选地，R²选自氟、氯、溴、碘、二甲胺基、C_1-4烷基、C_1-4氟代烷基和C_3-6环烷基；更优选地，R²选自氟、氯、二甲胺基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基和二氟甲基。

在部分实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R³选自C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷基-O-C_1-4烷基或C_3-6环烷基；优选地，R³选自甲基、乙基、异丙基或环丙基；更优选地，R³为异丙基。

在部分实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：当Q为C时，其与一个双键连接；当Q为N时，其不与双键连接。

在部分实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：当Y为C(R⁴)时，其与一个双键连接；当Y为C(R⁴)(R⁵)、N(R⁴)或O时，其不与双键连接。

在部分实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中Y选自CH、CH₂、NCH₃和O。

在部分实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：当Z为C(R⁴)时，其与一个双键连接；当Z为C(R⁴)(R⁵)时，其不与双键连接。

在部分实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中Z选自CH和CH₂。

在部分实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R⁴和R⁵各自独立地选自氢、C_1-4烷基和C_3-6环烷基；优选地，R⁴和R⁵各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基。

在部分实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物选自：

本发明所述化合物中的原子可以被其同位素替代。例如¹²C可被其同位素¹³C或¹⁴C替代；¹H可被²H(D，氘)或³H(T，氚)替代等。本发明包括式I所述化合物以及式I化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的同位素标记的化合物。

本发明还涉及制备所述化合物的方法，其包括以下合成路线：

合成路线一：式(II)的化合物的制备方法

其中：

X为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选Cl和Br；

R¹、R²和R³如上所述。

(1)使化合物II-1与叠氮化物进行扩环反应得到化合物II-2；

所述反应优选在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、醚类(例如乙醚等)、1，4-二氧六环及其任意组合，优选二氯甲烷或氯仿。所述反应在适合的叠氮化物，例如叠氮化钠的存在下进行。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为0℃或室温(20-30℃)。所述反应优选进行合适的时间，例如1-2小时或4-12小时，例如2小时、6小时、8小时或过夜反应。

(2)使化合物II-2进行偶联反应得到化合物II-3；

所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三苯基膦钯、醋酸钯，优选[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。所述碱是无机碱，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸钾。优选地，所述偶联反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自1，4-二氧六环、苯、甲苯和二甲苯，例如是1，4-二氧六环。优选地，所述偶联反应在适合的保护气氛(例如氮气环境)下进行。优选地，所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是例如80-120℃，优选110℃。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，例如1-3小时，例如2小时。

(3)使化合物II-3进行偶联反应得到式II的化合物；

所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是铜金属催化剂，例如碘化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、氯化铜、醋酸铜、氧化铜，优选碘化亚铜。所述碱是无机碱，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选磷酸钾。优选地，所述偶联反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自1，4-二-氧六环、苯、甲苯和二甲苯，例如是1，4-二氧六环。优选地，所述偶联反应在适合的配体存在下进行，所述配体可选自N，N’-二甲基乙二胺、反式-N，N’-二甲基-1，2-环己二胺，优选反式-N，N’-二甲基-1，2-环己二胺。优选地，所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是例如80-120℃，优选99℃、101℃或110℃。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，例如8-24小时，例如12小时。

合成路线二：式(IV)的化合物的制备方法

其中：

PG为羟基的保护基；

R¹、R²和R³如上所述。

(1)使化合物IV-1进行偶联反应得到化合物IV-2；

所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三苯基膦钯、醋酸钯，优选三(二亚苄基丙酮)二钯。所述碱是无机碱或有机碱，例如叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠，优选叔丁醇钠。优选地，所述偶联反应在有机磷化合物(例如衍生自联苯的有机磷化合物)的存在下进行，所述有机磷化合物选自BINAP、Xantphos和XPhos，优选Xantphos。优选地，所述偶联反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自1，4-二氧六环、苯、甲苯和二甲苯，例如是1，4-二氧六环。优选地，所述偶联反应在适合的保护气氛(例如氮气环境)下进行。优选地，所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是例如80-120℃，优选90℃或100℃。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，例如8-24小时，例如12小时。

(2)使化合物IV-2脱去羟基的保护基得到化合物IV-3；

所述的脱保护反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述的有机溶剂可选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、醚类(例如乙醚等)、1，4-二氧六环及其任意组合，优选二氯甲烷。所述反应优选在酸的存在下进行。所述酸可以是例如氢溴酸、三溴化硼。所述反应优选在适合的温度下进行。所述温度可以是例如室温至60℃，如20-30℃。所述反应优选进行合适的时间，例如1-2小时或8-24小时，例如2小时或12小时。

(3)使化合物IV-3进行关环反应得到式IV的化合物；

所述的关环反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述的有机溶剂可选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、醚类(例如乙醚等)、1，4-二氧六环及其任意组合，优选N，N-二甲基甲酰胺。所述反应的关环试剂优选DMF-DMA。所述反应优选在适合的温度下进行。所述温度可以是例如室温至60℃，如30-40℃。所述反应优选进行合适的时间，例如8-24小时，例如12小时。

上述各反应步骤的具体条件为本领域公知，对此本发明不作具体限定。根据本发明的教导结合本领域公知常识，本领域技术人员可以对通式中的各取代基进行选择替换以制备得到不同的化合物，这些选择和替换均在本发明的保护范围之内。

本发明还涉及药物组合物，其包含式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及任选地，一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明还涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或其药物组合物在制备作为凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂的药物中的用途。

本发明还涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或其药物组合物在制备用于治疗ASK1介导的疾病或病症的药物中的用途。

本发明还涉及一种治疗ASK1介导的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或其药物组合物。

本发明还涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或其药物组合物，其用于治疗ASK1介导的疾病或病症。

本发明还涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或其药物组合物，其用于抑制凋亡信号调节激酶1(ASK1)。

在部分实施方案中，所述ASK1介导的疾病或病症选自慢性脂肪性或纤维性变性引起的病症和疾病，例如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，原发性硬化性胆管炎，肝外胆汁郁积性病症；肝纤维化；肝的梗阻性或慢性炎性紊乱；肝硬化；与酒精引发的肝硬化或与病毒传染性形式的肝炎相关的胆汁郁积性病变和纤维变性效果(纤维化病变)；自身免疫性疾病；呼吸道疾病(包括COPD，特发性肺纤维化(IPF)和急性肺损伤)；炎性疾病；慢性肾病；心血管疾病；糖尿病(包括糖尿病肾病、和糖尿病的其他并发症)以及神经变性疾病。

本发明中，所述药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。其中所述的载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。

所述赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物。其性质稳定，与主药无配伍禁忌，不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对人体无害、无生理作用，不与主药产生化学或物理作用，不影响主药的含量测定等。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；中药丸剂中的酒、醋、药汁等；半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药可以通过以下途径给药：胃肠外、局部、静脉内、口服、皮下、动脉内、真皮内、经皮、直肠、颅内、腹膜内、鼻内、肌内途径或作为吸入剂。所述药物组合物可以任选地与在治疗各种疾病中至少有一定效果的其它试剂联合给药。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药可根据给药途径配成各种适宜的剂型。

本发明所述的药物组合物或适宜的剂型可以含有0.01mg至1000mg的本发明化合物，适宜含有0.1mg至800mg，优选含有0.5-500mg，更优选含有1至350mg，特别优选5-250mg。

当口服用药时，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。

当皮肤局部施用时，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。

在本发明的实施方案中，进行合适的体外或体内测定来确定本发明药物组合物的效果以及给药是否适用于治疗个体所患疾病或医学疾病状态。这些测定的实例在下文非限制性实施例结合具体疾病或医学治疗进行了描述。通常，足以实现预防或治疗效果的本发明组合物的有效量为约0.001mg/千克体重/天至约10,000mg/千克体重/天。合适的情况下，剂量为约0.01mg/千克体重/天至约1000mg/千克体重/天。剂量范围可以为每天、每两天或每三天约0.01至1000mg/kg受试者体重，更通常为0.1至500mg/kg受试者体重。示例性的治疗方案为每两天一次或每周一次或每月一次给药。通常多次给予所述制剂，单次剂量之间的间隔可以是每天、每周、每月或每年。或者，可以以缓释制剂的形式给予所述制剂，在这种情况下，需要较少的给药频率。剂量和频率根据制剂在受试者中的半衰期而不同。也可以根据是预防性处理还是治疗性处理而不同。在预防性应用中，以相对低频率的间隔长期给予相对低的剂量。在治疗性应用中，有时需要以相对短的间隔给予相对高的剂量，直至疾病的进展被延缓或停止，并优选地直至个体表现出疾病症状的部分或完全改善，在此之后，可以给予患者预防方案。

以下对本发明的术语进行解释，对于特定的术语，如果本发明中的含义与本领域技术人员通常理解的含义不一致，以本发明中的含义为准；如果在本发明中没有定义，则其具有本领域技术人员通常理解的含义。除非有相反陈述，本发明中使用的术语具有下述含义：

本发明所用术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。

本发明所用术语“氢”及所述的各基团中的氢，是指氕(H)，氘(D)或氚(T)。在某些优选实施方案中，所述氢为H。在某些优选实施方案中，所述氢为D。

本发明所用术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

本发明所用术语“C_1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如C_1-4烷基、C_1-2烷基、C₁烷基、C₂烷基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基或C₆烷基，优选为C_1-4烷基。具体的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。

本发明所用术语“C_1-6卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如C_1-4卤代烷基、C_1-2卤代烷基、C₁卤代烷基、C₂卤代烷基、C₃卤代烷基、C₄卤代烷基、C₅卤代烷基或C₆卤代烷基，优选C_1-6氟代烷基。具体的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、单氟甲基等。

本发明所用术语“C_3-10环烷基”是指含有3-10个碳原子的饱和或部分饱和的单环烷基。优选3-6元环烷基，例如3元、4元、5元或6元环烷基。具体的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

本发明所用术语“5-6元杂芳基”是指含有5-6个环成员的单环芳香族基团，且所述环成员中至少1个至多4个(例如1、2、3或4个)为选自N、O和S的杂原子，例如5元杂芳基、6元杂芳基等。具体的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基等。

如果取代基被描述为“任选地被...取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。

本发明所用术语“一个或多个”是指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。

除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。

本发明所用术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。

除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。

本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。

本发明的化合物可以溶剂化物(如水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可以形成溶剂合物，例如醇合物等。

本发明的化合物还可以是前药或以可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。

本发明的化合物还可以是化学保护的形式，所述保护基可保护在化合物的活性基团(如氨基)上，所述保护基可在体内代谢释放出活性成分。选择和制备适当的化学保护的形式是本领域技术人员公知技术。

本发明所用术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与构成制剂的其他组分和/或用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。

本发明所用术语“药学上可接受的盐”包括与药学上可以接受的无机酸或者有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。适合的盐的示例性实例包括但不限于，得自氨基酸例如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺例如哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐，以及得自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。

本发明所用术语“药物组合物”包括包含治疗有效量的本发明式I的化合物的产品，以及直接地或间接地由本发明式I化合物的组合产生的任何产品。

本发明所用术语“有效量”是指足以实现所需治疗效果的量，例如，实现减轻与待治疗疾病相关的症状的量。

本发明所用的术语“治疗”目的是减轻或消除所针对的疾病状态或病症。如果受试者按照本文所述方法接受了治疗量的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐或其药物组合物，该受试者一种或多种指征和症状表现出可观察到的和/或可检测出的降低或改善，则受试者被成功地“治疗”了。还应当理解，所述的疾病状态或病症的治疗的不仅包括完全地治疗，还包括未达到完全地治疗，但实现了一些生物学或医学相关的结果。

发明的有益效果

本发明提供用作ASK1抑制剂的化合物，其具有对ASK1的良好抑制活性、良好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)、良好的药物代谢动力学性质(例如良好的生物利用度、合适的血药浓度、半衰期和作用持续时间)、良好的安全性(较低的毒性和/或较少的副作用，较宽的治疗窗)等优异的性质。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

化合物的结构是通过核磁共振(¹H-NMR)或质谱(MS)来确定的。¹H-NMR的测定是用JEOL Eclipse 400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD₃OD)、氘代氯仿(CDCl₃)或六氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移(δ)是以10^-6(ppm)作为单位给出。

MS的测定用Agilent(ESI)质谱仪，生产商：Agilent，型号：Agilent 6120B。

制备高效液相色谱仪使用岛津LC-8A制备液相色谱仪(YMC，ODS，250×20mm色谱柱)。

薄层色谱硅胶板(TLC)使用Merck产的铝板(20×20cm)，薄层层析分离纯化采用的规格是烟台产GF 254(0.4～0.5mm)。

反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或LC-MS，使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，根据化合物的极性不同调节溶剂的体积比，或者加入三乙胺等进行调节。

微波反应使用BiotageInitiator+(400W，RT～300℃)微波反应器。

柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。洗脱剂的体系包括：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，根据化合物的极性不同调节溶剂的体积比，也可以加入少量的三乙胺进行调节。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温(20℃～35℃)。

本发明所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company、特伯化学等公司。

在常规的合成法以及实施例和中间体合成例中，各缩写的意思如以下所示。

中间体制备

中间体制备例1：2-溴-6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的制备

第一步：6-氨基吡啶甲酰肼的制备

将6-氨基吡啶甲酸甲酯(50g，329mmol)和水合肼(32.9g，658mmol)加入甲醇(500mL)中，加热回流搅拌3小时。然后将反应液冷却到室温，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，所得固体即为本步的标题化合物(42g，收率：83.0％)。

第二步：(E)-N’-(6-((E)-2-((二甲基氨基)亚甲基)肼羰基)吡啶-2-基)-N，N-二甲基甲脒的制备

将第一步所得化合物(42g，275mmol)溶于DMF-DMA(500mL)中，加热回流18小时。然后将反应液冷却，浓缩。加入乙酸乙酯，并将反应体系加热到50℃搅拌20分钟，冷却，过滤，所得固体即为本步的标题化合物(60g，收率：72％)。

第三步：6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺的制备

将第二步所得化合物(10g，38.2mmol)溶于乙腈和醋酸的混合溶剂(4∶1，100mL)中，加入异丙胺(11.3g，191mmol)，加热回流24小时。然后将反应液冷却，浓缩，向其中加入水，用1N的氢氧化钠水溶液将反应液调到弱碱性，析出固体，过滤，干燥，所得固体即为本步的标题化合物(3.0g，收率：39％)。

第四步：2-溴-6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的制备

将第三步所得化合物(3.0g，14.8mmol)溶于氢溴酸的水溶液(30mL)中，冷却到0℃后滴加亚硝酸钠(1.0g，14.8mmol)的水溶液，在该温度下继续搅拌0.5小时，然后滴加溴素(2.37g，14.8mmol)，在室温下搅拌2小时。用2N的氢氧化钠水溶液将反应液调到弱碱性，乙酸乙酯萃取，硫代硫酸钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，干燥，过滤，浓缩，剩余物用硅胶柱层析色谱纯化，得到标题化合物(2.8g，收率：72％)。

实施例

实施例1：7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备(化合物1)

第一步：5-溴-6-硝基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮的制备

将5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(30.0g，142mmol)分次加入冰浴冷却的发烟硝酸(200mL)中，-10℃～-15℃下搅拌4.5小时，反应液倒入冰水中搅拌30分钟后过滤，滤饼用乙酸乙酯溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后粗品用硅胶柱层析色谱纯化，得到本步的标题化合物(19.0g，收率：52.2％)。

第二步：6-氨基-5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-酮的制备

将第一步所得化合物(19.0g，74.2mmol)溶于乙醇(180mL)和水(60mL)，加入还原铁粉(20.8g，371.0mmol)和氯化铵(2.0g，37.1mmol)，升温至回流搅拌4小时，反应液趁热过滤，滤饼用热的无水乙醇洗两次，合并滤液，减压蒸干，粗品溶于二氯甲烷(500mL)，用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干得本步的标题化合物(11.2g，收率：66.8％)。

第三步：5-溴-6-((2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮的制备

将第二步所得化合物(7.0g，31.0mmol)、碘化钾(4.7g，28.2mmol)和碳酸钾(5.1g，37.2mmol)溶于DMF(100mL)，氮气保护下搅拌10分钟后加入2-溴-1-环丙基乙酮(10.1g，62.0mmol)，加毕，升温至60℃搅拌过夜，反应液减压蒸干，剩余物用硅胶柱层析色谱纯化得本步的标题化合物(7.3g，收率：76.8％)。

第四步：5-溴-6-(4-环丙基-2-巯基-1H-咪唑-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮的制备

将第三步所得化合物(6.6g，21.4mmol)溶于醋酸(80mL)，加入硫氰酸钾(4.2g，42.8mmol)，加毕，升温至110℃搅拌8小时，反应液减压蒸去醋酸，剩余物加水(100mL)，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，所得固体即为本步的标题化合物粗品(6.8g，直接用于下一步反应)。

第五步：5-溴-6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮的制备

将双氧水(9mL)、醋酸(80mL)和水(16mL)置于三口瓶中，升温至45℃，分次加入第四步所得化合物(6.8g，19.5mmol)，搅拌2小时后，加入20％硫化钠水溶液(30mL)搅拌1小时后用氨水调pH值至10，二氯甲烷萃取，有机相浓缩后用硅胶柱层析色谱纯化得本步的标题化合物(4.0g，收率：64.7％)。

第六步：6-溴-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备

将第五步所得化合物(4.0g，12.6mmol)溶于氯仿(80mL)，加入甲基磺酸(12.1g，126mmol)，冰浴冷却至0℃，分次加入叠氮化钠(2.5g，37.8mmol)，加毕，缓慢恢复至室温搅拌过夜，在冰浴冷却下，反应液用1N的氢氧化钠水溶液淬灭后，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，所得固体即为本步的标题化合物(3.6g，收率：85.9％)。

第七步：7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-6-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备

将第六步所得化合物(125mg，0.38mmol)、三甲基环三硼氧烷(143mg，1.14mmol)和碳酸钾(158mg，1.14mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl₂(20mg)，微波110℃反应2小时，反应液过滤，滤液减压蒸干，剩余物用制备薄层色谱纯化得到本步的标题化合物(56mg，收率：56.0％)。

第八步：7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备

将第七步所得化合物(56mg，0.21mmol)、2-溴-6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(85mg，0.32mmol)、反式-N，N’-二甲基-1，2-环己二胺(33mg，0.23mmol)和无水磷酸钾(62mg，0.29mmol)溶于1，4-二氧六环(30mL)，氮气保护下加入碘化亚铜(40mg，0.21mmol)，加毕升温至回流搅拌过夜，反应液过滤，滤液减压蒸干，剩余物用制备高效液相色谱纯化，得到标题化合物(39mg，收率：41.1％)。

MS m/z(ESI)：454[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.91(s，1H)，8.06-8.02(m，1H)，7.97-7.94(m，2H)，7.79(s，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.17(d，J＝0.8Hz，1H)，5.38(m，1H)，4.25(t，J＝6.4Hz，2H)，3.18(t，J＝6.0Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.89-1.82(m，1H)，1.51(s，3H)，1.49(s，3H)，0.83-0.78(m，2H)，0.73-0.69(m，2H)。

实施例2：6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3-(6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-4H-色烯-4-酮(化合物2)的制备

第一步：1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)乙酮的制备

将1-(2-羟基-4-甲基苯基)乙酮(5.0g，33.3mmol)加入到四氢呋喃(50mL)中，加入氢氧化钾(2.8g，49.9mmol)，滴加碘甲烷(11.8g，83.3mmol)，加完后室温搅拌48小时。将反应液缓慢滴加到冰水中，乙酸乙酯(50mL＊3)萃取，干燥，过滤，浓缩得到本步的标题化合物(5.4g，收率：99％)。

第二步：1-(2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯基)乙酮的制备

将第一步所得化合物(5.4g，32.9mmol)加入浓硫酸(50mL)中，冷却到-10℃，滴加浓硝酸(3.47g，34.3mmol)，加完后室温搅拌0.5小时。将反应液缓慢滴加到冰水中，析出固体，过滤，干燥，得到本步的标题化合物粗品(7.12g)，直接用于下一步反应。

第三步：1-(5-氨基-2-甲氧基-4-甲基苯基)乙酮的制备

将第二步所得化合物(7.12g，34.1mmol)溶于乙醇和四氢呋喃的混合溶剂(2∶1，80mL)中，加入钯碳(800mg)，氢气置换，室温搅拌过夜。然后将反应液过滤，浓缩得到本步的标题化合物(2.43g，收率：40％)。

第四步：2-((5-乙酰基-4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)-1-环丙基乙酮的制备

将第三步所得化合物(2.43g，13.6mmol)溶于DMF(30mL)中，加入碳酸钾(2.24g，16.3mmol)和碘化钾(2.46g，15.0mmol)，室温搅拌5分钟，加入2-溴-1-环丙基乙酮(2.64g，16.3mmol)，并加热到60℃搅拌4小时。然后将反应液冷却，加水，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱层析色谱纯化，得到本步的标题化合物(2.17g，收率：62％)。

第五步：1-(5-(4-环丙基-2-巯基-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基-4-甲基苯基)乙酮的制备

将第四步所得化合物(2.17g，8.3mmol)溶于乙酸(25mL)中，加入硫氰酸钾(1.62g，16.6mmol)并加热到110℃搅拌4小时。然后将反应液冷却，加水，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，剩余物用硅胶柱层析色谱纯化，得到本步的标题化合物(2.13g，收率：85％)。

第六步：1-(5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基-4-甲基苯基)乙酮的制备

将双氧水(2.39g，21.3mmol)溶于乙酸(20mL)和水(5mL)中并加热到45℃，然后分批加入第五步所得化合物(2.13g，7.1mmol)，完毕后，搅拌0.5小时。然后将反应液冷却，氨水调pH至10，加水，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，剩余物用硅胶柱层析色谱纯化，得到本步的标题化合物(0.97g，收率：51％)。

第七步：1-(5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙酮的制备

将第六步所得化合物(972mg，3.6mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，加入2-溴-6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(1.92g，7.2mmol)和叔丁醇钠(865mg，9.0mmol)，氮气置换，加入Pd₂(dba)₃(329mg，0.36mmol)和Xantphos(416mg，0.72mmol)，并加热到90℃搅拌过夜。然后将反应液冷却，加水，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，剩余物用硅胶柱层析色谱纯化，得到本步的标题化合物(604mg，收率：36％)。

第八步：1-(5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基-4-甲基苯基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙酮的制备

将第七步所得化合物(604mg，1.3mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却体系到0℃，滴加三溴化硼(2.55mL，2.6mmol)，完毕后室温搅拌2小时。然后在0℃下滴加水，用碳酸氢钠溶液调pH至8，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩得到本步的标题化合物粗品(700mg)，直接用于下一步反应。

第九步：6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3-(6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-4H-色烯-4-酮的制备

将第八步所得化合物(700mg，1.58mmol)溶于DMF-DMA(5mL)和DMF(1mL)中，40℃搅拌过夜。浓缩反应液，剩余物用制备高效液相色谱纯化，得到标题化合物(240mg)。

MS m/z(ESI)：452[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)6：8.99(s，1H)，8.94(s，1H)，8.35-8.32(m，1H)，8.13-8.09(m，2H)，7.96(s，1H)，7.86(s，1H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)，7.26(d，J＝1.6Hz，1H)，5.49-5.46(m，1H)，2.34(s，3H)，1.90-1.84(m，1H)，1.54-1.52(m，6H)，0.84-0.81(m，2H)，0.74-0.71(m，2H)。

实施例3：6-环丙基-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物3)的制备

第一步：6-环丙基-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备

将6-溴-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(350mg，1.05mmol)、环丙基硼酸(1.8g，21.00mmol)和碳酸钾(290mg，2.10mmol)置于单口瓶，加入1，4-二氧六环(20.0mL)和水(0.5mL)，氮气置换3次加入Pd(dppf)Cl₂(40mg)，加毕，升温至100℃搅拌10小时，反应液过滤，滤液减压蒸干，剩余物用制备高效液相色谱纯化，得到本步的目标化合物(136mg，收率：44.2％)。

第二步：6-环丙基-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备

将第一步所得化合物(100mg，0.34mmol)、2-溴-6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(136mg，0.51mmol)、无水磷酸钾(102mg，0.48mmol)和反式-N，N’-二甲基-1，2-环己二胺(53mg，0.37mmol)溶于1，4-二氧六环(8mL)，加入碘化亚铜(65mg，0.34mmol)，加毕，升温至95℃搅拌过夜，反应液过滤，滤液减压蒸干，剩余物用制备高效液相色谱纯化，得到目标化合物(70mg，收率：42.9％)。

MS m/z(ESI)：480[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.91(s，1H)，8.05-7.80(m，1H)，7.98-7.94(m，2H)，7.77(s，1H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)，7.19(d，J＝1.2Hz，1H)，7.11(s，1H)，5.41-5.34(m，1H)，4.23(t，J＝6.0Hz，2H)，3.16(t，J＝6.0Hz，2H)，1.89-1.83(m，1H)，1.69-1.63(m，1H)，1.50(s，3H)，1.49(s，3H)，1.02-0.98(m，2H)，0.85-0.78(m，4H)，0.74-0.70(m，2H)。

实施例4：6-氯-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物4)的制备

第一步：5-氯-6-硝基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮的制备

将5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(5.0g，30.1mmol)在-10℃下分批缓慢加入发烟硝酸(40mL)中，保持低温下反应2小时。将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼用水洗后干燥，得到本步的标题化合物(6.0g，收率：94.3％)。

第二步：6-氨基-5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮的制备

将第一步所得化合物(4.0g，19.0mmol)、铁粉(5.3g，94.6mmol)和氯化铵(5.2g，97.2mmol)加入到乙醇(50mL)和水(10mL)的混合溶剂中，氮气保护下90℃反应过夜。然后趁热通过硅藻土过滤，用甲醇充分洗涤滤饼，收集滤液，干燥，浓缩，得到本步的标题化合物(3.0g，收率：87.3％)。

第三步：5-氯-6-((2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮的制备

将第二步所得化合物(600mg，3.3mmol)、碳酸钾(915mg，6.6mmol)、碘化钾(116mg，0.7mmol)和2-溴-1-环丙基乙酮(806mg，5.0mmol)溶解于DMF(10mL)中，氮气保护下60℃反应过夜。然后将反应液过滤，收集滤液，浓缩后用制备高效液相色谱纯化，得到本步的标题化合物(300mg，收率：34.4％)。

第四步：5-氯-6-(4-环丙基-2-巯基-1H-咪唑-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮的制备

将第三步所得化合物(300mg，1.2mmol)溶于醋酸(10mL)中，加入硫氰酸钾(233mg，2.4mmol)并在110℃下反应4小时。然后用二氯甲烷萃取，浓缩有机相，得到本步的标题化合物(300mg，收率：86.4％)。

第五步：5-氯-6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮的制备

将第四步所得化合物(300mg，1.0mmol)溶于醋酸(10mL)和水(1mL)中，加入双氧水(0.5mL，3.0mmol)并在50℃下反应1小时。然后用亚硫酸钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，浓缩有机相，得到本步的标题化合物(250mg，收率：93.4％)。

第六步：6-氯-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备

将第五步所得化合物(300mg，1.1mmol)溶于二氯甲烷(3mL)和甲基磺酸(3mL)中，冰浴下分批加入叠氮化钠(143mg，2.2mmol)并在0℃下反应2小时。然后用2N的氢氧化钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，浓缩有机相，得到本步的标题化合物(200mg，收率：63.4％)。

第七步：6-氯-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备

将第六步所得化合物(100mg，0.4mmol)和2-溴-6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(100mg，0.4mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，加入磷酸钾(149mg，0.8mmol)、反式-N，N′-二甲基-1，2-环己二胺(30mg)和碘化亚铜(20mg)，在99℃下反应过夜。二氯甲烷萃取，浓缩有机相，用制备高效液相色谱纯化，得到标题化合物(20mg，收率：12.4％)。

MS m/z(ESI)：474.0[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.92(s，1H)，8.07-7.96(m，4H)，7.84(s，1H)，7.78(s，1H)，7.24(s，1H)，5.41-5.34(m，1H)，4.27(t，J＝6.4Hz，2H)，3.23(t，J＝6.0Hz，2H)，1.88-1.86(m，1H)，1.51(s，3H)，1.49(s，3H)，0.83-0.70(m，4H)。

实施例5：6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-7-氟-3-(6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4H-色烯-4-酮(化合物5)的制备

第一步：1-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)乙酮的制备

将1-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮(5.5g，32.7mmol)加入浓硫酸(36mL)中，冷却到-10℃，分批加入硝酸钾(3.47g，34.3mmol)，加完后室温搅拌3小时。将反应液缓慢滴加到冰水中，析出固体，过滤，干燥，得到本步的标题化合物(6.654g，收率：99％)。

第二步：1-(5-氨基-4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮的制备

将第一步所得化合物(6.654g，31.2mmol)溶于乙醇和四氢呋喃的混合溶剂(2∶1，70mL)中，加入钯碳(600mg)，氢气置换，室温搅拌过夜。然后将反应液过滤，浓缩得到本步的标题化合物(5.571g，收率：100％)。

第三步：2-((5-乙酰基-2-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-1-环丙基乙酮的制备

将第二步所得化合物(5.571g，30.4mmol)溶于DMF(60mL)中，加入碳酸钾(5.05g，36.5mmol)和碘化钾(5.5g，33.4mmol)，室温搅拌5分钟，然后加入2-溴-1-环丙基乙酮(9.8g，60.1mmol)，并加热到60℃搅拌4小时。然后将反应液冷却，加入水，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，用制备高效液相色谱纯化，得到本步的标题化合物(3.94g，收率：48％)。

第四步：1-(5-(4-环丙基-2-巯基-1H-咪唑-1-基)-4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮的制备

将第三步所得化合物(3.94g，15mmol)溶于乙酸(40mL)中，加入硫氰酸钾(2.89g，30mmol)，并加热到110℃搅拌4小时。然后将反应液冷却，加入水，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，得到本步的标题化合物粗品(4.96g)。

第五步：1-(5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮的制备

将双氧水(5.51g，48.6mmol)溶于乙酸(50mL)和水(13mL)中，并加热到45℃，然后分批加入第四步所得化合物(4.96g，16.2mmol)，加入完毕后，搅拌0.5小时。然后将反应液冷却，氨水调pH至10，加入水，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，用制备高效液相色谱纯化，得到本步的标题化合物(1.8g，收率：40％)。

第六步：1-(5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙酮的制备

将第五步所得化合物(700mg，2.5mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，加入2-溴-6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(819mg，3.0mmol)和叔丁醇钠(490mg，5.0mmol)，氮气置换，加入Pd₂(dba)₃(49mg，0.5mmol)和Xantphos(60mg，1.0mmol)，并加热到90℃搅拌过夜。然后将反应液冷却，加水，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，用制备高效液相色谱纯化，得到本步的标题化合物(60mg，收率：5.1％)。

第七步：1-(5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-氟-2-羟基苯基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙酮的制备

将第六步所得化合物(60mg，0.13mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却体系到0℃，滴加三溴化硼(650mg，2.6mmol)，滴加完毕后室温搅拌2小时。然后在0℃滴加水，用碳酸氢钠溶液调pH至8，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩得到本步的标题化合物粗品(60mg)。

第八步：6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-7-氟-3-(6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4H-色烯-4-酮的制备

将第七步所得化合物(60mg，0.12mmol)溶于DMF-DMA(5mL)和DMF(1mL)中，40℃搅拌过夜。浓缩反应液，用制备高效液相色谱纯化，得到标题化合物(22mg)。

MS m/z(ESI)：457[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.08(s，1H)，8.93(s，1H)，8.30-8.13(m，2H)，8.10-8.00(m，3H)，7.97-7.95(m，1H)，7.68(s，1H)，5.46-5.35(m，1H)，1.90-1.87(m，1H)，1.65-1.60(m，6H)，0.84-0.80(m，2H)，0.75-0.72(m，2H)。

实施例6：6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-7-(二甲基氨基)-3-(6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4H-色烯-4-酮(化合物6)的制备

第一步：1-(5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-(二甲基氨基)-2-甲氧基苯基)乙酮的制备

将1-(5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮(200mg，0.73mmol)加入到DMSO(5mL)中，加入碳酸钾(605mg，4.4mmol)，最后加入二甲胺盐酸盐(179mg，2.2mmol)，加完后升温到80℃搅拌过夜。将反应液缓慢滴加到水中，析出固体，过滤，干燥，得到本步的标题化合物(218mg，收率：99％)。

第二步：1-(5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-(二甲基氨基)-2-甲氧基苯基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙酮的制备

将第一步所得化合物(218mg，0.73mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，加入2-溴-6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(194mg，1.1mmol)和叔丁醇钠(175mg，1.8mmol)，氮气置换，加入Pd₂(dba)₃(13mg，0.01mmol)和Xantphos(17mg，0.02mmol)，并加热到90℃搅拌过夜。然后将反应液冷却，加水，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，用制备高效液相色谱纯化，得到本步的标题化合物(145mg，收率：41％)。

第三步：1-(5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基苯基)-2-(6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙酮的制备

将第二步所得化合物(145mg，0.30mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却体系到0℃，滴加三溴化硼(716mg，3.0mmol)，滴加完毕后室温搅拌2小时。然后在0℃滴加水，用碳酸氢钠溶液调pH至8，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩得到本步的标题化合物粗品(110mg)。

第四步：6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-7-(二甲基氨基)-3-(6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4H-色烯-4-酮的制备

将第三步所得化合物(110mg，0.23mmol)溶于DMF-DMA(5mL)和DMF(1mL)中，40℃搅拌过夜。浓缩反应液，用制备高效液相色谱纯化，得到标题化合物(10mg)。

MS m/z(ESI)：482[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.93(s，1H)，8.88(s，1H)，8.34-8.32(m，1H)，8.09-8.07(m，2H)，7.83-7.80(m，2H)，7.23(s，1H)，7.17(s，1H)，5.46(s，1H)，2.6(s，6H)，1.87-1.83(m，1H)，1.53-1.51(m，6H)，0.83-0.80(m，2H)，0.75-0.70(m，2H)。

采用与上述实施例1-6类似的以及本领域技术人员已知的合成方法，制备了如下表1中的化合物：

表1

药效筛选方法及数据

实验例1：ASK1酶活抑制试验

1.1试验方法

采用KinEASE-STK(Cisbio)试剂盒测定化合物对ASK1酶的抑制作用。在室温下，将ASK1酶与不同浓度的测试化合物预孵育30分钟后加入底物和三磷酸腺苷(ATP)启动反应。在室温下孵育120分钟后加入TK抗体-穴状化合物以及抗生蛋白链菌素-XL665后进行检测。以溶媒组(DMSO)为阴性对照，缓冲剂组(不含ASK1酶)为空白对照，通过下式计算不同浓度的测试化合物的相对抑制活性百分比：

相对抑制活性百分比＝1-(不同浓度的测试化合物组-缓冲剂组)/(溶媒组-缓冲剂组)＊100％

将不同浓度的化合物组的相对抑制活性百分比相对于化合物浓度作图，按照四参数模型拟合曲线，通过下式计算IC₅₀值：

y＝min+(max-min)/(1+(x/IC₅₀)^(-Hillslope))

其中y为相对抑制活性百分比，max和min分别为拟合曲线的最大值与最小值，x为化合物的对数浓度，Hillslope为曲线斜率。

1.2试验结果

按照上述方法测定化合物对ASK1活性的抑制作用，结果如表2所示：

表2

化合物编号	IC<sub>50</sub>(nM)
		1	5.1
2	1.3
		3	0.7
4	1.6
		5	0.7
6	0.4

1.3试验结论

如表2所示，本发明的化合物均对ASK1酶有较强抑制活性。

实验例2：大鼠药代动力学(PK)研究

分别通过静脉(IV)和灌胃(PO)给予雄性SD大鼠本发明的化合物，考察药代动力学特点。IV和PO的给药剂量分别是1mg/kg和5mg/kg，IV的溶媒为5％DMSO∶5％Solutol∶90％生理盐水，PO的溶媒为0.5％MC。IV和PO给药后在不同时间点收集血液，血液采用EDTA.K₂抗凝，离心后得到血浆样品，保存于-80℃。血浆样品经沉淀蛋白处理后进行LC-MS/MS分析。应用WinNonlin6.3软件，采用非房室模型计算药代动力学参数，结果见表3和表4。

表3：IV给药的化合物在大鼠体内的药代动力学参数

如表3所示，通过以1mg/kg的剂量IV给药的本发明的化合物2和化合物6在大鼠体内的暴露量(AUC_last)分别为2727h＊ng/mL和3218h＊ng/mL，对应的最大血药浓度(C_max)分别为860ng/mL和989ng/mL，表明本发明的化合物2和化合物6通过Ⅳ给药在大鼠体内具有优良的药物暴露量。

表4：PO给药的化合物在大鼠体内的药代动力学参数

如表4所示，通过以5mg/kg的剂量PO给药的本发明的化合物2和化合物6在大鼠血液的AUC_last分别为13381h＊ng/mL和8580h＊ng/mL，生物利用度分别为98.1％和53.1％，表明本发明的化合物2和化合物6通过PO给药在大鼠体内具有优良的药物暴露量和优良的生物利用度。

本发明的其他化合物也具有与上述相近的AUC_last值、C_max值以及生物利用度，在大鼠体内具有与上述相类似的药代动力学性质。

尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解，根据已经公开的所有教导，可以对本发明的细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims

1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：

表示单键或双键，其中至多只含有一个双键；

Q选自C和N；

Y选自C(R⁴)、C(R⁴)(R⁵)、N(R⁴)和O；

Z选自C(R⁴)和C(R⁴)(R⁵)；并且

R⁴和R⁵各自独立地选自氢、C_1-6烷基和C_3-6环烷基。

2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其具有式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的结构，其中：

R¹、R²、R³和R⁴定义如权利要求1中所述。

3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R¹为5元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和C_3-6环烷基；优选地，R¹独立地为咪唑基，所述咪唑基任选地被一个或两个甲基、乙基、异丙基、环丙基或三氟甲基取代；更优选地，R¹独立地为4-环丙基-1H-咪唑-1-基。

4.权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R²选自卤素、N(R⁴)(R⁵)、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和C_3-6环烷基，R⁴和R⁵如权利要求1中所定义；优选地，R²选自氟、氯、溴、碘、二甲胺基、C_1-4烷基、C_1-4氟代烷基和C_3-6环烷基；更优选地，R²选自氟、氯、二甲胺基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基和二氟甲基。

5.权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R³选自C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷基-O-C_1-4烷基或C_3-6环烷基；优选地，R³选自甲基、乙基、异丙基或环丙基；更优选地，R³为异丙基。

6.权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R⁴和R⁵各自独立地选自氢、C_1-4烷基和C_3-6环烷基；优选地，R⁴和R⁵各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基。

7.权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物选自：

8.药物组合物，其包含权利要求1-7任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及任选地，一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

9.权利要求1-7任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或权利要求8的药物组合物在制备作为凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂的药物中的用途。

10.权利要求1-7任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或权利要求8的药物组合物在制备用于治疗ASK1介导的疾病或病症的药物中的用途。

11.权利要求10的用途，其中所述ASK1介导的疾病或病症选自慢性脂肪性或纤维性变性引起的病症和疾病，例如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，原发性硬化性胆管炎，肝外胆汁郁积性病症；肝纤维化；肝的梗阻性或慢性炎性紊乱；肝硬化；与酒精引发的肝硬化或与病毒传染性形式的肝炎相关的胆汁郁积性和纤维变性效果；自身免疫性疾病；呼吸道疾病(包括COPD，特发性肺纤维化(IPF)和急性肺损伤)；炎性疾病；慢性肾病；心血管疾病；糖尿病(包括糖尿病肾病和糖尿病的其他并发症)以及神经变性疾病。