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CN109942600A - 一种依度沙班的制备方法 - Google Patents

一种依度沙班的制备方法 Download PDF

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CN109942600A
CN109942600A CN201910298424.3A CN201910298424A CN109942600A CN 109942600 A CN109942600 A CN 109942600A CN 201910298424 A CN201910298424 A CN 201910298424A CN 109942600 A CN109942600 A CN 109942600A
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吕关锋
肖江
郭荣耀
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Inner Mongolia Jingdong Pharmaceutical Co ltd
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BEIJING SIHUANKEBAO PHARMACEUTICAL Co Ltd
Inner Mongolia Jingdong Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及对甲苯磺酸依度沙班水合物及其中间体的制备新路线和新方法。包括：制备了具有高反应活性的化合物109A4x；采用新的合成方法制备化合物109C6x；制备了新的化合物109E8‑01、109E9x、109T7‑01；并用上述中间体制备得到对甲苯磺酸依度沙班水合物。新方法和新路线避免了需要深冷的反应步骤，避免了用危险的单质硫和高风险的正丁基锂、高危险性的叠氮化合物。总之，本发明的方法更利于安全、简便并有效降低成本的工业化规模来制备对甲苯磺酸依度沙班水合物及其关键中间体。

Description

一种依度沙班的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及对甲苯磺酸依度沙班水合物及其关键中间体制备新方法。对甲苯磺酸依度沙班水合物结构如下：
当前已报道的部分关键中间体结构如下：
本发明涉及到的部分中间体结构如下：
背景技术
第一三共(Daiichi Sankyo)株式会社研发的对甲苯磺酸依度沙班水合物于2011年4月22日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市；2015年1月8日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市；2015年6月19日获欧洲药物管理局(EMA)批准上市。由第一三共株式会社在日本上市销售，商品名为
对甲苯磺酸依度沙班是一种直接抗凝血Xa因子抑制剂。用于治疗全膝关节置换术、全髋关节置换术或髋关节骨折手术后患者的静脉血栓栓塞症。
为口服片剂，每片含有15mg或30mg依度沙班。推荐剂量为成人每次30mg，每日1次。其适应症包括：中风；中风和全身性栓塞；静脉血栓栓塞；深静脉血栓；缺血性脑卒中；肺血管阻塞症。
目前制备Edoxaban tosylate hydrate主要路线如下：
109TM-11路线一(US2005119486A1)：
该路线中用手性胺化合物109B9-01与草酰胺衍生物的锂盐109A3-10在缩合剂作用下生成酰胺；在酸性条件下脱去Boc-保护基；再与2-噻唑甲酸衍生物锂盐109C6-10在缩合剂条件下成酰胺，制备得到依度沙班。其中手性胺化合物109B9-01需要用到高危险的叠氮化钠，详细路线参阅下文109B9x路线一的合成。
109TM-11路线二(US2005119486A1)：
该路线中用手性叠氮化合物109B8-01为起始原料，先脱去Boc保护，与2-噻唑甲酸衍生物锂盐109C6-10在缩合剂条件下成酰胺，再将叠氮基还原成氨基，与草酰胺衍生物的锂盐109A3-10在缩合剂作用下生成酰胺，制备得到依度沙班。其中手性叠氮化合物109B8-01需要用到高危险的叠氮化钠，详细路线参阅下文109B9x路线一的合成。
109TM-11路线三(US2009105491A1)：
该路线与109TM-11路线一类似，使用的三类关键中间体109B9x、109Ax、109C6x是相应的更容易纯化和更高质量的衍生物形式。其中，109B9-11选用草酸盐水合物，大大降低游离碱109B9-01中各种非对映异构体和对映异构体的含量和其中氯代物、烯胺衍生物的含量；109A1-10选用其乙酯衍生物盐酸盐，和使用其锂盐相比，可以省略掉相对昂贵的缩合剂(如EDCI和HOBt)，且乙酯盐酸盐本身的质量也能做得非常高；选用本身的质量能控制得很好的109C6-20也比用其锂盐更容易和精确地进行化学计量。因此，在制备依度沙班的过程中能更好地控制其最终目标产物的各项质量指标。
其中部分关键中间体的主要路线如下：
109Ax的合成路线(US2005119486A1)：
该路线用5-氯-2-氨基吡啶和草酰氯单乙酯反应得到109A1-10，经游离得到109A1-00，再经酯交换得到109A2-00，经氢氧化锂水解得到相应的锂盐109A3-10形式；上述所涉及到的不论是乙酯、甲酯(或其相应的盐酸盐形式)、或羧酸锂盐形式都是可以直接用于制备依度沙班中间体的。对比上述所示的依度沙班的合成路线，选用具有活性的酯形式更有利于节约成本。
109B9x路线一(US2005119486A1)：
该路线以外消旋的3-环己烯-1-甲酸为起始原料，经拆分后，分离出(1S)-3-环己烯-1-甲酸，再经碘代成内酯得到109F1-01，在碱性条件下，经酯交换开内酯环再闭环得到环氧化合物109F3-01，经叠氮化钠开环后得到相应的叠氮化物109F4-01，再Boc酸酐存在下，经Pd/C催化加氢得到相应的Boc-保护的氨基衍生物109F6-01，经磺酸酯化和叠氮化钠取代得到叠氮化合物109F8-01，经水解得到相应的羧酸化合物109F9-01，与二甲胺盐酸盐在缩合剂作用下得到相应的酰胺109B8-01，叠氮基经还原得到相应的氨基化合物109B9-01。该路线通过加入昂贵的单质碘来实现环氧化合物109F3-01的合成，其中碘仅作为离去基以达到中间体手性选择的作用，且并非是不可替代的，从成本控制角度上讲，是非常不合适的；该路线需两次用到高危险的叠氮化钠得到的叠氮化物中间体都需要用到昂贵的Pd/C来催化还原；并且，在非常靠后的步骤中才引入N，N-二甲基酰胺基团；综合上述原因，该路线对于生产安全的控制、成本的降低都非常不利，不适合于工业化规模的生产。
109B9x路线二(US2005119486A1)：
该路线是109B9x路线一的衍生路线；继承了109B9x路线一的不足，还增加了Pd/C催化氢化的次数；综合上述原因，该路线对于生产安全的控制、成本的降低都非常不利，不适合于工业化规模的生产。
109B9x路线三(US2016016974A1)：
该路线利用Burgess-type试剂与氨基物109B5-01反应得到磺酰二胺衍生物109D3-01，再将磺酰胺邻位的羟基转化成磺酸酯，十分巧妙地经磺酰化的三元氮杂环衍生物中间态后再重排扩环得到化合物109D6-01，再经水解得到中间体109B9-01，通过成草酸盐(包括其水合物)纯化，得到高纯度的中间体。该路线采用叔丁醇制备Burgess-type试剂，我们在研究该工艺的时候发现：在制备109D3-01时，当投料量5kg～10kg级别的规模上，在后处理过程中，产物109D3-01很容易分解，并造成收率大幅降低，我们随后的研究发现，造成该后果的原因在于化合物109D3-01结构中的磺酰氨基甲酸叔丁酯基团并不是非常稳定；因此，该路线在实现工业化大规模生产的过程中还需要做很多更细致的研究，以期达到更好的效果。
109C6x路线一(US2005119486A1)：
该路线以4-氨基吡啶为起始原料与Boc-酸酐反应得到109H1-00，在深冷条件下并用正丁基锂与单质硫的组合制备得到化合物109H2-00，与甲酸关环反应得到噻唑并吡啶化合物109H3-00，再与碘甲烷反应得到相应的吡啶季铵盐类化合物109H4-10，经硼氢化钠还原得到相应的还原产物109C4-00，再次在深冷条件下，用正丁基锂与二氧化碳气体制备得到相应的羧酸锂盐，经盐酸中和并成盐得到化合物109C6-20。该路线两次用到深冷条件并且两次用到昂贵且极容易着火的正丁基锂，还需要用到易燃易爆的单质硫，需要通入二氧化碳作为羧基化来源；期间还需用到沸点极低且昂贵的碘甲烷作为N-烷基化试剂；从生产安全的角度讲存在的隐患较多，且不利于控制成本，不适合于工业化规模的生产。
109C6x路线二(US2005119486A1)：
该路线以N-Boc-4-哌啶酮为起始原料与单氰胺水溶液和单质硫环合得到相应的噻唑胺109J1-00，用亚硝酸叔丁酯和溴化物通过重氮化反应将氨基转化成相应的溴代物109J2-00，脱去Boc保护基得到109J3-00，再与碘甲烷反应得到109C3-00，在深冷条件下，用正丁基锂与二氧化碳气体制备得到相应的羧酸锂盐，经盐酸中和并成盐得到化合物109C6-20。该路线因Boc-保护基的存在，需要用到相对比较贵的亚硝酸叔丁酯作为重氮化试剂，需要用到沸点极低且昂贵的碘甲烷作为N-烷基化试剂，需要用到易燃易爆的单质硫，需要用到深冷条件并且需用到昂贵且极容易着火的正丁基锂，从生产安全的角度讲存在的隐患较多，且不利于控制成本，不适合于工业化规模的生产。
109C6x路线三(US9233980B2)：
该路线以N-甲基-4-哌啶酮为起始原料与单氰胺水溶液和单质硫环合得到相应的噻唑胺109C2-00，与氢溴酸成盐得到109C2-10，用亚硝酸钠氢溴酸通过重氮化反应将氨基转化成相应的溴代物109C3-00，在深冷条件下，用正丁基锂与二氧化碳气体制备得到相应的羧酸锂盐，经盐酸中和并成盐得到化合物109C6-20。该路线需要用到易燃易爆的单质硫，需要用到深冷条件并且需用到昂贵且极容易着火的正丁基锂，从生产安全的角度讲存在的隐患较多，且不利于控制成本，不适合于工业化规模的生产。
发明内容
本发明提供了对甲苯磺酸依度沙班水合物新的合成路线，制备了相应中间体；并用新的中间体往后制备出对甲苯磺酸依度沙班水合物。其特征在于以下步骤：
1)制备了与化合物109A1-00、109A2-00、109A3-10同样具有高反应活性的新的化合物109A4x(包括109A4-10及其游离碱109A4-00)；
2)以3-环己烯-1-甲酸为起始物料，经(αR)-α-甲基苄胺成盐拆分、卤代、氨酯交换、脱氢卤酸、氨解开环得到氨基醇(或经氯化氢成盐提纯得到相应的盐酸盐)109B5x；其中X表示卤素；
3)用苄醇和氯磺酰异氰酸酯以及三乙胺反应制备得到Burgess-type试剂；
4)Burgess-type试剂与109B5x经磺酰胺化、磺酰酯化、三元氮杂化、重排成五元环、水解、Boc-保护、得到化合物109E8-01，再脱Cbz-保护得到109E9-01，与草酸成盐提纯得到109E9x；其中R2表示C1-C4直链或支链烷基、苯基或者取代的苯基；
5)以化合物1-甲基-4-哌啶酮为原料，经溴代、再与硫脲环合、经重氮化溴代、还原脱溴、傅克酰基化、三卤代酮水解反应得到相应的羧酸衍生物109C6x；
6)以化合物109E9x(包括游离碱及其草酸盐或其草酸盐水合物)为原料与化合物109C6x进行缩合、脱Boc-保护、再与化合物109A4x进行酰胺化反应得到Edoxaban游离碱，与对甲苯磺酸一水合物在水存在条件下成盐制备得到对甲苯磺酸依度沙班水合物；
7)以109E7x(包括游离碱及其草酸盐或其草酸盐水合物)为原料与化合物109A4x进行酰胺化反应、脱Cbz-保护基、再与化合物109C6x进行缩合反应得到依度沙班游离碱，与对甲苯磺酸一水合物在水存在条件下成盐制备得到对甲苯磺酸依度沙班水合物；
其中：
步骤1)所述的制备化合物109A4x的方法，反应温度为0～60℃，优选0～10℃。
步骤2)所述的制备化合物109B5x及其盐的方法，得到化合物109B5-01后，通过加入溶剂如甲苯、乙腈、乙醇、异丙醇、丁醇或其任意比组合，将残留的水分通过共沸的方式移除出体系，优选甲苯；再用乙酸乙酯溶解残留物，加入氯化氢/低级醇溶液，优选氯化氢/乙醇溶液；成盐得到高纯度化合物109B5-11。
步骤3)所述的制备化合物109E2x的方法，制备得到氯磺酰氨基甲酸苄酯后，与脂肪叔胺反应得到内盐，即Burgess-type试剂；其中R21，R22，R23表示C1-C4直链或支链烷基，优选乙基，即用三乙胺；反应溶剂选用乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯，优选乙腈。
步骤4)所述的制备化合物109E4x、化合物109E7x和化合物109E9x的方法，制备化合物109E4x所用磺酰化试剂选用C1-C4低碳烷基磺酰氯、苯磺酰氯或取代苯磺酰氯(如邻氯苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯)，优选甲基磺酰氯，即R2优选为甲基；成盐提纯化合物109E7x和化合物109E9x，选用草酸，得到相应的草酸盐或草酸盐水合物；脱Cbz-保护的催化剂选用Pd/C、Pd(OH)2/C、PdCl2等，优选Pd/C；氢源选用甲酸铵、H2、甲酸等，优选甲酸铵。
步骤5)所述的制备化合物109C2-10、化合物109C4-00以及化合物109C6x的方法，α-溴代羰基物109C1-10与硫脲在甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇中加热环合得到化合物109C2-10，优选乙醇；脱溴制备化合物109C4选用具有还原性的亚硫酸盐类或催化加氢用还原，优选连二亚硫酸钠(保险粉)；化合物109C5-00可以分离出来，也可用不分离直接往后制备相应的109C6x。
步骤6)所述的制备化合物对甲苯磺酸依度沙班水合物的方法，以109E9x为原料与化合物109C6x进行缩合反应得到化合物109T5-01，通式109E9x表示的化合物优选其游离碱，即109E9-01，通式109C6x表示的化合物优选其盐酸盐，即109C6-20；脱Boc-保护后与109A4x(即109A4-00或其盐酸盐109A4-10)进行酰胺化反应得到Edoxaban游离碱。
步骤7)所述的制备化合物对甲苯磺酸依度沙班水合物的方法，以109E7x为原料与化合物109A4x(即109A4-00或其盐酸盐109A4-10)进行酰胺化反应得到化合物109T7-01，再脱去Cbz-保护基得到109T2x；再与化合物109C6x进行酰胺化反应得到依度沙班游离碱。其中，脱Cbz-保护的方法分为：
一、非均相催化脱保护：贵金属催化剂选用Pd/C、Pd(OH)2/C、PdCl2等，氢源选用甲酸、甲酸铵、H2等，优选Pd/C+甲酸组合；
二、均相脱保护：三氟乙酸、氯化钯+三乙基硅烷+二氯甲烷组合、氢溴酸+冰醋酸组合、三甲基碘硅烷+三乙胺+乙腈组合，优选三氟乙酸；109T2x通式中，HB表示脱Cbz-保护后成盐的酸，如：氢溴酸、三氟乙酸、盐酸、甲磺酸；r＝1或者2。
综上，本发明采用新的合成路线和方法制备了依度沙班的新的中间体，并用这些中间体制备了对甲苯磺酸依度沙班水合物。
一、制备了可用于对甲苯磺酸依度沙班水合物合成的高反应活性中间体109A4x；不论是是其游离碱形式还是其盐酸盐形式，在后续的氨酯交换反应中，均具有高反应活性。
二、制备了可用于对甲苯磺酸依度沙班水合物合成的中间体109E7x、109E9x；并用其与109A4x与109C6x通过不同的对接方式制备得到对甲苯磺酸依度沙班水合物。在制备化合物109E7x与化合物109E9x的过程中涉及的中间体109E3-01与上文提到的109B9x路线三中涉及到的化合物109D3-01相比，109E3-01的本身的结构更稳定，更容易在大规模工业化生产过程中得以实施，收率也能够保持稳定，所得到的产品质量更好，从而影响到后续磺酸酯109D4-01和相应的109E4-01的收率和质量：在109B5-11投料量放大至5kg～10kg级别上，通过平行对照实验(参见实施例30与实施例31)，所得109D4-01的摩尔收率是57.5％，而相应的109E4-01的摩尔收率是87.6％。在制备109E7-01的后处理过程中，本发明采用了更简单的后处理方法，避免了文献US2016016974A1中用甲苯热萃取产物的方法，因反应体系中含有吡啶、三乙胺、氢氧化钠等有恶臭或者高腐蚀性的物料，如果采用文献中的热萃取方法，稍不注意就很容易发生安全事故，且热萃取过程中很难避免可挥发性有机物散逸到大气中造成污染。采用本发明中制备手性胺中间体的方法，可避免使用高危险的叠氮化钠，尽量减少昂贵的Pd/C催化剂的使用。
三、采用新的路线和新的方法制备了可用于对甲苯磺酸依度沙班水合物合成的中间体109C6x；本发明中利用α-溴代酮中间体和硫脲环合制备了相应的噻唑胺109C2-10，从而避免使用易燃易爆的单质硫；在制备109C4-00中，本发明虽然需要经过溴代，再采用保险粉还原脱溴的方法，但是直接得到了高纯度的109C4-00，且无需成盐纯化再游离，可直接用于下一步反应；重氮化溴代与保险粉还原两步的总收率达到62.8％；如果用噻唑胺硫酸盐109C2-20在重氮化后用次磷酸水溶液直接脱氨基的方法，直接所得109C4-00的纯度不够高，还需要成盐提纯后重新游离才能够使用，脱氨基、成盐、重新游离三步的总收率是35.0％；通过对照实验，本发明的改进方法更具有优势(参见实施例37至实施例38与实施例39至实施例40的对比数据)。而且采用重氮化后用次磷酸水溶液脱氨基的方法，需要大量的硫酸为反应溶液，反应液会产生大量的黏油状物质，造成萃取分液非常困难；大大增加了废水废液，对环境很不友好。
缩略语：
具体实施方式
实施例1 2-[(5-氯-2-吡啶)氨基]-2-氧代乙酸烯丙酯盐酸盐的合成
往反应瓶中加入1000g乙腈，加入200g(1.556mol)2-氨基-5-氯吡啶，加热至30～35℃，滴加255g(1.717mol)草酰氯单烯丙酯，滴加过程控温不超过50℃；滴加完毕后，保温在45～50℃反应3～4hr。反应完毕后，降温至0～5℃保温约2～4hr。过滤，收集固体；将所得湿品加入到1500g水中，室温打浆2～3hr；过滤，用水淋洗，收集固体，烘干得到109A4-10干品约416g(理论量：431.1g)。收率96.5％。
实施例2 2-[(5-氯-2-吡啶)氨基]-2-氧代乙酸烯丙酯的合成
往反应瓶中加入900g乙酸乙酯；加入100g(360.9mmol)109A4-10；搅拌下，加入40g(395.3mmol)三乙胺，加热至40～45℃，保温搅拌约3～5hr；趁热过滤，收集滤液；减压浓缩乙酸乙酯，得到残留物约95g。往残留物中加入约50g乙酸乙酯，搅拌使其分散均匀，再加入300g石油醚，加热至40～45℃，搅拌约1hr；冷却至0～5℃保温约1～2hr。过滤，收集固体，烘干，得到109A4-00干品约77g(理论量：86.8g)。收率：88.7％。
实施例3 2-[(5-氯-2-吡啶)氨基]-2-氧代乙酸烯丙酯的合成
往反应瓶中加入1500g乙酸乙酯，300g水；加入150g(541.3mmol)109A4-10；滴加54g(642.8mmol)碳酸氢钠与600g水配制成的溶液，调节至pH＝8；保温在20～25℃搅拌萃取；分液，水相再用约750g乙酸乙酯萃取；合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤一次；加入无水硫酸钠干燥；过滤，收集滤液；减压浓缩乙酸乙酯，得到残留物约136g。往残留物中加入约260g乙酸乙酯，搅拌使其分散均匀，再加入400g石油醚，加热至40～45℃，搅拌约1hr；冷却至0～5℃保温约1～2hr。过滤，收集固体，烘干，得到109A4-00干品约124g(理论量：130.3g)。收率：95.1％。
实施例4 2-[(5-氯-2-吡啶)氨基]-2-氧代乙酸烯丙酯的合成
往反应瓶中加入1200g乙酸乙酯，加入100g(777.8mmol)2-氨基-5-氯吡啶，加入83g(820.2mmol)三乙胺，用冰盐水冷却至0～5℃，滴加120g(807.8mmol)草酰氯单烯丙酯，滴加过程控温不超过10℃；滴加完毕后，撤去冰盐浴，自然回温至室温，搅拌过夜。反应完毕后，加入600g水，搅拌洗涤，分出有机相，用饱和食盐水溶液洗涤一次；加入无水硫酸钠干燥；过滤，收集滤液；减压浓缩乙酸乙酯，得到残留物约145g。往残留物中加入500g石油醚，加热至40～45℃，搅拌约1～2hr；冷却至0～5℃保温约1～2hr。过滤，收集固体，烘干，得到109A4-00干品约130g(理论量：187.2g)。收率：69.4％。
实施例5 2-[(5-氯-2-吡啶)氨基]-2-氧代乙酸烯丙酯的合成
往反应瓶中加入1500g乙酸乙酯，加入300g(2.334mol)2-氨基-5-氯吡啶，用冰盐水冷却至0～5℃，滴加360g(2.423mol)草酰氯单烯丙酯，滴加过程控温不超过10℃；滴加完毕后，撤去冰盐浴，自然回温至室温，搅拌过夜。反应完毕后，过滤，用水淋洗，收集固体；将所得固体分散于600g乙酸乙酯与600g水的混和液中，控温在20～25℃，滴加205g(2.440mol)碳酸氢钠与2200g水配制成的溶液，调节至pH＝8；冷却至0～5℃保温析晶约3～4hr；过滤，用石油醚淋洗，收集固体，烘干得到109A4-10干品约431g(理论量：561.6g)。收率76.7％。
实施例6 2-[(5-氯-2-吡啶)氨基]-2-氧代乙酸烯丙酯盐酸盐的合成
往反应瓶中加入500g乙酸乙酯，加入100g(415.5mmol)109A4-00，冷却至5～10℃，滴加45g(444.3mmol)浓盐酸，滴加过程控温不超过15℃；滴加完毕后，室温搅拌约6～8hr。降温至5～15℃保温约1hr。过滤，用水淋洗，收集固体，烘干得到109A4-10干品约96g(理论量：115.2g)。收率83.3％。
实施例7 (1S)-3-环己烯-1-甲酸-(αR)-α-甲基苄胺盐的合成
往反应瓶中加入2300g乙酸乙酯，70g水，再加入500g(3.963mol)3-环己烯-1-甲酸，加热至50℃～55℃，控温不超过65℃，滴加480g(3.961mol)(αR)-α-甲基苄胺；滴加完毕后，升温至65℃～70℃，使固体完全溶解，再搅拌1hr，室温搅拌过夜，冷却至0～5℃保温约2～3hr；过滤，收集固体，得到的湿品继续用含水量约3％的乙酸乙酯(每次用量约2400g～1500g，根据每次拆分精制后数量所得数量相应调整用量)拆分精制约5～7次。拆分至产品比旋值约在-40°为止。烘干得到109B1-11干品约273g(理论量：490.1g)。收率：55.7％。(c＝1，in methanol)。
实施例8 (1S，4S，5S)-4-溴-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮的合成
往反应瓶中加入500g乙腈，加入250g(1.011mol)109B1-11，用冰盐浴冷却至0～5℃，控温在10℃以下，将305g(1.067mol)5，5-二甲基二溴海因分批加入到反应体系中。加完后，保温在10℃以下反应1～2hr，再在室温搅拌过夜。反应完后，往反应液中加入500g乙酸乙酯，再加入20g无水硫代硫酸钠与500g水配成的溶液，搅拌萃取洗涤，静置，分液；水相用300g乙酸乙酯萃取；合并有机相，用饱和食盐水洗涤两次；减压浓缩干溶剂，往残留物中加入500g异丙醇，加热至45～50℃分散，冷却至0℃以下析晶2～3hr。过滤，收集固体，烘干得到109B2-01干品约158g(理论量：207.3g)。收率：76.2％。
实施例9 (1S，3S，4S)-4-溴-3-羟基-N，N-二甲基环己基甲酰胺的合成
往反应瓶中加入660g乙酸乙酯，加入150g(731.5mmol)109B2-01，用冰盐浴冷却至0～5℃，加入330g(～2.93mol)40％二甲胺水溶液，保温在0～5℃反应24hr。反应完后，往反应液中加入150g(713.8mmol)一水柠檬酸与150g水配成的溶液；充分搅拌萃取，静置，分液；水相再用乙酸乙酯萃取(180g+90g)。合并有机相；减压浓缩，所得残留物109B3-01不必纯化，按照理论量(183.0g)往后投料。
实施例10 (1S，3S，6R)-N，N-二甲基-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酰胺的合成
往实施例9所得的109B3-01(理论量：183.0g，731.5mmol)残留物中加入750g二氯甲烷，搅拌全溶后，滴加41g氢氧化钠与164g水配制成的溶液，滴加完毕后，保温在20～25℃反应4～6hr。反应完后，往反应体系中加入90g水，充分搅拌，静置，分液；水相再用二氯甲烷萃取(180g+90g)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩干二氯甲烷，所得残留物109B4-01约113g(理论量：123.8g)。收率：91.3％。
实施例11 (1S，3R，4R)-3-氨基-4-羟基-N，N-二甲基环己基甲酰胺的合成
往反应瓶中加入103.0g(608.7mmol)109B4-01，加入515g(～7.55mol)25～28％浓氨水，加热至40℃反应10～12hr。反应完毕后，直接减压浓缩干，所得残留物109B5-01可以不必纯化，按照理论量(113.4g，608.7mmol)往后投料。
实施例12 (1S，3R，4R)-3-氨基-4-羟基-N，N-二甲基环己基甲酰胺盐酸盐的合成
参照实施例9～实施例11的制备方法，投料242g(1.180mol)109B2-01，得到109B5-01残留物。往该残留物中加入约500g～600g甲苯，加热回流分水，分水完毕后，减压浓缩干甲苯，冷却至15～25℃，加入900g乙酸乙酯；搅拌均匀，冷却至0～5℃，滴加190g(～1.30mol)25％的氯化氢乙醇溶液，滴加完毕后，保温在0～5℃，搅拌析晶2～3hr。过滤，用适量乙酸乙酯淋洗，收集固体，烘干得到109B5-11干品约233g(理论量：262.8g)。收率：88.7％。
实施例13 (1S)-3-环己烯-1-甲酸的合成
往反应瓶中加入3000g甲基叔丁基醚，1000g水，再加入参照实施例7制备方法所得的500g(2.022mol)109B1-11，冷却至10℃～20℃，控温不超过25℃，滴加250g(～2.47mol)盐酸(～36％)；滴加完毕后，保温在15～25℃搅拌约3～5hr；静置，分液，有机相用1000g(～1.37mol)5％稀盐酸水溶液洗涤一次；分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩甲基叔丁基醚，得到残留物109B1-01约258g(理论量：255.0g)。收率＞100％。
实施例14 (1S，4S，5S)-4-碘-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮的合成
往实施例13所得的109B1-01(理论量：255.0g，2.022mol)残留物中加入1000g二氯甲烷，搅拌全溶后，滴加135g(1.274mol)碳酸钠与1350g水配制成的溶液，滴加完毕后，降温至10～20℃，控温不超过20℃，分批加入540g(2.128mol)单质碘，加完后，保温反应3～5hr。反应完后，往反应体系中加入500g(3.163mol)硫代硫酸钠与1500g水配制成的溶液，充分搅拌约1～2hr；控温不超过45℃，减压浓缩体系中的二氯甲烷，至二氯甲烷浓缩干；浓缩完毕后，降温至15～20℃，保温析晶2～3hr。过滤，滤饼用水淋洗，收集固体，烘干得到109B2-L3干品约473g(理论量：509.5g)。收率：92.8％。
实施例15 (1S，3S，4S)-4-碘-3-羟基-N，N-二甲基环己基甲酰胺的合成
参照实施例9的制备方法，投料120g(476.1mmol)109B2-L3；得到109B3-L3约135g(理论量：141.5g)。收率：95.4％。
实施例16 (1S，3S，6R)-N，N-二甲基-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酰胺的合成
参照实施例10的制备方法，投料130g(437.5mmol)109B3-L3；得到109B4-01油状物约65g(理论量：74.0g)。收率：87.8％。
实施例17 N-[[[(苄氧)羰基]氨基]磺酰基]-N，N-二乙基乙铵鎓内盐(109E2-00)的合成
往反应瓶中加入400g乙腈，加入73g(675.1mmol)苄醇，用冰盐水冷却至-5～0℃；滴加95g(671.2mmol)氯磺酰异氰酸酯，滴加过程控温在0～5℃之间；滴加完毕后，保温搅拌约30～40min(此时，生成物为109E1-00)；控温不超过5℃，滴加143g(1.413mol)三乙胺，滴加完毕后，保温搅拌约30～40min；保温备用。所得为109E2-00/乙腈悬浊液(Burgess-type试剂)，无需进一步处理，按照理量(211.0g，671.2mmol)用于下一步反应。
实施例18 N-[[[(1R，2R，5S)-5-[(二甲氨基)羰基]-2-羟基环己基]氨基]磺酰基]氨基甲酸苄酯的合成
往实施例11中所得残留物109B5-01(理论量：113.4g，608.7mmol)中加入400g水，冷却至-5～0℃，控温不超过10℃，加入36g(900.0mmol)氢氧化钠与144g水配制成的溶液；加完后，冷却至0～5℃；再将实施例17中制备的Burgess-type试剂(109E2-00/乙腈悬浊液)(理论量：211.0g，671.2mmol)全部加入到冷却的109B5-01氢氧化钠水溶液中。加完后，保温在0～5℃搅拌反应2～4hr。反应完毕后，加入165g(～1.63mol)36％盐酸与165g水配制成的溶液，调节反应液pH＝2～3；调节完毕后，往反应体系中加入500g乙酸乙酯，充分搅拌萃取；静置，分液；水相再用乙酸乙酯萃取两次(360g+240g)。合并有机相；用饱和盐水洗涤一次；分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩干乙酸乙酯；往所得的残留物中加入1000g二氯甲烷，再加入无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，得到109E3-01/二氯甲烷溶液，无需进一步处理，按照理论量(243.2g，608.7mmol)往后投料。
实施例19 N-[[[(1R，2R，5S)-5-[(二甲氨基)羰基]-2-[(甲磺酰)氧基]环己基]氨基]磺酰基]氨基甲酸苄酯的合成
往实施例18中所得109E3-01/二氯甲烷溶液(理论量：243.2g，608.7mmol)中加入85g(840.0mmol)三乙胺，用冰盐水冷却至-5～0℃，控温不超过10℃，滴加83g(724.6mmol)甲磺酰氯；滴加完毕后，保温在5～10℃反应2～3hr。反应完毕后，往反应体系中加入750g水；用冰盐水冷却至-5～0℃，保温搅拌析晶3～5hr；过滤，用水淋洗，收集固体，烘干，得到109E4-01干品约223g(理论量：290.7g)。收率：76.7％。
实施例20 N-[[[(1R，2R，5S)-5-[(二甲氨基)羰基]-2-羟基环己基]氨基]磺酰基]氨基甲酸苄酯的合成
参照实施例17中的制备方法，投料154g(1.424mol)苄醇，得到109E2-00/乙腈悬浊液(Burgess-type试剂)。
往反应瓶中加入水500g水，加入实施例12中所得的225g(1.006mol)109B5-11；冷却至-5～0℃，控温不超过10℃，加入115g(2.875mol)氢氧化钠与230g水配制成的溶液；加完后，控温不超过5℃，将上述制备的109E2-00/乙腈悬浊液(Burgess-type试剂)全部加入到109B5-01氢氧化钠水溶液中(109B5-11游离成109B5-01)；加完后，保温在0～5℃搅拌反应2～4hr。反应完毕后，加入300g(～2.96mol)36％盐酸与300g水配制成的溶液，调节反应液pH＝2～4；调节完毕后，往反应体系中加入800g乙酸乙酯，充分搅拌萃取；静置，分液；水相再用乙酸乙酯萃取两次(600g+400g)。合并有机相；用饱和盐水洗涤一次；分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩干溶剂；得到残留物109E3-01约524g(理论量：401.9g)。收率：＞100％，按照理论量往后投料。
实施例21 N-[[[(1R，2R，5S)-5-[(二甲氨基)羰基]-2-[(甲磺酰)氧基]环己基]氨基]磺酰基]氨基甲酸苄酯的合成
将实施例20中所得109E3-01(理论量：401.9g，1.006mol)溶解于1200g二氯甲烷中，加入无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，加入125g(1.235mol)三乙胺，用冰盐水冷却至-5～0℃，控温不超过10℃，滴加120g(1.048mol)甲磺酰氯；滴加完毕后，保温在5～10℃反应2～3hr。反应完毕后，往反应体系中加入1200g水；用冰盐水冷却至-5～0℃，保温搅拌析晶3～5hr；过滤，用水淋洗，收集固体，烘干，得到109E4-01干品约438g(理论量：480.4g)。收率：91.2％。
实施例22 N-[(1R，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基]氨基甲酸苄酯(109E7-01)的合成
往反应瓶中加入380g乙腈，加入实施例19中所得190g(397.9mmol)109E4-01，加入44.5g(439.8mmol)三乙胺。将反应体系加热至58～62℃，保温反应4～5hr(109E4-01经中间态109E5-01后，转化成中间态109E6-01)；再加入160g(2.023mol)吡啶/80g(4.440mol)水配制成的溶液，继续升温至80～85℃，再反应4～5hr(中间态109E6-01开环经中间态109E7-X1，也有可能有部分经中间体109E7-X2后转化成目标产物109E7-01)；反应完毕后，将反应液冷却至室温，搅拌下，加入48g(1.200mol)氢氧化钠与48g水配制成的溶液(浓度约50％)；充分搅拌，析出固体；过滤，滤饼用乙腈淋洗，收集滤液；减压浓缩干收集的滤液，得到残留物，再加入500g乙腈，加热至30～40℃，有不溶物；再加入100g无水硫酸钠，保温30～40℃搅拌约1hr；垫硅藻土过滤，滤饼用乙腈淋洗，收集滤液；将滤液浓缩干，得到油状物约135g(理论量：127.1g)。收率：＞100％。
实施例23 N-[(1S，2R，4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-[[(苄氧)羰基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯的合成
往实施例22中所得残留物109E7-01(理论量：127.1g，397.9mmol)中加入720g四氢呋喃，冷却至10～20℃，控温不超过30℃，加入87g(398.6mmol)Boc酸酐，保温在20～30℃搅拌反应约1～2hr；反应完毕后，减压浓缩四氢呋喃；往残留物中加入水800g，用二氯甲烷萃取两次(500g+160g)；合并二氯甲烷相，用400g水洗一次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，合并滤液，减压浓缩干，得到油状物约180g(理论量：166.9g)。收率：＞100％。
实施例24 N-[(1S，2R，4S)-2-氨基-4-[[(二甲氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯的合成
往实施例23中所得残留物109E8-01(理论量：166.9g，397.9mmol)中加入800g甲醇搅拌溶解，加入10％Pd/C(含水量约54.3％)18g；加入52g(824.6mmol)甲酸铵，室温搅拌约1hr后，加热至50～55℃至反应完毕；过滤，滤渣用适量甲醇淋洗；收集滤液，减压浓缩干，得到油状物约135g(理论量：113.6g)。收率：＞100％。
实施例25 N-[(1S，2R，4S)-2-氨基-4-[[(二甲氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯草酸盐一水合物的合成
往实施例24中所得残留物109E9-01(理论量：113.6g，397.9mmol)中加入600g乙腈，搅拌加热至30～40℃，过滤去除不溶物；收集滤液，冷却至15～25℃；控温不超过30℃，将预先配制好的50.5g(400.6mmol)二水草酸与320g乙腈和50g水配制成的溶液加入到收集后冷却好的滤液中，降温至5～10℃，保温搅拌约2～3hr；过滤，滤饼用乙腈/水淋洗，收集固体；晾干，得到109E9-11干品约128g(理论量：156.5g)。收率：81.8％。
实施例26 N-[(1S，2R，4S)-2-氨基-4-[[(二甲氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯草酸盐的合成
取由实施例25中制备所得的90g(228.8mmol)109E9-11，控温在80～90℃，鼓风烘干至恒重，得到109E9-21干品约86.1g(理论量：85.9g)。收率：～100％。
实施例27 N-[(1R，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基]氨基甲酸苄酯草酸盐一水合物的合成
参照实施例22中方法，投料实施例21中所得的425g(890.0mmol)109E4-01，将所得残留物109E7-01(按照理论量：284.3g计)溶解于1500g乙腈中，冷却至15～25℃；控温不超过30℃，将预先配制好的115g(912.2mmol)二水草酸与750g乙腈和115g水配制成的溶液慢慢加入到109E4-01/乙腈溶液中；降温至5～10℃，保温搅拌约2～3hr；过滤，滤饼用乙腈/水淋洗，收集固体；晾干，得到109E7-11干品约330g(理论量：380.4g)。收率：86.8％。
实施例28 N-[(1R，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基]氨基甲酸苄酯草酸盐的合成
取由实施例27中制备所得的280g(655.0mmol)109E7-11，控温在80～90℃，鼓风烘干至恒重，得到109E7-21干品约265g(理论量：268.2g)。收率：98.8％。
实施例29 (1S，3R，4R)-3-氨基-4-羟基-N，N-二甲基环己基甲酰胺盐酸盐的合成
往反应釜中加入80kg乙酸乙酯，加入18.3kg(89.25mol)109B2-01，用冰盐浴冷却至0～5℃，加入40kg(～357.5mol)40％二甲胺水溶液，保温在0～5℃反应24hr。反应完后，往反应液中加入18.3g(87.08mmol)一水柠檬酸与20kg水配成的溶液；充分搅拌萃取，静置，分液；水相再用40kg乙酸乙酯萃取。合并有机相；控温不超过60℃，减压浓缩，再往所得残留物中加入36kg甲苯，控温不超过65℃，减压浓缩干。残留物中加入75kg二氯甲烷，搅拌全溶后，加入3.8kg(95.00mol)氢氧化钠与15.2kg水配制成的溶液；保温在20～25℃反应4～6hr。反应完后，往反应体系中加入12kg水，充分搅拌，静置，分液；水相再用36kg二氯甲烷萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩干二氯甲烷。往所得残留物中加入35kg(～513.8mol)氨水(～25％)；加热至40～45℃，搅拌反应约4～5hr；反应完毕后，控温不超过60℃，用罗茨泵减压，将水基本浓缩干；往所得残留物中加入约90kg异丙醇；控温不超过60℃，减压浓缩干异丙醇；再往残留物中加入约45kg甲苯，控温不超过70℃，减压浓缩干甲苯，将所得残留物冷却至0～10℃，加入60kg乙酸乙酯；搅拌均匀，过滤，收集滤液；将收集的滤液冷却至0～5℃，滴加13.5kg(～92.57mol)25％的氯化氢乙醇溶液，滴加过程控温不超过10℃；滴加完毕后，冷却至0～5℃，保温搅拌析晶约3～4hr。甩滤，用适量乙酸乙酯淋洗，收集固体，烘干得到109B5-11干品约16.89kg(理论量：19.88g)。收率：85.0％。
实施例30 N-[(1R，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯草酸盐一水合物的合成
工序一：往反应釜中加入18kg乙腈，加入3.2kg(43.17mol)叔丁醇，用冰盐水冷却至-5～0℃；滴加6.1kg(43.10mol)氯磺酰异氰酸酯，滴加过程控温在0～5℃之间；滴加完毕后，保温搅拌约1hr；控温不超过5℃，滴加9.2kg(90.92mol)三乙胺，滴加完毕后，保温搅拌约1～2hr；保温备用。
工序二：往反应釜中加入18kg水，加入4kg(100.0mol)氢氧化钠，搅拌完全溶解后，冷却至-5～0℃；控温不超过5℃，分批加入实施例29中所得的8kg(35.92mol)109B5-11；加完后，搅拌约30min；控温不超过5℃，将工序一中所得的Burgess-type试剂全部加入到反应液中；加完后，保温在0～5℃搅拌反应3～5hr。反应完毕后，用6N盐酸调节体系pH＝3～4；调节完毕后，往反应体系中加入30kg乙酸乙酯，充分搅拌萃取；静置，分液；水相再用30kg乙酸乙酯萃取。合并有机相；用20kg饱和盐水洗涤一次；分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩干溶剂，得到残留物。
工序三：往工序二中所得残留物中加入40kg二氯甲烷，加入4.0kg(39.53mol)三乙胺，用冰盐水冷却至-5～0℃，控温不超过10℃，滴加4.3kg(37.54mol)甲磺酰氯；滴加完毕后，保温在5～10℃反应3～5hr。反应完毕后，往反应体系中加入50kg水；用冰盐水冷却至-5～0℃，保温搅拌析晶3～5hr；过滤，用水淋洗，收集固体，烘干，得到109D4-01干品约9.16kg(理论量：15.93kg，以投料8kg中间体109B5-11计)。收率：57.5％。
工序四：往反应釜中加入20kg乙腈和工序三中所得的9.15kg(20.63mol)109D4-01，加入2.3kg(22.73mol)三乙胺；将反应体系加热至58～62℃，保温反应4～5hr；再加入8.2kg(103.7mol)吡啶，加入4kg水；继续升温至80～85℃，再反应4～5hr；反应完毕后，将反应液冷却10～20℃，搅拌下，加入2.5kg(62.50mol)氢氧化钠与2.5kg水配制成的溶液；充分搅拌，析出固体；过滤，滤饼用乙腈淋洗，收集滤液；减压浓缩干收集的滤液，得到残留物，再加入52kg乙腈，加热至30～40℃，有不溶物；垫硅藻土过滤，滤饼用乙腈淋洗，收集滤液；往滤液中加入2.65kg水，冷却至10～15℃；加入2.65kg(21.02mol)二水草酸；降温至0～5℃，保温搅拌约3～5hr；甩滤，收集固体；晾干，得到109B9-11干品约6.82kg(理论量：8.12kg，以投料9.15kg中间体109D4-01计)。收率：84.0％。
总收率：48.3％(以投料8kg中间体109B5-11计，109B9-11理论量：14.13kg)
实施例31 N-[(1R，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基]氨基甲酸苄酯草酸盐一水合物的合成
工序一：往反应釜中加入18kg乙腈，加入4.67kg(43.18mol)苄醇，用冰盐水冷却至-5～0℃；滴加6.1kg(43.10mol)氯磺酰异氰酸酯，滴加过程控温在0～5℃之间；滴加完毕后，保温搅拌约1hr；控温不超过5℃，滴加9.2kg(90.92mol)三乙胺，滴加完毕后，保温搅拌约1～2hr；保温备用。
工序二：往反应釜中加入18kg水，加入4kg(100.0mol)氢氧化钠，搅拌完全溶解后，冷却至-5～0℃；控温不超过5℃，分批加入实施例29中所得的8kg(35.92mol)109B5-11；加完后，搅拌约30min；控温不超过5℃，将工序一中所得的Burgess-type试剂全部加入到反应液中；加完后，保温在0～5℃搅拌反应3～5hr。反应完毕后，用6N盐酸调节体系pH＝3～4；调节完毕后，往反应体系中加入30kg乙酸乙酯，充分搅拌萃取；静置，分液；水相再用30kg乙酸乙酯萃取。合并有机相；用20kg饱和盐水洗涤一次；分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩干溶剂，得到残留物。
工序三：往工序二中所得残留物中加入40kg二氯甲烷，加入4.0kg(39.53mol)三乙胺，用冰盐水冷却至-5～0℃，控温不超过10℃，滴加4.3kg(37.54mol)甲磺酰氯；滴加完毕后，保温在5～10℃反应3～5hr。反应完毕后，往反应体系中加入50kg水；用冰盐水冷却至-5～0℃，保温搅拌析晶3～5hr；过滤，用水淋洗，收集固体，烘干，得到109E4-01干品约15.02kg(理论量：17.15kg，以投料8kg中间体109B5-11计)。收率：87.6％。
工序四：往反应釜中加入30kg乙腈和工序三中所得的15.0kg(31.41mol)109E4-01，加入3.5kg(34.59mol)三乙胺；将反应体系加热至58～62℃，保温反应4～5hr；再加入12.5kg(158.0mol)吡啶，加入6.3kg水；继续升温至80～85℃，再反应4～5hr；反应完毕后，将反应液冷却10～20℃，搅拌下，加入3.81kg(95.25mol)氢氧化钠与4.0kg水配制成的溶液；充分搅拌，析出固体；过滤，滤饼用乙腈淋洗，收集滤液；减压浓缩干收集的滤液，得到残留物，再加入80kg乙腈，加热至30～40℃，有不溶物；垫硅藻土过滤，滤饼用乙腈淋洗，收集滤液；往滤液中加入4.00kg水，冷却至10～15℃；加入4.00kg(31.73mol)二水草酸；降温至0～5℃，保温搅拌约3～5hr；甩滤，收集固体；晾干，得到109E7-11干品约11.13kg(理论量：13.43kg，以投料15kg中间体109E4-01计)。收率：82.9％。
总收率：72.6％(以投料8kg中间体109B5-11计，109E7-11理论量：15.35kg)
实施例32 3-溴-1-甲基-4-哌啶酮氢溴酸盐的合成
往反应瓶中加入40g冰醋酸，控温不超过30℃，滴加22.6g(199.7mmol)1-甲基-4-哌啶酮，加入18g水，搅拌均匀后，控温不超过25℃，滴加32g(200.2mmol)液溴与30g冰醋酸配制成的溶液，滴加完毕后，保温在20～30℃搅拌反应过夜；过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，收集固体；烘干，得到109C1-10干品约29.2g(理论量：54.5g)。收率：53.6％。
实施例33 3-溴-1-甲基-4-哌啶酮氢溴酸盐的合成
往反应瓶中加入40g冰醋酸，控温不超过25℃，滴加22.6g(199.7mmol)1-甲基-4-哌啶酮，再滴加34g(～201.7mmol)48％氢溴酸水溶液与40g冰醋酸配制成的溶液；控温不超过20℃，滴加32g(200.2mmol)液溴与30g冰醋酸配制成的溶液，滴加完毕后，保温在20～25℃搅拌反应过夜；过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，收集固体；烘干，得到109C1-10干品约51.3g(理论量：54.5g)。收率：94.1％。
实施例34 4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑[5，4-c]并吡啶-2-胺双氢溴酸盐的合成
往反应瓶中加入720g正丙醇，加入180g(659.4mmol)109C1-10，加入53g(696.3mmol)硫脲，将反应液加热至95～100℃回流反应约30～36hr；反应完毕后，将反应液冷却至5～10℃，搅拌析晶过夜；过滤，滤饼用正丙醇淋洗，收集固体；烘干，得到109C2-10干品约159g(理论量：218.3g)。收率：72.8％。
实施例35 4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑[5，4-c]并吡啶-2-胺双氢溴酸盐的合成
往反应瓶中加入1600g无水乙醇，加入409.5g(1.500mol)109C1-10，加入125.6g(1.650mol)硫脲，将反应液加热至75～80℃回流反应约42～48hr；反应完毕后，将反应液冷却至5～10℃，搅拌析晶3～4hr；过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，收集固体；烘干，得到109C2-10干品约413g(理论量：496.6g)。收率：83.2％。
实施例36 4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑[5，4-c]并吡啶-2-胺硫酸盐的合成
往反应瓶中加入625g无水乙醇；加入125g(1.105mol)1-甲基-4-哌啶酮，加热至45～50℃；滴加93g(1.106mol)50％氯胺水溶液，滴加完毕后，再加入35.5g(1.107mol)单质硫。滴加8g(112.5mmol)四氢吡咯与80g无水乙醇配制成的溶液；滴加完毕后，保温在55～60℃反应2～4hr。反应完毕后，将反应液降温至35～45℃，控温不超过60℃，慢慢滴加120g(1.199mol)浓硫酸与120g水配制成的溶液；滴加完毕后，将反应液升温至70～75℃，保温搅拌约1～2hr；冷却到0～5℃，保温析晶约2～4hr。过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，收集固体；烘干，得到109C2-20干品约263g(理论量：295.3g)。收率：89.1％。
实施例37 2-溴-4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑[5，4-c]并吡啶的合成
往反应瓶中加入2500g水，加入1275g(～7.576mol)48％氢溴酸水溶液，加入500g(1.510mol)109C2-10，搅拌均匀后，加入17.5g(78.35mmol)溴化铜。控温不超过10℃，滴加156g(2.266mol)亚硝酸钠/750g水配制成的溶液，滴加完毕后，保温在20～25℃之间反应3hr。反应完毕后，控温不超过20℃，用410g(10.25mol)氢氧化钠与820g水配制成的溶液，调节体系pH≥13；用甲苯萃取三次(1500g×3)；合并所有有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤渣用甲苯淋洗，收集滤液，减压浓缩甲苯，得到棕色油状残留物109C3-00约247g(其中含有109C4-00约5～10％，理论量：352.1g)。收率70.2％。
实施例38 4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑[5，4-c]并吡啶的合成
往反应瓶中加入245g(1.051mol)109C3-00，加入630g乙醇，搅拌下，加热至50～55℃之间；控温不超过65℃，滴加376g(2.159mol)连二亚硫酸钠与1500g水配制成的溶液；滴加完毕后，保温在65～70℃，反应约16～20hr。反应完毕后，减压浓缩绝乙醇；将所得残留物冷却至20～25℃，用88g(2.200mol)氢氧化钠与175g水配制成的溶液调节体系pH＝14；用甲苯萃取四次(750g×4)；合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤渣用甲苯淋洗，收集滤液，减压浓缩甲苯，得到油状残留物109C4-00约145g(理论量：162.1g；所得残留物可以不经纯化直接用于后续反应)。收率89.5％。
实施例39 4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑[5，4-c]并吡啶的合成
往反应瓶中加入1350g水，用冰盐水冷却，控温不超过30℃，慢慢滴加575g(5.746mol)98％硫酸；滴加完毕后，冷却至15～20℃，加入252g(1.909mol)50％次磷酸水溶液；冷却至10～15℃，再加入实施例36中所得256g(957.7mmol)109C2-20；继续冷却至-5～0℃，控温不超过5℃，滴加99g(1.435mmol)亚硝酸钠与300g水配制成的溶液；滴加完毕后，保温在5～10℃搅拌反应约2～3hr。反应完毕后，用680g氢氧化钠与1020g水配制成的溶液调节体系pH＝14；调节完毕后，再加入甲苯萃取(800g×2+600g+400g)；合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，用甲苯淋洗，收集滤液；减压浓缩甲苯，得到油状残留物109C4-00约104.6g(理论量：147.7g)。收率70.8％。
实施例40 4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑[5，4-c]并吡啶对甲苯磺酸盐的合成
往反应瓶中加入500g异丙醇，加入实施例39中制备的100g(648.4mmol)109C4-00；再加入125g(657.2mmol)对甲苯磺酸一水合物；加完后，升温至40～50℃，使物料完全溶解，保温约1hr；冷却至0～5℃，保温析晶过夜。过滤，滤饼用异丙醇淋洗，收集固体；烘干，得到109C4-10干品约126g(理论量：211.7g)。收率：59.5％。
取100g上述所得的109C4-10用氢氧化钠碱化游离，用甲苯萃取，浓缩干甲苯后，得到109C4-00约39.2g(理论量：47.25g)。游离收率：83.0％。
实施例41 2，2，2-三氯-1-(4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑[5，4-c]并吡啶-2-基)乙酮的合成
往反应瓶中加入700g甲苯，加入实施例38中所得的140g(907.7mmol)109C4-00；再加入138g(1.364mol)三乙胺，控温不超过25℃，滴加230g(1.265mol)三氯乙酰氯；滴加完毕后，保持内温在30～35℃之间反应约2～4hr。反应完毕后，降温至10～15℃，往反应体系中加入700g水，再分批加入140g(1.666mol)碳酸氢钠，搅拌约20～30min；静置，分液；水相用300g甲苯萃取，合并有机相，用2％碳酸氢钠水溶液洗涤(300g×2)；用无水硫酸钠干燥，过滤，滤渣用甲苯淋洗，收集滤液；减压浓缩甲苯，得到残留物109C5-00约259g(理论量：272.0g)。收率95.2％。
实施例42 4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑[5，4-c]并吡啶-2-甲酸锂盐的合成
往反应瓶中加入实施例41中所得的200g(667.6mmol)109C5-00；搅拌下，控温不超过25℃，加入70g(1.668mol)氢氧化锂一水合物与420g水配制成的溶液，保温在20～30℃，搅拌反应过夜。反应完毕后，加入甲苯萃取杂质(200g×3)，保留水相；减压浓缩水相，得到残留物；往残留物中加入无水乙醇400g，搅拌加热至40～50℃，使物料完全溶解；减压浓缩乙醇，得到残留物；往所得残留物中加入150g四氢呋喃，搅拌分散后，再减压浓缩干，得到残留物109C6-10约142g(理论量：136.3g)。收率：＞100％(其中含有部分氢氧化锂)。
实施例43 4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑[5，4-c]并吡啶-2-甲酸盐酸盐的合成
往反应瓶中加入实施例42中所得的96g(451.3mmol，按照理论收率折算)109C6-10；加入无水乙醇400g，搅拌下，搅拌加热至40～50℃，使物料完全溶解；再加入12g活性炭，搅拌脱色约20min，热过滤，滤渣用无水乙醇淋洗，收集滤液；将收集的滤液冷却至0～5℃，控温不超过5℃，滴加96g(～947.9mmol)36％浓盐酸；保温在0～5℃析晶2～3hr。过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，收集固体；晾干，得到109C6-20干品约73g(理论量：105.6g，按照理论收率折算)。收率：69.1％。
实施例44 4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑[5，4-c]并吡啶-2-甲酸盐酸盐的合成
往反应瓶中加入依照实施例38中制备方法所得的275g(1.783mol)109C4-00，再加入1350g甲苯；搅拌下，加入275g(2.718mol)三乙胺，控制内温在20～30℃之间滴加450g(2.475mol)三氯乙酰氯；滴加完毕后，保持内温在30～40℃之间反应约2～4hr。待109C4-00转化为109C5-00后，控温不超过30℃，滴加215g(5.124mol)氢氧化锂一水合物与1300g水配制成的溶液；滴加完毕后，保温在20～25℃反应过夜。过滤，滤去不溶物，收集滤液，静置分液；分出的水相用甲苯萃取杂质(300g×2)；收集水相，减压浓缩干，往所得残留物中加入1500g无水乙醇，加热至40～45℃使残留物完全溶解，再加入50g活性炭脱色；过滤，滤渣用约300g无水乙醇淋洗，合并滤液；将滤液冷却到0～5℃之间，控温不超过5℃，滴加580g(约5.727mol)36％浓盐酸，析出固体，保温在-5～0℃析晶2～3hr；过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，收集固体；晾干，得到109C6-20干品约303g(理论量：418.5g)。收率：72.4％。
实施例45 4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑[5，4-c]并吡啶-2-甲酸钠盐的合成
往反应瓶中加入60g水，加入实施例41中所得的30g(100.1mmol)109C5-00；搅拌下，控温不超过25℃，加入10g(250.0mmol)氢氧化钠与90g水配制成的溶液，保温在20～30℃，搅拌反应过夜。反应完毕后，加入甲苯萃取杂质(400g×3)，保留水相；往水相中加入约13.5g(133.3mmol)盐酸(～36％aq.)，调节体系pH＝12～13之间；减压浓缩水相，得到残留物，往残留物中加入300g无水乙醇，加热回流约20min，热过滤，去除不溶物，收集滤液，将滤液浓缩干，得到残留物109C6-30约19g(理论量：22.0g)。收率：86.4％(其中可能有部分无机盐)。
实施例46 [(1S，2R，4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-[[(4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑[5，4-c]并吡啶-2-基)羰基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯的合成
往反应瓶中加入32g(85.24mmol)109E9-21，加入160g二氯甲烷，加入80g水，冷却至5～15℃，慢慢加入25g(180.9mmol)无水碳酸钾与100g水配制成的溶液，搅拌萃取，静置分液；水相再用二氯甲烷萃取(80g×2)；合并二氯甲烷相，加入无水硫酸钠搅拌干燥；过滤，滤渣用二氯甲烷淋洗，收集滤液；往滤液中加入22g(217.4mmol)三乙胺，搅拌冷却至0～5℃；再加入22g(93.74mmol)109C6-20，14g(103.6mmol)HOBt，22g(114.8mmol)EDCI.HCl；回温至20～25℃，搅拌反应约16～20hr。反应完毕后，往反应体系中加入10g(98.82mmol)三乙胺，加入水240g；搅拌均匀，静置分液；水相再用二氯甲烷萃取(160g×2)；合并有机相，用无水硫酸钠干燥；过滤，收集滤液，得到109T5-01/二氯甲烷溶液(不经其他处理，按照理论量39.69g往后投料)。
实施例47 N-[(1R，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基]-4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑[5，4-c]并吡啶-2-甲酰胺盐酸盐的合成
往实施例46中所得109T5-01/二氯甲烷溶液中(理论量：85.24mmol)慢慢滴加250g(～685.7mmol)10％氯化氢乙酸乙酯溶液，滴加完毕后，控温在20～30℃反应约30～60min；控温不超过30℃，减压浓缩体系中过量的氯化氢；过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，收集固体；烘干，得到109T6-21干品约35.2g(理论量：37.37g)。收率：94.2％。
实施例48 N1-(5-氯-2-吡啶基)-N2-[(1S，2R，4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-[[(4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑[5，4-c]并吡啶-2-基)羰基]氨基]环己基]乙二酰胺的合成(Edoxaban)
往反应瓶中加入360g乙腈，加入30g(68.43mmol)109T6-21，加入21g(75.78mmol)109A4-10，控温不超过40℃，滴加35g(345.9mmol)三乙胺；滴加完毕后，升温至65～75℃反应6～8hr；反应完毕后，冷却至10～20℃，往反应体系中加入720g水，搅拌均匀后，过滤，滤渣用500g二氯甲烷淋洗；收集滤液，再加入1000g二氯甲烷，充分搅拌萃取；水相再用600g二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥；过滤，滤渣用二氯甲烷淋洗，收集滤液，减压浓缩干，得到残留物；往残留物中加入40g甲醇，加热至40～50℃使其分散均匀，冷却至5～10℃，保温析晶约2～3hr；过滤，滤饼用甲醇淋洗，收集固体；烘干，得到109TM-01干品约33.3g(理论量：37.50g)。收率：88.8％。
实施例49 N-[(1R，2S，5S)-2-[[2-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-2-氧代乙酰]氨基]-5-[(二甲氨基)羰基]环己基]氨基甲酸苄酯的合成
往反应瓶中加入900g乙腈，加入实施例28中制备所得的82g(200.3mmol)109E7-21，加入60g(249.3mmol)109A4-00，控温不超过40℃，滴加65g(642.3mmol)三乙胺；滴加完毕后，升温至65～75℃反应8～10hr；反应完毕后，冷却至10～20℃，往反应体系中加入2000g水，搅拌均匀后，冷却至5～10℃，保温析晶约2～3hr；过滤，滤饼用水淋洗，收集固体；烘干，得到109T7-01干品约74.7g(理论量：100.5g)。收率：74.3％。
实施例50 N1-[(1S，2R，4S)-2-氨基-4-[(二甲氨基)羰基]环己基]-N2-(5-氯-2-吡啶基)乙二酰胺的合成
往反应瓶中加入200g四氢呋喃，加入实施例49中所得的25g(49.80mmol)109T7-01；搅拌溶解，加入5％Pd/C(含水量约59.1％)3.0g；保温在20～30℃，滴加7.0g(129.3mmol)85％甲酸，室温搅拌至反应完毕；过滤，滤渣用适量四氢呋喃淋洗；收集滤液，往滤液中加入10g无水碳酸钾、20g氯化钠与70g水配制成的溶液，搅拌洗涤；有机相再用80g饱和盐水洗涤一次；用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩干，得到109T2-01约18g(理论量：18.32g)。收率：98.3％。
实施例51 N1-[(1S，2R，4S)-2-氨基-4-[(二甲氨基)羰基]环己基]-N2-(5-氯-2-吡啶基)乙二酰胺氢溴酸盐的合成
往反应瓶中加入15g(249.8mmol)冰醋酸，加入40g(237.3mmol)氢溴酸(～48％aq.)，加入实施例49中所得的5g(9.961mmol)109T7-01；加热至40～50℃至反应完毕；控温不超过50℃，高真空浓缩干冰醋酸和氢溴酸，得到残留物，往残留物加入乙酸乙酯，搅拌分散；过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，晾干，得到109T2-51约4.7g。
实施例52 N1-[(1S，2R，4S)-2-氨基-4-[(二甲氨基)羰基]环己基]-N2-(5-氯-2-吡啶基)乙二酰胺三氟乙酸盐的合成
往反应瓶中加入75g(657.8mmol)三氟乙酸，加入实施例49中所得的5g(9.961mmol)109T7-01；加热至60～70℃至反应完毕；反应完毕后，降温，控温不超过60℃，减压浓缩干三氟乙酸，得到残留物，往残留物加入乙酸乙酯，搅拌分散；过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，晾干，得到109T2-61约5.2g。
实施例53 N1-(5-氯-2-吡啶基)-N2-[(1S，2R，4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-[[(4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑[5，4-c]并吡啶-2-基)羰基]氨基]环己基]乙二酰胺的合成(Edoxaban)
往实施例50中所得18g(48.93mmol)残留物109T2-01中加入270g乙腈，搅拌溶解，加入12g(118.6mmol)三乙胺，搅拌冷却至0～5℃；再加入12.6g(53.69mmol)109C6-20，10.5g(68.56mmol)HOBt·H2O，13.0g(67.81mmol)EDCI·HCl；室温下搅拌反应约20～24hr。反应完毕后，往反应体系中加入水180g；搅拌均匀后，过滤，去除不溶物，滤渣用120g二氯甲烷淋洗；收集滤液，再加入300g二氯甲烷，充分搅拌萃取；水相再用200g二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥；过滤，滤渣用二氯甲烷淋洗，收集滤液，减压浓缩干，得到残留物；往残留物中加入25g甲醇，加热至40～50℃使其分散均匀，冷却至5～10℃，保温析晶约2～3hr；过滤，滤饼用甲醇淋洗，收集固体；烘干，得到109TM-01干品约20.7g(理论量：26.82g)。收率：77.2％。
实施例54 N1-(5-氯-2-吡啶基)-N2-[(1S，2R，4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-[[(4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑[5，4-c]并吡啶-2-基)羰基]氨基]环己基]乙二酰胺对甲苯磺酸盐一水合物的合成(Edoxaban tosylate hydrate)
往反应瓶中加入120g无水乙醇，加入60g纯化水，再加入实施例48中所得28g(51.09mmol)109TM-01，搅拌分散均匀，加入10.2g(53.62mmol)对甲苯磺酸一水合物，加热至75～80℃使其完全溶解，加入3g活性炭，保温搅拌脱色约20～30min；趁热过滤，滤渣用无水乙醇淋洗，收集滤液冷却至0～5℃，保温析晶约2～3hr；过滤，滤饼用75％乙醇淋洗，收集固体；在40℃左右鼓风烘干，得到109TM-11干品约34.2g(理论量：37.72g)。收率：90.7％。

Claims (12)

1.一种对甲苯磺酸依度沙班水合物(Edoxaban tosylate hydrate)的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)用草酰氯单烯丙酯与2-氨基-5-氯吡啶经N-酰胺化反应，得到相应酰胺的盐酸盐(a＝1)或游离碱(a＝0)；
2)以3-环己烯-1-甲酸为起始物料，经(αR)-α-甲基苄胺成盐拆分反应得到109B1-11，与卤代试剂经立体选择性加成并分子内酯化反应得到相应的卤代环合内酯109B2x，与二甲胺水溶液进行氨酯交换反应并开环得到酰胺108B3x，在碱的作用下分子内消除脱去氢卤酸得到环氧化合物108B4-01，经氨解开环得到氨基醇或与氯化氢成盐后得到相应的盐酸盐衍生物109B5x；其中X表示卤素溴或者碘；其中b＝0或者1；
3)用苄醇与氯磺酰异氰酸酯经醇解反应得到109E1-00，再与脂肪叔胺反应成内盐得到相应的Burgess-type试剂；其中R21，R22，R23表示C1-C4直链或支链烷基；
4)用Burgess-type试剂与109B5x经磺酰化反应得到109E3-01，与取代的磺酰氯经磺酰酯化反应得到相应的磺酸酯109E4x，在碱性条件下磺酸酯与邻位的磺酰胺经三元氮杂环中间态109E5-01再重排成五元环109E6-01，再经水解反应得到109E7-01，再用Boc保护得到109E8-01，脱去Cbz-保护得到109E9-01，再与草酸成盐提纯得到109E9x；其中R2表示C1-C4直链或支链烷基、苯基或者取代的苯基；化合物109E7x与化合物109E9x通式中m范围：0≤m≤1；化合物109E7x与化合物109E9x通式中p范围：0≤p≤2；
5)以化合物1-甲基-4-哌啶酮为原料，经溴代反应得到α-溴代羰基物109C1-10，再与硫脲环合得到相应的2-氨基噻唑衍生物109C2-10，经重氮化溴代反应得到109C3-00，再用还原反应脱溴得到109C4-00，经傅克酰基化反应得到109C5-00，采用类卤仿反应将三卤代酮化合物水解得到相应的羧酸衍生物109C6x；其中，109C6x通式中，当R3＝H时，c＝1；当R3＝Li+或者Na+时，c＝0；
6)以化合物109E9x，包括游离碱及其草酸盐或其草酸盐水合物，为原料与化合物109C6x进行缩合反应得到化合物109T5-01，再脱去Boc-保护基得到109T6x(游离碱或相应的盐形式)，再与化合物109A4x进行酰胺化反应得到依度沙班游离碱，与对甲苯磺酸一水合物在水存在条件下成盐制备得到对甲苯磺酸依度沙班水合物；其中，109E9x通式中m范围：0≤m≤1；109E9x通式中p范围：0≤p≤2；109C6x通式中，当R3＝H时，c＝1；当R3＝Li+或者Na+时，c＝0；109T6x通式中，HB表示脱Boc保护时所用的酸，如：盐酸、甲磺酸；q＝1或者2；
7)或以化合物109E7x，包括游离碱及其草酸盐或其草酸盐水合物，为原料与化合物109A4x进行酰胺化反应得到化合物109T7-01，再脱去Cbz-保护基得到109T2x，游离碱或相应的盐形式，再与化合物109C6x进行缩合反应得到依度沙班游离碱，与对甲苯磺酸一水合物在水存在条件下成盐制备得到对甲苯磺酸依度沙班水合物；其中，109E7x通式中m范围：0≤m≤1；109E9x通式中p范围：0≤p≤2；109C6x通式中，当R3＝H时，c＝1；当R3＝Li+或者Na+时，c＝0；109T2x通式中，HB表示脱Cbz-保护后成盐的酸，如：氢溴酸、三氟乙酸、盐酸、甲磺酸；r＝1或者2；
2.如权利要求1所述的制备化合物109A4x的方法，其特征在于步骤1)：草酰氯单烯丙酯与2-氨基-5-氯吡啶进行N-酰胺化反应，得到相应酰胺的盐酸盐或游离碱；反应溶剂选用乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲苯等，优选乙酸乙酯；反应温度为0～60℃，优选0～10℃。
3.如权利要求1所述的制备化合物109B5x及其盐的方法，其特征在于步骤2)：得到化合物109B5-01后，通过加入溶剂如甲苯、乙腈、乙醇、异丙醇、丁醇或其任意比组合，将残留的水分通过共沸的方式移除出体系，优选甲苯；再用乙酸乙酯溶解残留物，加入氯化氢/低级醇溶液，优选氯化氢/乙醇溶液；成盐得到高纯度化合物109B5-11。
4.如权利要求1所述的制备化合物109E2x的方法，其特征在于步骤3)：制备得到氯磺酰氨基甲酸苄酯后，与脂肪叔胺反应得到内盐，即Burgess-type试剂；其中R21，R22，R23表示C1-C4直链或支链烷基，优选乙基，即用三乙胺；反应溶剂选用乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯，优选乙腈。
5.如权利要求1所述的制备化合物109E4x、化合物109E7x和化合物109E9x的方法，其特征在于步骤4)：制备化合物109E4x所用磺酰化试剂选用C1-C4低碳烷基磺酰氯、苯磺酰氯或取代苯磺酰氯(如邻氯苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯)，优选甲基磺酰氯，即R2优选为甲基；成盐提纯化合物109E7x和化合物109E9x，选用草酸，得到相应的草酸盐或草酸盐水合物，化合物109E7x与化合物109E9x的草酸盐通式中m范围：0≤m≤1；化合物109E7x与化合物109E9x的草酸盐通式中p范围：0≤p≤2；脱Cbz-保护的催化剂选用Pd/C、Pd(OH)2/C、PdCl2等，优选Pd/C；氢源选用甲酸铵、H2、甲酸等，优选甲酸铵。
6.如权利要求1所述的制备化合物109C2-10、化合物109C4-00以及化合物109C6x的方法，其特征在于步骤5)：α-溴代羰基物109C1-10与硫脲在甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇中加热环合得到化合物109C2-10，优选乙醇；脱溴制备化合物109C4选用具有还原性的亚硫酸盐类或催化加氢用还原，优选用连二亚硫酸钠(保险粉)；化合物109C5-00可以分离出来，也可用不分离直接往后制备相应的109C6x；其中，109C6x通式中，当R3＝H时，c＝1；当R3＝Li+或者Na+时，c＝0。
7.如权利要求1所述的制备对甲苯磺酸依度沙班水合物的方法，其特征在于步骤6)：以109E9x为原料与化合物109C6x进行缩合反应得到化合物109T5-01，通式109E9x表示的化合物优选其游离碱，即109E9-01；通式109C6x表示的化合物优选其盐酸盐，即109C6-20；脱去Boc-保护基后再与109A4x(即游离碱109A4-00或其盐酸盐109A4-10)进行酰胺化反应得到依度沙班游离碱。
8.如权利要求1所述的制备对甲苯磺酸依度沙班水合物的方法，其特征在于步骤7)：以109E7x为原料与化合物109A4x，游离碱109A4-00或其盐酸盐109A4-10，进行酰胺化反应得到化合物109T7-01，再脱去Cbz-保护基得到109T2x；脱Cbz-保护的方法分为：
1)非均相催化脱保护：贵金属催化剂选用Pd/C、Pd(OH)2/C、PdCl2等，氢源选用甲酸、甲酸铵、H2等，优选Pd/C+甲酸组合；
2)均相脱保护：三氟乙酸、氯化钯+三乙基硅烷+二氯甲烷组合、氢溴酸+冰醋酸组合、三甲基碘硅烷+三乙胺+乙腈组合，优选三氟乙酸；109T2x通式中，HB表示脱Cbz-保护后成盐的酸，如：氢溴酸、三氟乙酸、盐酸、甲磺酸；r＝1或者2。
9.如权利要求1所述的制备对甲苯磺酸依度沙班水合物的方法，其特征在于步骤6)或步骤7)：用上述方法制备所得的依度沙班游离碱，在乙醇、水的混和溶液中，加入对甲苯磺酸一水合物，加热至完全溶解，加入活性炭脱色，热过滤，收集滤液冷却析晶得到对甲苯磺酸依度沙班水合物；其中，成盐所用溶剂为乙醇和水的混和溶液，乙醇∶水＝0.5～3.0∶1.0(w/w)，优选1.8～2.2∶1.0；总溶剂量为3.0～10.0∶1.0(w/w)，优选5.0～7.0∶1.0；成盐时溶解温度为50～100℃，优选70～80℃。
10.中间体化合物109A4-00和109A4-10，其特征为具有以下结构：
11.中间体化合物，其特征为具有以下结构：
12.中间体化合物，其特征为具有以下结构：
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