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CN109906051A - 神经调节技术 - Google Patents

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CN109906051A
CN109906051A CN201780067523.XA CN201780067523A CN109906051A CN 109906051 A CN109906051 A CN 109906051A CN 201780067523 A CN201780067523 A CN 201780067523A CN 109906051 A CN109906051 A CN 109906051A
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CN
China
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energy
tissue
interest
area
cynapse
Prior art date
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Application number
CN201780067523.XA
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English (en)
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克里斯托夫·迈克尔·普莱奥
维多利亚·科特罗
范颖
西里沙·卡努马勒
柯克·丹尼斯·华莱士
肯尼思·韦恩·里格比
伊利安娜·汉库
詹姆斯·罗思曼
高子仁
大卫·米尔斯
杰弗里·阿舍
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GE Precision Healthcare LLC
Original Assignee
General Electric Co
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Publication date
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Abstract

本公开的主题一般涉及用于组织的神经调节的技术，其包括将能量(例如，超声能量)施加至组织以引起神经元和非神经元细胞之间的突触处的改变的活性。

Description

神经调节技术
相关申请的引证
本申请要求2016年10月31日提交的美国临时申请号62/415,212的优先权，其全部内容出于所有目的通过引证并入本文。
政府支持声明
本发明是根据国防高级研究计划局(DARPA)授予的授权号W911NF-09-1-0125在政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。
背景技术
本文公开的主题涉及神经调节，更具体地，涉及使用从能量源施加的能量来调节生理反应的技术。
神经调节已被用于治疗各种临床病症。例如，沿着脊髓的各个位置处的电刺激已被用于治疗慢性背痛。这种治疗可以通过可植入装置进行，该可植入装置周期性地产生电能，该电能施加至组织以激活某些神经纤维，这继而可以导致疼痛感降低。在脊髓刺激的情况下，刺激电极通常位于硬膜外腔中，尽管脉冲发生器可以稍微远离电极定位，例如在腹部或臀部区域，但是通过导线连接到电极。在其他实施中，深部脑刺激可以用于刺激大脑的特定区域以治疗运动障碍，并且刺激位置可以通过神经成像来引导。这种中枢神经系统刺激通常靶向局部神经或脑细胞功能，并且通过递送电脉冲并位于靶神经处或附近的电极介导。然而，将电极定位在靶神经处或附近是具有挑战性的。例如，这种技术可涉及手术放置传递能量的电极。此外，通过神经调节的特定组织靶向是具有挑战性的。位于某些靶神经处或附近的电极通过触发神经纤维中的动作电位来介导神经调节，这继而导致神经突触的神经递质释放和与下一神经的突触通信。因为植入电极的当前实施一次刺激许多神经或轴突，所以这种传播可能导致比期望相对更大或更扩散的生理效应。因为神经通路是复杂且相互连接的，所以更有靶向性的调节效应可能在临床上更有用。
发明内容
以下概述了与最初要求保护的主题的范围相匹配的某些实施方式。这些实施方式不旨在限制所要求保护的主题的范围，而是这些实施方式仅旨在提供可能实施方式的简要概述。实际上，本公开可以包含可以与下面阐述的实施方式类似或不同的各种形式。
在一个实施方式中，提供了一种系统，其包括能量施加装置，该能量施加装置被配置为将能量施加至受试者中的组织的感兴趣区域(目的区域，region of interest)，该组织包括相应神经元的多个轴突末端，该轴突末端在各个轴突末端和相应的非神经元细胞之间形成突触(例如，轴胞外或其他突触类型)。该系统还包括控制器，该控制器被配置为：在空间上选择组织的感兴趣区域，该感兴趣区域包含多个轴突末端的子集和突触的相关子集；将能量聚焦于感兴趣区域；以及控制能量通过能量施加装置对感兴趣区域的施加，以诱导相关子集突触的优先激活，从而引起目标生理结果。
在另一个实施方式中，提供了一种方法，其包括将能量施加装置引导至器官或外周组织的步骤；将能量聚焦于器官或外周组织中的感兴趣区域上，该感兴趣区域是外周组织的子区域或包含神经元细胞和非神经元细胞之间的突触的器官；并且通过脉冲发生器将脉冲功率施加至能量施加装置，以递送能量并因此调节所选类型的突触处的神经元细胞或非神经元细胞中的至少一个的活性，以实现目标生理结果。
在另一个实施方式中，提供了一种方法，其包括将能量施加装置定位在能量施加装置能够调节组织的位置的步骤；将能量施加装置聚焦于组织中的感兴趣区域上；以及在感兴趣区域内施加一个或多个能量脉冲，以响应于该一个或多个能量脉冲并且相对于施加该一个或多个能量脉冲之前的基线活性导致神经元和非神经元细胞之间的突触中的改变的活性。
附图说明
当参考附图阅读以下详细描述时，将更好地理解本发明的这些和其他特征，方面和优点，附图中相同的符号在整个附图中表示相同的部分，其中：
图1是根据本公开实施方式的使用脉冲发生器的神经调节系统的示意图；
图2是根据本公开的实施方式的神经调节系统的框图；
图3是根据本公开的实施方式的操作中的超声能量施加装置的示意图；
图4是根据本公开的实施方式的脾脏的超声可视化，其可以用作空间信息以聚焦于脾脏中的感兴趣区域；
图5是根据本公开的实施方式的神经调节技术的流程图；
图6是能量施加装置的示意图，该能量施加装置被配置为体外装置并且包括超声换能器；
图7是能量施加装置和脉冲发生器的示意图，该脉冲发生器被配置为施加高强度聚焦超声波；
图8是可以与图7的系统结合使用的能量施加装置的实施例；
图9是用于实现目标生理结果的超声能量施用的实验设置的示意图；
图10是超声能量施用的实验时间线；
图11示出了所施加的超声能量脉冲的脉冲特征；
图12示出了水听器测量设置；
图13示出了x-y平面中的超声压力场的实施例；
图14示出了用于产生炎症和/或高血糖症/高胰岛素血症和超声治疗模型的LPS注射的实验工作流程；
图15显示了大鼠中T1/DWI图像的实施例，以及每个切片的互相关系数；
图16示出了对直接和对侧腘淋巴结以及远端腋淋巴结的标准电极刺激的结果；
图17示出了超声刺激后直接刺激的腘淋巴结与未刺激的腘淋巴结中淋巴细胞计数的比较结果；
图18示出了超声刺激后淋巴结解离组织中去甲肾上腺素，肾上腺素和多巴胺的浓度；图19示出了超声刺激后脾脏中去甲肾上腺素，肾上腺素，乙酰胆碱和多巴胺的浓度；
图20示出了相对于峰值超声压力的TNF-α的脾脏浓度；
图21A示出了相对于峰值超声压力的去甲肾上腺素的脾脏浓度；
图21B示出了相对于峰值超声压力的乙酰胆碱的脾脏浓度；
图21C示出了相对于峰值超声压力的TNF-α的脾脏浓度；
图22示出了相对于峰值超声压力的TNF-α的循环浓度；
图23示出了相对于未受刺激但经LPS处理的动物的对照组，一组受刺激的经LPS处理的动物肝脏中TNF-α的浓度；
图24是表示在治疗部位超声处理的不同时间性平均强度的相对于对照的细胞因子变化的表；
图25示出了对于脾脏超声处理的不同峰值压力，相对于经LPS处理的对照的第二信使分子磷酸化状态的百分比变化。
图26示出了在通路阻断处理的情况下，一组受刺激的经LPS处理的动物的TNF-α的脾脏浓度；
图27示出了在通路阻断处理的情况下，一组受刺激的经LPS处理的动物的去甲肾上腺素的脾脏浓度；
图28示出了相对于用迷走神经切断术或通路阻断治疗的动物，一组受刺激的经LPS处理的动物的TNF-α的脾脏浓度；
图29示出了超声处理结合LPS处理后不同时间点的TNF-α的脾脏浓度；
图30是超声处理后LPS处理的实验时间线；
图31示出了根据图30的时间线在超声和LPS处理后的不同时间点的TNF-α的脾脏浓度；
图32示出了非侵入性超声刺激相对于电极刺激动物的TNF-α的脾脏浓度；
图33是用于识别图35A和图35B的超声处理的目标区域和超声放置的超声图像；
图34示出了对照电刺激实验设置；
图35A示出了在LPS处理的情况下非侵入性超声刺激相对于电极刺激的对照动物的TNF-α的脾脏浓度，电极刺激根据图34的设置进行；
图35B示出了在LPS处理的情况下非侵入性超声刺激相对于电极刺激的对照动物的循环葡萄糖浓度，电极刺激根据图34的设置进行；
图36示出了相对于未受刺激的动物，VNS电极刺激相对于超声脾脏神经调节对心率的影响；
图37A示出了相对于对照，超声肝脏肝门调节对血糖的影响；
图37B示出了超声肝脏肝门调节对各种分子的肝脏浓度的影响；
图37C示出了超声肝脏肝门调节对各种分子的肝脏浓度的影响；
图38A示出了超声肝脏肝门调节对各种分子的脑浓度的影响；
图38B示出了超声肝脏肝门调节对各种分子的脑浓度的影响；
图38C示出了超声肝脏肝门调节对各种分子的脑浓度的影响；
图39A示出了不同位置的超声肝脏调节对葡萄糖浓度的影响；
图39B示出了图39A的感兴趣区域的调节位置；
图40示出了经LPS处理的动物中的脾脏超声刺激不会产生在肝脏中看到的效果；
图41A示出了经LPS处理的受刺激的动物相对于对照的下丘脑NPY浓度；
图41B示出了经LPS处理的受刺激的动物相对于对照的下丘脑POMC浓度；
图42A示出了来自未受刺激的LPS假动物的冠状切片；
图42B示出了来自受刺激的LPS处理的动物的冠状切片；
图43示出了来自受刺激的LPS处理的动物的DfMRI数据；
图44示出了来自未受刺激的LPS假动物的DfMRI数据；
图45A示出了对照海马中的cFOS和Glut1染色；
图45B示出了受刺激的海马中的cFOS和Glut1染色；
图45C示出了图45A中的图像相对于图45B中的图像的荧光染色RFU；
图46示出了用通路阻断剂处理的经LPS处理的动物在肝脏中刺激后的海马去甲肾上腺素；
图47示出了在经LPS处理的动物中用激动剂处理糖尿病药物靶标后的海马去甲肾上腺素；
图48示出了用参考超声信号跟踪的组织位移；
图49示出了从脾脏刺激部位取得的剪切波测量值；
图50示出了从脾脏刺激部位取得的位移测量值；
图51示出了用降低的超声临床功率处理的动物中的脾脏去甲肾上腺素浓度；
图52示出了用降低的超声临床功率处理的动物中的脾脏TNF-α浓度；
图53示出了用降低的超声临床功率处理的动物中的血液去甲肾上腺素浓度；
图54示出了用降低的超声临床功率处理的动物中的血液TNF-α浓度；
图55示出了用修饰的脉冲序列处理的动物中的脾脏TNF-α浓度；
图56示出了用修饰的脉冲序列处理的动物中的脾脏去甲肾上腺素浓度；
图57示出了用修饰的脉冲序列处理的动物中的血液TNF-α浓度；
图58示出了用修饰的脉冲序列处理的动物中的血液去甲肾上腺素浓度；
图59示出了对脾脏直接机械振动后相对于对照的脾脏去甲肾上腺素浓度；以及
图60示出了对脾脏直接机械振动后相对于对照的脾脏TNF-α浓度。
具体实施方式
下面将描述一个或多个具体实施方式。为了提供这些实施方式的简明描述，并未在说明书中描述实际实施的所有特征。应当理解，在任何这样的实际实施的开发中，如在任何工程或设计项目中，必须做出许多特定于实施的决策以实现开发者的特定目标，例如遵守与系统相关和与业务相关联的约束，其可能因实施而异。此外，应当理解，这种开发工作可能是复杂且耗时的，但是对于受益于本公开的普通技术人员来说仍然是设计，加工和制造的例行工作。
本文给出的任何实施例或说明不以任何方式被视为对他们所使用的任何一个或多个术语的限定，限制或表达定义。相反，这些实施例或说明应被视为关于各种特定实施方式进行描述并且仅作为说明。本领域普通技术人员将理解，这些实施例或说明所使用的任何一个或多个术语将包括可以或可以不随之给出或在说明书中的其他地方给出的其他实施方式，并且所有这些实施方式旨在包括在该术语的范围内。指定这些非限制性实施例和说明的语言包括但不限于：“例如(for example)”、“例如(for instance)”、“例如(suchas)”、“例如(e.g.)”、“包括”和“在一个(一种)实施方式中”。
本技术涉及通过能量源施加能量来调节组织中轴突末端的突触。例如，这些可包括在突触前轴突末端和突触后非神经元细胞之间形成的轴胞外突触。另外，尽管在轴胞外突触的背景下讨论了某些公开的实施方式，但应理解，轴突末端可形成轴分泌、轴突触、轴体或轴胞外突触，并且另外或替代地，这些突触类型被预期为选择性调节，如本文所述。此外，某些轴突末端可终止于间质或体液中，该间质或体液也可能由于调节而经历神经递质释放。可以调节所公开的突触以改变突触中的活性，例如从突触前轴突末端释放神经递质。反过来，改变的活性可能导致局部效应和/或非局部(例如，系统)效应。本技术允许能量以靶向方式聚焦于包括某些轴突末端的组织体积上，以优先直接激活靶向轴突末端以实现期望的结果。以这种方式，将感兴趣区域内的靶向轴突末端激活，而在某些实施方式中，不激活相同器官或组织结构中但位于感兴趣区域外的轴突末端。因为器官和组织结构可以包括与不同类型的突触后非神经元细胞形成突触的不同类型的轴突末端，所以可以选择包括轴突末端的感兴趣区域，该轴突末端在被激活时产生期望的目标生理结果。因此，调节可以基于突触前神经元类型，突触后细胞类型或两者来靶向特定类型的轴突末端。
例如，在一个实施方式中，轴突末端的类型可以是与驻留(即，组织驻留或非循环)免疫细胞形成轴胞外突触的轴突末端。即，轴胞外突触形成在轴突末端和非神经细胞或间质或体液之间的连接处。因此，能量的施加导致感兴趣区域中免疫功能的调节。然而，应该理解，基于轴突末端类型的群体以及轴胞外突触的突触前神经元类型和突触后细胞(例如，免疫细胞、淋巴细胞、粘膜细胞、肌肉细胞等)的特征，可以实现不同的目标生理效应。因此，将能量施加至受试者组织中的感兴趣区域可以激活感兴趣区域内的轴突末端及其相关联的轴胞外突触，而感兴趣区域外的非靶向轴突末端(和相关联的突触)可以不受影响。然而，因为调节可能导致全身效应，所以感兴趣区域外的非靶向轴突末端可能由于感兴趣区域内的轴突末端的激活而经历某些全身变化。如本文所提供的，优先激活或直接激活可以指在感兴趣区域内直接施加能量的细胞或结构。即，轴突末端，轴胞外突触和/或突触后非神经元细胞或间质或体液直接经历本文提供的施加的能量。
人神经系统是神经细胞或神经元的复杂网络，其在脑和脊髓的中央发现，并且在身体的各种神经中沿外周发现。神经元具有细胞体，树突和轴突。神经是一组服务于身体特定部位的神经元。神经可能包含数百个神经元到数十万个神经元。神经通常包含传入和传出神经元。传入神经元将信号传递到中枢神经系统，传出神经元将信号传递到外周。一处位置的一组神经元细胞体被称为神经节。神经中产生的电信号(例如，通过刺激，可以是内在施加或外部施加)通过神经元和神经传导。神经元在与接收细胞相邻的突触(连接)处释放神经递质，以允许电信号的继续和调节。在外周，突触传递通常发生在神经节处。
神经元的电信号被称为动作电位。当跨越细胞膜的电压电位超过某一阈值时，启动动作电位。然后，该动作电位沿着神经元的长度传播。神经的动作电位是复杂的并代表其中各个神经元的动作电位的总和。神经元的轴突末端与接收细胞之间的连接被称为突触。动作电位沿着神经元的轴突向其轴突末端移动，轴突神经分支的远端终止形成突触前末端或神经纤维的突触旋钮。动作电位的电脉冲触发含有神经递质的囊泡向突触前轴突末端的突触前膜的迁移，并最终将神经递质释放到突触间隙(例如突触前和突触后细胞之间形成的空间)或轴胞外空间内。到达突触旋钮以将动作电位的电信号转换为神经递质释放的化学信号的突触是化学突触。化学突触可以与电突触形成对比，其中流入突触前轴突末端的离子电流可以穿过两个细胞膜的屏障并进入突触后细胞。
动作电位的生理效应通过穿过细胞膜的离子运动介导。神经元通过离子泵主动维持静息膜电位，该离子泵促进离子(如Na+，K+和Cl-)通过神经元膜。不同类型的神经元可以维持不同的静息电位，例如-75mV至-55mV。通过离子的流入产生动作电位，即，电荷的移动以产生与跨膜电压的临时升高相关联的膜电位的大偏差，例如，升至30-60mV范围内的膜电位。个体神经元中的动作电位可以响应于从突触前(例如，上游)神经元释放神经递质而启动，这继而导致突触后细胞处的受体结合以及导致离子流入的一系列事件和导致通过神经传播的动作电位的膜去极化。
突触可位于两个神经元之间的连接处，这允许动作电位沿神经纤维传播。然而，轴突末端也可以在神经元和非神经元细胞之间的连接处形成突触，或者可以终止于间质液或体液。突触类型的实施例是与神经免疫连接处免疫细胞的突触，与器官内驻留感觉细胞的突触，或与腺细胞的突触。神经递质释放到突触间隙并与突触后细胞的突触后膜中的受体结合导致下游效应，其依赖于突触前神经元的性质和释放的特定神经递质以及突触后细胞的性质，例如，突触后细胞的可用受体类型。此外，动作电位可能是兴奋性或抑制性的。兴奋性突触后动作电位是使突触后神经元更可能发射或释放后续动作电位的突触后电位，而抑制性突触后动作电位是使突触后神经元不太可能发射或释放后续动作电位的突触后电位。此外，几个神经元可以一起工作以共同释放神经递质，该神经递质触发下游动作电位或抑制下游动作电位。
神经调节是一种技术，其中来自外部能量源的能量被施加至神经系统的某些区域以激活或增加神经或神经功能和/或阻断或减少神经或神经功能。在某些神经调节技术中，在靶神经处或附近施加一个或多个电极，并且通过神经(例如，作为动作电位)施加能量以在能量施用部位的下游区域中引起生理反应。然而，由于神经系统是复杂的，因此很难预测给定能量施用部位的生理反应的范围和最终终点。
虽然用于中枢神经系统(即脑组织)的超声调节的策略已经证明对神经活性的成功调节，但是调节外周神经的尝试已经滞后。例如，对中枢神经系统(CNS)的超声调节涉及刺激大脑的皮质区域，其具有丰富的突触结构，而超声刺激外周神经的尝试靶向神经干，其不富含或缺乏突触结构。在本技术中，对外周神经的调节涉及靶向一个或多个外周轴突末端。另外，不是靶向外周组织中的传统神经元-神经元突触，其中刺激导致神经产生的动作电位传播，而是在本技术中，将一个或多个能量脉冲施加至包括轴突末端的受试者的内部组织，该轴突末端包括轴胞外突触或与其他细胞类型，间质液或体液的神经元连接，例如，在神经免疫突触，其中对轴突末端的刺激释放神经递质/神经肽或诱导邻近的非神经元细胞(例如免疫或其他细胞)附近的神经递质释放改变并调节细胞活性。此外，通过这种调节，可以实现对其他组织结构或器官的调节，而无需直接刺激。在一个实施方式中，将能量直接施加至器官的相对小的区域(例如，体积小于整个器官体积的25％)可以导致刺激投射至大脑的不同区域(例如，下丘脑)的传入投射神经元中的动作电位。然而，可以在没有对突触富集区域的直接脑刺激的情况下实现该结果。直接脑刺激可导致可能干扰或淹没期望的生理结果的其他通路的不期望的激活。因此，本技术允许以比直接脑刺激或电外周神经刺激更有针对性和更具特异性的方式粒状激活脑活性或器官内的活性。
本技术的益处包括在组织感兴趣区域的局部调节，以实现局部和/或全身效应。此外，局部调节可涉及直接激活组织的相对小的区域(例如，小于整个组织体积的25％)以实现这些效果。以这种方式，施加的总能量相对较小，以实现期望的生理结果。在某些实施方式中，施加的能量可以来自非侵入性体外能量源(例如，超声能量源)。例如，聚焦能量探针可以穿过受试者的皮肤施加能量并且聚焦于内部组织的感兴趣区域上。这些实施方式在没有侵入性程序或没有可能与其他类型的程序或疗法相关联的副作用的情况下实现期望的生理结果。
相对于其他调节技术，例如通过电极的电刺激，证明了所公开技术的局部调节。例如，显示出对调节全身性炎症的神经通路的刺激，而没有对负责代谢控制的通路的脱靶刺激(先前对外周神经的电刺激实验不能解除这些脱靶效应)。此外，本技术被证明可在局部和全身诱导各种临床有用的生理结果。
本文提供了用于神经调节的技术，其中来自能量源(例如，外部或体外能量源)的能量以使得在能量施加的聚集部位(例如轴突末端)处的神经递质释放响应于能量施加而不是响应于动作电位而被触发的方式应用于轴突末端。即，将能量直接施加至轴突末端代替动作电位，以促进神经递质释放到神经免疫连接或与非神经元细胞的其他神经元连接。将能量直接施加至轴突末端进一步诱导从轴胞外突触内的轴突末端到邻近的非神经元细胞附近的神经递质释放的改变。在一个实施方式中，能量源是体外能量源，例如超声能量源或机械振动器。以这种方式，非侵入性和靶向神经调节可以直接在能量聚焦的部位实现，而不是通过上游部位的调节，其进而触发动作电位以激活下游靶标。
除了调节任何神经免疫界面(例如，轴突末端和免疫细胞之间的连接或突触)之外，本技术可以与淋巴结神经调节或淋巴细胞保留神经免疫反射调节结合使用。此外，还考虑了直接调节免疫细胞本身，例如，不是与神经元结合的一部分的免疫细胞。尽管在神经免疫调节的背景下呈现了本公开的某些实施方式，但应理解，所公开的技术可以与其他靶组织和其他类型的非神经元细胞结合使用。如本文所提供的，非神经元细胞可包括免疫细胞、内皮细胞、分泌细胞等。
在某些实施方式中，靶组织是使用电刺激技术难以接近的内部组织或器官。其他预期的组织靶标包括胃肠组织(胃、肠)、肌肉组织(心脏、平滑和骨骼)、上皮组织(表皮、器官/GI内层)、结缔组织、腺体组织(外分泌/内分泌)等。在一个实施例中，在神经肌肉连接处聚焦施用能量在没有上游动作电位下促进神经肌肉连接处的神经递质释放。预期的调节靶标可包括负责控制从巨噬细胞释放TNF-经的脾脏部分，控制多巴胺释放的肾上腺中的部位，或控制肠道中炎症和巨噬细胞功能的肠系膜丛内的局部部位。另外，可以通过超声能量调节可以控制抗体产生或淋巴细胞功能状态的神经免疫界面。
为此，所公开的神经调节技术可以与神经调节系统结合使用。图1是用于神经调节的系统10的示意图，其响应于能量的施加而实现神经递质释放和/或激活轴胞外突触内的组分。所描绘的系统包括耦合到能量施加装置12(例如，超声换能器)的脉冲发生器14。能量施加装置12被配置为例如经由引线或无线连接接收能量脉冲，该能量脉冲在使用中被引导至内部组织或受试者的器官的感兴趣区域，这反过来导致目标生理结果。在某些实施方式中，脉冲发生器14和/或能量施加装置12可以植入生物相容部位(例如，腹部)，并且一个或多个引线在内部耦合能量施加装置12和脉冲发生器14。例如，能量施加装置12可以是MEMS换能器，例如电容微加工超声换能器。
在某些实施方式中，能量施加装置12和/或脉冲发生器14可以无线通信，例如利用控制器16通信，控制器16又可以向脉冲发生器14提供指令。在其他实施方式中，脉冲发生器14可以作为体外装置，例如，可以操作以从受试者身体外部的位置经皮或以非侵入方式施加能量，并且在某些实施方式中，可以集成在控制器16内。在脉冲发生器14在体外的实施方式中，能量施加装置12可由护理人员操作并定位在受试者皮肤上或上方的点位处，使得能量脉冲经皮递送至所需内部组织。一旦定位以将能量脉冲施加至期望部位，系统10可启动神经调节以实现目标生理结果或临床效果。
在某些实施方式中，系统10可以包括评估装置20，该评估装置20耦合到控制器16并评估指示是否已经实现调节的目标生理结果的特征。在一个实施方式中，目标生理结果可以是局部的。例如，调节可导致局部组织或功能改变，例如组织结构改变，某些分子浓度的局部增加，组织移位，增加的流体运动等。调节可导致全身或非局部变化，目标生理结果可能与循环分子浓度的变化或组织特征的变化有关，该组织不包括直接施加能量的感兴趣区域。在一个实施例中，位移可以是成功调节的代理测量，并且低于预期位移值的位移测量可以导致调节参数的修改，直到观察到预期的位移值。
在将能量施加至神经免疫连接的实施方式中，调节还可以导致免疫功能变化，例如免疫细胞群的变化或淋巴组织内化学化合物的存在或浓度的变化。基于该评估，可以改变控制器16的调节参数。例如，如果成功调节与去甲肾上腺素或肿瘤坏死因子浓度在规定时间窗口内相对于程序开始的减少(例如，程序开始后5分钟，30分钟)相关，可能需要变化频率或者其他参数，这些参数又可以由操作者提供给控制器16，用于定义或调节脉冲发生器14的能量脉冲。
如本文提供的系统10可根据各种调节参数提供能量脉冲。例如，调节参数可以包括各种刺激时间模式，范围从连续到间歇。利用间歇性刺激，在信号开启期间以一定频率传递能量一段时间。信号开启时间之后是一段没有能量传递的时间，称为信号关闭期间。调节参数还可以包括刺激施加的频率和持续时间。施加频率可以是连续的或在不同的时间段递送，例如，在一天或一周内。处理持续时间可持续不同的时间段，包括但不限于几分钟至几小时。在某些实施方式中，利用特定刺激模式的治疗持续时间可持续一小时，以例如72小时间隔重复。在某些实施方式中，处理可以以更高的频率(例如每三小时)递送更短的持续时间，例如30分钟。可调节地控制处理持续时间和频率以实现期望的结果。
图2是系统10的某些部件的框图。如本文所提供的，用于神经调节的系统10可包括脉冲发生器14，其适于产生多个能量脉冲以施加至受试者的组织。脉冲发生器14可以是分开的，或者可以集成到外部装置中，例如控制器16。控制器16包括用于控制装置的处理器30。软件代码或指令存储在控制器16的存储器32中，以供处理器30执行以控制装置的各种部件。控制器16和/或脉冲发生器14可以经由一个或多个引线33连接到能量施加装置12。
控制器16还包括具有输入/输出电路34和显示器36的用户界面，其适于允许临床医生向调节程序提供选择输入或调节参数。每个调节程序可以包括一组或多组调节参数，其包括脉冲幅度、脉冲宽度、脉冲频率等。脉冲发生器14响应于来自控制器装置16的控制信号修改其内部参数，以改变通过引线33传递给受试者的能量脉冲的刺激特征。可以采用任何合适类型的脉冲发生电路，包括恒定电流、恒定电压、多个独立的电流或电压源等。施加的能量是电流幅度和脉冲宽度持续时间的函数。
在一个实施方式中，存储器32存储可由操作员选择的不同操作模式。例如，存储的操作模式可以包括用于执行与特定处理部位相关联的一组调节参数的指令。不同部位可能具有不同的相关调节参数。控制器16可以被配置为基于该选择执行适当的指令，而不是让操作员手动输入模式。在另一个实施方式中，存储器32存储用于不同类型的处理的操作模式。例如，相对于与抑制或阻断组织功能相关联的刺激压力或频率范围，激活可以与不同的刺激压力或频率范围相关联。在具体实施例中，当能量施加装置是超声换能器时，时均功率和峰值正压在1mW/cm2至30,000mW/cm2和0.1MPa至7MPa的范围内。在另一具体实施例中，当能量施加装置是机械致动器时，振动幅度在0.1至10mm的范围内。所选频率可取决于能量施加模式，例如超声或机械致动器。
在另一实施方式中，存储器32存储校准或设置模式，其允许调整或修改调节参数以实现期望的结果。在一个实施例中，刺激在较低能量参数下开始并且自动地或在接收到操作员输入时递增地增加。以这种方式，操作员可以在改变调节参数时观察到效果。
该系统还可以包括促进聚焦能量施加装置12的成像装置。在一个实施方式中，成像装置可以与能量施加装置12集成或相同的装置，使得不同的超声参数(频率，孔径，或能量)用于靶向和随后的神经调节。在另一实施方式中，存储器32存储靶向或聚焦模式，其用于在空间上选择在器官或组织结构内的感兴趣区域。例如，能量施加装置12可以被配置为首先在靶向模式下操作以施加能量，其用于捕获用于识别感兴趣区域的图像数据。靶向模式能量不处于水平和/或应用适合于优先激活的调节参数。然而，一旦识别出感兴趣区域，控制器16就可以根据与优先激活相关联的调节参数在处理模式下操作。
控制器16还可以被配置为接收与目标生理结果相关联的输入，作为对调节参数的选择的输入。例如，当成像模态用于评估组织特征时，控制器16可以被配置为接收计算的特征的指数或参数。基于指数或参数高于还是低于阈值，可以修改调节参数。在一个实施方式中，参数可以是受影响组织的组织位移的量度或受影响组织的深度的量度。此外，能量施加装置12(例如，超声换能器)可以在控制器16的控制下操作以a)获取图像数据以在空间上选择靶组织内的目标区域b)将调节能量施加至目标区域以及c)获取图像以确定已经发生了目标生理结果(例如，通过位移测量)。在这样的实施方式中，成像装置，评估装置20和能量施加装置12可以是相同的装置。
在另一实施中，成功的调节参数集也可以由控制器16存储。以这种方式，可以确定特定于受试者的参数。此外，可以随时间评估这些参数的有效性。如果一组特定参数随时间变得不那么有效，则受试者可能对激活的通路产生不敏感性。如果系统10包括评估装置20，则评估装置可以向控制器16提供反馈。在某些实施方式中，可以从用户或评估装置20接收指示目标生理结果的特征的反馈。控制器16可以被配置为使能量施加装置根据调节参数施加能量并且基于反馈动态地改变调节参数。例如，基于反馈，处理器16可以自动改变调节参数(例如，超声波束或机械振动的频率，幅度或脉冲宽度)。
图3是能量施加装置12包括超声换能器42的具体实施例，该超声换能器42能够向靶组织施加能量，例如脾脏。能量施加装置12可包括用于控制超声换能器42的控制电路。超声换能器42还可被配置为获取图像数据以帮助将所施加的能量聚焦于期望的靶位置上。
期望的靶组织43可以是内部组织或器官，其包括轴突末端46和非神经元细胞48的突触，其可以通过将能量直接施加至聚焦于靶组织43的感兴趣区域44上的超声换能器42的聚焦场内的轴突末端以释放到突触空间49中来刺激。在所示实施方式中，轴突末端46与免疫细胞形成突触，并且神经递质的释放又导致下游效应例如巨噬细胞或其他驻留或迁移免疫细胞的活化。可以选择感兴趣区域以包括某种类型的轴突末端46(例如，如所描绘的白髓内的脾轴突)，例如特定神经元类型的轴突末端46和/或与某些类型的非神经元细胞48(例如，如所描绘的脾T细胞)形成突触的突触末端46。因此，可以选择感兴趣区域44以对应于具有期望的轴突末端46(和相关联的非神经元细胞48)的靶组织43的一部分。可选择能量施加以优先引发神经递质从突触内的神经释放或通过直接能量转导直接激活非神经元细胞本身(即机械转导或电压激活非神经元细胞内蛋白)，或在神经和非神经元细胞内引起激活，其引发所需的生理效应。在所描绘的实施例中，感兴趣区域包括从脾神经延伸的受神经支配的红和/或白髓组织。如本文所提供的，脾刺激或调节可以指对包括受神经支配的白髓组织在内的感兴趣区域44的调节。
能量可以聚焦或基本上聚焦于感兴趣区域44上并且仅在内部组织43的一部分上，例如，小于组织43的总体积的约50％、25％、10％或5％。在一个实施方式中，可以将能量施加至靶组织43中的两个或更多个感兴趣区域44，并且感兴趣区域44的总体积可以小于组织43的总体积的约90％、50％、25％、10％或5％。在一个实施方式中，仅将能量施加至组织43的总体积的约1％-50％，组织43的总体积的仅约1％-25％，组织43的总体积的仅约1％-10％，或组织43的总体积的仅约1％-5％。在某些实施方式中，仅靶组织43的感兴趣区域44中的轴突末端46将直接接收能量并释放神经递质，而感兴趣区域44外部的未受刺激的轴突末端不接收大量能量，因此，不会以相同的方式激活/刺激。在一些实施方式中，直接接收能量的组织部分中的轴突末端46将诱导改变的神经递质释放。以这种方式，可以以颗粒方式针对组织隔室进行神经调节。在一些实施方式中，可选择能量施加参数以诱导组织内直接接收能量的神经或非神经元组分的优先活化，以诱导所需的组合生理效应。在某些实施方式中，能量可以聚焦或集中在小于约25mm3的体积内。在某些实施方式中，能量可以聚焦或集中在约0.5mm3-50mm3的体积内。用于聚焦或集中能量在感兴趣区域44内的聚焦体积和聚焦深度可能受到能量施加装置12的尺寸/配置的影响。能量施加的聚焦体积可以由能量施加装置12的聚焦场定义。
如本文所提供的，可以将能量基本上仅施加至一个或多个感兴趣区域42，以有针对性的方式优先激活突触以实现目标生理结果，并且基本上不以通常或非特异性方式施加至整个组织43上。因此，组织43中仅多个不同类型的轴突末端46的子集暴露于直接能量施加。图4是脾脏内血流(多普勒超声)的图像，其可以用作用于选择脾脏感兴趣区域的空间信息。例如，可以选择包含血管、神经或其他解剖标志的器官内的感兴趣区域并用于识别具有特定轴突末端和突触的区域。在一个实施方式中，通过识别脾动脉并在空间上选择接近或平行于脾动脉的区域来选择感兴趣区域。器官架构通常基于子器官组织功能、血管和神经支配来分段，并且可以选择轴突末端的子集以包括在直接施加能量的感兴趣区域中。其他轴突末端在感兴趣区域之外并且不暴露于直接施加的能量。包括在感兴趣区域中的单个或多个轴突末端可以基于历史或实验数据(例如，基于特定位置与期望的目标生理结果的关联性)。在另一个实施方式中，轴突末端及其相邻组织或结构的位置可用于从整组轴突末端中选择单个轴突末端以进行优先激活。替代地或另外地，系统10可以向单个轴突末端施加能量，直到实现期望的目标生理效应。应该理解，脾脏图像仅是示例性的。使用可视化神经的空间信息通过对感兴趣区域的直接能量施加来优先激活的轴突末端的公开选择可以与其他器官或结构(例如，肝脏，淋巴结)结合使用。
所公开的技术可以用于评估神经调节效应，其又可以用作用于选择或修改神经调节参数的输入或反馈。所公开的技术可以使用对组织状况或功能的直接评估作为目标生理结果。评估可以在神经调节之前(即，基线评估)，期间和/或之后发生。例如，对于需要增加淋巴引流的受试者，可以在神经调节之前，期间和/或之后监测这种引流，以确定所选参数是否已经实现引流的充分增加。因此，可以通过一种或多种确定淋巴引流的体内技术来评估淋巴引流。在一个实施方式中，将外源造影剂直接施用于淋巴组织或通过皮内注射间接施用。例如，可以使用基于钆的造影剂。根据所需的临床结果，可以解决局部或全身流动。例如，MR淋巴管造影术可用于评估肢体中的淋巴引流。在另一个实施方式中，荧光微淋巴管造影术(FML)也可用于评估淋巴引流。FML采用皮内施用荧光染料，与葡聚糖缀合的FITC(FITC-葡聚糖)和视频荧光显微技术以获得高分辨率图像。在又另一个实施方式中，成像可包括靶向淋巴特异性标记物的染料或指示物，例如LYVE-1、Prox-1、podoplanin和VEGFR3。
评估技术可以包括功能核磁共振成像、扩散张量核磁共振成像、正发射断层摄影或声学监测、热监测中的至少一种。评估技术还可包括蛋白质和/或标记物浓度评估。
来自评估技术的图像可以由系统接收以用于自动或手动评估。基于图像数据，还可以修改调节参数。例如，如果在存在稳定的生命体征和其他健康指标的情况下淋巴引流增加，则刺激可以逐步回到维持期望的升高的淋巴引流的最低能量。在其他实施方式中，淋巴引流的变化可以用作局部神经递质浓度的标志物，并且用作局部免疫(免疫相互作用)细胞暴露于表型调节神经递质的替代标记物，并且有效地用作对免疫功能的预测效果的标记物。局部浓度可以指能量施加的聚焦场内的浓度。
另外地或替代地，该系统可以评估淋巴组织或淋巴液或血液中神经递质或细胞的存在或浓度。淋巴液或组织可以通过细针抽吸物获得，并且对神经递质(例如，肽递质、儿茶酚胺)的存在或水平的评估可以通过本领域普通技术人员已知的任何合适的技术进行。
在另一个实施方式中，淋巴结或淋巴组织中细胞类型和/或数量的变化可以是淋巴组织功能的指示。可以通过离体技术评估细胞群，例如流式细胞术。在另一个实施方式中，可以使用内源对比通过激光扫描体内共聚焦显微镜(IVCM)评估淋巴细胞群。
在其他实施方式中，目标生理结果可包括但不限于组织移位、组织大小变化、一种或多种分子(局部，非局部或循环)的浓度变化、基因或标记物表达、传入活动和细胞迁移的变化等。
图5是用于刺激靶组织的感兴趣区域的方法50的流程图。在该方法中，能量施加装置被定位成使得在步骤54处能量脉冲聚焦于期望的感兴趣区域，并且在步骤56处脉冲发生器将多个能量脉冲施加至靶组织以在步骤58激活靶组织中的突触子集，例如，刺激轴突末端以释放神经递质和/或诱导神经递质释放的改变和/或诱导非神经元细胞(突触内)中的活性改变，以引起目标生理结果。在某些实施方式中，该方法可包括评估刺激效果的步骤。例如，可以使用对组织功能或状况状态的一个或多个直接或间接评估。基于所评估的组织功能，可以修改(例如，动态地或可调节地控制)一个或多个能量脉冲的调节参数以实现目标生理结果。
在一个实施方式中，可以在调节之前和之后进行评估，以评估作为调节结果的淋巴功能的变化。如果所评估的淋巴功能特征的状态的期望变化高于或低于阈值，则可以对调节参数进行适当的修改。例如，如果特征相对于阈值的变化与淋巴组织的成功激活相关联，则在神经调节期间施加的能量可以逐步回到支持期望结果的最低水平。如果特征相对于阈值的变化与淋巴组织的激活不足相关，则可能会改变某些调节参数，其包括但不限于调节幅度或频率、脉冲形状、刺激模式和/或刺激位置。还应该理解，某些期望的临床结果可以替代地与阻断激活相关联。在这样的实施方式中，降低的神经和/或淋巴功能的评估与维持调节参数相关，并且如果不期望的淋巴活性水平持续，则可以修改调节参数。
此外，所评估的特征或条件可以是值或指数，例如，流速、浓度、细胞群或其任何组合，其又可以通过合适的技术进行分析。例如，超过阈值的相对变化可用以确定是否修改调节参数。可以通过测量的临床结果来评估成功的调节，例如组织结构大小(例如，淋巴结大小)存在或不存在增加或释放的分子的浓度的变化(例如，相对于神经调节前的基线浓度)。在一个实施方式中，成功的调节可涉及浓度超过阈值的增加，例如浓度相对于基线增加超出约50％、100％、200％、400％、1000％。对于阻断治疗，评估可涉及分子浓度随时间的降低，例如，目标分子至少降低10％、20％、30％、50％或75％。此外，对于某些受试者，成功的阻断治疗可能涉及在可能倾向于增加该分子浓度的其他临床事件的背景下保持相对稳定的特定分子浓度。即，成功的阻断可能阻止潜在的增加。可以在从治疗开始的某个时间窗内，例如在约5分钟内，在约30分钟内测量增加或减少或其他可观察的效果。在某些实施方式中，如果确定神经调节是成功的，则神经调节的变化是停止施加能量脉冲的指令。在另一个实施方式中，如果神经调节是不成功的，则改变神经调节的一个或多个参数。例如，调节参数的变化可以是脉冲重复频率的增加，例如频率逐步增加10-100Hz并评估所需特征直到实现成功的神经调节。在另一实施中，可以改变脉冲宽度。在其他实施方式中，可以一起改变两个或更多个参数。如果在多个参数改变之后神经调节是不成功的，则可以改变能量施加的焦点。
能量施加装置12可以被配置为体外非侵入性装置或内部装置，例如微创装置。如上所述，能量施加装置12可以是体外非侵入性超声换能器或机械致动器。例如，图6示出了被配置为包括超声换能器74的手持式超声探针的能量施加装置的实施方式。然而，应当理解，还可以预期其他非侵入性实施，包括配置，粘附或放置超声换能器探针在解剖靶标上的其他方法。此外，除了手持式配置之外，能量施加装置12可以包括响应于来自控制器16的指令的转向机构。转向机构可以将能量施加装置12定向或引导向靶组织43(或结构)，然后控制器16可以将能量施加聚焦到感兴趣区域44上。
实施例
1.实验方法
图7是系统10的框图，系统10包括能量施加装置12和脉冲发生器14，其被配置为施加高强度聚焦超声(HIFU)。在一个实施方式中，系统10包括例如包括函数发生器80，功率放大器82和匹配网络84的脉冲发生器。在用于产生如本文提供的实验结果的一个实施方式中，脉冲发生器包括1.1MHz，高强度聚焦超声(HIFU)换能器(Sonic Concepts H106)，匹配网络(Sonic Concepts)，RF功率放大器(ENI 350L)和函数发生器(Agilent 33120A)。HIFU换能器12通过填充有脱气水的6cm高的塑料锥体耦合到动物受试者。图8是可以与图7的系统10结合使用的能量施加装置的实施例，其包括布置在单个能量施加装置12中的HIFU换能器74A和成像超声换能器74B，该单个能量施加装置12可以例如由控制器16控制，以施加能量并对如本文提供的靶组织成像。
图9示出了用于进行本文提供的某些脾脏调节实验的实验设置。虽然所描绘的实施方式示出了脾脏靶组织43，但是应当理解，实验设置的某些元件在不同的靶组织43之间可以是共同的。例如，能量施加装置12可以根据由控制器16设置的参数来操作，以将能量施加至靶组织43中的感兴趣区域。
图10示出了用于执行如本文提供的某些调节实验的超声能量施加的实验时间线。在所描绘的实施方式中，在脂多糖注射之前和之后进行1分钟超声施加。脂多糖(LPS)是引起强烈免疫或炎症反应的细菌膜分子。因此，经LPS处理的动物可以作为免疫应答是活跃的疾病或病症的模型。在实验时间线中，在治疗后经过一段时间后，采集器官和测量各种目标生理结果。
函数发生器80产生脉冲正弦波形，如图11所示。该脉冲正弦波形由RF功率放大器放大并发送到HIFU换能器的匹配网络。在动物实验期间可以调整三个超声参数：脉冲幅度，脉冲长度和脉冲重复频率。脉冲幅度具有0.5V峰值至62V峰值的范围。使用三种脉冲长度：18.2us、136.4us和363.6us。脉冲重复频率(1/T)为2kHz。处理时间为1分钟。表1总结了HIFU超声参数。超声调节参数是示例性的。在一个实施方式中，利用超声刺激提供调节，其具有在约0.1MHz至约5MHz范围内的超声换能器频率，并且超声刺激具有在约0.1Hz至约10kHz范围内的超声频率脉冲重复频率。每个超声能量的脉冲的超声循环可以在约1至约1000的范围内。
使用由Onda Corp.制造的HIFU水听器(HNA-0400)在脱气水中进行压力测量。HIFU换能器由100个循环的正弦波形驱动。通过焦斑扫描水听器，在x-y平面中栅格尺寸为0.1mm，沿z轴的步长为0.2mm。图12示出了水听器设置，图13示出了扫描结果。峰值正(负)压力定义为换能器焦点在x-y平面中的最大正(负)压力。输入电压足够低以消除非线性效应。因此，峰值正压的值与峰值负压的值相同。为了估计满工作电压下的峰值压力，在空化发生之前在几个不同的驱动电压下测量峰值压力并进行曲线拟合。计算出的峰值压力如表1所示。
超声靶向器官特异性神经调节
在神经调节开始之前，将GE Vivid E9超声系统和11L探针用于超声扫描。感兴趣区域在动物皮肤上标记。将HIFU换能器定位于标记区域上。还使用较小的成像探针(3S)进行另一次超声扫描，该探针放置在HIFU换能器的开口中。3S探针的成像光束与HIFU光束对准。因此，可以使用靶器官的图像(在超声扫描仪上可视化)确认HIFU光束靶向感兴趣区域。
动物方案
将8至12周龄成年雄性Sprague-Dawley大鼠(250-300g；Charles RiverLaboratories)在25℃下根据12小时光/暗循环饲养，并在进行实验之前适应环境1周。随意提供水和常规啮齿动物食物。
内毒素(来自大肠杆菌的LPS，0111：B4；Sigma-Aldrich)用于在未处理的成年Sprague Dawley大鼠中产生显著的炎症状态和代谢功能障碍(例如高血糖症和高胰岛素血症)。通过腹膜内(IP)注射给动物施用LPS(10mg/kg；Rosa-Ballinas PNAS,2008)，导致TNF，循环葡萄糖和胰岛素浓度显著升高，其4小时后达到峰值，但注射后8小时与对照相比仍然升高。在60分钟后(用于功率研究)和在LPS施用后30、60、120、240或480分钟(用于持续时间和动力学研究)采集脾脏、肝脏、下丘脑、海马和血液样品。将脾脏和肝脏样品在含有磷酸酶(0.2mM苯甲基磺酰氟，5ug/mL抑肽酶，1mM苯甲脒，1mM正钒酸钠和2uM斑蝥素)和蛋白酶(按照Roche Diagnostics为1uL至20mg组织)抑制剂的PBS溶液中匀浆。在所有样品中应用每mLPBS溶液0.2g组织的目标最终浓度。用抗凝血剂(二钠)EDTA储存血液样品以防止样品凝结。通过ELISA测定分析样品中细胞因子(Bio-Plex Pro；Bio-Rad)、TNF(Lifespan)和乙酰胆碱(Lifespan)浓度的变化。使用HPLC检测或ELISA(Rocky Mountain Diagnostic)分析评估儿茶酚胺浓度。
检查了LPS对血糖和胰岛素水平的影响。在LPS注射后0、60、90、120、150、180和240分钟从尾静脉获得血液样品以测量葡萄糖和胰岛素水平。通过OneTouch Elite血糖仪(LifeScan；Johnson&Johnson)测量循环血糖浓度。使用ELISA试剂盒(Crystal Chem,Chicago,IL)测定从血液中获得的血浆中的胰岛素浓度，以确定LPS和随后的U/S刺激对全身性胰岛素抗性的影响。通过评估关键生物标记物来测量信号转导变化，其包括：肝脏、肌肉、心脏和下丘脑组织样品中的IRS-1/2、PI3K、Akt、GLUT2、GLUT4、谷氨酸盐、GABA和AMPK。
用于超声神经调节的方案如下：
用2-4％异氟烷麻醉动物。
将动物放置在水循环加温垫上，以防止在手术过程中体温过高。
可以在刺激之前用一次性剃刀和动物剪刀剃除在用于US刺激的指定点之上的区域(目的神经)。
诊断成像超声将用于识别感兴趣区域。
肝脏：通过肝门静脉的多普勒识别表明肝门。
脾脏：通过诊断超声视觉识别脾脏。刺激的位置将沿着所识别的脾轴保持。
该区域可以标记有永久性标记，以便以后识别。
将FUS U/S探针或LogiQ E9探针放置在先前通过诊断超声识别的指定的感兴趣区域。
然后将执行U/S脉冲，其中单个刺激的总持续时间不超过单个1分钟脉冲。在任何时候，能量都不会达到与热损伤和消融/空化相关联的水平。
LPS(然后可以IP注射10mg/kg(用于急性/动力学研究)。替代地，在效果的持续时间内，LPS不会在此注射，而是在稍后指定的时间点注射。
将应用第二个1分钟U/S刺激。
然后允许动物在麻醉下孵育用于急性(1小时)和动力学(在LPS后最多变化3小时)研究。之后将动物处死并收集组织，血液样本。
对于效果研究的持续时间，LPS不是在U/S刺激时注射，而是在施加U/S刺激后的指定时间点注射(例如0.5、1、2、4或8小时)。之后将动物置于麻醉剂保持室中并监测直至安乐死和组织/流体收集。
将从腹膜腔的基部开始向上延伸并穿过胸膜腔进行切口。将器官(包括脾脏和肝脏)迅速取出并在含有磷酸酶(0.2mM苯甲基磺酰氟，5ug/mL抑肽酶，1mM苯甲脒，1mM正钒酸钠和2uM斑蝥素)和蛋白酶(按照Roche Diagnostics为1uL至20mg组织)抑制剂的PBS溶液中匀浆。在所有样品中应用每mL PBS溶液0.2g组织的目标最终浓度。用抗凝血剂(二钠)EDTA储存血液样品以防止样品凝结。然后将样品储存在-80液下直至分析。通过ELISA测定分析样品中细胞因子(Bio-Plex Pro；Bio-Rad)、TNF(Lifespan/Abcam/ThermoFisher)和乙酰胆碱(Lifespan)浓度的变化。使用HPLC检测或ELISA(Rocky Mountain Diagnostic)分析评估儿茶酚胺浓度。
基于电极的迷走神经刺激对照实验方案
用2％异氟烷麻醉雄性Sprague-Dawley大鼠。沿着颈部进行单个切口，暴露斜方肌，胸锁乳突肌和咬肌的颈部，用于钝性解剖暴露左颈部迷走神经。将微电极沿暴露的颈部迷走神经的主干放置。使用BIOPAC MP150模块在AcqKnowledge软件(Biopac Systems)的控制下产生电刺激(5V，30Hz，2ms；5V，5Hz，2ms；1V，5Hz，2ms)。在IP注射10mg/kg LPS之前和之后，大鼠经历3分钟的迷走神经刺激。LPS注射后60分钟对大鼠实施安乐死，获得脾脏和血液样品用于TNF测定。在进行假手术的大鼠中，将迷走神经暴露，但未接触或操纵。
HPLC分析
将血清样品直接注射到机器中而不进行预处理。首先用0.1M高氯酸将组织匀浆匀浆化并离心15分钟，然后分离上清液并将样品注入HPLC(Dhir&Kulkarni,2007)。
通过具有内联紫外检测器的高效液相色谱(HPLC)分析儿茶酚胺(去甲肾上腺素/肾上腺素)。在该分析中使用的测试柱是Supelco Discovery C18(15cmlco Di内径，5μm粒径)。双相流动相由[A]乙腈：[B]50mM KH2PO4组成，设定为pH 3(用磷酸)。然后用100mg/LEDTA和200mg/L 1-辛烷磺酸缓冲溶液。流动相混合物的最终浓度设定为5:95，A:B。使用1mL/min的流速来改善总峰值分辨率，同时将柱保持在恒定的20℃，以最小化由所用流动相的粘度引起的柱的压力压实。将紫外检测器保持在254nm下，已知可捕获儿茶酚胺的吸收的波长，其包括：去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺。
对U/S调节的分子信号通路的化学抑制
为了在执行上述超声刺激程序之前进一步研究机械与直接神经刺激(以及神经与轴胞外突触的非神经组分的优先调节)，SRC抑制剂(直接机械感受器的常见标记物)或PI3K抑制剂(神经信号转导的常见标记物)的影响。
组织提取和石蜡块转换：
将组织(大鼠脑)立即放入固定剂中并在4℃下在10％福尔马林中固定约24小时。
使用以下方案处理组织(在每次孵育期间使用真空和压力)：
a.70％乙醇，37℃，40分钟
b.80％乙醇，37℃，40分钟
c.95％乙醇，37℃，40分钟
d.95％乙醇，37℃，40分钟
e.100％乙醇，37℃，40分钟
f.100％乙醇，37℃，40分钟
g.二甲苯，37℃，40分钟
h.二甲苯，37℃，40分钟
i.石蜡，65℃，40分钟
j.石蜡，65℃，40分钟
k.石蜡，65℃，40分钟
l.石蜡，65℃，40分钟*留在此石蜡直到准备嵌入，但不要超过约12-18小时。
嵌入石蜡块进行切片，在切片前使块冷却/硬化。切片5微米厚，漂浮在50C水浴上用以收集。使用带正电荷的载玻片并尝试将组织定位在每个载玻片的相同方向。风干载玻片。在室温下过夜似乎是干燥的最佳选择，但是可以将载玻片放在40℃的载玻片加温器上以加速干燥过程，但不要让载玻片在加温器上放置超过一个小时。将载玻片存放在4℃下。
IHC方法
将福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)组织样品(大鼠脑)在65℃下烘烤1小时。将载玻片用二甲苯脱石蜡，通过降低乙醇浓度洗涤再水合，然后加工用于抗原修复。开发了一种专门用于与FFPE组织多重化的两步抗原修复方法，其允许在不同抗原修复条件下使用抗体以在同一样品上一起使用(2)。然后将样品在含有0.3％Triton X-100的PBS中在环境温度下孵育10分钟，然后在室温下用含10％(wt/vol)驴血清和3％(wt/vol)BSA的1×PBS阻断非特异性结合45分钟。将一抗cFOS(santa cruz-SC52)稀释至最佳浓度(5μg/mL)并在室温下在PBS/3％(vol/vol)BSA中施用1小时。然后将样品依次在PBS，PBS-TritonX-100中洗涤，然后再次PBS洗涤10分钟，每次都伴有搅拌。在二抗检测的情况下，将样品与缀合至Cy3或Cy5的一抗物种特异性二级驴IgG一起孵育。然后如上洗涤载玻片并在DAPI(10μg/mL)中染色5分钟，再次在PBS中漂洗，然后用抗褪色介质固定用于图像采集。在荧光Olympus IX81显微镜上以10X放大率获得整个组织图像。
图像处理
应当使用自发荧光去除过程表征自发荧光(其是FFPE组织的典型)并且与目标荧光团信号分离，其中除了染色图像之外还获取未染色样品的图像。将未染色和染色的图像相对于他们的曝光时间和暗像素值(零曝光时间的像素强度值)进行归一化。然后从相应的归一化染色图像中减去每个归一化的自发荧光图像。与已注册的DAPI图像合并的AF移除图像显示在图片中。对受刺激和对照样品中的相同区域进行成像，并定性评估图像的cFOS表达以检测神经激活相关基因表达的变化。
脾脏的组织学评估：如上所述，将来自受刺激的大鼠和对照大鼠的脾脏加工成石蜡块。按照文献中报道的标准方案清除石蜡包埋切片并进行H&E染色，并在明场olympus扫描仪上扫描。定性评估H&E图像的形态差异，并且在受刺激样品和对照样品之间没有发现显著差异。
心率监测与分析
使用商业红外血氧计和生理监测系统(Starr Lifesciences)使用制造商的说明书监测心率(在超声或电极刺激实验期间)。在刺激方案期间，将脚夹传感器(由制造商提供)放置在动物的脚垫上。在测量之前使动物适应环境至少5分钟，该时间点在对照中发现足以使动物恢复到正常心率活动和生理读数。分别用电微电极或超声探针在刺激(2分钟记录期)之前(2分钟记录期)，期间和之后记录测量值。
U/S诱导的激活的扩散功能性MRI测量
通常使用血液氧合水平依赖性(BOLD)fMRI检测神经元激活；代谢需求增加的大脑区域导致脑血流量增加，氧合血供应增加，以及梯度回波信号减少。对BOLD效果的敏感性要求使用快速梯度回波采集；这会导致气囊旁边的大脑区域(如鼻窦和耳道)出现不希望的信号丢失，并阻碍在这些特定脑区附近检测到神经元激活。替代地，为了使以大场不均匀性为特征的区域中的信号损失最小化，可以使用自旋回波(或双自旋回波)扩散加权成像(DWI)。在DWI-fMRI中，缓慢扩散，可能是细胞内水池的体积增加，或水扩散(或表观扩散系数(ADC))的增加都被指定为由神经元激活引起的细胞肿胀和膜扩张。
使用图14的范例对10只大鼠进行脑MRI扫描。其中六个接受LPS注射(如上所述)和超声处理；其中四人只接受LPS注射。
使用Doty Scientific正交鸟笼线圈在3T GE DV扫描仪(Waukesha，WI)中进行扫描。扫描开始于T1采集，使用损坏的梯度回波序列，面内/面外空间分辨率为0.4/1mm，TE/TR为10/1475ms，总采集时间为3：22分钟。六块双自旋回波DWI图像(称为正向极性梯度或FPG)分别以0.6/1mm面内/面外空间分辨率获得，TE/TR为82/3400ms，对于b＝0/b＝1000s/mm2使用3/4平均值，每块的总采集时间为1：49分钟。在完成6次注射前DWI采集时，为了进行失真校正，进行了另一次DWI采集，梯度方向反转；该采集将被称为反极性梯度(RPG)采集。在LPS注射后，第一次超声处理，5分钟的等待时间和第二次超声处理，获得其他6块FPG DWI图像。对于对照大鼠，仅进行LPS注射，最后6个DWI块立即进行LPS注射。
使用MR兼容的1.47MHz聚焦超声换能器进行超声处理，该换能器使用充水锥耦合到肝脏的肝门区域(包含传入神经；如上所述)。每次超声处理持续60秒，在此期间施用脉冲正弦超声波形。脉冲开启时间为150μs，脉冲关闭时间为350μs。大鼠的腹部位于成像线圈外；仰卧动物定位确保使用耦合凝胶将超声探针穿过皮肤轻松耦合到肝脏。
数据分析和结果
基于观察到沿相反方向穿过k空间导致失真的反转(即，压缩变换为扩展)，可以估计导致FPG和RPG图像重叠的场图。通过设置明确取决于所有体素位移的最小二乘成本函数来完成该场图估计；通过引入正则化参数来控制变形场的平滑度，该正则化参数限制每个体素处的位移梯度的平方和。通过从模糊不清的FPG和RPG图像开始，然后逐渐减小模糊高斯核宽度，实现有效地最小化该成本函数的数字任务。对于我们在这项工作中执行的所有失真校正，这个模糊调度开始于25像素的核宽度，以步长2递减到输入图像的原始分辨率，总共13次迭代；正则化参数为λ迭代；，λλ代；正则化。总而言之，首先对12个FPG和单个RPG采集中的每一个使用b＝0采集来获得估计的场图；通过将偏移应用于FPG系列的失真DWI图像来获得12个校正的FPG DWI图像。
通过为T1图像设置脑边界框并且在解剖T1图像和功能DWI图像之间基于每个切片估计交叉相关系数来评估失真校正性能的性能。只有交叉相关系数超过0.5的脑切片才被保留在激活区域分析中。
图15显示了在一只大鼠中校正后的T1/DWI图像的实施例，和每个切片的交叉相关系数，并且保留用于激活分析的切片以红色突出显示。
对于12个校正的DWI数据集中的每一个，在逐个像素的基础上确定表观扩散系数
其中，b1＝0，b2＝1000s/mm2，S(bi)表示第i个b值的信号强度。
对于2个条件(处理前和后处理)中的每一个，将6个ADC图谱合并在一起，并且在逐个像素的基础上执行t检验以识别施用超声能量导致的平均信号显著增加或减少的区域(对应于神经激活中的失活变化)。
为了识别激活的解剖区域，使用ITKSnap配准工具执行每只大鼠的解剖T1图像与大鼠脑图谱之间的手动配准，该ITKSnap配准工具仅使用平移，旋转和缩放(9个自由度)来对准大脑的边界。然后将这些校正的和解剖学上对准的图像用于确定响应于经LPS处理的大鼠中的肝超声神经调节而激活的脑区域。
2.实验结果
作为对照，在大鼠中刺激来自进入腘淋巴结的坐骨神经的神经。使用双极电极在施加电流的范围内刺激5分钟，以200微秒使用20Hz刺激频率(平衡，双相脉冲)。刺激后，切除淋巴结，解离成单细胞悬液，然后使用Hemavet细胞计数器进行分析。对于直接刺激的腘淋巴结，对侧腘淋巴结和腋窝淋巴结，绘制每立方mL解离组织的淋巴细胞数。淋巴细胞数量仅在受刺激的淋巴结中在统计学上增加。结果显示在图16中。如本文所提供的，以针对性的方式将能量(例如，超声能量)施加至组织中的感兴趣区域可以继而实现相对于如图16所示的直接电刺激更有针对性的结果。
与电刺激相反，通过以脉冲正弦波形式将淋巴结暴露于超声能量来刺激腘淋巴结内的细胞和神经末梢。使用的超声参数如下：
频率：1.1MHz
脉冲长度：136μs
脉冲重复间隔：500复间(占空比为27％)
总超声暴露时间：1分钟
焦点的估计正压：5MPa
焦点的估计负压：-2MPa
传感器几何相撞：以球形式聚焦有中心孔
传感器外径：约70毫米
传感器中心孔直径：约20毫米
聚焦距离：约54.8毫米(大约1个)
焦点区域：近似椭圆形，直径1.8毫米，长度11.7毫米
刺激后，切除受刺激的(和其他)淋巴结并使用细胞计数器检查。只有受刺激的淋巴结显示淋巴细胞增加，如图17所示。超声刺激的淋巴结中的神经递质水平相对于电刺激的淋巴结不同。然而，超声和电刺激淋巴结中淋巴细胞的细胞计数数据是相似的。除了对淋巴细胞流出的局部调节(通过传出神经纤维)之外，发现对进入淋巴结的神经的电刺激对肝脏和脾脏中的免疫细胞浓度具有远端作用。
图18显示超声刺激的淋巴结中神经递质浓度的结果。肾上腺素和多巴胺在超声波刺激的淋巴结中上升。
图19显示作为淋巴结超声刺激的远端效应，脾脏中去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺和乙酰胆碱浓度的结果。
图20显示相对于未受刺激的动物的对照组，受超声刺激的动物的脾脏中细胞因子(TNF)浓度的结果。图21A显示去甲肾上腺素的浓度。图21B显示乙酰胆碱，图21C显示以剂量依赖性方式超声刺激后脾脏中的TNF-量。图22显示超声刺激脾脏后循环(即血液)TNF-刺的浓度。
图23显示了经LPS处理的动物的对照组与受超声刺激的经LPS处理的动物的肝脏结果。
图24是显示相对于对照的脾脏超声处理的不同时间性平均强度的脾脏细胞因子变化的表。评估的细胞因子是可以指示胆碱能抗炎通路的细胞因子，以及其他非相关联的细胞因子。对于TNF-。(胆碱能抗炎通路(CAP)相关细胞因子)，在所有时间性平均强度上观察到相对于假对照的变化减少。相反，IFN-相(与CAP无关的细胞因子)在较高的时间性平均强度下观察到减少。结果表明，在一定范围的时间性平均强度下脾脏的超声调节可导致与CAP激活特异性相关联的细胞因子浓度的相应降低。因此，如本文所提供的，目标生理结果可以是细胞因子浓度的降低，例如TNF-浓浓度或IL-1浓度，作为将至少1mW/cm2时间性平均强度调节至30,000mW/cm2时间性平均强度的结果。在某些实施方式中，与TNF-在浓度或IL-1浓度的相应降低相关联的施加于脾脏中感兴趣区域的能量可用于治疗慢性炎症，例如关节炎。
图25显示了对于脾脏的超声处理的不同峰值压力，相对于经LPS处理的对照的第二信使分子的磷酸化状态的百分比变化。结果表明，对脾脏的超声处理调节组织中不同细胞类型之间的多种通路。然而，可以发现调节参数对一个(或不同组)的通路具有更针对性的影响。如图所示，对于脾脏超声调节，p-p38磷酸化在不同峰值压力下变化趋势，t TNF浓度响应地变化，而其他通路对于施加的超声压力显示单调增加或减少趋势。
图26显示了在通路阻断治疗的情况下一组受刺激的经LPS处理的动物的TNF-物的脾脏浓度。BTX是乙酰胆碱受体的化学阻断剂(阻断整合细胞中的神经通路)；PP2是Src-激酶抑制剂；LY是PI3-激酶抑制剂；和PD98059是MAPK激酶抑制剂。图27显示了在通路阻断治疗的情况下，一组受刺激的经LPS处理的动物的去甲肾上腺素的脾脏浓度。图28显示相对于用迷走神经切断术或通路阻断剂治疗的动物，一组受刺激的经LPS处理的动物的TNF-物的脾脏浓度。图29显示超声处理结合LPS处理后不同时间点的TNF-同的脾脏浓度。三小时后效果开始逆转。
图30是超声处理后LPS处理的实验时间表，其用于证明超声处理对日后免疫/炎症损伤的保护作用。超声处理似乎在处理后数小时内通过防止LPS相关联的去甲肾上腺素的下降和随后对CAP的激活，对LPS免疫触发提供至少部分保护作用，保护效果在30分钟间隔处最大，但在1-2小时处稳定。图31显示了根据图30的时间线在超声和LPS处理后的不同时间点的TNF-α的脾脏浓度。通过防止LPS相关联的TNF-度增加，超声处理对免疫损伤的保护作用大于未处理的动物(即没有LPS或炎症损伤的动物)，并且与LPS-对照(即没有超声)相比，TNF产生减少。因此，如本文所提供的，对脾脏的非侵入性或微创能量施加可用于防止炎性损伤或慢性炎症(因为来自单次超声波调节的保护在一段长时间内是具保护性的)。
图32显示了非侵入性超声刺激与侵入性宫颈迷走神经电极刺激的动物的TNF-α的脾脏浓度，图33是用于通过将想象传感器直接置于FUS锥体中心来识别图32的超声处理的感兴趣区域和超声放置的超声图像。如本文通常提供的那样进行刺激和LPS处理。非侵入性超声刺激以完全非侵入性方式进行，并且相对于侵入性超声处理(上述结果)或侵入性电极处理(如图所示)获得类似结果(LPS相关联的TNF-侵增加的逆转)。
图34显示了对照电刺激实验设置。图35A显示了在LPS处理的情况下非侵入性超声刺激与电极刺激的对照动物的TNF-况的脾脏浓度，电极刺激根据图34的设置进行。图35B显示了在LPS处理的情况下非侵入性超声刺激与电极刺激的对照动物的血糖浓度，电极刺激根据图34的设置进行。超声和电刺激对LPS诱导的TNF浓度具有相同的作用。还已知LPS引起高血糖症(参见LPS对照，图35B)。LPS诱导的高血糖症先前已被证实通过VNS消除(通过未知通路)，并且如果从尝试VNS胆碱能抗炎通路刺激的角度来看，这是“脱靶”效应。然而，超声胆碱能抗炎通路刺激不会对葡萄糖产生脱靶效应。因此，胆碱能抗炎通路超声刺激在某些临床情况下相对于VNS(或其他不精确的电神经刺激技术)可能是有益的，并且基于器官的轴胞外突触超声调节如本文提供显示出更加精确。
图36显示了在实验期间使用置于动物爪上的市售非侵入性光学心率探针测量的VNS电极刺激与超声脾脏神经调节相对于未刺激动物对心率的影响。心率的百分比变化是与未受刺激的动物相比的心率的变化。同样，电刺激显示出具有潜在的脱靶效应(即心率的调节)，并且基于器官的轴胞外突触超声调节不具有这种脱靶(即除CAP激活之外的效应)效应。
图37A显示相对于对照，肝门下方的超声肝脏调节对血糖的影响。肝门是已知具有葡萄糖感应神经元的部位，并且被假设为如上所见的对葡萄糖具有脱靶VNS效应的起源部位(即，除了CAP通路之外，VNS还刺激来自该区域的传入神经)。图37B和图37C显示超声肝脏调节对涉及代谢和葡萄糖利用的各种分子的肝脏浓度的影响。在肝脏中仅观察到胰岛素的变化。然而，胰岛素不是在肝脏中产生的，而是从其他部位转运到肝脏，这表明由于局部肝脏肝门刺激而对胰岛素产生和葡萄糖代谢产生全身性影响。
图38A-C显示了超声肝脏肝门调节对各种分子的脑浓度的影响。已知下丘脑具有负责全身葡萄糖调节的区域。肝脏传入似乎是到那些部位的PNS控制通路(并且对感觉神经/肝流体轴胞外突触的神经调节导致通过神经通路的信号传导的变化)。因此，如本文所提供的，将能量(例如，超声能量)直接施加至肝脏可用于治疗与葡萄糖调节有关的病症。此类病症可包括肥胖症、糖尿病相关性痴呆、进食障碍、糖尿病、低血糖或高血糖症等。在某些实施方式中，高血糖症是血液中葡萄糖浓度大于300mg/dL并且成功的目标生理结果是血液中葡萄糖浓度大于220mg/dL。处理可以包括将能量施加至肝脏中的感兴趣区域以在下丘脑组织中诱导目标生理结果。在一个实施方式中，目标生理学结果是相对于基线(例如，在施加能量之前)下丘脑组织中pIRS-1、pAKT1/2、去甲肾上腺素、肾上腺素和/或NPY的变化。
图39A显示了肝脏内不同位置的超声肝脏调节对葡萄糖浓度的影响，图39B显示了图39A的目标靶区域的调节位置。超声调节对葡萄糖浓度的影响取决于目标区域的位置，即刺激部位。葡萄糖的变化在肝门刺激后最明显，对左叶的刺激具有最低的观察到的变化。因此，在某些实施方式中，将能量施加至肝脏中的感兴趣区域以诱导目标生理结果可包括向肝门而不是肝左叶施加能量。图40显示经LPS处理的动物中的脾脏超声刺激不会产生在超声刺激肝脏后观察到的对葡萄糖浓度的观察效果，这表明该效果对刺激部位具有特异性。
图41A显示经LPS处理的动物和超声刺激的动物相对于对照的下丘脑NPY浓度。图41B显示经LPS处理和超声刺激的动物相对于对照的下丘脑POMC浓度。数据显示，肝脏超声刺激不会激活或调节下丘脑内的所有代谢控制通路，并且对某些通路和神经元类型具有特异性。
图42A显示来自未受刺激的LPS假动物的冠状切片和免疫组织化学/染色图像，图42B显示来自肝脏受刺激的经LPS处理的动物的冠状切片。相对于未受刺激的LPS假动物，在受刺激的经LPS处理的动物中，在腹内侧下丘脑(VMH)、弓形(ARC)核中观察到cFos阳性细胞显著减少，并且在下丘脑外侧(LH)区域中度减少。相对于未受刺激的LPS假动物，在受刺激的经LPS处理的动物中也观察到海马(Hc)中的cFos阳性细胞的显著增加，并且海马体(CA1，CA2，CA3)区域中限定的增加。扩散MRI表明在海马中超声后ADC信号的增加(未示出)。相反的情况发生在下丘脑中，其中相对于未受刺激的动物(图44)，在超声刺激图43之前扩散更大。cFos染色似乎支持dMRI研究的结论。因此，如本文所提供的，目标生理结果可以是对大脑的神经信号传导的改变，以及在通信和/或作用区域内基因表达的影响。图45A显示对照海马中的cFOS和Glut1染色，图45B显示受刺激的海马中的cFOS和Glut1染色，这表明肝脏超声刺激影响下丘脑以外的上游部位，并且可能具有额外的作用(超出葡萄糖调节和代谢)，例如对认知的影响。图45C显示了图45A中的图像相对于图45B中的图像的荧光染色RFU。
图46显示在用通路阻断剂处理的经LPS处理的动物中在肝脏中刺激后的海马去甲肾上腺素(与脾脏阻断实验不同，其对肝脏超声神经调节没有显示阻断作用)。这些结果再次表明超声调节对不同的轴胞外突触靶具有特异性作用。图47显示在经LPS处理的动物中用针对糖尿病药物靶标的激动剂(AICAR；AMP-激酶活化剂)治疗后的海马去甲肾上腺素，其用作阳性对照并显示出相对于肝脏超声治疗的类似效果。因此，肝脏超声治疗可用于靶向糖尿病相关通路。
图48示出了在超声神经调节之前和之后可以用参考超声成像信号跟踪神经调节期间的组织如何位移的示意图。超声探针可用于1)图像，2)测量位移，以及3)刺激。组织的位移可用于评估由于超声刺激引起的组织运动水平(并因此评估激活靶轴胞外突触中的拉伸活化蛋白或离子通道的可能性)。即，对于具有不同体重指数(以及超声探针和神经调节靶标之间可能减弱所施加的超声能量的不同组织厚度)的受试者，可以使用组织位移的直接测量值(在神经调节的部位处)来测量成功神经调节的概率并相应地调整超声参数。例如，参考脉冲可用于测量组织位移。
图49显示了从脾脏刺激部位获得的剪切波测量值，图50显示了从脾脏刺激部位取得的位移测量值。可以进行D位移测量并用于达到目标生理结果的反馈。例如，反馈可以在至少一个成像帧中达到最小阈值，基于位移曲线下的面积等实现特定的总位移值。
图51显示用降低的超声临床功率处理的动物中的脾脏去甲肾上腺素浓度。图52显示用降低的超声临床功率处理的动物中的脾脏TNF-低浓度。图53显示用降低的超声临床功率处理的动物中的血液去甲肾上腺素浓度。图54显示用降低的超声临床功率处理的动物中的血液TNF-低浓度。临床能力降低是相对于100％的临床功率而言。
图55-58显示了脾脏的超声刺激的结果，其中800个脉冲的修改的脉冲序列一次执行30s或15s，并且显示出与一次执行所有800个循环相同的效果。图55显示用修改的脉冲序列处理的动物中的脾脏TNF-α浓度。图56显示用修改的脉冲序列处理的动物中的脾脏去甲肾上腺素浓度。图57显示用修改的脉冲序列处理的动物中的血液TNF-改浓度。图58显示用修改的脉冲序列处理的动物中的血液去甲肾上腺素浓度。
图59显示在向脾脏施加机械振动能量后相对于对照的脾脏去甲肾上腺素浓度，图60显示在向脾脏施加机械振动能量后相对于对照的脾脏TNF-α浓度。使用来自TIRA GmbH的TIRA振动系统型号TV 50018产生机械振动能量，该振动系统由振动器(型号S504)和放大器(BAA 60)组成。振动器的尖端与脾脏表面直接接触。图59和图60显示机械振动能量以与超声能量类似的方式调节特异性靶向的轴胞外突触。
本文提供了基于对目的靶向区域的直接和聚焦刺激的神经调节技术。目的靶向区域可以是体内具有与非神经元细胞或流体形成轴胞外突触的多种类型轴突末端的任何组织或结构。在一个实施例中，感兴趣区域可以在免疫器官或结构中，例如脾脏或淋巴结。对淋巴组织的神经调节可以改变排出流体中的排出速率和/或细胞群。由于支配免疫细胞和淋巴结的淋巴管隔室的神经共定位，因此神经递质释放可同时影响淋巴和免疫功能；因此，淋巴功能的可观察到的变化(即，使用非侵入性成像技术容易观察到的淋巴组织中的大小和/或流量变化)可用作目标生理结果和免疫细胞神经调节的替代量度(即，由于局部神经递质释放引起的免疫细胞表型的同时变化)。
本文提供了可以应用于“神经免疫突触”或“神经免疫界面”的技术。所描述的实施例涉及将能量施加至靠近淋巴结上的出口淋巴管的淋巴结。这些神经可以改变淋巴细胞通过淋巴结的转运，并且当刺激时导致淋巴细胞保留增加(即淋巴结中更多的淋巴细胞)。减少淋巴细胞从出口淋巴管流出的一种分子机制是通过β近肾上腺素能受体的偶联和信号转导调节ccr7化学感受器活性。
本文还提供了可以应用于葡萄糖代谢和相关病症治疗的技术。在一个实施方式中，在一个或多个感兴趣区域处的肝调节可用于治疗糖尿病、高血糖症、糖尿病相关性痴呆、肥胖症或其他进食或代谢障碍。
本书面说明书使用实施例来公开本发明，并且还使本领域技术人员能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统以及执行任何结合的方法。本发明的可专利范围由权利要求限定，并且可包括本领域技术人员想到的其他实施例。如果这些其他实施例具有与权利要求的字面语言没有不同的结构元件，或者如果他们包括与权利要求的字面语言无实质差别的等效结构元件，则这些其他实施例意图在权利要求的范围内。

Claims (79)

1.一种调节系统，其包括：
能量施加装置，所述能量施加装置被配置为将能量施加至受试者中的组织的感兴趣区域，所述组织包括相应神经元的多个轴突末端，所述轴突末端在各个轴突末端和相应的非神经元细胞之间形成轴胞外突触；和
控制器，所述控制器被配置为：
在空间上选择所述组织的所述感兴趣区域，所述感兴趣区域包括所述多个轴突末端的子集和所述轴胞外突触的相关子集；
将所述能量聚焦于所述感兴趣区域上；以及
经由所述能量施加装置控制所述能量对所述感兴趣区域的施加，以诱导所述轴胞外突触的相关子集的优先激活，从而引起目标生理结果。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述控制器包括：
处理器；以及
存储指令的存储器，所述指令被配置为通过所述处理器执行以在空间上选择所述组织的所述感兴趣区域，将所述能量聚焦于所述感兴趣区域上，或控制所述能量的施加，或其组合。
3.根据权利要求1所述的系统，其中所述控制器被配置为从评估装置接收所述目标生理结果的特征的输入指示。
4.根据权利要求3所述的系统，其中所述特征是施加所述能量之前相对于基线浓度的所述受试者的血液中的一种或多种分子的浓度。
5.根据权利要求4所述的系统，其中所述血液中的所述一种或多种分子包括葡萄糖和胰岛素中的一种或两种，并且其中所述组织是肝脏。
6.根据权利要求5所述的系统，其中被配置成通过处理器执行以引起所述能量施加装置施加所述能量的指令包括一组调节参数，并且其中所述控制器被配置成当所述葡萄糖的浓度相对于所述基线浓度的变化高于阈值变化时，提供所述调节参数是有效的指示。
7.根据权利要求6所述的系统，其中所述血液中的所述一种或多种分子包括一种或多种参照分子，并且其中所述控制器被配置成当所述参照分子的浓度相对于所述基线浓度的变化低于阈值变化并且葡萄糖的浓度相对于所述基线浓度的变化高于阈值变化时，提供所述调节参数是有效的指示。
8.根据权利要求6所述的系统，其中所述血液中的葡萄糖的浓度大于300mg/dL，并且其中将所述能量施加至所述肝脏的所述感兴趣区域后的葡萄糖的浓度低于220mg/dL。
9.根据权利要求4所述的系统，其中所述血液中的所述一种或多种分子包括与胆碱能抗炎通路相关联的分子，并且其中所述组织是脾脏。
10.根据权利要求4所述的系统，其中所述血液中的所述一种或多种分子包括TNF-α和白介素-1中的一种或两种，并且其中所述组织是脾脏。
11.根据权利要求10所述的系统，其中被配置成通过处理器执行以引起所述能量施加装置施加所述能量的指令包括一组调节参数，并且其中所述控制器被配置成当TNF-α或白介素-1的浓度相对于所述基线浓度的变化高于阈值变化时，提供所述调节参数是有效的指示。
12.根据权利要求11所述的系统，其中选择所述调节参数以实现所述感兴趣区域中的超声刺激的时间性平均强度等于或小于预定的阈值。
13.根据权利要求11所述的系统，其中所述血液中的所述一种或多种分子包括一种或多种参照分子，其中所述控制器被配置成当所述一种或多种参照分子的浓度相对于所述基线浓度的变化低于阈值变化且TNF-α或白介素-1的浓度相对于所述基线浓度的变化高于阈值变化时，提供所述调节参数是有效的指示。
14.根据权利要求13所述的系统，其中所述一种或多种参照分子包括去甲肾上腺素和乙酰胆碱中的一种或两种。
15.根据权利要求3所述的系统，其中所述特征是在施加所述能量后30-90分钟内测量的。
16.根据权利要求3所述的系统，其中所述特征是施加所述能量之前相对于基线浓度的在脑中的一种或多种分子的浓度，并且其中所述感兴趣区域不在脑中。
17.根据权利要求16所述的系统，其中在所述脑中的所述一种或多种分子包括pIRS-1、NPYpAKT或pAMP-k或其任何组合。
18.根据权利要求3所述的系统，其中所述特征是表示相对于基线浓度的脑的活性变化的数据，并且其中所述感兴趣区域不在所述脑中。
19.根据权利要求18所述的系统，其中所述数据是FMRI数据。
20.根据权利要求1所述的系统，其中所述多个轴突末端的另外子集在所述感兴趣区域之外，并且其中所述另外子集与未激活的轴胞外突触相关联。
21.根据权利要求1所述的系统，其中所述优先激活是通过响应于所述能量的所述施加而将神经递质或神经肽从所述多个轴突末端的所述子集分泌至所述轴胞外突触的所述相关子集而实现的。
22.根据权利要求1所述的系统，其中所述轴胞外突触在感觉轴突末端与组织、血液、淋巴或胞外组织中的一种或多种之间形成，并且其中所述目标生理结果是传入投射神经元中的动作电位的刺激。
23.根据权利要求22所述的系统，其中所述传入投射神经元不在所述感兴趣区域中。
24.根据权利要求1所述的系统，其中所述控制器被配置为引起所述能量施加装置根据调节参数施加所述能量，并且基于从用户或评估装置接收的指示所述目标生理结果的特征的反馈来动态地改变所述调节参数。
25.根据权利要求1所述的系统，其中所述能量施加装置是超声探针，并且其中所述控制器被配置为引起所述超声探针以成像模式操作，所述成像模式被配置为获取在施加所述能量之前的所述组织的参照图像数据和在施加所述能量之后的所述组织的处理后图像数据。
26.根据权利要求25所述的系统，其中所述控制器被配置为基于所述参照图像数据和所述处理后图像数据的比较来确定所述组织的位移测量。
27.根据权利要求26所述的系统，其中所述控制器被配置为基于所述位移测量来修改所述能量的调节参数。
28.根据权利要求27所述的系统，其中所述控制器被配置为基于所述位移测量来修改所述能量的所述调节参数，所述位移测量低于与所述目标生理结果相关联的阈值位移。
29.根据权利要求25所述的系统，其中所述组织是脾脏或肝脏。
30.根据权利要求1所述的系统，其中所述能量施加装置包括超声换能器。
31.根据权利要求1所述的系统，其中所述能量施加装置包括被配置为施加所述能量的第一超声换能器，和被配置为获取所述感兴趣区域的空间信息的第二超声换能器。
32.根据权利要求1所述的系统，其中所述组织是脾脏，并且所述控制器被配置为通过识别脾脏的脾脏轴而在空间上选择所述感兴趣区域，并且其中所述感兴趣区域至少部分地与所述脾脏轴重叠。
33.根据权利要求1所述的系统，其中所述控制器被配置为通过识别神经或血管进入所述组织的部位而在空间上选择所述感兴趣区域，并且其中所述感兴趣区域至少部分地与进入部位重叠。
34.根据权利要求1所述的系统，其中所述感兴趣区域包括5％或更少的所述组织的总体积和/或小于25mm3的体积。
35.根据权利要求1所述的系统，其中所述能量施加装置包括机械振动器。
36.根据权利要求1所述的系统，其中所述能量施加装置不将所述能量施加至所述感兴趣区域之外的组织的部分上。
37.一种神经调节的方法，所述方法包括：
将能量施加装置引导至器官或外周组织处；
将能量聚焦于所述器官或所述外周组织中的感兴趣区域上，所述感兴趣区域是含有神经元细胞和非神经元细胞之间的突触的所述外周组织或所述器官的子区域；以及
经由脉冲发生器将脉冲的功率施加至所述能量施加装置，以递送所述能量至所述突触处的所述神经元细胞和所述非神经元细胞中的至少一个并因此调节所述突触处的所述神经元细胞和所述非神经元细胞中的至少一个的活性，以实现目标生理结果。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述能量施加装置是超声换能器，并且其中所述能量是超声刺激。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述超声刺激相对于所选类型的轴胞外突触内的所述非神经元细胞而优先调节所述神经元细胞，从而实现所述目标生理结果。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述超声刺激优先调节所选类型的轴胞外突触处的所述神经元细胞的轴突末端，以相对于基线浓度以升高的水平释放神经递质或神经肽，从而实现目标生理结果。
41.根据权利要求38所述的方法，其中所述超声刺激优先调节所选类型的轴胞外突触内的感觉末端，以触发传入神经中的动作电位。
42.根据权利要求38所述的方法，其中所述超声刺激调节神经递质/神经肽释放和非神经元细胞活性两者，以在相同方向上调节细胞内信号通路中组分的活性或浓度，从而实现目标生理结果。
43.根据权利要求38所述的方法，其中通过所述能量施加装置产生的超声换能器光束在所述感兴趣区域处交叉。
44.根据权利要求38所述的方法，其中所述超声刺激具有在约0.1 MHz至约5 MHz范围内的超声频率。
45.根据权利要求38所述的方法，其中所述超声刺激具有在约0.1 Hz至约10kHz范围内的脉冲重复频率的超声频率。
46.根据权利要求38所述的方法，其中所述超声刺激以约1mW/cm2至约1000mW/cm2范围内的时间性平均强度施加。
47.根据权利要求38所述的方法，其中所述能量是超声能量，并且所述超声能量的每个脉冲的超声循环的数量在约1至约1000的范围内。
48.根据权利要求38所述的方法，其中在所述感兴趣区域中的所述超声刺激的聚焦面积在约0.5mm3至约50mm3的范围内，约0.5mm3至约50mm3的范围表示所述器官或所述外周组织的总体积的约0.1％至约90％的范围。
49.根据权利要求37所述的方法，其中所述器官是脾脏，并且其中所述突触是在含有儿茶酚胺的神经元细胞和非神经元免疫细胞之间，并且所述目标生理结果是细胞因子分泌相对于基线的变化。
50.根据权利要求37所述的方法，其中所述器官是脾脏，并且其中所述突触是在含有儿茶酚胺的神经元细胞和非神经元免疫细胞之间，并且所述目标生理结果是TNF-α分泌的变化。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述脾脏属于患有类风湿性关节炎、肠易激疾病和慢性炎性病症中的一种或多种的受试者。
52.根据权利要求37所述的方法，其中所述器官是脾脏，并且其中所述突触是在含有儿茶酚胺的神经元细胞和非神经元免疫细胞之间，并且所述目标生理结果是对细胞表面标记物或特异性蛋白质细胞内表达的调节。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述细胞表面标记物包括CD11b。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述脾脏属于患有慢性阻塞性肺病和慢性炎性病症中的一种或两种的受试者。
55.根据权利要求37所述的方法，其中所述器官是肝脏，并且其中所述突触是与感觉神经末梢相关联的，并且其中所述目标生理结果是对投射至下丘脑脑中心的传入神经的调节。
56.根据权利要求37所述的方法，其中所述器官是肝脏，并且其中所述目标生理结果是在向所述子区域施加所述能量之后葡萄糖或胰岛素的血液浓度的变化。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述肝脏属于患有糖尿病和代谢功能紊乱障碍中的一种或两种的受试者。
58.根据权利要求37所述的方法，其中所述器官是肝脏，并且其中所述突触是与感觉神经末梢相关联的，并且其中所述目标生理结果是对投射至下丘脑脑中心的传入神经的激活。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述目标生理结果是对肥胖症或进食障碍的缓解。
60.根据权利要求58所述的方法，其中所述肝脏属于患有肥胖症和进食障碍中的一种或两种的受试者。
61.根据权利要求37所述的方法，其中所述器官是肝脏，并且其中所述突触是与感觉神经末梢相关联的，并且其中所述目标生理结果是对投射至下丘脑脑中心的传入神经的激活。
62.根据权利要求37所述的方法，其中所述目标生理结果是对海马的激活。
63.根据权利要求37所述的方法，其包括从以下中的至少一种中接收反馈：功能性核磁共振成像、扩散张量核磁共振成像、正发射断层摄影、声学监测、热监测、从血液样品中获得的蛋白质或细胞测量、以及从其他生物流体或组织获得的蛋白质或细胞测量；以及基于所述反馈，改变所述脉冲的功率的一个或多个参数。
64.一种在受试者中调节组织的方法，其包括：
将能量施加装置定位于所述能量施加装置能够调节组织的位置处；
将所述能量施加装置聚焦于所述组织中的感兴趣区域上；以及
在所述感兴趣区域内施加一个或多个能量脉冲，以响应于所述一个或多个能量脉冲并且相对于施加所述一个或多个能量脉冲之前的基线活性而引起神经元和非神经元细胞之间的突触中的活性的改变。
65.根据权利要求64所述的方法，其中在施加所述一个或多个能量脉冲之后的时间被指定为时间零，并且其中所述基线活性指示在时间零处的活性。
66.根据权利要求64所述的方法，其中所述组织中的所述感兴趣区域具有小于约25mm3的体积。
67.根据权利要求64所述的方法，其中所述组织中的所述感兴趣区域之外的另一神经元和另一非神经元细胞之间的另一突触中的活性不响应于所述一个或多个能量脉冲而改变。
68.根据权利要求64所述的方法，其中所述感兴趣区域具有的体积等于或小于约5％的所述组织的总体积。
69.根据权利要求64所述的方法，其中所述组织是肝脏或脾脏。
70.根据权利要求64所述的方法，包括测量所述活性变化的特征。
71.根据权利要求70所述的方法，包括当所述特征指示所述活性的变化低于阈值时，重新定位所述能量施加装置或改变所述感兴趣区域。
72.根据权利要求70所述的方法，包括当所述特征指示所述活性的变化高于阈值时，改变所述一个或多个能量脉冲的一个或多个参数。
73.根据权利要求64所述的方法，包括基于糖尿病的诊断而选择所述受试者。
74.根据权利要求64所述的方法，包括基于测量的海马活性不足而选择所述受试者。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述受试者具有痴呆和/或与糖尿病相关联的痴呆。
76.根据权利要求74所述的方法，包括在施加所述一个或多个能量脉冲之前和之后测量所述海马活性的特征。
77.根据权利要求78所述的方法，其中所述测量包括获取所述受试者的脑图像。
78.根据权利要求77所述的方法，进一步包括在接收到所述特征指示所述海马或下丘脑的活性的变化与成功调节无关联的输入时，重新定位所述能量施加装置或改变聚焦场。
79.根据权利要求78所述的方法，包括在所述重新定位或所述改变之后，施加随后的一个或多个能量脉冲并测量所述特征。
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