CN109824600B - 一种钯催化2-羟基嘧啶化合物的不对称氢化合成手性环状脲的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种钯催化2‑羟基嘧啶化合物的不对称氢化合成手性环状脲的方法，
式中：R为氢、C1‑C6的烷基或芳基；R'为含有取代基的芳基、杂芳基或烷基,芳基或杂芳基上的取代基为F、Cl、CF3、Me、MeO中的一种取代基或二种取代基或三种取代基；本发明采用廉价易得，空气稳定的钯催化剂，对2‑羟基嘧啶化合物不对称氢化合成手性环状脲，其对映体过量可达到94％。本发明操作简便实用易行，收率高，环境友好绿色，反应条件温和，具有潜在的实际应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种应用钯催化体系高度对映选择性催化2-羟基嘧啶化合物不对称氢化合成手性环状脲的方法。
背景技术
利用不对称氢化芳香杂环化合物来获得手性胺类化合物是一种非常简洁有效的方法，近年来，芳香杂环化合物的不对称氢化已经取得了很大的进展。多种的芳香杂环化合物，诸如：异喹啉、吡啶、喹啉、吡嗪等均能通过不对称催化实现高立体选择性的氢化反应得到相应的杂环化合物(参考文献一：(a)Lu,S.-M.；Wang,Y.-Q.；Han,X.-W.；Zhou,Y.-G.Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,2260.(b)Ye,Z-S.；Chen,M.-W.；Chen,Q.-A.；Shi,L.；Duan,Y.；Zhou,Y.-G.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,10181.(c)Wang,W.-B.；Lu,S-M.；Yang,P.-Y.；Han,X.-W.；Zhou,Y.-G.J.Am.Chem.Soc.2003,125,10536.(d)Huang,W.-X.；Liu,L.-J.；Wu,B.；Feng,G.-S.；Wang,B.；Zhou,Y.-G.Org.Chem.2016,18,3082.)。其挑战有：一、芳香性化合物具有强稳定性，通常需要相对苛刻的条件才能发生反应，而反应的对映选择性在这样的条件下难于控制；二、芳香杂环化合物中通常含有氮、氧和硫等易与催化剂配位的杂原子，容易导致催化剂中毒失活；三、芳香化合物中通常缺少次级配位基团，不利于底物与催化剂作用。如果在芳香杂环氮的邻位引入存在潜在异构的官能团(如，羟基，巯基，胺基等)，将对芳香化合物的芳香性、化学活性、生物性质等带来显著的影响。值得一提的是，当在嘧啶的2位引入羟基时，存在一个醇式和酮式的异构化平衡，在质子性溶剂中，存在的异构化平衡体系绝大多数以酮式为主，当体系中为酸性条件时，酮式结构占的比例将大于醇式结构的百分比，另一方面，酮式结构相比于醇式结构其芳香性降低，从而在一定程度上提高了底物的活性，我们推测该类型的底物在钯催化氢化体系中更容易被氢化。
2015年，Glorius小组发展了一种钌/N-杂环卡宾配合物催化吡啶酮底物的氢化，能够以优秀的产率得到环状内酰胺，但是其对映选择性比较差(参考文献二：Wysocki,J.；Schlepphorst,C.；Glorius.F.Synlett.2015,26,1557.)；
随后，周小组使用钯催化体系成功实现了钯催化的3-羟基吡唑的不对称氢化，能取得较好的结果，但是其底物范围局限于含氟的化合物(参考文献三：Chen,Z.-P.；Chen,M.-W.；Shi,L.；Yu,C.-B.；Zhou,Y.-G.Chem.Sci.2015,6,3415.)。
发明内容
本发明的目的是提供一种钯催化不对称氢化2-羟基嘧啶化合物来合成手性环状脲化合物的方法，为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种合成手性环状脲的方法，其特征在于：催化2-羟基嘧啶化合物不对称氢化制备，催化剂为钯金属前体和手性配体的配合物；
式中：
R为氢、C1-C6的烷基或芳基；
R'为含有取代基的芳基、杂芳基或烷基；
所述取代基为F、Cl、Br、CF3、Me、MeO中至少一种。
优选所述方法包括两个阶段：
(1)催化剂制备
将钯金属前体、手性配体、有机溶剂混合，常温搅拌15～30分钟，减压除掉溶剂，得到催化剂；
(2)不对称氢化反应
将所得催化剂、添加剂、有机溶剂加入2-羟基嘧啶底物和中，转入高压釜中，充氢气400～1200psi，在40～100摄氏度下搅拌12～24小时，生成产物。
所述钯金属前体优选自醋酸钯或三氟醋酸钯。
所述有机溶剂优选自甲苯、二氯甲烷、甲醇、三氟乙醇、乙醇和四氢呋喃中的至少一种。
所用添加剂优选自苯甲酸、对甲苯磺酸一水合物、(D)-樟脑磺酸、(L)-樟脑磺酸中的一种。
优选所述手性配体为手性双磷配体。所述手性双磷配体选自(1R,1’R,2S,2’S)-DuanPhos,(S,S)-MeDuPhos,(R)-DifluorPhos,(R)-SynPhos,(R)-(S)-PPF-PtBu2,(R)-(S)-Cy2PF-PtBu2,(R)-(S)-JosiPhos，更优选为双膦配体：(R)-(S)-PPF-PtBu2和(R)-(S)-JosiPhos。
优选所述方法的投料比例为：三氟醋酸钯、手性配体、添加剂、底物摩尔比为：0.01～0.05:0.011～0.055:0.05～0.20:1。
有益效果
本发明采用廉价易得，空气稳定的钯催化剂，对2-羟基嘧啶化合物不对称氢化合成手性环状脲，操作简便实用易行，收率高，环境友好绿色，反应条件温和，具有潜在的实际应用价值：
1.反应体系干净，产物的对映选择性好，能够以94％的对映选择性得到手性环状脲类化合物；
2.催化剂制备方便，催化剂便宜，在空气中稳定，反应操作简便实用；
3.氢化反应条件温和，清洁，绿色，原子经济性好。
具体实施方式
下面通过实施例详述本发明，实施案例中选择性的给出一些实施例，但本发明并不限于下述的实施例。
本发明催化剂为钯金属前体和双膦配体的配合物。钯金属前体及双膦配体均为市售且无需任何处理。
实施例1-11：单取代底物氢化反应条件的优化
在反应瓶中投入三氟醋酸钯(底物用量的1mol％-5mol％)和手性双膦配体(底物用量的1.1mol％-5.5mol％)，氮气置换后加入有机溶剂(1.0-4.0mL)，室温搅拌30分钟，减压除掉有机溶剂，然后用有机溶剂(1.0-2.0mL)将此催化剂转到预先放有底物1a(0.2mmol)和添加剂(底物用量的5mol％-20mol％)的反应瓶中，移至反应釜中，通入氢气(400psi-1200psi)，40-100摄氏度下反应24小时；释放氢气，除去溶剂后直接柱层析分离得到目标产物，反应式和配体结构如下：
注：式中Pd(OCOCF3)2为三氟醋酸钯，chiral ligand为手性配体，Additive为添加剂，Solvent为溶剂。
其产率为转化率，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，详见表1。
表1.2-羟基嘧啶1a的不对称氢化条件优化a
实施例12-17：钯催化不对称氢化2-羟基嘧啶合成手性环状脲
在反应瓶中投入三氟醋酸钯(底物用量的3.0mol％)和(R)-(S)-PPF-PtBu2(底物用量的3.3mol％)，氮气置换后加入有机溶剂(1.0mL)，室温搅拌30分钟；减压除掉溶剂，然后用有机溶剂(3.0mL)将此溶液转到预先放有底物1(0.3mmol)和苯甲酸(10mol％)的安培瓶中，移至反应釜中，通入氢气(1000psi)，80摄氏度下反应24小时；释放氢气，除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物，反应式如下：
注：式中Pd(OCOCF3)2为三氟醋酸钯，chiral ligand为手性配体，PhCO2H为苯甲酸，TFE为三氟乙醇。
产率为分离收率，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，见表2。
表2.钯催化不对称氢化合成手性环状脲2a
112.8,111.2,54.8,54.4,37.81,29.9.
CD2Cl2)δ158.9,143.9,130.1,129.2,127.6,56.8,47.8,41.7,22.9.
Claims (6)
1.一种合成手性环状脲的方法，其特征在于：催化2-羟基嘧啶化合物不对称氢化制备，催化剂为钯金属前体和手性配体的配合物；
式中：
R为氢；
R'为含有取代基的芳基、杂芳基或烷基；
所述取代基为F、Cl、Br、CF3、Me、MeO中至少一种；
所述钯金属前体选自醋酸钯或三氟醋酸钯；
所用添加剂为苯甲酸、对甲苯磺酸一水合物、(D)-樟脑磺酸、(L)-樟脑磺酸中的一种。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法包括两个阶段：
（1）催化剂制备
将钯金属前体、手性配体、有机溶剂混合，常温搅拌15~30分钟，减压除掉有机溶剂，得到催化剂；
（2）不对称氢化反应
将所得催化剂、添加剂、有机溶剂加入2-羟基嘧啶底物中，转入高压釜中，充氢气400~1200psi，在40~100摄氏度下搅拌12~24小时，生成产物。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、甲醇、三氟乙醇、乙醇和四氢呋喃中的至少一种。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述手性配体为手性双磷配体。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述手性双磷配体选自(1R,1’R,2S,2’S)-DuanPhos, (S,S)-MeDuPhos, (R)-DifluorPhos, (R)-SynPhos, (R)-(S)-PPF-P t Bu2,(R)-(S)-Cy2PF-P t Bu2, (R)-(S)-JosiPhos。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法的投料比例为：钯金属前体、手性配体、添加剂、2-羟基嘧啶化合物的摩尔比为：0.01～0.05 : 0.011～0.055 : 0.05～0.20 :1。
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