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CN109803919B - 永久极化的羟基磷灰石、其制备方法以及其用途 - Google Patents

永久极化的羟基磷灰石、其制备方法以及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及永久极化的羟基磷灰石和包含其的组合物或材料。本发明还涉及一种用于获得永久极化的羟基磷灰石的方法，以及永久极化的羟基磷灰石或包含其的组合物或材料的不同用途。

Description

永久极化的羟基磷灰石、其制备方法以及其用途
技术领域
本发明涉及永久极化的羟基磷灰石、制备所述永久极化的羟基磷灰石的方法及其用途。
背景技术
羟基磷灰石(HAp)(Ca10(PO4)6(OH)2)是生物硬组织如骨骼和牙齿的主要无机成分。1，2合成的HAp——其具有出色的与生命系统相互作用的能力——已被研究用于生物医学应用，例如药物和基因递送、组织工程和骨骼修复。3-8
无定形磷酸钙(ACP)与结晶的合成HAp(cHAp)之间的重要区别在于后者中的OH-离子沿c轴排列。化学计量的cHAp(不含OH-缺陷)的晶体结构在室温下为单斜晶。9，10单斜晶的cHAp在约210℃时变为六角相，这意味着OH-离子沿c轴从有序分布变化成无序分布。除了热相变外，OH-缺陷还引起相变。9，10在这种情况下，由于OH-基团的柱中空位的存在和氧自由基的存在引起的无序，六角相在4-12的pH范围内成为最稳定形式的cHAp。虽然发现cHAp的电学性能和介电性能被OH-离子的位置中的热诱导变化所改变，11-13但所观察到的极化效应在室温下是不稳定的(即OH-再重新取向具有短的弛豫时间)。
Yamashita及其合作者14，15通过将1.0-4.0kV/cm的恒定DC电场施加到预先在1250℃下烧结2h的样品，在多晶HAp样品中引起了准永久极化效应。该方法基于在＜700℃的温度下的恒定电场。当极化步骤中的温度固定在400℃时，获得通过热刺激去极化电流法(TSDC)测量确定的最大电流密度(～10-9A/cm2)。实际上，当极化温度高于450℃时，观察到电流密度迅速下降。结果表明，极化是与晶粒内部缺陷的形成相关的电偶极子和源自晶界的空间电荷极化的结果。发现热刺激极化过程对HAp表面性质产生不同的影响。16，17尽管极化的影响对cHAp的表面粗糙度、结晶度和组成元素没有显示出作用，但成骨细胞在极化样品上的润湿性16和粘附性比在制备样品上更高。后一种现象归因于与非极化cHAp表面相比表面自由能的增加。
在这个意义上，文献ES2323628公开了通过给定方法在1200℃下将制备的粉末烧结1-5h，得到固溶体形式的钙羟基磷灰石。陶瓷材料可以在高于1000℃的T下或在高于100000 V/cm的恒定电场下极化。然而，在这种条件下不会储存能量，因此最好在1000℃或10和100 000V/cm之间的电压下工作。
Fu，Cong等人在″Hydroxyapatite thin films with giant electricalpolarization″，Chemistry of Materials(2015)27(4)，1164-1171中公开了在钛和不锈钢电极上形成的碳酸化羟基磷灰石，并且使用含有0.3M尿素的溶液在200℃下进一步水热结晶，其发现显示出了其中所储存的电荷超过66000微库仑/平方厘米的极化。此外，这种在碳酸化羟基磷灰石上所显示的极化取决于温度并且不是永久性的。相反，本发明未公开碳酸化羟基磷灰石且其目的是获得永久极化。
最近，发明人检测了制备的ACP和cHAp与不同磷酸盐和生物膦酸盐(BP)相互作用的能力，18这是关于生物医学应用的生物材料领域中非常相关的主题。因此，多磷酸盐(polyP)——其是在哺乳动物生物体中发现的正磷酸盐聚合物——19当吸附到HAp上时促进骨再生。20-24具体地说，polyP稳定了促进骨再生的基础细胞的生长和分化。25-27此外，其他研究报道了polyP和焦磷酸盐(P2O7 4-)抑制HAp结晶生长。28，29最近，Grynpas和合作者30提出了polyP的产生在软骨矿化和骨形成中起着重要作用，这归因于磷酸盐(PO4 3-)和钙(Ca2+)通过形成强复合物的局部累积。该假设得到了polyP在HAp上的吸附以及在Ca2+-polyP复合物中polyP的水解相关性与PO4 3-和Ca2+浓度增加之间的相关性的支持。另一方面，在BP中，连接焦磷酸盐的磷酸基团的氧原子被碳原子替代，这抑制了水解降解和酶促降解。31通过将氨基官能团结合到叔碳原子来增加BP对HAp的亲和力，这与两种物质之间形成强氢键有关。32，33此外，BP是目前针对不同骨病(如骨质疏松症、骨的Paget病和转移到骨骼的恶性肿瘤)的药理库中的主要药物。34
最近的观察结果表明，polyP和P2O7 4-在制备的ACP和cHAp上的吸附在pH7时相对于碱性pH9是有利的，尽管在对使用不同吸附物浓度获得的结果进行比较时发现了关联过程中有一些局限性。18对氨基-三(亚甲基膦酸)——下文称为ATMP——的吸附研究表明ACP和cHAp对该BP的亲和力低于对polyP和P2O7 4-的亲和力。18
M.Ueshima、S.Nakamura、M.Oghaki、K.Yamashita，Solid State Ionics2002，151，29-3463公开了生物活性(HAp)材料的极化，其通过以下方式进行：通过沉淀反应制备HAp粉末，然后将粉末单轴向压制成粒料并在1250℃下在水蒸气气流下将这些粒料烧结2h。将得到的试样夹在Pt电极之间，在空气中分别加热至室温、300℃和800℃，然后在1和10kV/cm的DC场中进行电极化处理1h，然后在极化下冷却至室温。
M.Nakamura、Y.Sekijima、S.Nakamura、T.Kobayashi、K.Niwa、K.Yamashita，J.Biomed.Mater.Res.2006，79A，627-63462公开了如材料和方法部分所示的极化HAp样品的制备方法，其中具体是在1250℃的饱和水蒸气气氛中烧结2h，并将样品在采用一对铂电极的1.0kV cm-1的DC场中在空气中于300℃下电极化1h。将所述极化的HAp植入到大鼠的胫骨中，以检测植入的HAp和血液凝固成分之间的相互作用。还讨论了由电极化引起的增强的骨传导性的机制。
因此，鉴于上述情况，发明人出乎意料地发现，可以获得永久极化的羟基磷灰石，其具有与下文公开的很大范围可能性的用途相关的特定电化学和电学性质。
发明内容
本发明的第一方面涉及永久极化的羟基磷灰石和包含其的组合物或材料。
本发明的第二方面涉及一种获得永久极化的羟基磷灰石的方法。
本发明的第三方面涉及另一种获得永久极化的羟基磷灰石的方法。
本发明的第四方面涉及通过本发明的第二或第三方面的方法获得或可获得的永久极化的羟基磷灰石。
本发明的第五方面涉及所述永久极化的羟基磷灰石的不同用途。
附图说明
图1.(a)cHAp和(b)ACP的FTIR光谱。
图2.在这项工作中研究的cHAp和ACP颗粒的X射线衍射图：(a)cHAp/p和cHAp/tsp；和(b)ACP/p和ACP/tsp。通过2θ＝32°-34°的峰识别cHAp和ACP样品。
图3.(a)cHAp/p、(b)cHAp/s和(c)cHAp/tsp样品的高分辨率XPS光谱：P2p、Ca2p和O1s区域。
图4.cHAp/p、c/HAp/s和cHAp/tsp颗粒的SEM显微照片。
图5.对于cHAp/p、c/HAp/s和cHAp/tsp：在PBS中经连续氧化还原循环次数的(a)对照伏安图和(b)电活性损失(方程式2中的LEA)和(c)比电容(方程式3中的C)的变化。
图6.cHAp/p、cHAp/s和cHAp/tsp的(a)Nyquist图和(b)Bode图。(c)用于拟合针对cHAp/s和cHAp/tsp所记录的实验数据的电等效电路(EEC)：Rs是电解质电阻，CPEb和Rb分别是体恒相位元件(bulk constant phase element)和电阻，CPEdl是双层电容的贡献。空心符号对应于相角值，而实心符号对应于Log|Z|，黑色线对应于拟合的曲线。图a)中的插图表示高频下的Nyquist行为。
图7.在P2O7 4-、polyP和ATMP存在下培育之前和之后的cHAp/s和cHAp/tsp样品的第一和第二FBS液滴的接触角(θFBS和θ’FBS分别为黑色和灰色)。
图8.在pH7下，在(a)polyP(200mM)、(b)P2O7 4-(100mM)和(c)ATMP(200mM)存在下培育的cHAp/p、cHAp/s和cHAp/tsp的FTIR光谱。箭头表示用于识别不同吸附物吸附的谱带和肩峰的位置。
图9.对于(a和c)cHAp/s和(b和d)cHAp/tsp：对于在P2O7 4-、polyP和ATMP存在下未培育的样品和培育的样品在PBS中经连续氧化还原循环次数的(a和b)对照伏安图和(c和d)电活性损失(方程式2中的LEA)的变化。
图10.cHAp/p和cHAp/s样品的X射线衍射图，其通过2θ＝32°-34°的峰识别。
图11.ACP/p、ACP/s和ACP/tsp颗粒的SEM显微照片。在ACP/p中发现的纳米球形态转化为ACP/tsp中的梭形纳米棒，而这两种形态似乎在ACP/s中共存。
图12.在ATMP、P2O7 4-和polyP存在下培育之前和之后(a)cHAp/s和(b)cHAp/tsp样品在Na1s区域中的高分辨率XPS光谱。
图13.在ATMP存在下培育之前和之后(a)cHAp/s和(b)cHAp/tsp样品的N1s区域中的高分辨率XPS光谱。
图14.对于cHAp/p：对于在P2O7 4-、polyP和ATMP存在下未培育的样品和培育的样品在PBS中经连续氧化还原循环次数的(a)对照伏安图和(b)电活性损失(方程式2中的LEA)的变化。
图15.在pH7下，关于单独的cHAp/s和在polyP(200mM)、P2O7 4-(100mM)和(c)ATMP(200mM)存在下培育的cHAp/s的a)Nyquist，(b)log|Z|和(c)相角图。
图16.在pH7下，关于单独的cHAp/tsp和在polyP(200mM)、P2O7 4-(100mM)和(c)ATMP(200mM)存在下培育的cHAp/tsp的a)Nyquist，(b)log|Z|和(c)相角图。
图17.图17显示了cHAp/p、c/HAp/s和cHAp/tsp在PBS中的对照伏安图。HAp/tsp的电化学活性(由伏安图的阳极和阴极区域定义)明显高于HAp/s和HAp/p以及对照(不锈钢，AISI304，电极)。
图18A-D.图18A显示了通过合成获得的HAp样品(cHAp/p)的31P光谱，其中存在结晶相和无序相(无定形磷酸钙)的共存。结晶度为43％。弱信号可能是由于磷酸氢盐和磷酸二氢盐。图18B显示了烧结的HAp样品(cHAp/s)的31P光谱，其中观察到了重组。还存在几种结晶相和无序相(无定形磷酸钙)的共存。结晶度为65％。弱信号可能是由于磷酸氢盐和磷酸二氢盐。图18C显示了根据本发明的永久极化后的HAp样品(cHAp/tsp)的31p光谱，其中结晶度为76％。不再存在弱信号。图18D显示了来自图18A-C的光谱的重叠。
图19.在95℃下反应24h并使用用于制备分层体系的5mM ZrOCl2溶液之后得到的组1样品(表4)的1H(a)、13C(b)和31PNMR(c)光谱。
图20.Gly/Phos(o)、Ala/Phos(□)(Gly+Ala)/Phos(◆)和Gly/Ala(▲)比率相对于在95℃下使用由5mM ZrOCl2溶液制备的组1样品(表4)进行反应的时间(a)，相对于使用相同样品在24h内进行反应的温度(b)和相对于在95℃、24h下并使用组1样品进行反应的氯氧化锆溶液的浓度(c)的变化。
图21.在阴极反应(例如未暴露于UV辐射)后的(a)p-cHAP、(b)p-cHAP+Phos-Zr-Phos、c)p-cHAP+Phos-Zr-Phos以及在阳极反应(在95℃下24h)后的d)p-CHAP+Phos-Zr-Phos的高分辨率XPS光谱：N1s和Zr3d区域。
图22.在95℃下反应24h并使用用于制备分层体系的5mM ZrOCl2溶液(a)之前和(b)之后的组1样品的SEM显微照片。
图23.a)在95℃下反应24h并使用用于制备分层体系的5mM ZrOCl2溶液后组1样品的FTIR光谱。插图比较了反应后(b)和反应前(d)的上述样品、反应之后的组2样品(c)以及甘氨酸和丙氨酸的混合物(重量比为2∶1)(e)的1700-1500cm-1区域。
图24.对应于极化的c-HAp的X射线衍射图(a)和在95℃下反应24h并使用用于制备分层体系的5mM ZrOCl2溶液之前(b)和之后(c)的组1样品的X射线衍射图。灰色叉号指出在反应后消失的催化剂的特征X射线衍射反射，而红色叉号指出反应后可以观察到的新反射。带圆圈的符号表示反应过程中变化更大的反射。
图25.cHAp/tsp(根据我们的条件制备)和根据Nakamura等人和Ueshima等人的条件制备的极化矿物所制备的样品在连续20次氧化和还原循环后的伏安图。
Nakamura等人的条件(J.Biomed.Mater.Res.2006，79A，627-634)：
i)在室温下通过沉淀合成；
ii)在850℃下干燥2h
iii)在1250℃下在饱和水气氛中煅烧2h
iv)在300或800℃下在1kV/cm下极化1h
Ueshima等人的条件(Solid State Ionics2002，151，29-34)：
i)在室温下通过沉淀合成；
ii)在850℃下干燥2h
iii)在1250℃下在饱和水气氛中煅烧2h
iv)在300或850℃下在10kV/cm下极化1h
图26.cHAp/tsp(根据我们的条件制备)和根据Nakamura等人和Ueshima等人的条件制备的极化矿物质所制备的样品相对于氧化还原循环次数的电化学活性的损失。
Nakamura等人的条件(J.Biomed.Mater.Res.2006，79A，627-634)：
i)在室温下通过沉淀合成；
ii)在850℃下干燥2h
iii)在1250℃下在饱和水气氛中煅烧2h
iv)在300或800℃下在1kV/cm下极化1h
Ueshima等人的条件(Solid State Ionics2002，151，29-34)：
i)在室温下通过沉淀合成；
ii)在850℃下干燥2h
iii)在1250℃下在饱和水气氛中煅烧2h
iv)在300或850℃下在10kV/cm下极化1h。
图27.本发明的体系与现有技术的体系之间关于电阻和表面电容的比较表，其中使用通过以下条件制备的样品：
Nakamura等人的条件(J.Biomed.Mater.Res.2006，79A，627-634)：
i)在室温下通过沉淀合成；
ii)在850℃下干燥2h
iii)在1250℃下在饱和水气氛中煅烧2h
iv)在300或800℃下在1kV/cm下极化1h
Ueshima等人的条件(Solid State Ionics2002，151，29-34)：
i)在室温下通过沉淀合成；
ii)在850℃下干燥2h
iii)在1250℃下在饱和水气氛中煅烧2h
iv)在300或850℃下在10kV/cm下极化1h。
图28.图25中的样品在3个月后的重新评估。
图29.图27中的样品在3个月后的重新评估。
具体实施方式
在第一方面，本发明涉及永久极化的羟基磷灰石，其特征在于，其结晶度超过65％，优选超过70％，更优选超过75％，并且其相应的RMN 31P谱如图18C所示。
在本发明中，术语“永久极化”是指羟基磷灰石经历了彻底的具有高结晶度的结构再分布(几乎完美)，即具体是具有少量的无定形磷酸钙以及通过增加的电化学活性和每单位质量和表面的电荷累积检测到的空位的存在。它具有不会消失的电化学活性和离子迁移率。根据图18A-C，在RMN31P光谱上显示了永久极化的羟基磷灰石和相应的合成并烧结的羟基磷灰石之间的化学差异。
图18A-C显示了cHAp/p、cHAp/s和cHAp/tsp样品(根据本发明)的固态31P NMR光谱。cMPp/p、cHAp/s和cHAp/tsp中在2.9ppm处存在的主要共振峰对应于羟基磷灰石中大量的磷酸根基团PO4 -3。56与cHAp/p相比，cHAp/s和HAp/tsp样品的线宽均较窄，这与上述χc的增量一致。在约[-1，0]ppm处的宽信号和[0，1]ppm处的肩峰(存在于cHAp/p和cHAp/s中)通常归属于由无序近表面层产生的孤立质子化表面磷酸基团。57实际上，羟基磷灰石颗粒通常被描述为由无序的非磷灰石表面层包围的有序羟基磷灰石芯。58当表面层中的表面HPO4 2-离子的量大于某个阙值时，在4-6ppm处的肩峰(存在于cHAp/s中)也是由于表面HPO4 2-离子。59HAp/s中表面HPO4 2-离子的这种增加是由于在cHAp/s颗粒处理中施用的热处理导致的更无序的表面层引起的。更不寻常的部分是cHAp/tsp中存在的羟基磷灰石的典型的大量磷酸基团PO4 3-的唯一峰。因此，这种颗粒经过500V的恒定DC电场，同时在1000℃下加热2h的处理。发现这种热和电刺激过程(TSP)方法对羟基磷灰石表面性质产生了不同的影响。60同样地，羟基磷灰石表面由于OH-离子的位置改变而发生变化。61因此，由于p-cHAp中的热和电刺激极化过程而离开柱的表面OH-离子的指纹为表面HPO4 2-离子的消失和用于相应的电荷中和的价带中空穴的形成。
本发明还涉及包含如本文所定义的永久极化的羟基磷灰石的组合物或材料。
在另一个实施方案中，所述组合物或材料为医学组合物或材料，特别是药物组合物或材料。
在又一个实施方案中，所述组合物或材料还包含至少一种以下物质：硅酸盐；生物相容性聚合物，包括但不限于聚乳酸(PLA)、聚乳酸-共-羟基乙酸(PGLA)、聚乙交酯(PGA)、聚二噁烷酮(PDO)、聚羟基丁酸酯(PHB)、多糖和蛋白质例如胶原蛋白；有机金属化合物和金属离子，优选选自Mg、Sr、Fe、Mn、Zr、Au和Ti，更优选Zr。
在第二方面，本发明涉及获得永久极化的羟基磷灰石(优选如第一方面的任一实施方案中所定义的)的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)在700℃至1200℃的温度下获得羟基磷灰石和/或无定形磷酸钙的烧结样品；
(b)在900℃至1200℃的温度下，施加250V至2500V的恒定或可变的DC电压至少1分钟，或
在900℃至1200℃的温度下，施加1.49kV/cm至15kV/cm的等效电场至少1分钟，或
在900℃至1200℃的温度下，施加2500V至1500000V的静电放电少于10分钟，或
在900℃至1200℃的温度下，施加148.9kV/cm至8928kV/cm的等效电场少于10分钟；
(c)在施加恒定或可变的DC电压或等效电场的同时冷却样品，优选冷却至室温，或
在施加静电放电或等效电场的同时冷却样品，优选冷却至室温。
该方法以及通过该方法获得或可获得的永久极化的羟基磷灰石特别地具有以下优点：
步骤(a)中定义的烧结温度低于Yamashita及其合作者14的烧结温度，并且有利地避免了一些不希望的相变。
使用步骤(b)中定义的温度(即所谓的极化温度)获得的永久极化的羟基磷灰石的电流密度比Yamashita及其合作者14使用350℃至400℃的极化温度获得的电流密度高几个数量级(分别为～10-5A/cm2和～10-9A/cm2)，这证明了发明人的处理是成功的。值得注意的是，这是一个意想不到的结果，因为Yamashita及其合作者14发现电流密度在450至700℃的区间内是降低的。发明人的处理的成功归因于烧结温度和非常高的极化温度(900℃至1200℃)的组合。
在一个优选的实施方案中，步骤a)中获得的羟基磷灰石的烧结样品选自结晶羟基磷灰石的烧结样品、无定形羟基磷灰石的烧结样品和所述烧结样品的混合物。更优选地，步骤a)中获得的羟基磷灰石的烧结样品为结晶羟基磷灰石的烧结样品。
在另一个实施方案中，步骤a)中获得的烧结样品为羟基磷灰石的烧结样品。羟基磷灰石的烧结样品优选选自结晶羟基磷灰石的烧结样品、无定形羟基磷灰石的烧结样品和所述烧结样品的混合物。更优选地，步骤a)中获得的烧结样品为结晶羟基磷灰石的烧结样品。
在又一个实施方案中，步骤a)中获得的烧结样品是羟基磷灰石和无定形磷酸钙的烧结样品。羟基磷灰石的烧结样品优选选自结晶羟基磷灰石的烧结样品、无定形羟基磷灰石的烧结样品和所述烧结样品的混合物。更优选地，步骤a)中获得的烧结样品是结晶羟基磷灰石和无定形磷酸钙的烧结样品。
在另一个实施方案中，步骤a)中获得的烧结样品为无定形磷酸钙的烧结样品。
烧结步骤(a)为陶瓷在低于其熔点的温度下的热处理。在这种情况下，烧结步骤在700℃至1200℃的温度下进行，优选在700℃至1150℃，更优选在800℃至1100℃，最优选在约1000℃的温度下进行。
此外，重要的是，根据本发明第二方面的方法应用如现有技术所公开的恒定DC电压(参见步骤(b))和/或恒定电场。当施加恒定的DC电压时，相应的电场为零。
在另一个实施方案中，在步骤(b)中施加恒定或可变的DC电压或等效电场0.5小时至1.5小时。在另一个实施方案中，在步骤(b)中施加恒定或可变的DC电压或等效电场约1小时。
在又一个实施方案中，在步骤(b)中施加的DC电压约为500V。这种DC电压相当于3.0kV/cm的恒定电场。
在再另一个实施方案中，步骤(b)中的温度为至少1000℃。
在第三方面，本发明涉及获得永久极化的羟基磷灰石(优选如第一方面的任一实施方案中所定义的)的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)获得羟基磷灰石和/或无定形磷酸钙的烧结样品；
(b)将(a)中得到的样品在900℃至1200℃下加热；
(c)施加250V至2500V的恒定或可变的DC电压至少1分钟，或
施加1.49kV/cm至15kV/cm的等效电场至少1分钟，或
施加2500V至1500000V的静电放电少于10分钟，或
施加148.9kV/cm至8928kV/cm的等效电场少于10分钟；
(d)保持DC电压或等效电场并冷却样品，优选冷却至室温，或
保持静电放电或等效电场并冷却样品，优选冷却至室温。
在一个优选的实施方案中，步骤a)中获得的羟基磷灰石的烧结样品选自结晶羟基磷灰石的烧结样品、无定形羟基磷灰石的烧结样品和所述烧结样品的混合物。更优选地，步骤a)中获得的羟基磷灰石的烧结样品为结晶羟基磷灰石的烧结样品。
在另一个实施方案中，步骤a)中获得的烧结样品为羟基磷灰石的烧结样品。羟基磷灰石的烧结样品优选选自结晶羟基磷灰石的烧结样品、无定形羟基磷灰石的烧结样品和所述烧结样品的混合物。更优选地，步骤a)中获得的烧结样品为结晶羟基磷灰石的烧结样品。
在又一个实施方案中，步骤a)中获得的烧结样品为羟基磷灰石和无定形磷酸钙的烧结样品。羟基磷灰石的烧结样品优选选自结晶羟基磷灰石的烧结样品、无定形羟基磷灰石的烧结样品和所述烧结样品的混合物。更优选地，步骤a)中获得的烧结样品为结晶羟基磷灰石和无定形磷酸钙的烧结样品。
在再一个实施方案中，步骤a)中获得的烧结样品为无定形磷酸钙的烧结样品。
烧结步骤(a)为陶瓷在低于其熔点的温度下的热处理。在这种情况下，烧结步骤优选在700℃至1200℃，更优选700℃至1150℃，甚至更优选800℃至1100℃，最优选约1000℃的温度下进行。
此外，重要的是，根据本发明第三方面的方法施加如现有技术所公开的恒定DC电压(参见步骤(c))和/或恒定电场。当施加恒定的DC电压时，相应的电场为零。
在另一个实施方案中，在步骤(c)中施加恒定或可变的DC电压或等效电场0.5小时至1.5小时。在另一个实施方案中，在步骤(c)中施加恒定或可变的DC电压或等效电场约1小时。
在另一个实施方案中，在步骤(c)中施加的DC电压约为500V。
在再一个实施方案中，步骤(b)中的温度为至少1000℃。
在本发明第二方面的方法的上下文中提到的优点类似地适用于本发明第三方面的方法。
在第四方面，本发明涉及通过本发明第二方面或第三方面的方法获得或可获得的永久极化的羟基磷灰石。关于永久极化的羟基磷灰石以及方法的其他特征和优点，参考在本发明的第一和第二方面中所述的实施方案。
在第五方面，本发明涉及永久极化的羟基磷灰石的以下用途。
本发明还涉及如本文所定义的永久极化的羟基磷灰石或包含如本文所定义的所述永久极化的羟基磷灰石的组合物或材料在生物医学应用中的用途。优选地，所述生物医学应用选自用于牙齿的牙骨质、骨骼、假体、医疗装置、药物递送、基因治疗和组织再生。
本发明还涉及如本文所定义的永久极化的羟基磷灰石或包含如本文所定义的所述永久极化的羟基磷灰石的组合物或材料作为电极的用途。
本发明还涉及如本文所定义的永久极化的羟基磷灰石或包含如本文所定义的所述永久极化的羟基磷灰石的组合物或材料用于掺杂聚合物的用途。
本发明还涉及如本文所定义的永久极化的羟基磷灰石或包含如本文所定义的所述永久极化的羟基磷灰石的组合物或材料作为催化剂，优选作为光电催化剂或电催化剂的用途。优选，在用于合成有机分子，特别是氨基酸，优选天然氨基酸的反应中作为催化剂的用途。有利地，永久极化的羟基磷灰石可以表现出如下文进一步说明的优异的催化性能和高吸附能力。
发明人已经发现，如本文所定义的永久极化的羟基磷灰石或包含如本文所定义的所述永久极化的羟基磷灰石的组合物或材料可用作基于(锆)氨基三(亚甲基膦酸)的层状(特别是三层)催化剂体系中的组分，其可以催化天然氨基酸如甘氨酸和丙氨酸的合成。该合成在固态下发生，如NMR光谱所证明的，其具有显著的产率并且不会产生明显的副产物。反应可在较低温度(75-105℃)、短时间(例如小于24h)和低压(例如小于50巴)下进行，但必须暴露于UV辐射。催化剂能够固定充当氮源的分子氮，并吸附CO2。二氧化碳和甲烷分别参与羧基的生成和亚甲基和甲基的生成。水还影响催化剂，改变其介电行为并有助于离子迁移率。这些结果非常有趣，因为它提供了一种新的且干净的合成有机分子的方法，如可以固态进行的氨基酸，其避免了反应物在如先前前生物合成中所提出的大量水中的溶解。固定分子氮和使用温和地还原气氛(N2、CO2、H2O和CH4)的能力也是新催化剂体系的重要点。这种令人惊讶的用途开启了使用该催化剂家族从温和地还原气氛(即含有H2O、CH4、N2和CO2)替代较不可能的还原气氛(H2O、CH4、NH3和H2)获得氨基酸的可能性。此外，通过吸附CO2使用这种催化剂可以获得有机化合物(如实施例部分所示的氨基酸制备)，同时减少大气中的CO2含量，这对目前由于大气中CO2体积浓度高的环境问题(温室效应)有明显的贡献。
该催化剂基于有效的氯氧化锆和氨基三(亚甲基膦酸)三层体系，下文缩写为Phos-Zr-Phos。然而，支持三层体系的化合物应该起到决定性作用，以适当地锚定第一膦酸盐层。还将评估该特征，比较层状硅酸盐(例如钠蒙脱石)、层状硅铝酸盐(例如云母)和磷酸钙化合物(HAp，(Ca10(PO4)6(OH)2))能够在其钙离子和沉积的膦酸盐层之间建立强的离子相互作用的结果。相对于未处理的(如合成的)HAp颗粒，对HAp的热刺激极化的施用增强了电化学活性和稳定性以及电导率，同时显著增加了磷酸盐和膦酸盐(特别是氨基三(亚甲基膦酸)，ATMP)的吸附。(关于该过程的进一步细节参见实施例部分)
本发明还涉及如本文所定义的永久极化的羟基磷灰石或包含如本文所定义的所述永久极化的羟基磷灰石的组合物或材料用于负载(优选吸附)有机分子的用途。优选地，所述分子选自碳水化合物、氨基酸、脂质、DNA、RNA、生物聚合物和ATP。更优选地，所述生物聚合物选自聚乳酸(PLA)、聚乳酸-共-羟基乙酸(PGLA)、聚羟基丁酸酯(PHB)、聚二噁烷酮(PDO)、多糖和蛋白质以及有机金属化合物。
本发明还涉及如本文所定义的永久极化的羟基磷灰石或包含如本文所定义的所述永久极化的羟基磷灰石的组合物或材料用于负载(优选吸附)含磷化合物如焦磷酸盐、三磷酸盐、三膦酸盐和/或多磷酸盐的用途。所述多磷酸盐优选选自具有1至50,000个单体单元的任何多磷酸盐或其任意组合。
本发明还涉及如本文所定义的永久极化的羟基磷灰石或包含如本文所定义的所述永久极化的羟基磷灰石的组合物或材料用于负载(优选吸附)有机金属化合物，优选金属膦酸盐的用途。有机金属化合物优选为含有金属离子的化合物，其中金属离子选自过渡金属、镧系元素及其组合。更优选地，有机金属化合物为含有金属离子的化合物，其中金属离子选自Sr、Mg、Fe、Mn、Zr、Au、Ti和至少两种所述化合物的混合物。
本发明还涉及如本文所定义的永久极化的羟基磷灰石或包含如本文所定义的所述永久极化的羟基磷灰石的组合物或材料用于分子识别，优选外消旋拆分的用途。本发明还涉及如本文所定义的永久极化的羟基磷灰石或包含如本文所定义的所述永久极化的羟基磷灰石的组合物或材料治疗骨降解和/或骨恶性肿瘤如骨质疏松症的用途。本发明还涉及治疗受试者，优选人受试者的骨降解和/或骨恶性肿瘤如骨质疏松症的方法，其包括给予所述受试者治疗有效量的如本文所定义的永久极化的羟基磷灰石或包含如本文所定义的所述永久极化的羟基磷灰石的组合物或材料。措辞“治疗有效量”是指以适用于任何治疗的合理的益处/风险比，产生一些所需的局部或全身作用的这种物质的量。这种物质的治疗有效量将根据受试者和所治疗的疾病状况、受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、给药方式等而变化，这可以由本领域普通技术人员容易地确定。例如，本公开内容中的某些组合物可以以足够的量给药以产生适用于这种治疗的合理的益处/风险比。
本发明还涉及用于治疗疾病的DNA/RNA，其中DNA/RNA通过如本文所定义的永久极化的羟基磷灰石或包含如本文所定义的所述永久极化的羟基磷灰石的组合物或材料来给药。本发明还涉及治疗受试者，优选人受试者的疾病的方法，其包括给予所述受试者治疗有效量的DNA/RNA，其中DNA/RNA通过如本文所定义的永久极化的羟基磷灰石或包含如本文所定义的所述永久极化的羟基磷灰石的组合物或材料来给药。DNA/RNA优选选自含有与疾病(即癌症、神经元疾病或与组织钙化相关的疾病)相关序列的双链或单链DNA或RNA以及至少两种所述DNA/RNA的混合物。所述疾病优选选自遗传疾病，包括但不限于软骨发育不全、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、抗磷脂综合征、自闭症、常染色体显性遗传性多囊肾病、乳腺癌、腓骨肌萎缩症、结肠癌、猫叫综合症、克罗恩病、囊性纤维化、Dercum病、唐氏综合症、Duane综合征、Duchenne型肌营养不良症、因子V Leiden血栓形成、家族性高胆固醇血症、家族性地中海热、脆性X综合征、戈谢病、血色病、血友病、前脑无裂畸形、亨延顿病、克兰费尔综合征、马凡综合征、强直性肌营养不良、神经纤维瘤病、努南综合征、成骨不全、帕金森病、苯丙酮尿症、Poland异常、卟啉病、早衰症、前列腺癌、色素性视网膜炎、重症联合免疫缺陷(SCID)、镰状细胞病、皮肤癌、脊髓性肌萎缩、家族黑蒙性白痴(Tay-Sachs)、地中海贫血、三甲基胺尿症、特纳综合征、软腭-心-面综合征、WAGR综合征、肝豆状核变性；以及与组织钙化有关的疾病，包括但不限于与小动脉和大动脉、心脏瓣膜，脑(称为颅骨钙化)，关节和肌腱(例如膝关节和肩袖肌腱(rotator cuff tendons))，软组织如乳房、肌肉，以及脂肪，肾脏，膀胱和胆囊有关的疾病。
本发明还涉及如本文所定义的永久极化的羟基磷灰石或包含如本文所定义的所述永久极化的羟基磷灰石的组合物或材料作为固态电池中的组分的用途。如本文所用，固态电池是具有固体电极和固体电解质的电池。总体来讲，这些材料是非常好的离子导体，这对于良好的电解质和电极性能是必需的，并且基本上对电子是绝缘的，这在电解质中是期望的但在电极中是不期望的。高离子电导率使电池的内阻最小化，从而允许高功率密度，而高电子电阻使其自放电率最小化，从而增强其充电保持能力。
本发明还涉及如本文所定义的永久极化的羟基磷灰石或包含如本文所定义的所述永久极化的羟基磷灰石的组合物或材料作为能量收集芯片中的组分的用途，所述能量收集芯片是能够产生其自身能量的芯片。能量收集定义为环境能量转换为可用电能。当与存储在诸如电池等的普通存储元件中的能量相比时，环境代表了相对取之不尽的能量来源。因此，能量收集(即回收(scavenging))方法必须以其功率密度而不是能量密度为特征。
现在通过参考以下实施例进一步说明本发明，这些实施例不意图限制本发明的范围。
实施例
获得永久极化的HAp和ACP的方法
材料。磷酸氢二铵[(NH4)2HPO4；纯度≥99.0％]、氢氧化铵溶液30％(NH4OH；纯度：28-30％)、焦磷酸四钠(Na4P2O7)、三磷酸钠(polyP)和ATMP，购自Sigma-Aldrich。硝酸钙[Ca(NO3)2；纯度≥99.0％]，购自Panreac(巴塞罗那，西班牙)。乙醇(C2HsOH；纯度≥99.5％)，购自Scharlab(巴塞罗那，西班牙)。用于接触角测量的胎牛血清(FBS)购自Gibco。
HAp和ACP的合成。使用简单的方法制备ACP和cHAp样品，唯一的区别是施用于反应混合物的热后处理。35调节试剂条件以使Ca/P比为1.67。对于ACP和cHAp，将在去离子水中的15mL 0.5M(NH4)2HPO4(用30重量/重量％的氨溶液将pH调节至11)逐滴滴加(2mL·min-1的速率)并在搅拌下(400rpm)加入至25mL在乙醇中的0.5M Ca(NO3)2。之后，通过在室温下搅拌(400rpm)将反应混合物搅拌1h。在ACP的情况下，将所得悬浮液在37℃下老化24h，而在24h内对cHAp施加水热条件。在水热合成中，晶体生长在由称为“高压釜”的钢制压力容器组成的装置中进行，其中营养物与水一起供应。在这种情况下，温度为150℃，压力为200巴。
在两种情况下，通过离心分离沉淀物，并依次用去离子水和60/40体积/体积的乙醇-水混合物洗涤(两次)。冷冻干燥后回收白色粉末。使用该方法获得的ACP和cHAp表示为“制备的”样品，下文分别缩写为ACP/p和cHAp/p。
烧结和热刺激极化过程。通过将先前合成的粉末在1000℃下在空气中加热2h来制备烧结的cHAp和ACP样品，下文分别表示为cHAp/s和ACP/s。该温度低于Yamashita及其合作者使用的温度。14，15此后，将粉末在620MPa下单轴向压制10min，以获得适于表征的致密圆片。这些试样的尺寸为10mm直径×1.68mm厚度。
为了获得热刺激的极化ACP和cHAp(分别为ACP/tsp和cHAp/tsp)，将烧结样品的圆片夹在不锈钢(AISI304)板之间，在空气中加热至1000℃，同时在施加恒定的DC电压(V)下极化1h。本文所公开的极化温度超出Yamashita及其合作者使用的温度值(即＜700℃)，14，15他们指出温度高于450℃会对极化过程产生负面影响，导致极化样品的电流强度的降低。随后，将样品冷却至室温，保持DC电压。使用250至2000V的V值(即1.49至11.9kV/cm的恒定电场)进行初步测定，对于500V(即2.98kV/cm)获得最佳结果。因此，本工作中描述的所有实验都对应于使用V＝500V极化的ACP/tsp和cHAP/tsp样品。
永久极化的HAp和ACP的表征
X射线衍射。通过广角X射线衍射(WAXD)研究结晶度和结构。使用具有Cu Kα辐射(λ＝0.1542nm)的Bruker D8 Advance模型和Bragg-Brentano(θ-2θ)的几何形状获得图案。使用一维的Lynx Eye检测器。样品在40kV和40mA下运行，其中2-θ范围为10-60，测量步骤为0.02°，时间/步长为2-8秒。使用PeakFit v4软件(Jandel Scientific Software)处理衍射图谱，并使用OriginPro v8软件(OriginLab Corporation，USA)进行图形表示。
垂直于(211)平面的方向上的微晶尺寸(L)是根据X射线衍射谱得出的，考虑到(211)峰宽和使用Scherrer方程的谱线增宽测量：36
Figure BDA0002017137650000171
其中λ是波长(CuKα)，β是(211)峰的最大高度一半处的全宽，θ是衍射角，0.9是形状因子。
使用以下表达式获得结晶度(χc)：37
Figure BDA0002017137650000172
其中I300是(300)反射的强度，V112/300是(112)和(300)反射之间的凹陷强度，其在非结晶样品中消失。
X射线光电子能谱(XPS)。XPS分析在SPECS系统中进行，该系统配备有在150W下操作的Mg/AI(1253eV/1487eV)的高强度双阳极X射线源XR50，其垂直于分析仪轴设置，并使用Phoibos150MCD-9XP探测器。X射线斑点尺寸为650μm。对于测量和窄扫描，分别将通能设定为25和0.1eV。使用电子和氩离子注入枪的组合实现电荷补偿。电子的能量和发射电流分别为4eV和0.35mA。对于氩枪，能量和发射电流分别为0eV和0.1mA。在低于6×10-9毫巴的压力下通过25eV的通能以0.1eV的步长记录光谱。这些标准的电荷补偿条件得到负的但完全均匀的静电荷。C1s峰用作内部参考，其结合能为284.8eV。在s形背景扣除之后，通过高斯-洛伦兹曲线拟合获得高分辨率XPS光谱。使用制造商的灵敏度因子确定表面组成。
FTIR光谱。用傅里叶变换FTIR4100 Jasco光谱仪记录在1800-700cm-1范围内的红外吸收光谱。使用具有加热Diamond ATR顶板的Specac型MKII Golden Gate衰减全反射(ATR)设备。
形态。使用在5kV下操作的聚焦离子束Zeiss Neon40显微镜进行扫描电子显微镜(SEM)研究，该显微镜配备有能量色散X射线(EDX)光谱系统。将样品沉积于安装在铝的pinstub上的具有银漆的硅盘上，并溅射涂覆薄的碳层以防止样品充电问题。
接触轮廓测量。使用触针式轮廓仪(Veeco，Plainview，NY，USA)测定制备的HAp圆片的表面粗糙度(Rq)。
接触角。在室温下，在使用SCA20软件的OCA15EC上(Data-Physics InstrumentsGmbH，Filderstadt，德国)使用固着液滴法进行测量。用于这些实验的溶剂为去离子水和FBS，确定第一滴和第二滴的接触角(分别为θ和θ′)。对于θ测量，使用具有合适的金属针(Hamilton 500 μL)的测微注射器将固着液滴轻轻地放在样品圆片的表面上。椭圆法用于将数学函数拟合到测量的液滴轮廓。该方法包括将液滴轮廓近似成椭圆的线，与真实液滴形状的偏差在几个百分点的范围内。椭圆法提供了接触角的精确测量，并且具有极快的优点。对于每种溶剂，检查不少于10滴。使用相同的方法进行θ′的测量，即使平衡时间为1min。在将第二滴沉积到第一滴之后施加。
水含量的测定。将HAp圆片在烘箱(100℃)中干燥15h。此后，样品在干燥器中达到室温，立即称重。接下来，将样品浸入去离子水中1小时。取出样品，用无绒布轻拍干，并称重。水含量(以重量百分比的增量表示)计算如下：
Figure BDA0002017137650000191
其中Mw是样品的水含量，Ww是湿样品的重量，WD是干样品的重量。使用SartoriusCPA26P分析微量天平测定Ww和WD。
循环伏安法(CV)。在室温和氮气氛(纯度99.995％)下，使用配备有具有三电极电池的ECD模块(Ecochimie，荷兰)的Autolab PGSTAT302N通过CV测定电化学行为。使用0.1M磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS；用NaOH调节pH＝7.2)作为三电极电池中的电解质。在工作隔室中填充30mL所述电解质溶液。使用1×1.5cm2的钢AISI316片(厚度0.1cm)作为工作电极和对电极，并且使用Ag|AgCl电极作为参比电极，其含有KCI饱和水溶液(相对于标准氢电极的偏移电位，在25℃时E°＝0.222V)。本报告中给出的所有电位均以该电极为参考。使用双面粘合碳层将如上所述制备的HAp圆片固定在工作电极上。初始电位和最终电位为-0.40V，而使用0.80V的反转电位。扫描速率为50mV/s。
通过检查对照伏安图的阳极和阴极区域之间的相似性来评估电活性，其表明可逆地交换电荷的能力。使用以下表达式确定随着连续对照伏安图的氧化和还原区域而降低的电化学稳定性(即电活性损失，LEA)：
Figure BDA0002017137650000192
其中ΔQ是第二个循环和最后一个循环之间的伏安电荷的差，QII为对应于第二个循环的伏安电荷。在这项工作中，LEA的所有值都是指1000次连续的氧化还原循环。
电极中HAp的比电容(SC；以F/g计)计算如下：
Figure BDA0002017137650000201
其中Q是伏安电荷，其通过对循环伏安曲线的氧化部分或还原部分进行积分来确定，ΔV是电位窗口，m是工作电极表面上的聚合物质量。后者来自生产率电流(productivity current)和聚合电荷。38
电化学阻抗谱(EIS)。使用AUTOLAB PGSTAT302N在10kHz至10mHz频率范围内进行EIS测量，并且正弦电压的振幅为10mV。所有实验均在室温下进行。将适当尺寸的薄膜以圆片形式压制并夹在两个组装成隔离树脂夹的不锈钢电极(直径＝1.5cm)之间。39用螺钉紧固电池以确保恒定的压力紧固。通过千分尺测定的膜厚度在1.68和2.00mm之间，面积为约1.766cm2。在分析前，将样品在100℃的烘箱中加热过夜来预先干燥。收集数据后，处理EIS结果并拟合成电等效电路(EEC)。
在经处理的cHAP上的吸附。工作溶液中吸附物的浓度P2O7 4-为100mM，polyP和ATMP均为200mM，而在所有情况下，在这项研究中使用的pH为7。P2O7 4-的浓度是用于另外两种吸附剂的浓度的一半，因为前者的溶解度有限。对于培育，将500μL含有吸附物的工作溶液沉积在50mg的cHAp上。在25℃下搅拌过夜后，通过在4℃下以6500rpm离心5分钟来分离加合物。将沉积物重新悬浮在蒸馏水中。在该过程(重复两次)之后，将获得的粒料在-80℃下冷冻3h，随后使用冷冻干燥器除去湿度。
用于电化学试验和吸附试验的样品的化学表征和选择
在图1中比较了所研究的cHAp和ACP样品的FTIR光谱，其在950和1200cm-1之间的区域中显示出典型的PO4 3-谱带。cHAp/p、cHAp/s和cHAp/tsp的光谱在v1＝962cm-1和v3＝1016、1087cm-1处显示出了PO4 3-的特征振动模式，三个光谱之间的相似性表明cHAp/p在烧结和极化时未经历显著的结构变化。相反，在ACP/s和ACP/tsp的光谱中新的谱带和肩峰的出现(即，在970和1037cm-1处)，以及现有谱带的转移(即分别从963和1090cm-1转移至947和1098cm-1)，这证明了热和极化处理后ACP/p中重要的结构重组。在600-1000℃的温度范围内加热的粉末ACP样品由Raynaud等人表征。40新FTIR谱带的出现归因于由cHAp相和磷酸三钙(TCP)相形成的结构的形成。
通过WAXD对cHAp和ACP颗粒的结构分析集中在2θ＝32°-34°的峰，这是(211)、(112)和(300)HAp反射的特征。尽管对于cHAp/p和cHAp/tsp记录的衍射图案之间的比较显示出小的结构变化(图2a))，但是热刺激的极化过程引起结晶度(χc)和微晶尺寸(L)的重要增量。因此，cHAp/p和cHAp/tsp样品的χc分别为0.42±0.01和0.75±0.02，而cHAp/tsp的微晶尺寸(L＝86±2nm)比cHAp/p的微晶尺寸(L＝61±2nm)大约40％。χc和L的变化归因于OH-缺陷的形成。Fujimori等人41报道了OH-离子在超过800℃时从HAp基质中逃脱，这种脱水过程形成空位和O2-离子。除了诱导少量OH-缺陷外，在施用这种处理时会发生单斜晶-六角形热相变。42-44由于有序-无序相变，六角相在室温下变得最稳定，其由OH-离子的位置变化来解释。42-44尽管单斜晶系的HAP和六角晶系的HAP之间的结构差异很小(图2a)，但它们足以对其一些性质产生强烈影响(见下一小节)。将在该工作中记录的cHAp/s的衍射图(χc＝0.65±0.02和L＝86±3nm)在图10中与cHAp/p的衍射图进行比较。
图3比较了cHAp/p、cHAp/s和cHAp/tsp的P2p、Ca2p和O1s区域的特征XPS谱。对于cHAp/p，以132.2eV为中心的P2p单峰(其源自PO4 3-阴离子)45，46在施用烧结和热刺激极化处理时分别经历向更高和更低能量(ΔBE＝+0.4和-1.0eV)的轻微转移。对于cHAp/p，分别在346.1和349.6eV检测到Ca2p3/2和Ca2p1/2峰的结合能，45，47对于cHAp/s而言，其转移至346.5和350.0eV，对于cHAp/tsp而言，其转移至345.1和348.6eV。这些变化与存在的相变相关的结构变化完全一致。此外，通过XPS测定的化学组成的检查(其示于表1中)与热诱导的OH-空位的形成一致。因此，cHAp/s和cHAp/tsp的氧含量比cHAp/p低约2重量％。有趣的是，cHAp/p样品的Ca/P摩尔比非常接近化学计量值1.67。然而，cHAp/s和cHAp/tsp相对于这样的理想值少量减少——支持了空位的出现。另一方面，在cHAp/p、cHAp/s和cHAp/tsp中发现的氮(其为0.28-0.40重量％)归因于从大气中吸附的N2。
表1.在P2O7 4-、polyP和ATMP存在下培育前和培育后，通过cHAp/p、cHAp/s和cHAp/tsp样品的XPS测定的Ca、P、O、Na和N浓度(重量％)和Ca/P摩尔比
Figure BDA0002017137650000221
图2b中提供了针对制备的ACP样品和进行热刺激极化过程后的ACP样品(分别为ACP/p和ACP/tsp)记录的衍射图的比较。在这种情况下，变化是非常剧烈的，也可以通过χc和L由ACP/p的0.05±0.02和5±1nm增长到ACP/tsp的0.74±0.03和52±3nm来反映。通过ACP/p的结晶部分所表现出的结构与对于cHAp/p所观察到的结构相同。然而，烧结过程引起作为主要相的β-磷酸三钙(β-TCP：β-Ca3(PO4)2))的出现。虽然2θ＝31.3°和34.6°的高峰与粉末衍射标准联合委员会(JCPDS)中β-TCP卡(#09-0169)的高峰匹配良好，但作为ACP/tsp次相的共存cHAp通过在2θ＝31.9°、32.3°、33.0°和34.3°处的持久峰位置而探测。这些结果表明热刺激极化过程诱导ACP/p的部分分解，导致β-TCP的形成。不同作者报道了在1100℃下烧结的ACP(ACP/s)(即没有施加任何电场)的相似行为，5，47，48并且被我们在衍射中的观察所证实，该衍射通过将ACP/p在空气中加热至1000℃并保持2h制备的样品而获得(未示出)。图10中显示的SEM显微照片反映了ACP/p样品在热处理和电处理时经历的剧烈结构变化。
由于β-TCP相在ACP/tsp转变中占优势，本发明的其余工作(即表面和电化学性质以及吸附能力)已经集中在cHAp/p和cHAp/tsp之间的比较。为了完整起见，这种比较已经扩展到烧结的cHAp样品(称为cHAp/s)。
表面表征
在图4中比较了cHAp/p、cHAp/s和cHAp/tsp样品的表面形态。可以看出，SEM显微照片证实了先前讨论的WAXD结果。cHAp/p样品由层状晶体和梭形棒构成，在cHAp/s和cHAp/tsp中也识别了相同的元素。然而，这些元素的量在施用外部处理，尤其是热刺激极化时增加。因此，HAp/tsp中的晶体比cHAp/p和c/HAp/s中的晶体更大，这与上文讨论的χc变化一致。另一方面，显微照片清楚地反映了微晶尺寸随着晶体量的增加而增加(即，WAXD结果显示L变化如下：cHAp/tsp＞cHAp/s＞cHAp/p)。
表2表明，尽管在施加极化和/或热处理时cHAp/p样品的表面粗糙度(Rq)实际上保持不变，但表面能显著改变。对于cHAp/p、cHAp/s和cHAp/tsp，水的接触角(θ水)为～4°，这表明三者是非常亲水的材料，正如所预期的那样，这是因为它们的表面电荷所造成的。相反，对于cHAp/s和cHAp/tsp，FBS(θFBS)中的接触角显著低于cHAp/p(表2)。润湿的这种变化表明由热和尤其是极化处理引起的离子的重组增加了极性组分对表面能的贡献。为了支持分散贡献在极性方面的相对增加，确定了三个表面的第二水滴和FBS液滴的接触角(分别为θ′水和θ′FBS)(参见方法部分)。虽然表面的湿润程度低于第一液滴，但其行为实际上与上述相同(表2)。因此，三种亲水材料产生非常相似的θ′水值，而θ′FBS值之间的差异与θFBS获得的那些相似。
表2.针对cHAP/p、cHAp/s和cHAp/tsp样品测定的粗糙度(Rq)，第一个和第二个水滴的接触角(θ水和θ′水)，第一个和第二个FBS液滴(θFBS和θ′FBS)的接触角，以及浸入去离子水后的水含量(Mw)。
Figure BDA0002017137650000231
为了补充该信息，使用方法部分中描述的过程(方程1)进行吸水试验。不幸的是，cHAp/p圆片在浸水后立即破裂，在这种情况下无法进行测量。然而，cHAp/s和cHAp/tsp样品在浸入去离子水后测定的含水量(如表2所示)与θFBS和θ′FBS值完全一致。因此，HAp/tsp的水吸附比HAp/s高5％。
电化学性质和电学性质
在图5a中比较了固定在钢上的cHAp/p、cHAp/s和cHAp/tsp在PBS中记录的循环伏安图。可以看出，cHAp/p的电化学活性高于用作对照的钢的电化学活性。然而，电活性随热处理和电处理显著增加(即分别为46％和150％)。在cHAp/tsp的情况下，这种明显的效果伴随着反转电位下显著增强的阳极电流强度。这种行为表明由热刺激极化处理引起的结构变化促进了离子通过无机基质的扩散，并由此促进了氧化还原过程中的电化学响应。另一方面，使用如本文所公开的极化温度范围获得的cHAp/tsp的电流密度比Yamashita及其合作者14使用350-400℃的极化温度所获得的电流密度高几个数量级(分别为～10-5A/cm2和～10-9A/cm2)，这证明了我们的处理的成功。值得注意的是，这是一个意料不到的结果，因为Yamashita及其合作者14发现电流密度在450和700℃之间是降低的。发明人的处理的成功归因于烧结温度和非常高的极化温度(700℃至1200℃)的组合，所述烧结温度低于Yamashita及其合作者14的烧结温度并且避免了一些不期望的相变。
处理也影响电稳定性，如LEA(方程式2)随连续氧化还原循环次数的变化所反映的(图5b)。可以看出，在所有情况下，电化学稳定性在最初的100-150个氧化还原循环期间迅速降低，LEA的降低在下一个循环中显著减慢。在1000次循环后，cHAp/p、cHAp/s和cHAp/tsp的电活性分别降低72％、67％和60％，这证明由热刺激极化过程引起的结构变化也增强了电化学性质的稳定性。比电容(方程式3中的C)所遵循的行为与电活性的完全一致。因此，尽管在所有情况下C都非常小，但是cHAp/p储存电荷的能力(C＝16·10-5F/g·cm2)比cHAp和cHAp/tsp小71％和82％(分别为C＝56·10-5和89·10-5F/g·cm2)。比电容随氧化还原循环次数的变化(图5c)与上述针对LEA所述的变化相似。
进行EIS测量以评估制备的HAp样品内的离子电导率。因此，该技术将提供关于通过热刺激极化过程在材料内部产生的内部界面的电特性的影响的信息。图6比较了针对cHAp/p、cHAp/s和cHAp/tsp获得的代表性Nyquist图。在Nyquist图中，第一个半圆响应对应于较高频率范围的电子转移电阻，其控制氧化还原探针在电极-固体盘界面上的电子转移动力学。半圆的直径限定了电子转移的电阻，通常称为体电阻(Rb)。针对cHAp/p记录的Nyquist图(图6a)仅显示出一个介电弛豫时间(τ)，其对应于穿过固体盘的单次电荷转移，这表明该材料在干燥状态下具有高的体电阻(即低离子电导率)。Bode图(图6b)显示接近80°的相角，其对应于在干燥状态下的电阻材料。Nyquist图中的半圆直径(图6a)对于cHAp/s来说相当小，特别是对于cHAp/tsp而言，即使出现第二个时间常数。这一特性归功于HAp晶体内部的显著结构修改，其允许电荷穿过盘的快速传输。根据WAXD和SEM观察，cHAp/s和cHAp/tsp样品比cHAp/p具有更高浓度的晶体以及更大的晶体。因此，热处理步骤促进晶体的生长，而热刺激极化处理负责确定电荷传输的良好通道。这体现在EIS结果的数值评估中(表3)。
表3.在暴露于几个处理过程之后和在磷酸盐无机分子吸附之后，由图6c中显示的cHAp/s和cHAp/tsp干燥圆片a的电等效电路(EEC)获得的EIS结果的数据。
Figure BDA0002017137650000251
acHAp/p的EEC为Rs(RbQb)。
用于拟合实验数据的电等效电路(EEC)示于图6c。EEC含有三个重要要素：Rb，其代表体电阻；以及Qb和QdI，它们分别描述了来自金属盘表面之间的cHAp厚膜和双层的理想电容。Rs对应于电解质溶液电阻，即使它由于不存在液体电解质而被认为是～0Ω·cm2。CPEb实际电容导致粘附到电极表面的膜之间的非均匀扩散。CPEdl实际电容通常与表面反应性、表面不均匀性和粗糙度相关，它们反过来与电极几何形状和孔隙率有关。此外，CPE阻抗(表示为ZCPE＝[Q(jω)n]-1)就n＝1和n＝0而言分别表示理想电容器和纯电阻器，同时当n～0.5时它与扩散过程有关。图6a中显示的所有阻抗数据都符合图6c中所示的EEC，除了针对cHAp/p获得的那些。对于使用的EEC，后面的样品没有来自双层膜的电容响应且对应于[Rs(RbQb)]。
根据表3，与cHAp/s样品(6.4×106Ω·cm2)相比，cHAp/tsp样品的Rb非常低(6.7×105Ω·cm2)，这表明当热处理与极化处理结合时，离子电导率增加一个数量级。另一个相关的变化是当获得较大的晶体并且这些晶体在500V下极化时出现第二时间常数(τ)(图6a)。该特征表明固体内部的电荷通道的产生，其由CPEb反映。最后一次观察与SEM显微照片和由CV确定的电化学响应完全一致。根据Chaudhuri及其合作者的说法，49干燥HAp中的导电位置应被视为离子能够沿着其通过热激活跃迁(例如柱形OH-离子或质子)移动的通道，而电容位点是固定离子。相比之下，Lukic等人50发现HAp的电导率随温度增加而增加，将这种行为归因于随着晶粒尺寸增加的几何因素。Liu和Shen51证明cHAp在高于900℃的烧结过程中显示出大量的脱羟基作用，OH-离子负责在高温下(即在700-1000℃范围内)的导电性。
焦磷酸盐、三磷酸盐和三膦酸盐的吸附
在最近的一项研究中，我们研究了P2O7 4-、polyP和氨基-ATMP在cHAp/p上的吸附。12为了检查热处理和电处理如何影响相同无机化合物的吸附，已使用cHAp/s和cHAp/tsp样品作为底物进行了完整的研究。根据我们之前的工作，吸附质在工作溶液中的浓度对于P2O7 4-而言为100mM，对于polyp和ATMP而言为200mM，它们在pH7下提供了cHAp/p的清晰的吸附信号。
图7a比较了在无机吸附物存在下培育之前和之后，针对cHAp/s和cHAp/tsp测定的第一个和第二个FBS液滴的接触角(分别为θFBS和θ′FBS)。可以看出，两种底物的FBS润湿性在培育时增加，这表明三种无机吸附物被成功吸附。此外，对两个cHAp底物而言，与吸附物接触角的减小遵循相同的变化：polyP＜P2O7 4-≈ATMP。因此，吸附polyP时的表面能比吸附P2O7 4-和ATMP时的表面能更高，与施用于cHAp颗粒的处理无关。
还通过使用XPS检查了P2O7 4-、polyP和ATMP的吸附。在无机吸附物存在下培育之前和之后，在cHAp/s和cHAp/tsp的Na1s区域中的特征XPS光谱的比较显示了对于用P2O7 4-和polyP处理的样品，以1074.2eV为中心的峰(图12)。这个信号(与由Gaskell等人52，53报道的Na4P2O7·10H2O和Na5P3O10的那些相同)证实了这些化合物在两种处理过的cHAp表面中的引入。相反，未培育的样品和在ATMP存在下培育的样品中的Na含量是零(表1)。使用Na1s原子百分比组成获得的比率表明，对于cHAp/tsp而言，P2O7 4-和polyP的吸附分别比cHAp/s高～2和～1.5倍。遵循类似的策略以确定ATMP的吸附，其通过N1s区域的峰清楚地检测到(图S4)。因此，非培育样品和在P2O7 4-和polyp存在下培育的样品中的N含量≤0.40重量％，对于在ATMP存在下培育的cHAp/s和cHAp/tsp样品，N增加至3.18和4.08重量％(表1)。假设对于培育和未培育样品，从大气吸附的N2的量相同，对于cHAp/tsp而言，ATMP的吸附比cHAp/s高～1.4倍。对于后一样品，在404.3和402.5eV下检测到的两个峰(图13)归因于具有不同化学环境的ATMP的氮原子(即，游离和氢键合)。54
图8比较了cHAp/p、cHAp/s和cHAp/tsp在中性pH下在含有P2O7 4-、polyp和ATMP的溶液中培育后的FTIR光谱。在我们之前的工作中报道了P2O7 4-、polyP和ATMP的FTIR光谱。12对于polyp，在约890cm-1处识别出cHAp/p的弱肩峰(图8a)(其对应于P-O-P不对称拉伸)转变为cHAp/s，尤其是cHAp/tsp的轮廓分明的吸附带。该特征与XPS观察完全一致，这证实了热处理和热刺激极化处理的施用显著增强了cHAp吸附polyP的能力。基于图1和8中呈现的FTIR光谱，使用1016cm-1处的峰(属于矿物)的积分面积与890cm-1处的峰(属于polyP)的积分面积的比率来估计cHAp样品吸附polyp的能力。结果表明，polyp在cHAp/p上的吸附分别比在cHAp/s和cHAp/tsp上的吸附低2.0和2.6倍，这与XPS结果非常吻合。
不幸的是，对于P2O7 4-而言，这个特征不太清楚。因此，在图8b中显示的光谱中仍然检测不到在890cm-1处的谱带，其中吸附的唯一证据是在740-750cm-1处cHAp/s和cHAp/tsp的非常弱的肩峰，这归因于P-O-P对称拉伸。应该注意的是，在用polyP培育的cHAp样品中通过XPS检测到的Na1s的原子百分含量显著高于用P2O7 4-培育的那些(表1)，这与FTIR观察一致。此外，考虑到cHAp的(100)和(001)表面的先前量子力学计算证明了polyP的吸附相对于P2O7 4-的吸附是有利的。18因此，吸附物使其几何形状适应于离子在cHAp表面上的晶体学位置的能力随着磷酸链的大小而增加。因此，与吸附的polyP相比，发现吸附的P2O7 4-显著形变。
用ATMP培育的不同cHAp样品的FTIR结果(图8c)显示了与对于polyP所观察到的那些相似的趋势。因此，在900cm-1处鉴定的cHAp/p的肩峰——其对应于烷基膦的不对称振动55——转变为cHAp/s，尤其是cHAp/tsp的相对强且轮廓分明的峰。该变化与XPS结果一致，这表明不同cHAp样品吸附ATMP的能力以下列方式增加：cHAp/p＜cHAp/s＜cHAp/tsp。估计ATMP对cHAp/s和cHAp/tsp的吸附比对cHAp/p的吸附分别高2.2和3.0倍，这支持了XPS数据。
吸附诱导的电化学保护和增强的电导率
针对在polyP、P2O7 4-和ATMP存在下培育的cHAp/p所记录的循环伏安图(图14a)与图5a中显示的非常相似，这表明矿物表面上的吸附物的量不足以改变氧化还原行为。相反，培育的cHAp/s，尤其是cHAp/tsp的循环伏安图与未培育的样品的循环伏安图显著不同。这清楚地反映在图9a和9b中，其比较了针对培育和未培育样品所记录的伏安图。因此，培育的cHAp/s和cHAp/tsp样品的电活性比未培育的样品分别高～60％和～40％，这表明吸附的分子促进了氧化和还原过程中矿物基质和PBS电解质溶液之间的离子交换。
然而，最引人注目的特征涉及电活性随氧化还原循环次数的变化。因此，对于培育的和未培育的cHAp/p所测量的LEA(方程式2)的比较(图14b)表明，后者的电化学稳定性比具有吸附了polyP、P2O7 4-或ATMP的样品的电化学稳定性低(～10％)。该特征(表明吸附分子为矿物提供电化学保护)对于cHAp/s和cHAp/tsp而言显著增强，分别如图9c和9d所示。因此，在1000次氧化还原循环后，未培育的cHAp/s和cHAp/tsp的电活性损失分别比培育样品的电活性损失高～20％和～25％。培育的cHAp/tsp的LEA值特别的显著(即，对于polyP、P2O7 4-和ATMP而言，其分别为21％、27％和29％)。这些低值证明了热刺激极化处理的施用不仅提高了吸附容量，而且提高了电化学活性和稳定性。
EIS结果(表3)反映了与吸附的P2O7 4-相比，吸附的PolyP和ATMP对处理过的cHAp样品的离子电导率的正面影响。该现象对于cHAp/tsp而言尤为显著，其显示出最低的体电阻(对于具有吸附了PolyP和ATMP的样品分别为66.7和69.9kΩ·cm2)，这证明PolyP和ATMP促进了干膜内的电子电荷迁移率。因此，由热刺激极化处理产生的结构变化有利于矿物与PolyP和ATMP两者的相互作用——形成更好的电荷转移通道。cHAp/tsp样品中OH-离子沿c轴的排列似乎在这种相互作用的形成中起关键作用。图15和16比较了针对cHAp/s和cHAp/tsp分别与三种检测的吸附物所记录的Nyquist图和Bode图。
永久极化的羟基磷灰石作为氨基酸合成中的催化剂组分的特别用途
无定形(aHAp)和结晶羟基磷灰石(cHAp)的合成
将在去离子水中的15mL0.5 M(NH4)2HPO4(用30重量/重量％的氨溶液调节pH至11)在搅拌(400rpm)下逐滴(2mL·min-1的速率)加入到25mL在乙醇中的0.5 M Ca(NO3)2。之后，通过在室温下搅拌(400rpm)将反应混合物搅拌1h。将悬浮液在37℃下老化24h以获得aHAP，随后施用水热处理(在150℃和200巴下持续24h)以获得cHAp。通过离心分离沉淀物，依次用去离子水和60/40体积/体积的乙醇-水混合物洗涤(两次)。冷冻干燥后回收理论Ca/P比为1.67的白色粉末。
烧结过程
aHAp、cHPAp和蒙脱石粉末随后通过首先在实验室炉(Carbolite ELF11/6B/301)中在1000℃下在空气气氛下加热2h进行烧结，最后在620 MPa下单轴向地压制10min。最终获得直径为100mm，厚度为1.7mm的圆片。
热刺激极化过程
为了获得热刺激极化的HAp、Nanofil757和LM系统，将相应的圆片样品夹在不锈钢(AISI304)板之间，在炉中在空气中加热至1000℃，同时在施加500V的恒定DC电压时极化1h，所述电压先前已报道为用极化的HAp进行吸附试验的最佳电压。2极化样品将命名为p-cHAp、p-aHAp、p-N757和p-LM。应当指出的是，如果样品先前未被烧结，则HAp不能被极化，这是因为圆片在极化过程中没有足够的坚固性而破裂。
膦酸盐层和氯氧化锆(ZrOCl2)层的沉积
通过在室温下浸入相应的水溶液中5h获得三层体系，其包括在合适的基底(即，在进行极化过程之前和之后的云母、烧结的aHAp和cHAp或硅酸盐)上连续沉积的ATMP、氯氧化锆和ATMP层。用于获得第一和第二AMTP层的ATMP溶液的浓度分别为5mM和1.25mM，而氯氧化锆的浓度在不同实验中是变化的(即，分别为1mM至10mM)。每次浸渍后，将样品在37℃下干燥3h。为了完整起见，还使用了双层和单层体系(即，Phos-ZC、Phos、ZC)。
氨基酸的合成
使用高压不锈钢反应器进行氨基酸(AA)的合成。所设计的反应器布置有压力计、带热电偶的电加热器和外部温度控制器。该反应器的特征还在于其中可纳入催化剂和水的聚四氟乙烯的惰性反应室(120mL)、三个独立的用于N2、CH4、CO2的入口阀和用于回收气态反应产物的出口阀。还将UV灯(GPH265T5L/4，253.7nm)置于反应器的中间以直接照射固体样品，该灯是由UV透明石英管保护的灯。石英管涂覆有聚四氟乙烯薄膜，以避免反应介质与硅酸盐之间的任何接触，从而排除其他催化剂效应。
反应在75-105℃的温度范围内进行，反应时间为2至96h。如果认为有必要，首先将约150mg的固体样品和0.5mL去离子液体水加入反应室中。用第一种选择的气体彻底吹扫腔室，以消除初始空气含量(即N2或CO2)。引入每种选定的气体以将反应室压力(在室温下测量)增加两个或三个大气压(即室温下的最终压力总是6巴)。
测量
通过用于伯胺的茚三酮(2，2-二羟基二氢化茚-1，3-二酮)检测试验来常规地验证氨基酸的合成。为此，将0.5mg反应后回收的固体浸入含有0.2重量/体积％的茚三酮的丙酮溶液的管中，随后在烘箱中加热至75℃。紫色溶液的出现表明形成了2-(1，3-二氧代茚满-2-基)亚氨基二氢化茚-1，3-二酮发色团。黄橙色溶液与通过与仲胺反应产生的席夫碱的特征相反，而未着色的溶液衍生自叔胺如ATMP。
NMR光谱用Bruker Avance111-400光谱仪获得，分别针对1H、13C和31P在400.1MHz、100.6和161.9的频率下操作。使用四甲基硅烷作为内标来校准1H和13C的化学位移。将样品溶解在含有100mM HCl和50mM NaCl的氘代水中。
X射线光电子能谱(XPS)分析在SPECS系统中进行，该系统配备有在150W下操作的Mg/Al的高强度双阳极X射线源XR50(1253eV/1487eV)，其垂直于分析仪轴放置，并且该系统使用Phoibos150MCD-9 XP检测器。X射线光斑尺寸为650μm。对于测量和窄扫描，通能分别设定为25和0.1eV。使用电子和氩离子注入枪的组合实现电荷补偿。电子的能量和发射电流分别为4eV和0.35mA。对于氩枪，能量和发射电流分别为0eV和0.1mA。在低于6×10-9毫巴的压力下通过25eV的通能以0.1eV的步长记录光谱。这些标准的电荷补偿条件导致负的但完全均匀的静电荷。将C1s峰用作内部参考，结合能为284.8eV。在s形背景扣除后，通过高斯-洛伦兹曲线拟合获得高分辨率XPS光谱。使用制备商的灵敏度因子确定表面组成。
使用在5kV下操作的聚焦离子束Zeiss Neon40显微镜进行扫描电子显微镜(SEM)研究，该显微镜配备有能量色散X射线(EDX)光谱系统。将样品沉积于安装在铝的pin stub上的具有银漆的硅盘上，并溅射涂覆薄的碳层以防止样品充电问题。
用傅里叶变换FTIR4100 Jasco光谱仪在1800-700cm-1范围内记录红外吸收光谱。使用具有加热Diamond ATR顶板的Specac型MKII Golden Gate衰减全反射(ATR)设备。在ALBA同步加速器(Cerdanyola del Vallés，Barcelona，Spain)的射束线BL11-NCD中，通过使用0.100nm的波长和来自Rayonix的WAXS LX255-HS检测器获得X射线粉末衍射图案，该检测器用标准的Cr2O3样品的衍射校准。
结果
来自使用负载在极化cHAp上的Phos-ZC-Phos三层催化剂和由N2、CO2、CH4和H2O构成的还原气氛的反应的样品(表4中的组1)产生阳性茚三酮试验，因此表明形成伯胺。实际上，在反应后在回收的固体内部产生紫色斑点，这表明胺化合物主要被吸收到固体基质中。这些化合物在剧烈搅拌后很好地溶解在丙酮溶液中，与在其它测定反应条件下观察到的未着色固体/溶液形成对比(例如表4中的组2和组4至13)。
表4.用于合成氨基酸(AA)的实验和获得的结果的总结。a
Figure BDA0002017137650000321
Figure BDA0002017137650000331
a缩写表示载体(p-aHAp、aHAp、p-N757、p-LM)和沉积在其表面上的不同层的顺序(对于膦酸盐和氯氧化锆分别为Phos和ZC)。UV表示实验在UV辐射下进行。
1H NMR光谱(图19a)仅显示膦酸亚甲基反应后的存在(即在3.79-3.76ppm处的双峰)和对应于甘氨酸的亚甲基质子(在3.65ppm处的单峰)的信号和丙氨酸的两个次甲基(3.91-3.85ppm处的四重峰)和甲烷(在1.54-1.52ppm处的双峰)的信号。在13C NMR谱中也证实了相同的化合物(图19b)，其中仅可以检测到归属于膦酸盐(54.34和53.00ppm)、甘氨酸(171.95和41.26ppm)和丙氨酸(175.25、50.25和16.01ppm)单元的峰。值得注意的是，没有观察到副产物，因此开发了非常干净的甘氨酸和丙氨酸的制备方法。
对在不同反应时间(即2至96h)后回收的样品的1H NMR光谱进行分析，可以检测甘氨酸和膦酸盐单元(Gly/Phos)、丙氨酸和膦酸盐单元(Ala/Phos)之间的比例，以及明显地甘氨酸和丙氨酸单元(Gly/Ala)之间的比例。具体而言，使用对应于3.65和3.79-3.76ppm处的CH2质子和1.54-1.52ppm处的CH3质子的信号区域：
Gly/Phos＝(3×A3.65)/A3.79-376 (1)
Ala/Phos＝(2×A1.54-1.52)/A3.79-376 (2)
Gly/Ala＝(1.5×A3.65)/A1.54-1.52 (3)
在图20a中绘制的结果可以推断出首先产生甘氨酸并且随后从该简单氨基酸衍生丙氨酸。因此，Gly/Ala比从5.4降低至2.2，然而观察到Gly/Phos比随反应时间的连续增加(即0.8至4.5)。
图20b可以估计反应温度的影响，具体地说，在反应24h后获得可检测量的氨基酸所需要的最小值(即75℃)。Ala/Phos比随反应温度连续增加，而Gly/Phos比在最大测定温度(105℃)下由于甘氨酸转化为丙氨酸而开始降低。然而，在该温度下，总氨基酸含量与膦酸盐含量之间的比例仍然增加。
图20c显示，氯氧化锆的含量对Gly/Phos和Ala/Phos比具有实际上可忽略不计的影响——如对催化剂可能有。然而，由具有极低浓度的ZrOCl2(1mM)的溶液制备的样品由于有缺陷的三层体系而导致显著更低的比率。在逻辑上，丙氨酸在这种情况下是更不利的氨基酸(即Gly/Ala比最大)。
还在没有暴露于UV辐射的情况下测试了实验(组2)，在这种情况下，氨基酸的形成是不成功的。因此，持续暴露于UV在逻辑上表现为使自由基(例如CH3·)进一步反应形成丙氨酸甚至甘氨酸的基本问题。
XPS分析是证实氨基酸衍生自分子氮而不是衍生自假定的膦酸盐化合物分解的基础。注意，这一点不能从NMR谱推断，因为Gly/Phos的增加也可能与分解过程有关。图21a显示了不同代表性样品在N1s区域中的XPS光谱，特别是当膦酸盐引入p-cHAp表面时出现约399eV的峰。该峰与C-N键中的氮有关，并且当发生阴性和阳性反应时，观察到实际上相同的强度。仅在最后一种情况下，分别在400.3eV和403.8.4eV下观察到对应于去质子化的(NH2)和质子化的(NH3 +)氨基的额外峰。32当Phos-Zr-Phos三层沉积在p-cHAP基底上时，氮的量从0％增加到2.75-2.97％，并且在阳性反应后增加到6.2％(即组1在95℃下持续24h)。当三层沉积在HAp表面上时，XPS光谱允许确定Ca/P比从HAp的典型值1.64降低到1.26-1.29。XPS光谱还显示Zr信号(图21b)，其在结合能为182.6(3d5/2)和185eV(3d3/2)时表现为可分辨的自旋双峰。对于具有由5mM氯氧化锆溶液制备的Phos-Zr-Phos三层的所有样品，测得的Zr含量在1.26-1.29％范围内，该百分比与反应进程无关。
三层体系在HAp上沉积产生粗糙且相对不规则的圆片表面，如对应于极化样品的SEM显微照片中所示(图22a)。由于检测到分散形成的规则晶体，因此该表面在反应后稍微改变。图22b示出了微米级棱柱结构的生长，其中六角形基面倾向于平行于圆片表面。事实上，已报道有机膦酸盐薄膜用于诱导结晶和取向分子筛的生长的能力。以这种方式，稳定的、垂直取向的和一维的磷酸铝晶体能够在杂化层上生长。形成了通道系统，其可用作具有真正分子选择性的新催化膜并且甚至用于控制确定尺寸进入传感器表面。在任何情况下，本结果证明了氨基酸晶体也可以生长在三层催化剂的表面上，但是还应该考虑到茚三酮试验显示的吸收的氨基酸存在于圆片样品中。
尽管该技术的灵敏度低，但在FTIR光谱中可观察到反应前后组1样品之间的显著差异。因此，仅在第二种情况下可以观察到1600-1400cm-1区域中的宽谱带和低强度谱带(图23)。值得注意的是，该区域在反应前的样品光谱中是完全平坦的，并且对于来自阴性茚三酮试验的样品(例如，组2样品)也是如此。相反，氨基酸如甘氨酸和丙氨酸在该区域中具有最强的吸收(参见图23的插图)。逻辑上，FTIR光谱显示HAp的特征峰，特别是总是观察到在1093、1033和962cm-1处与PO4 3-的特征振动模式相关的三个强谱带。
三层体系在极化的c-HAp上的沉积不会引起X射线衍射图案的显著变化(图24a和24b)，而在化学反应后可观察到显著变化(图24b和24c)。
催化剂体系变化和极化载体对氨基酸合成的影响
当使用p-aHAp代替p-cHAp并保持组1的实验条件时也检测到氨基酸。然而，我们更倾向于主张采用p-cHAp，因为无定形样品在烧结过程中发生部分分解，这导致作为主要相的β-磷酸三钙(β-TCP：β-Ca3(PO4)2)的形成。
已经进行了不同的试验以评估催化体系的底物类型的重要性。仅在使用极化的HAp时检测到氨基酸(例如，表4中的组1和3)，当使用烧结的HAp(组4)作为底物时以及当测试其他系统如硅酸盐(例如，Nanofil 757，组5)和铝硅酸盐(例如层状云母，组5)时非常明显地获得阴性结果，即使在与用于p-cHAp相似的条件下极化后也是如此。
HAp贡献的适用性很有意义，因为它在生命系统中起着重要作用，并且特别构成了它们最丰富的无机成分。HAp与生物分子(例如蛋白质如胶原蛋白，甚至由磷酸盐骨架构成的DNA)之间的关系现在已经加强了对其用于不同生物医学应用(例如其中的药物和基因递送、骨修复和组织工程等)的深入研究。
在这个意义上，还值得注意的是，金属/膦酸盐层状体系也能够进行分子识别并因此可以实现从外消旋溶液中选择性结合对映体化合物。此外，对膦酸锆的热处理和化学反应物的高不溶性和稳定性已经开启了其他潜在的应用，例如基因递送中的病毒载体。氨基官能化的膦酸盐(例如氨基乙氧基衍生物)的正电荷允许带负电的DNA分子的直接嵌入。此外，结合是pH敏感的，发现在嵌入和释放过程中几乎可以保留DNA的构象。
为了完整起见，我们还测定了两种可能的双层(第一层Phos或Zr的沉积以及随后的第二互补层的沉积，分别为组7和8)和单层(组9和10)体系的有效性。在所有情况下，获得了阴性结果，这表明使用三层体系结构仅获得具有成核活性的稳定的Phos-Zr络合物。当使用双层和单层排列时，还应考虑组分在水反应介质中可能的溶解。
表4还报告了当仅将膦酸盐(组11)和甚至膦酸盐和氯氧化锆的混合物(组12)引入反应器而不是涂覆的极化载体时获得的结果。这些试验也是相关的，因为有助于排除基于AMTP的分解过程。注意，在这种情况下，经受UV照射并且能够与所选还原气氛反应的AMTP的量远高于三层体系中所需的量。
关于现有技术的比较图
图25中显示了连续20次氧化还原循环后所记录的伏安图。阳极和阴极扫描区域之间的相似性——所述区域分别对应于与氧化和还原过程相关的区域——已用于确定电化学活性。可以看出，cHAp/tsp伏安图的面积比不同ACP/极化样品所记录的伏安图的面积大至少20％，这表明前者材料比后者样品具有更高的可逆储存电荷的能力。此外，还分别在最终和反转电位的阳极和阴极电流密度中检测到显著差异。cHAp/tsp的电流密度明显高于(以绝对值计)其他样品的电流密度，这反映了氧化和还原过程中更高的电荷移动。该特征对于阳极电流密度而言尤其明显。因此，针对cHAp/tsp确定的阳极电流密度为16.8μA/cm2，而其他样品的阳极电流密度范围在4和9μA/cm2之间。
图26显示了相对于第一次循环的电化学活性随氧化还原循环次数的变化(电稳定性)。结果证明cHAp/tsp与所有ACP/极化样品相比具有优异的结果。在连续1000次氧化还原循环后，cHAp/tsp的电化学活性(LEA)损失比其他样品低至少10％。此外，cHAp/tsp在所有情况下都保持最高的电稳定性(与循环次数无关)，这证明了该性质是其结构所固有的。
图25和26中表示的结果与cHAp/tsp的高度组织和规则结构完全一致，这与RMN观察结果一致。因此，后一种技术不仅使我们能够识别cHAp/tsp的高度结晶组织，而且还证明了由无序的近表面层产生的质子化表面磷酸基团的缺乏，如通常在其余样品中观察到的那样，正如例如制备并烧结的HAp)。
最后，图27的比较表显示cHAp/tsp的电阻率比ACP/极化样品的电阻率小一个数量级，所述ACP/极化样品的电阻率实际上反而与cHAp/s的电阻率相同(0.67×107Ω·cm2，如上所述)。该特征指出了电极化步骤中温度的重要性。因此，需要高于900℃的温度来完全消除表面层附近的质子，这有助于产生有序组织和能够随电场移动的电荷缺陷。相反，cHAp/s和ACP/极化之间在电阻率方面的相似性反映了当在低于900℃的温度下进行极化时不能实现这些特征。
如图28和29所示，在图25和27中测试的样品在三个月后重新评估。
特别地，通过循环伏安法重新评估所有样品的电化学行为(在环境条件下进行储存，无需任何特别注意)(参见图28)。结果表明cHAp/tsp(根据本发明)实际上保持不变，如通过与图25中显示的伏安图比较所证明的。相比之下，所有其他ACP/极化样品(根据Nakamura等人和Ueshima等人)汇集成相同的行为，其类似于cHAp/s所显示的行为。因此，cHAp/tsp的电活性显著高于ACP/极化样品的电活性。该特征支持极化温度的重要性以及cHAp/tsp的永久极化特性。相反，在三个月后在ACP/极化样品中观察到的变化表明在<850℃的温度下赋予的极化不是永久性的，而是仅是暂时的。
如图29所示，cHAp/tsp的比电容(每单位质量的电容，缩写为SC)在三个月后降低8％(在环境条件下进行储存，无需任何特别注意)。相比之下，根据Yamashita及其合作者(Nakamura等人和Ueshima等人)制备的ACP/极化样品显示出急剧减少的SC，其范围为50％至64％。如在上表(图27)中可以看到的，cHAp/tsp的SC比ACP/极化的SC高一个数量级。在电阻中观察到类似的效果。3个月后cHAp/tsp的值增加9％，而使用Yamashita及其合作者的方法制备的ACP/极化的电阻增加约60-70％。
鉴于上述结果，可以得出结论，通过本发明获得的羟基磷灰石与现有技术中公开的羟基磷灰石不同。从实验数据可以明显看出，本发明的羟基磷灰石显示出显著不同的行为，并且它实际上是永久极化的羟基磷灰石，而现有技术中公开的那些仅是暂时极化的羟基磷灰石。
参考文献
1.S.V.Dorozhkin and M.Epple，Angew.Chem.，Int.Ed.，2002，41，3130.
2.L.C.Palmer，C.J.Newcomb，S.R.Kaltz，E.D.Spoerke and S.I.Stupp，Chem.Rev.，2008，108，4754.
3.M.Y.Ma，Y.J.Zhu，L.Li and S.W.Cao，J.Mater.Chem.，2008，18，2722.
4.K.W.Wang，L.Z.Zhou，Y.Sun，G.J.Wu，H.C.Gu，Y.R.Duan，F.Chen and Y.J.Zhu，J.Mater.Chem.，2010，20，1161.
5.Q.L.Tang，Y.J.Zhu，J.Wu，F.Chen and S.W.Cao，Nanomed.：Nanotechnol.，Biol.Med.，2011，7，428.
6.H.-W.Kim，J.C.Knowles，and H.-E.Kim，Biomaterials25，1279(2004).
7.W.Suchanek and M.Yoshimura，J.Mater.Res.，1998，13，94.
8.H.Zhou and J.Lee，Acta Biomater.，2011，7，2769.
9.J.C.Elliott，P.E.Mackie，and R.A.Young，Science180，1055(1973).
10.G.Ma and X.Y.Liu，Cryst.Growth Des.9，2991(2009).
11.N.Hitmi，C.LaCabanne，and R.A.Young，J.Phys.Chem.Solids 49，541(1988).
12.T.Ikoma，A.Yamazaki，S.Nakamura，and M.Akao，J.Mater.Sci.Lett.18，1225(1999).
13.I.M.Kalogeras，A.Vassilikou-Dova，and A.Katerinopoulou，J.Appl.Phys.92，406(2002).
14.N.Horiuchi，M.Nakamura，A.Nagai，K.Katayama and K.Yamashita，J.Appl.Phys.，2012，112，074901.
15.N.Horiuchi，S.Nakaguki，N.Wada，M.Nakamura，A.Nagai，K.Katayama andK.Yamashita，J.Appl.Phys.，2014，116，014902.
16.Nakamura，M.；Hori，N.；Namba，S.；Toyama，T.；Nishimiya，N.；Yamashita，K.Biomed.Mater.2015，10，011001.
17.M.Nakamura，A.Nagai，T.Hentunen，J.Salonen，Y.Sekilima，T.Okura，K.Hashimoto，Y.Toda，H.Monma，K.Yamashita，ACS Appl.Mater.Interfaces，2009，1，2182.
18.M.Rivas，J.Casanovas，L.J.del Valle，O.Bertran，G.Revilla-López，P.Turón，J.Puiggalí，C.Alemán Dalton Trans.，2015，44，9980-9991.
19.K.D.Kumble and A.Kornberg，J.Biol.Chem.，1996，270，5818-5822.
20.K.Doi，T.Kubi，R.Takeshita，S.Kajihara，S.Kato，Y.Kawazoe，T.Shiba andY.Akagawa，Dent.Mat.J.，2014，33，179-186.
21.P.A.Comeau，H.Frei，C.Yang，G.Fernlund and F.M.Rossi，J.Biomat.Appl.，2012，27，267-275.
22.K.Siggers，H.Frei，G.Fernlund，and F.Rossi，J.Biomed.Mat.Res.Part A，2010，94，877-885.
23.K.Morita，K.Doi，T.Kubo，R.Takeshita，S.Kato and Y.Akagawa，ActaBiomat.，2010，6，2808-2815.
24.Q.Yuan，T.Kubo，K.Doi，K.Morita，R.Takeshita，S.Kato，T.Shiba andY.Akagawa，Acta Biomat.，2009，5，1716-1724.
25.T.Shiba，D.Nishimura，Y.Kawazoe，Y.Onodera，K.Tsutsumi，R.Nakamura andM.Ohshiro，J.Biol.Chem.，2003，278，26788-26792.
26.Y.Kawazoe，T.Shiba，R.Nakamura，A.Mizuno，K.Tsutsumi，T.Uematsu，M.Yamaoka，M.Shindoh and T.Kohgo，J.Dent.Res.，2004，83，613-618.
27.Y.Hacchou，T.Uematsu，O.Ueda，Y.Usui，S.Uematsu，M.Takahashi，Y.Kawazoe，T.Shiba，S.Kurihara，M.Yamaoka and K.Furusawa，J.Dent.Res.，2007，86，893-897.
28.H.Fleisch and S.Bisaz，Nature，1962，195，911-911.
29.H.Fleish，R.Russel and F.Straumann，Nature，1966，212，901-903.
30.S.Omelon，J.Georgiou，Z.J.Henneman，L.M.Wise，B.Sukhu，T.Hunt，C.Wynnyckyj，D.Holmyard，R.Bielecki，and M.D.Grynpas，PLos One，2009，4，e5634.
31.S.S.Kamat and F.M.Raushel，Curr.Opin.Chem.Bio.，2013，17，589-596.
32.F.H.Ebetino and R.G.G.Russell，J.Bone Miner Res.，2005，20，259.
33.R.G.G.Russell and F.H.Ebetino，Osteoporos.Int.，2008，19，733-759.
34.N.Gronich and G.Rennet，Nat.Rev.Clin.Oncol.，2013，10，625-642.
35.L.J.del Valle，O.Bertran，G.Chaves，G.Revilla-López，M.Rivas，M.T.Casas，J.Casanovas，P.Turon，J.Puiggalí，C.Alemán J.Mater.Chem.B，2014，2，6953-6966.
36.H.Klug and L.Alexander in X-Ray Diffraction Procedure forPolycrystallite and Amorphous Materials，2nd.Edition，John Wiley and Sons，NewYork，1974).
37.E.Landi，A.Tampieri，G.Celotti and S.Sprio，J.Eur.Ceram.Soc.，2000，20，2377-2387.
38.F.Estrany，D.Aradilla，R.Oliver and C.Alemán，Eur.Polym.J.，2007，43，1876.
39.F.Müller，C.A.Ferreira，D.S.Azambuja，C.Alemán，E.Armelin，Measuringthe Proton Conductivity of lon-Exchange Membranes Using ElectrochemicalImpedance Spectroscopy and Through-Plane Cell，J.Phys.Chem.B 2014，118，1102-1112.
40.S.Raynaud，E.Champion，Bernache-Assollant，P.Thomas.Calcium phosphateapatites with variable Ca/P atomic ratio I：synthesis，characterization andthermal stability of powders.Biomaterials，23，1065-1072(2002).
41.H.Fujimori，H.Toya，K.loku，S.Goto，and M.Yoshimura，Chem.Phys.Lett.325，383(2000).
42.J.C.Elliott，P.E.Mackie，and R.A.Young，Science 180，1055(1973).
43.N.Hitmi，C.LaCabanne，and R.A.Young，J.Phys.Chem.Solids 49，541(1988).
44.G.Ma and X.Y.Liu，Cryst.Growth Des.9，2991(2009).
45.Handbook of X-ray Photoelectron Spectroscopy(Eds.：J.F.Moulder，J.Chastain)，Physical Electronics Division，PerkinElmer Corporation，1995.
46.M.C.Chang，J.Tanaka，Biomaterials 2002，23，3879-3885.
47.Bertran，O.；del Valle，L.J.；Revilla-López，G.；Rivas，M.；Chaves，G.；Casas，M.T.；Casanovas，J.；Turon，P.；Puiggalí，J.Chem.Eur.J.2015，21，2537-2546.
48.I.Ming-Hung，W.-J.Shih，M.-H.Hon，M.-C.Wang，Int.J.Mol.Sci.2012，13，13569-13586.
49.J.P.Gittings，C.R.Bowen，A.C.E.Dent，I.G.Turner，F.R.Baxter，J.B.Chaudhuri，Electrical characterization of hydroxyapatite-basedbioceramics.Acta Biomaterialia 5(2009)743-754.
50.M.J.Lukic，C.Jovalekic，S.Markovic，D.Uskolovic.Enhanced high-temperature electrical response of hydroxyapatite upon grain sizerefinement.Materials Research Bulletin 61 534-538(2014).
51.Y.Liu，Z.Shen.Dehydroxylation of hydroxyapatite in dense bulkceramics sintered by spark plasma sintering.J.Eur.Ceram.Soc.32(11)，2691-2696(2012).
52.S.Tarafder，S.Banerjee，A.Bandyopadhyay，S.Bose.Langmuir 2010，26，16625-16629.
53.K.J.Gaskell，A.L.Asunkis，P.M.A.Sherwood.Sodium PyrophosphateDecahydrate(Na4P2O7·10H2O)by XPS.Surface Science Spectra，vol 9，135-142(2004)
54.K.J.Gaskell，A.L.Asunkis，P.M.A.Sherwood.Sodium Tripolyphosphate(Na5P3O10)byXPS.Surface Science Spectra，vol9，166-173(2004).
55.V.Dalmoro，J.H.Z.dos Santos，E.Armelin，C.Alemán and D.Azambuja，Appl.Surf.Sci.，2013，273，758-768.
56.M.Jarlbring and D.E.
Figure BDA0002017137650000411
Langmuir，2006，22，4787.
57.Y.Wang，Nat.Mater.，2013，12，1144.
58.C.
Figure BDA0002017137650000412
Magn.Reson.Chem.，2006，44，573.
59.M.B.Osman，S.Diallo-Garcia，V.Herledan，D.Brouri，T.Toshioka，J.Kubo，Y.Millot and G.Costentin，J.Phys.Chem.C，2015，119，23008.
60.M.Nakamura，N.Hori，S.Namba，T.Toyama，N.Nishimiya and K.Yamashita，Biomed.Mater.，2015，10，011001.
61.T.Ikoma，A.Yamazaki，S.Nakamura and M.Akao，J.Mater.Sci.Lett.，1999，18，1225.
62.M.Nakamura，Y.Sekijima，S.Nakamura，T.Kobayashi，K.Niwa，K.Yamashita，J.Biomed.Mater.Res.2006，79A，627-634.
63.M.Ueshima，S.Nakamura，M.Oghaki，K.Yamashita，Solid State Ionics 2002，151，29-34.

Claims (21)

1.永久极化的羟基磷灰石，其特征在于，其结晶度超过65％并且其相应的31P NMR光谱如图18C所示，
其中术语“永久极化”是指羟基磷灰石经历了彻底的具有超过65％结晶度的结构再分布，并且它具有不会消失的电化学活性和离子迁移率。
2.获得永久极化的羟基磷灰石的方法，所述方法包括以下步骤：
a在700℃至1200℃的温度下获得羟基磷灰石和/或无定形磷酸钙的烧结样品；
b在900℃至1200℃的温度下施加250V至2500V的恒定或可变的DC电压或1.49kV/cm至15kV/cm的等效电场至少1分钟，或
在900℃至1200℃的温度下施加2500V至1500000V的静电放电或148.9kV/cm至8928kV/cm的等效电场少于10分钟；
d在施加恒定或可变的DC电压或等效电场的同时冷却样品，或
在施加静电放电或等效电场的同时冷却样品，
其中术语“永久极化”是指羟基磷灰石经历了彻底的具有超过65％结晶度的结构再分布，并且它具有不会消失的电化学活性和离子迁移率。
3.根据权利要求2的方法，其中所述永久极化的羟基磷灰石是根据权利要求1的永久极化的羟基磷灰石。
4.根据权利要求2或3的方法，其中步骤a中获得的羟基磷灰石的烧结样品选自结晶羟基磷灰石的烧结样品、无定形羟基磷灰石的烧结样品和所述烧结样品的混合物。
5.根据权利要求2或3的方法，其中步骤a中获得的烧结样品为结晶羟基磷灰石和无定形磷酸钙的烧结样品。
6.包含权利要求1的永久极化的羟基磷灰石的组合物或材料。
7.根据权利要求6的组合物或材料，其还包含至少一种以下物质：
硅酸盐；
生物相容性聚合物，所述生物相容性聚合物选自聚乳酸PLA、聚乳酸-共-羟基乙酸PGLA、聚乙交酯PGA、聚二噁烷酮PDO、聚羟基丁酸酯PHB、多糖和蛋白质；和
金属离子。
8.根据权利要求7所述的组合物或材料，其中所述蛋白质是胶原蛋白。
9.根据权利要求6或7中任一项的组合物或材料或根据权利要求1的永久极化的羟基磷灰石在生物医学应用中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述生物医学应用选自用于假体、医疗装置。
11.根据权利要求6或7中任一项的组合物或材料或根据权利要求1的永久极化的羟基磷灰石作为电极的用途。
12.根据权利要求6或7中任一项的组合物或材料或根据权利要求1的永久极化的羟基磷灰石用于掺杂聚合物的用途。
13.根据权利要求6或7中任一项的组合物或材料或根据权利要求1的永久极化的羟基磷灰石作为催化剂的用途。
14.根据权利要求13的用途，其中所述催化剂为电催化剂。
15.根据权利要求14的用途，其中所述电催化剂是光电催化剂。
16.根据权利要求13或14的用途，其中所述作为催化剂的用途为用于合成有机分子。
17.根据权利要求16的用途，其中所述有机分子是天然氨基酸。
18.根据权利要求6或7中任一项的组合物或材料或根据权利要求1的永久极化的羟基磷灰石用于吸附有机分子的用途。
19.根据权利要求18的用途，其中所述有机分子选自
碳水化合物；
氨基酸；
脂质；
DNA；
RNA；
生物聚合物，所述生物聚合物选自聚乳酸PLA、聚乳酸-共-羟基乙酸PGLA、聚羟基丁酸酯PHB、聚二噁烷酮PDO、多糖和蛋白质；以及
ATP。
20.根据权利要求6或7中任一项的组合物或材料或根据权利要求1的永久极化的羟基磷灰石作为固态电池中的组分的用途。
21.根据权利要求6或7中任一项的组合物或材料或根据权利要求1的永久极化的羟基磷灰石作为能量收集芯片中的组分的用途。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109928374A (zh) * 2019-02-26 2019-06-25 大连理工大学 一种长径比可控的纳米羟基磷灰石材料的制备方法
CN110590351B (zh) * 2019-08-23 2021-05-25 中国科学院上海硅酸盐研究所 一种黑色生物活性陶瓷粉体及其应用
ES2916088T3 (es) 2020-04-28 2022-06-28 B Braun Surgical Sa Proceso para producir etanol
AU2021266106A1 (en) 2020-04-28 2022-11-24 B. Braun Surgical S.A. Process for producing functionalized organic molecules and uses thereof
EP3988523B1 (en) 2020-10-21 2023-01-18 B. Braun Surgical, S.A. Process for producing functionalized organic molecules
EP4000728B1 (en) * 2020-11-18 2023-03-29 B. Braun Surgical, S.A. Composition or material, a process for its production and uses thereof
EP4001250A1 (en) 2020-11-18 2022-05-25 B. Braun Surgical, S.A. Process for producing functionalized organic molecules and a use thereof
EP4000657A1 (en) 2020-11-18 2022-05-25 B. Braun Surgical, S.A. Process for producing amino acids and a use thereof
EP4122887A1 (en) * 2021-07-22 2023-01-25 B. Braun Surgical, S. A. Process for producing ammonia
WO2024197364A1 (pt) * 2023-03-30 2024-10-03 Nicodemos Da Silva Sidney Matrizes e processo de mitigação de dióxido de carbono (co2) e outros gases de efeito estufa utilizando composições de fosfatos de cálcio e apatitas por fisiossorção e fotocatálise

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001187133A (ja) * 1999-03-23 2001-07-10 Nature Material:Kk 生体制御方法とその材料、タンパク等の選択吸着方法とその材料、セメント材料、及び生体材料
JP2005239873A (ja) * 2004-02-26 2005-09-08 Yamaguchi Technology Licensing Organization Ltd 高分子固体電解質
JP2006306728A (ja) * 2005-04-26 2006-11-09 National Institute Of Advanced Industrial & Technology アミノ酸の製造方法
GB0713351D0 (en) * 2007-07-10 2007-08-22 Smith & Nephew Nanoparticulate fillers
JP5414021B2 (ja) * 2008-05-23 2014-02-12 国立大学法人 東京医科歯科大学 セラミックスの分極処理方法及び分極処理したセラミックスを含む生体材料
KR102256769B1 (ko) * 2013-02-01 2021-05-26 가부시키가이샤 닛폰 쇼쿠바이 전극 전구체, 전극 및 전지
WO2015138387A2 (en) * 2014-03-10 2015-09-17 University Of Rochester Polarized hydroxyapatite films and methods of making and using same
JP6465377B2 (ja) * 2014-07-09 2019-02-06 日本碍子株式会社 エレクトレット材及びその製造方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Electrovectorial effect of polarized hydroxyapatite on quasi-epitaxial growth at nano-interfaces;Masato Ueshima et al.;《Solid State Ionics》;20011101;第151卷;第29-34页 *
Enhanced osteobonding by negative surface charges of electrically polarized hydroxyapatite;Takayuki Kobayashi;《Journal of Biomedical Materials Research》;20011215;第57卷;第477-484页 *
Hydroxyapatite Thin Films with Giant Electrical Polarization;Cong Fu et al.;《Chem.Mater.》;20150124;第27卷;第1164−1171页 *
Local structure of hydroxy–peroxy apatite: A combined XRD,FT-IR, Raman, SEM, and solid-state NMR study;Huaguang Yu et al.;《Journal of Physics and Chemistry of Solids》;20071001;第68卷;第1863-1871页 *
Role of blood coagulation components as intermediators of high osteoconductivity of electrically polarized hydroxyapatite;Miho Nakamura et al.;《Journal of Biomedical Materials Research.Part A》;20060706;第79A卷;第627-634页 *

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