CN109806236A - 一种米拉贝隆组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种米拉贝隆缓释片，包含如下组成（重量百分比）：米拉贝隆 5‑20%，缓释骨架材料 55‑90%，填充剂 0‑35%，润滑剂 0.1‑5%。本发明公开的米拉贝隆缓释片理化性质稳定、不易氧化，采用纤维素类亲水型骨架材料和丙烯酸树脂类非亲水骨架材料的组合作为骨架材料，不使用易氧化材料和抗氧化剂，保证了药效和安全性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种米拉贝隆缓释片剂及其制备方法。
背景技术
米拉贝隆(mirabegron)属于芳乙醇胺类β3受体激动剂，作用于膀胱逼尿平滑肌β3肾上腺素受体使膀胱舒张，促进膀胱充盈并增加储尿量，能有效减少排尿次数，改善膀胱活动过度引起的尿频、尿急和尿失禁等。米拉贝隆是第一个用于治疗膀胱过度活动症的β3肾上腺素受体激动剂类药物，其成功上市填补了β肾上腺素受体激动剂在治疗膀胱过度活动症方面的空白。
米拉贝隆缓释片是由日本安斯泰来制药公司研制，用于膀胱过度活动症(OAB)的治疗药，最早于2011年9月在日本上市，商品名为随后又在美国(商品名为)、欧盟上市(商品名为)。米拉贝隆的分子式为C21H24N4O2S，分子量396.51，化学名称为(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羧基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺，化学结构式如下：
米拉贝隆在生物药剂学分类中属于第III类，即为高溶解度、低渗透性的药物。在体内分布代谢均受食物的显著影响，食物中脂肪能造成Cmax下降45％-75％，AUC下降17％-51％。米拉贝隆缓释制剂能使药物在体内缓慢地释放并发挥作用，能有效的减少或避免食物对药物的影响，提高治疗效果；且制备成缓释片后能较少给药频率，显著增加患者的顺应性，服用方便。
原研制剂安斯泰来公司的米拉贝隆缓释片采用了亲水性凝胶骨架材料，其非活性成分主要包括：聚氧乙烯(缓释骨架)、聚乙二醇(致孔剂)、HPC(粘合剂)、二丁基羟基甲苯(抗氧剂)、硬脂酸镁(润滑剂)及包衣材料。聚氧乙烯价格较昂贵，使用该骨架材料增加制剂成本；聚乙二醇熔点(＜65℃)较低，制剂压片过程中随着压片时间的延长，物料容易发生粘冲。聚氧乙烯、聚乙二醇均为环氧乙烷(或氧化乙烯)的聚合物，该结构容易被氧化降解，尤其在高温、氧化剂、紫外线或催化剂等的作用下能加速其氧化降解速度，从而进一步影响制剂产品的稳定性及在体内释放速度的改变。原研制剂在处方中添加了抗氧剂二丁基羟基甲苯，用来保证该材料及制剂的稳定性及有效性。而抗氧剂的长期服用与累积，亦对人体造成一定的伤害。
专利CN104523635A公开了一种米拉贝隆缓释片，该缓释片的片芯采用羟丙基甲基纤维素为骨架材料，选用HPMC K100LVCR与HPMC K4MCR组合物，骨架材料用量为30-55％；填充剂为PEG 6000或PEG 6000与乳糖或微晶的组合。但PEG 6000的环氧乙烷结构具有易氧化性，且PEG 6000熔点较低，对制剂制备或存储都会带来一定的风险，进而影响制剂质量。
发明内容
本发明提供了一种理化性质稳定、不易氧化的米拉贝隆缓释片，该缓释片采用纤维素类亲水型骨架材料和丙烯酸树脂类非亲水骨架材料的组合作为骨架材料，不使用易氧化材料和抗氧化剂，保证了药效和安全性。
本发明所述的米拉贝隆缓释片，包含如下组成(重量百分比)：
本发明所述的缓释骨架材料为纤维素类亲水型骨架材料和丙烯酸树脂类非亲水骨架材料的组合，其中，缓释骨架材料占处方的质量百分比为60-90％。
本发明所述的纤维素类亲水型骨架材料选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或一种以上的组合，纤维素类亲水型骨架材料占缓释骨架材料的质量百分比为35-75％，优选64-74％；纤维素类亲水型骨架材料粘度范围为50mPa﹒s-120000mPa﹒s，优选70-6000mPa﹒s。
羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟丙基纤维素(HPC)为可用作骨架型缓控释药物制剂的骨架材料，包含不同粘度的型号多种，例如Methocel K100LVP(80mPa·S～120mPa·S，20℃，2％的水溶液，美国陶氏)，Methocel K15MP(12000mPa·S～21000mPa·S，20℃，2％的水溶液，美国陶氏)，Methocel K4M(3000mPa·S～5600mPa·S，20℃，2％的水溶液，美国陶氏)，Methocel K100MP(80000mPa·S～120000mPa·S，20℃，2％的水溶液，美国陶氏)，Methocel E4MP(3500mPa·S～5600mPa·S，20℃，2％的水溶液，美国陶氏)，Methocel E5LV(4.0mPa·S～6.0mPa·S，20℃，2％的水溶液，美国陶氏)，Methocel SB-4(约4mPa·S，20℃，2％水溶液，日本信越化学)，Methocel 65SH-50(约50mPa·S，20℃，2％水溶液，日本信越化学)，Methocel 90SH-100(约100mPa·S，20℃，2％水溶液，日本信越化学)，Methocel90SH-400(约400mPa·S，20℃，2％水溶液，日本信越化学)，Methocel 90SH-4000(约4000mPa·S，20℃，2％水溶液，日本信越化学)，Methocel 90SH-15000(约15000mPa·S，20℃，2％水溶液，日本信越化学)，Methocel 90SH-30000(约30000mPa·S，20℃，2％水溶液，日本信越化学)，klucelHF(1500-3000mPa·S，25℃，1％水溶液，亚什兰公司)，klucelMF(4000-6500mPa·S，25℃，2％水溶液，亚什兰公司)，klucelGF(150-400mPa·S，25℃，2％水溶液，亚什兰公司)，klucelJF(150-400mPa·S，25℃，5％水溶液，亚什兰公司)，klucelLF(75-150mPa·S，25℃，5％水溶液，亚什兰公司)，klucelEF(200-600mPa·S，25℃，5％水溶液，亚什兰公司)等等。具有相似粘度的不同品牌的产品在缓控释制剂研究时可以替换使用。
本发明所述的丙烯酸树脂类非亲水骨架材料选自尤特奇RL、尤特奇RS、尤特奇L、尤特奇S系列树脂中的一种或一种以上的组合。
本发明所述的丙烯酸树脂类非亲水型骨架材料是由甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物组成，商品名为尤特奇(Eudragit)。根据组成和粘度不同有尤特奇RL、尤特奇RS、尤特奇L、尤特奇S等系列，具体有尤特奇L 100-55、尤特奇L 30D-55、尤特奇L 100、尤特奇S 100、尤特奇RL 100、尤特奇RL PO、尤特奇RL 30D、尤特奇RS 100、尤特奇RS PO、尤特奇RS 30D、尤特奇NE 30D、尤特奇FS 30D等型号。尤特奇RS型和尤特奇RL型为水不溶性骨架材料，可以阻滞药物的释放，使释放速度变缓；尤特奇L型和尤特奇S型有一定的PH依赖性，尤特奇L100在pH＞6.0溶液中开始溶解，尤特奇S100在pH＞8.0溶液中开始溶解，一般人体胃肠道pH范围为0.9-8.2之间，其中小肠约为7.6，使用尤特奇L100所制缓释片刚好在小肠位置达到最大速率的释放。而使用尤特奇S100所制缓释片在生理pH范围内无pH依赖性。因此，可以通过调整尤特奇L100或尤特奇S100的用量来调节释放速率。
本发明所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、聚维酮中的一种或一种以上的组合，优选微晶纤维素、乳糖；填充剂占处方的质量百分比为20％-35％。本发明中所使用的填充剂还有一定的致孔剂作用，可以促进水分子进入片剂结构内部，以加快释放速度。
本发明所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉中一种或一种以上的组合，优选硬脂酸镁；润滑剂用量占处方质量百分比为0.5％-2％。
本发明所述的米拉贝隆缓释片其特征在于所述的缓释片硬度范围为4kg/cm2-15kg/cm2，优选片剂硬度范围为7kg/cm2-12kg/cm2。
本发明还提供一种米拉贝隆缓释片的制备方法，步骤如下：
(1)预处理：将米拉贝隆、缓释骨架材料、填充剂、润滑剂分别过60目筛，进行预处理；
(2)预混：称取预处理的米拉贝隆、缓释骨架材料、填充剂，混合10-15min；
(3)总混：加入润滑剂，进行总混，总混时间为3-5min；
(4)压片：将总混后的物料进行压片，制备缓释片，控制片剂硬度4kg/cm2-15kg/cm2。
上述制备方法中，所述的缓释骨架材料为纤维素类亲水型骨架材料和丙烯酸树脂类非亲水骨架材料的组合，其中，缓释骨架材料占处方的质量百分比为60-90％。
上述制备方法中，所述的纤维素类亲水型骨架材料选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或一种以上的组合，纤维素类亲水型骨架材料占缓释骨架材料的质量百分比为35-75％，优选64-74％，纤维素类亲水型骨架材料粘度范围为50mPa﹒s-120000mPa﹒s，优选70-6000mPa﹒s。
上述制备方法中，所述的丙烯酸树脂类非亲水骨架材料选自尤特奇RL、尤特奇RS、尤特奇L、尤特奇S系列树脂中的一种或一种以上的组合。
上述制备方法中，所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、聚维酮中的一种或一种以上的组合，优选乳糖、微晶纤维素；填充剂占处方的质量百分比为20％-35％。本发明中所使用的填充剂还有一定的致孔剂作用，可以促进水分子进入片剂结构内部，以加快释放速度。
上述制备方法中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉中一种，优选硬脂酸镁；润滑剂用量占处方质量百分比为0.5％-2％。
上述制备方法中，所述的缓释片硬度范围为7kg/cm2-12kg/cm2。
本发明所述的米拉贝隆缓释片剂的优点在于以纤维素类亲水型骨架材料作为基本缓释骨架材料，结合丙烯酸树脂类非亲水型骨架材料尤特奇以控制释放速度，通过用量的调整可使得到的产品体外释放与原研产品一致，且稳定性良好。使用纤维素类亲水型骨架材料结合尤特奇非亲水骨架材料使用，能大大降低制剂的成本；用该组合物替代聚氧乙烯、聚乙二醇类成分，可减少制剂过程及储存中的风险，且可以在处方中不添加抗氧剂的情况下保证药品的稳定性，提高用药安全性。
本发明所述的米拉贝隆缓释片采用粉末直压工艺进行制备，生产工艺简单，生产成本低，适用于工业化大生产。
附图说明
图1为本发明所述的米拉贝隆缓释片剂(实施例1、实施例2、实施例3、实施例4)的药物释放曲线，说明了不同用量/型号的亲水凝胶骨架对药物的释放速率有影响。
图2为本发明所述的米拉贝隆缓释片剂(实施例6、实施例7、实施例9)的药物释放曲线，说明了不同用量/型号的非亲水型骨架对释放速率有影响。
图3为本发明所述的米拉贝隆缓释片剂(实施例5、实施例8、实施例10、实施例11)和原硏产品的药物释放曲线，说明了本发明所述的米拉贝隆缓释片剂与原硏产品的释放一致。
具体实施方式
下面结合具体实施方式的实施例以及说明书附图对本发明作进一步说明。
实施例中各组分来源：米拉贝隆(江苏神龙药业股份有限公司)；羟丙基甲基纤维素(美国陶氏化学公司)；羟丙基纤维素(亚什兰公司)；尤特奇(德国Evonik公司)；乳糖(德国美剂乐公司)；微晶纤维素(湖州市菱湖新望化学有限公司)；硬脂酸镁(湖州展望药业有限公司)。
实施例1
处方(以每1500片量计)：
制备工艺：
预处理：将原辅料分别过60目筛，进行预处理；
预混：称取预处理的原辅料，混合15min；
总混：加入硬脂酸镁，进行总混，总混时间为3min；
压片：将总混后的物料进行压片，制备缓释片，控制片剂硬度7kg/cm2-
12kg/cm2。
实施例2
处方(以每1500片量计)：
制备工艺：
预处理：将原辅料分别过60目筛，进行预处理；
预混：称取预处理的原辅料，混合15min；
总混：加入硬脂酸镁，进行总混，总混时间为3min；
压片：将总混后的物料进行压片，制备缓释片，控制片剂硬度4kg/cm2-10kg/cm2。
实施例3
处方(以每1500片量计)：
制备工艺：
预处理：将原辅料分别过60目筛，进行预处理；
预混：称取预处理的原辅料，混合15min；
总混：加入硬脂酸镁，进行总混，总混时间为3min；
压片：将总混后的物料进行压片，制备缓释片，控制片剂硬度7kg/cm2-15kg/cm2。
实施例4
处方(以每1500片量计)：
制备工艺：
预处理：将原辅料分别过60目筛，进行预处理；
预混：称取预处理的原辅料，混合15min；
总混：加入硬脂酸镁，进行总混，总混时间为3min；
压片：将总混后的物料进行压片，制备缓释片，控制片剂硬度7kg/cm2-15kg/cm2。
实施例5
处方(以每1500片量计)：
制备工艺：
预处理：将原辅料分别过60目筛，进行预处理；
预混：称取预处理的原辅料，混合15min；
总混：加入硬脂酸镁，进行总混，总混时间为3min；
压片：将总混后的物料进行压片，制备缓释片，控制片剂硬度7kg/cm2-12kg/cm2。
实施例6
处方(以每1500片量计)：
制备工艺：
预处理：将原辅料分别过60目筛，进行预处理；
预混：称取预处理的原辅料，混合15min；
总混：加入硬脂酸镁，进行总混，总混时间为3min；
压片：将总混后的物料进行压片，制备缓释片，控制片剂硬度7kg/cm2-12kg/cm2。
实施例7
处方(以每1500片量计)：
制备工艺：
预处理：将原辅料分别过60目筛，进行预处理；
预混：称取预处理的原辅料，混合15min；
总混：加入硬脂酸镁，进行总混，总混时间为3min；
压片：将总混后的物料进行压片，制备缓释片，控制片剂硬度7kg/cm2-12kg/cm2。
实施例8
处方(以每1500片量计)：
制备工艺：
预处理：将原辅料分别过60目筛，进行预处理；
预混：称取预处理的原辅料，混合15min；
总混：加入硬脂酸镁，进行总混，总混时间为3min；
压片：将总混后的物料进行压片，制备缓释片，控制片剂硬度7kg/cm2-12kg/cm2。
实施例9
处方(以每1500片量计)：
制备工艺：
预处理：将原辅料分别过60目筛，进行预处理；
预混：称取预处理的原辅料，混合15min；
总混：加入硬脂酸镁，进行总混，总混时间为3min；
压片：将总混后的物料进行压片，制备缓释片，控制片剂硬度7kg/cm2-12kg/cm2。
实施例10
处方(以每1500片量计)：
制备工艺：
预处理：将原辅料分别过60目筛，进行预处理；
预混：称取预处理的原辅料，混合15min；
总混：加入硬脂酸镁，进行总混，总混时间为3min；
压片：将总混后的物料进行压片，制备缓释片，控制片剂硬度7kg/cm2～12kg/cm2。
实施例11
处方(以每1500片量计)：
制备工艺：
预处理：将原辅料分别过60目筛，进行预处理；
预混：称取预处理的原辅料，混合15min；
总混：加入硬脂酸镁，进行总混，总混时间为3min；
压片：将总混后的物料进行压片，制备缓释片，控制片剂硬度7kg/cm2～12kg/cm2。
实施例12
处方(以每1500片量计)：
制备工艺：
预处理：将原辅料分别过60目筛，进行预处理；
预混：称取预处理的原辅料，混合10min；
总混：加入硬脂酸镁，进行总混，总混时间为5min；
压片：将总混后的物料进行压片，制备缓释片，控制片剂硬度7kg/cm2～12kg/cm2。
实施例13
处方(以每1500片量计)：
制备工艺：
预处理：将原辅料分别过60目筛，进行预处理；
预混：称取预处理的原辅料，混合10-15min；
总混：加入硬脂酸镁，进行总混，总混时间为3-5min；
压片：将总混后的物料进行压片，制备缓释片，控制片剂硬度7kg/cm2～12kg/cm2。
实施例14
处方(以每1500片量计)：
制备工艺：
预处理：将原辅料分别过60目筛，进行预处理；
预混：称取预处理的原辅料，混合10-15min；
总混：加入硬脂酸镁，进行总混，总混时间为3-5min；
压片：将总混后的物料进行压片，制备缓释片，控制片剂硬度7kg/cm2～12kg/cm2。
实施例15实施例5、8、10、11产品与原硏产品体外释放情况对比
按照《中国药典》2015年版四部0931溶出度与释放度测定法第一法有关规定，以PH6.8磷酸盐缓冲液900ml为释放介质，转速100rpm，温度为37.0±0.5℃，分别于0.5h、1h、2h、3h、5h、7h、8.5h、10h、12h取样。采用紫外分光光度法，于246nm波长处测定吸光度值，计算不同时间的累积释放度。取1h、3h、5h、7h、8.5h的释放度与原研产品进行相似度F2比较，结果见表1。
表1
当f2>50，认为二者释放行为一致，因此结果表明本发明制备的米拉贝隆缓释片与原研产品体外释放一致。
表1还表明，调整缓释骨架中亲水凝胶骨架与非亲水型骨架材料用量，可控制米拉贝隆缓释片剂的释放速率。
Claims (10)
1.一种米拉贝隆缓释片，包含如下组成（重量百分比）：
米拉贝隆 5-20%
缓释骨架材料 55-90%
填充剂 0-35%
润滑剂 0.1-5% 。
2.根据权利要求1所述的米拉贝隆缓释片，其特征在于，所述的缓释骨架材料占处方的质量百分比为60-90%，其中，所述的缓释骨架材料为纤维素类亲水型骨架材料和丙烯酸树脂类非亲水骨架材料的组合。
3.根据权利要求2所述的米拉贝隆缓释片，其特征在于，所述的纤维素类亲水型骨架材料选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或一种以上的组合，纤维素类亲水型骨架材料占缓释骨架材料的质量百分比为35-75%，纤维素类亲水型骨架材料粘度范围为50mPa﹒s-120000mPa﹒s；所述的丙烯酸树脂类非亲水骨架材料选自尤特奇RL、尤特奇RS、尤特奇L、尤特奇S系列树脂中的一种或一种以上的组合。
4.根据权利要求3所述的米拉贝隆缓释片，其特征在于，所述纤维素类亲水型骨架材料占缓释骨架材料的质量百分比为64-74%，纤维素类亲水型骨架材料粘度范围为70-6000mPa﹒s。
5.根据权利要求1所述的米拉贝隆缓释片，其特征在于，所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、聚维酮中的一种或一种以上的组合，填充剂占处方的质量百分比为20%-35%；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉中一种或一种以上的组合，润滑剂用量占处方质量百分比为0.5%-2%。
6.根据权利要求5所述的米拉贝隆缓释片，其特征在于，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖中的一种；所述的润滑剂为硬脂酸镁。
7.一种米拉贝隆缓释片的制备方法，步骤如下：
（1）预处理：将米拉贝隆、缓释骨架材料、填充剂、润滑剂分别过60目筛，进行预处理；
（2）预混：称取预处理的米拉贝隆、缓释骨架材料、填充剂，混合10-15min；
（3）总混：加入润滑剂，进行总混，总混时间为3-5min；
（4）压片：将总混后的物料进行压片，制备缓释片，控制片剂硬度4kg/cm2-15kg/cm2。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，缓释骨架材料占处方的质量百分比为60-90%，所述的缓释骨架材料为纤维素类亲水型骨架材料和丙烯酸树脂类非亲水骨架材料的组合；所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、聚维酮中的一种或一种以上的组合，填充剂占处方的质量百分比为20%-35%；本发明所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉中一种，润滑剂用量占处方质量百分比为0.5%-2%。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，所述的纤维素类亲水型骨架材料选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或一种以上的组合，纤维素类亲水型骨架材料占缓释骨架材料的质量百分比为35-75%，优选64-74%，纤维素类亲水型骨架材料粘度范围为50mPa﹒s-120000mPa﹒s，优选70-6000mPa﹒s；所述的丙烯酸树脂类非亲水骨架材料选自尤特奇RL、尤特奇RS、尤特奇L、尤特奇S系列树脂中的一种或一种以上的组合。
10.根据权利要求7-9任一项所述的制备方法，其中，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖中的一种；所述的润滑剂为硬脂酸镁；所述的所述的缓释片硬度范围为7kg/cm2-12kg/cm2。
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