CN109789239B - 聚合物颗粒 - Google Patents

Abstract

描述了可生物降解的交联聚合物颗粒栓塞及其制备方法。所述颗粒栓塞可用作栓塞剂。

Description

聚合物颗粒

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年9月28日提交的美国临时专利申请号62/401,091和2016年12月1日提交的美国临时专利申请号62/428,990的权益，这些申请的全部公开内容以引用方式并入本文。

技术领域

描述了用于封堵血管部位和体内空腔(诸如肿瘤或动静脉畸形的栓塞)的可生物降解的聚合物颗粒。

发明内容

本文大体描述了可生物降解的交联聚合物颗粒。在一些实施方案中，颗粒可具有球形形状或基本上为球形。因此，本文所述的颗粒可被称为微球体或聚合物球体。这些聚合物可用于栓塞/用在栓塞(embolization)中。聚合物颗粒可包括一种或多种单体和易受化学水解或酶促作用影响的交联剂和/或由一种或多种单体和易受化学水解或酶促作用影响的交联剂形成。

本文所述的可生物降解的聚合物颗粒可用于封堵血管部位、身体内腔(bodilylumen)和体内的其它空腔(cavities)。在一些实施方案中，聚合物颗粒可用于此类目的作为肿瘤或动静脉畸形的栓塞。

聚合物颗粒可包含：至少一种单体和至少一种交联剂。在一些实施方案中，聚合物颗粒可易通过化学水解或酶促作用而被降解。本文所述颗粒的尺寸可因具体用途而异，但其直径通常可在约40μm与约1200μm之间或者约75μm与约1200μm之间。

还描述了制造本文所述聚合物颗粒的方法。这些方法包括：制备预聚合物溶液，所述预聚合物溶液包含至少一种单体、至少一种易通过化学水解或酶促作用而被降解的交联剂、以及引发剂；将预聚合物溶液分散在矿物油中；以及通过单体的聚合形成聚合物颗粒。

用于形成聚合物颗粒的另一些方法可包括：使油中的预聚合物溶液反应以形成聚合物颗粒。预聚合物溶液可包含至少一种包含至少一个官能团的单体、至少一种易通过化学水解或酶促作用而被降解的交联剂，以及引发剂。

在一个实施方案中，聚合物颗粒可由具有适于聚合的单一官能团的单体制备。适用于自由基聚合的官能团包括但不限于丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酰胺。可以利用其他聚合方法，包括亲核试剂/N-羟基琥珀酰亚胺酯、亲核试剂/卤化物、乙烯基砜/丙烯酸酯或马来酰亚胺/丙烯酸酯。单体的选择可以通过所得颗粒的所需机械性质和使降解产物的生物效应最小化来控制。

在一些实施方案中，所使用的单体可包含碱性的可电离官能团(例如胺，其衍生物或其组合)。碱性胺基团可在低于胺的pKa的pH下被质子化，并在高于胺的pKa的pH下被去质子化。在另一些实施方案中，单体可包括酸性的可电离官能团(例如羧酸、磺酸、磷酸，它们的衍生物或它们的组合)。酸基团可在高于酸的pKa的pH下被去质子化，并在低于酸的pKa的pH下被质子化。

在一个实施方案中，至少一种交联剂可包含至少两种适于聚合的官能团和至少一种易断裂和/或裂解的键。这种断裂和/或裂解可赋予聚合物颗粒生物降解性。易于在生理环境中断裂的键包括易于水解的键，包括酯、硫酯、氨基甲酸酯、酸酐、磷酸酯、肽和碳酸酯。能够利用多种交联剂以在仅使用一种交联剂时不可能实现的方式来控制降解速率。

附图说明

图1示出了实施例10中包括的样品的分级评分。(5)从实验开始颗粒的数目、轮廓或量没有变化，(3)仍然可见弱的颗粒轮廓和大量颗粒，(1)可见极少颗粒，和(0)样品中观察不到颗粒。不同交联剂的比较结果示出于图1中。结果说明降解速率可取决于所使用的交联剂的结构。

图2以图形方式示出了37℃下的颗粒降解时间作为具有相同交联剂和浓度的两种不同类型单体的函数。

图3以图形方式示出了37℃下的颗粒降解时间作为交联剂的量的函数。

图4示出了来自实施例11的高效液相色谱结果。

图5和图6示出了随时间推移的血浆中的药剂洗脱的全身浓度。

发明详述

本文中描述的大体是由聚合物材料制成的颗粒。聚合物材料可以是一种或多种单体与一种或多种交联剂的反应产物。单体可包括适于聚合的单一官能团。在一些实施方案中，聚合物颗粒可易于受水解或酶促作用影响。所述颗粒在本文中可称为微粒、微球体等。颗粒的直径可以在约40μm与约1,200μm之间或约75μm与约1,200μm之间。颗粒也可以是可压缩的和/或耐用的，以便于通过诸如针或导管的医疗装置递送。颗粒也可以是一旦被递送就可生物降解的。

颗粒可以由诸如预聚合物溶液的混合物形成。预聚合物溶液可包含：(i)一种或多种含有适于聚合的单一官能团的单体和(ii)一种或多种交联剂。在一些实施方案中，可以使用聚合引发剂。

在一些实施方案中，如果单体和/或交联剂中的一者是固体，则可以在用作栓塞(embolics)的颗粒的制备中利用溶剂。如果利用液态单体和交联剂，则可不需要溶剂，但溶剂仍可是期望的。在一些实施方案中，即使当使用液态单体和交联剂时，仍可以使用溶剂。溶剂可包括能够溶解或基本上溶解单体、单体混合物和/或交联剂的任何液体。可以使用溶解所需单体、交联剂和/或聚合引发剂的任何水性或有机溶剂。在一个实施方案中，溶剂可以是水。在另一个实施方案中，溶剂可以是N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺或二甲基亚砜。在一个实施方案中，如果使用有机溶剂，则二甲基亚砜可以用于进行分散。在另一些实施方案中，如果使用有机溶剂，则水性介质可以用于进行分散。另外，可以将溶质(例如氯化钠)加入溶剂中以提高聚合速率。溶剂浓度可为溶液的约10％w/w、约20％w/w、约30％w/w、约40％w/w、约50％w/w、约60％w/w、约70％w/w、约80％w/w、约90％w/w、在约20％w/w与约80％w/w之间、在约50％w/w与约80％w/w之间，或在约30％w/w与约60％w/w之间。

可以使用任何类型的交联化学品来制备所述聚合物颗粒。在一些实施方案中，可以使用例如诸如但不限于以下的交联化学品：亲核试剂/N-羟基琥珀酰亚胺酯、亲核试剂/卤化物、乙烯基砜/丙烯酸酯或马来酰亚胺/丙烯酸酯，或可以使用自由基聚合。在一个示例性实施方案中，可以使用自由基聚合。因此，当采用自由基聚合时，可以使用具有单一烯键式不饱和基团的单体，诸如丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酰胺和乙烯基类(vinyl)。

可以使用允许获得所需颗粒的任意量的单体。溶剂中的单体浓度可为约1％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w、约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约30％w/w、约40％w/w、约50％w/w、约60％w/w、约70％w/w、约80％w/w、约90％w/w、约100％w/w、在约1％w/w与约100％w/w之间、在约40％w/w与约60％w/w之间、在约50％w/w与约60％w/w之间、在约10％w/w与约50％w/w之间、在约20％w/w与约60％w/w之间，或者在约40％w/w与约60％w/w之间。

可以基于赋予聚合物颗粒或颗粒栓塞所需的化学和/或机械性质来选择单体。如果需要的话，可以将不带电的反应性部分引入颗粒栓塞中。例如，可以通过添加丙烯酸2-羟乙酯、2-羟甲基丙烯酸酯(2-hydroxymethacrylate)、单甲基丙烯酸甘油酯、它们的衍生物或它们的组合来将羟基引入颗粒栓塞中。或者，可以将不带电的相对非反应性的部分引入颗粒栓塞中。例如，可以加入丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸甲酯、二甲基丙烯酰胺、它们的衍生物或它们的组合。

在一些实施方案中，单体可以是单甲基丙烯酸甘油酯和二甲基丙烯酰胺。溶剂中单甲基丙烯酸甘油酯的浓度可为约1％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w、约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约30％w/w、约40％w/w、约50％w/w、约60％w/w、约70％w/w、约80％w/w、约90％w/w、约100％w/w、在约1％w/w与约100％w/w之间、在约5％w/w与约50％w/w之间、在约10％w/w与约30％w/w之间、在约15％w/w与约25之间。

溶剂中二甲基丙烯酰胺的浓度可为约1％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w、约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约30％w/w、约40％w/w、约50％w/w、约60％w/w、约70％w/w、约80％w/w、约90％w/w、约100％w/w、在约1％w/w与约100％w/w之间、在约1％w/w与约10％w/w之间、在约1％w/w与约5％w/w之间、在约5％w/w与约10％w/w之间。

在一个实施方案中，聚合物颗粒可由具有适于聚合的单一官能团的单体制备。官能团可包括适用于自由基聚合的那些官能团，诸如丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酰胺。另一些聚合方案可包括但不限于亲核试剂/N-羟基琥珀酰亚胺酯、亲核试剂/卤化物、乙烯基砜/丙烯酸酯或马来酰亚胺/丙烯酸酯。单体的选择通过所得颗粒的所需机械性质和使降解产物的生物效应最小化来控制。

在一些实施方案中，单体可另外含有碱性的可电离官能团(例如胺，其衍生物或其组合)。胺基团可在低于胺的pKa的pH下被质子化，并在高于胺的pKa的pH下被去质子化。在另一些实施方案中，单体另外含有酸性的可电离官能团(例如羧酸、磺酸、磷酸，它们的衍生物或它们的组合)。酸基团可在高于酸的pKa的pH下被去质子化，并在低于酸的pKa的pH下被质子化。

如果期望结合带正电的药物，则可将具有带负电的部分(例如羧酸或其他酸性部分)的单体聚合到颗粒栓塞中。酸性可电离的烯键式不饱和单体可包括但不限于丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸3-磺丙酯、甲基丙烯酸3-磺丙酯、它们的衍生物、它们的组合以及它们的盐。另一方面，如果期望结合带负电的药物，则可以在颗粒中包含具有带正电的部分(例如胺或其他碱性部分)的单体。碱性可电离的烯键式不饱和单体可包括但不限于甲基丙烯酸2-氨基乙酯、甲基丙烯酸3-氨基丙酯、它们的衍生物、它们的组合以及它们的盐。

在一些实施方案中，带负电的单体可以是丙烯酸3-磺丙酯钾盐和丙烯酸3-磺丙酯。溶剂中丙烯酸3-磺丙酯钾盐和丙烯酸3-磺丙酯的浓度可为约1％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w、约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约30％w/w、约40％w/w、约50％w/w、约60％w/w、约70％w/w、约80％w/w、约90％w/w、约100％w/w、在约1％w/w与约100％w/w之间、在约10％w/w与约50％w/w之间、在约20％w/w与约40％w/w之间、在约30％w/w与约40％w/w之间。

单体选择中的另一个因素可以是期望颗粒栓塞的降解产物引起宿主的可忽略不计的反应。在另一些实施方案中，可期望颗粒的降解产物基本上不引起宿主的反应。

交联剂可包含两种或更多种可聚合基团，可将单体链连接在一起，并且允许形成固体颗粒。通过利用具有在生理环境中易降解的键的交联剂，可以赋予颗粒栓塞生物降解性。随着时间的推移，在体内，键可断裂并且聚合物链可不再结合在一起。对单体的明智选择可以允许形成水溶性降解产物，所述水溶性降解产物扩散开并被宿主清除。易于水解的键，诸如酯、硫酯、氨基甲酸酯、酸酐、磷酸酯、肽和碳酸酯，可用于可生物降解的产品中。

在一个实施方案中，一种或多种交联剂可包含至少两种适于聚合的官能团和至少一种易于断裂和/或裂解的键。这种断裂和/或裂解可赋予聚合物颗粒生物降解性。易于在生理环境中断裂的键包括易于水解的键，包括酯、硫酯、氨基甲酸酯、酸酐、磷酸酯、肽和碳酸酯。能够利用多种交联剂以在仅使用一种交联剂时不可能实现的方式来控制降解速率。

在另一些实施方案中，聚合物可包含第二种交联剂，所述第二种交联剂包含选自以下项的第二键：酯、硫酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、可被基质金属蛋白酶切割的肽、可被基质胶原酶切割的肽、可被基质弹性蛋白酶切割的肽，以及可被基质组织蛋白酶切割的肽。

在另一些实施方案中，聚合物可包含第三种、第四种、第五种或更多种交联剂，所述交联剂各自包含相同或不同的键。

溶剂中交联剂的浓度可为约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约30％w/w、约35％w/w、在约20％w/w与约30％w/w之间、在约10％w/w与约60％w/w之间，或者在约20％w/w与约50％w/w之间。本领域的技术人员理解如何基于已经论述过的溶剂的量来计算最终浓度。

在另一些实施方案中，溶剂中交联剂的浓度可为约0.05％w/w、约0.1％w/w、约0.5％w/w、约1.0％w/w、约2.0％w/w、约3.0％w/w、约4.0％w/w、在约0.1％w/w与约4.0％w/w之间、在约0.5％w/w与约2％w/w之间，或者在约1％w/w与约1.5％w/w之间。本领域的技术人员理解如何基于已经论述过的溶剂的量来计算最终浓度。

在一个实施方案中，交联剂可具有以下结构

其中m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或15，并且/或者n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17，或18。在一个实施方案中，m为1并且n为3。

在一个实施方案中，交联剂可具有以下结构

其中p为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或15。在一个实施方案中，p为4。在另一个实施方案中，p为1。

在一个实施方案中，交联剂可具有以下结构

其中q为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或15，并且/或者r为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或15。在一个实施方案中，q为0并且r为0。

在一个实施方案中，交联剂可具有以下结构

其中s为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或15。在一个实施方案中，s为2。

在一个实施方案中，交联剂可具有以下结构

其中t为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或15，并且/或者u为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或15。在一个实施方案中，t为0并且u为0。

在一个实施方案中，交联剂可具有以下结构

其中v为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或15。在一个实施方案中，v为5。在另一个实施方案中，v为1。

在一个实施方案中，交联剂可具有以下结构

其中w为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或15。在一个实施方案中，w为5。

在一个实施方案中，交联剂可具有以下结构

或者

在一些实施方案中，交联剂可以是四酯、四硫醇酯或二硫醇酯。在另一些实施方案中，交联剂可以是碳酸酯交联剂。基于缩水甘油基的交联剂可以是双缩水甘油基氨基醇。

可通过还原-氧化、辐射、热或本领域中已知的任何其它方法来聚合预聚合物溶液。可以使用紫外光或可见光和合适的引发剂或者使用电离辐射(例如电子束或γ射线)但不使用引发剂来实现预聚合物溶液的辐射交联。可以通过施加热来实现交联，所述施加热是通过使用热源(诸如加热井)常规加热溶液或通过向预聚合物溶液施加红外光实现的。单体和交联剂的自由基聚合可需要引发剂来起始反应。在一个实施方案中，交联方法利用偶氮二异丁腈(AIBN)或另一种水溶性AIBN衍生物(2,2'-偶氮双(2-甲基丙脒)二盐酸盐)。另一些交联剂可包括N,N,N',N'-四甲基乙二胺、过硫酸铵、过氧化苯甲酰以及它们的组合，包括偶氮二异丁腈。在一个实施方案中，引发剂是浓度为约1％w/w至约5％w/w的AIBN。

聚合物颗粒可以通过包括以下的方法生产或形成：使包含至少一种包含至少一种官能团的单体、至少一种易于降解的交联剂和引发剂的预聚合物溶液在油中反应。

可以通过将单体、交联剂和任选的引发剂溶解在溶剂中来制备预聚合物溶液。可以通过乳液聚合来制备颗粒栓塞。对单体溶液的非溶剂(通常为矿物油)进行超声处理以去除任何夹带的氧。将矿物油和表面活性剂加入反应容器中。将顶置式搅拌器放置于反应容器中。然后将反应容器密封，在真空下脱气，并用惰性气体如氩气喷布。

在另一个实施方案中，通过将单体、交联剂和引发剂溶解在溶剂中，通过乳液聚合来制备颗粒。当单体溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺或二甲基亚砜时，单体溶液的非溶剂(通常是矿物油)与表面活性剂一起加入到反应容器中。将顶置式搅拌器放置于反应容器中。然后将反应容器密封并用氩气喷布，同时混合以去除任何夹带的氧。将单体溶液加入到反应容器中，其中搅拌使聚合溶液的液滴悬浮在矿物油中。使聚合在室温下过夜进行。

搅拌速度可影响粒度，其中越快的搅拌产生越小的颗粒。搅拌速度可以为约100rpm、约200rpm、约300rpm、约400rpm、约500rpm、约600rpm、约700rpm、约800rpm、约900rpm、约1,000rpm、约1,100rpm、约1,200rpm、约1,300rpm、在约200rpm与约1,200rpm之间、在约400rpm与约1,000rpm之间、至少约100rpm、至少约200rpm、至多约1,300rpm，或至多约1,200rpm，以产生具有所需直径的颗粒。

本文所述的聚合物颗粒可具有一般或基本上球形的形状。基本上球形或球形的颗粒的直径可为约10μm、约20μm、约30μm、约40μm、约50μm、约60μm、约75μm、约100μm、约200μm、约300μm、约400μm、约500μm、约600μm、约700μm、约800μm、约900μm、约1,000μm、约1,100μm、约1,200μm、约1,300μm、约1,400μm、约1,500μm、约1,600μm、在约50μm与约1,500μm之间、在约100μm与约1,000μm之间、在约75μm与约1,200μm之间、至少约50μm、至少约80μm、至多约1,500μm，或至多约1,200μm。在一些实施方案中，所述直径可在约40μm与约1,200μm之间、在约40μm与约60μm之间、在约10μm与约50μm之间，或者在约75μm与约1,200μm之间。

聚合物颗粒可在即使通过导管或其他递送装置注射后保持其直径。换句话说，聚合物颗粒在递送期间可不破碎或以其他方式破裂。在一些实施方案中，聚合物颗粒在递送之后可以保持其直径的约99％、约98％、约97％、约96％、约95％、约90％、大于约99％、大于约98％、大于约97％、大于约96％、大于约95％、大于约90％，在约90％与约100％之间。

聚合物颗粒还可具有特征性的圆形度或具有基本上圆形的相对形状。该特征基于其圆形度描述或限定区域的形式。如本文所述的聚合物颗粒的圆形度分数可为约0.8、0.9、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99、大于约0.8、大于约0.9，或大于约0.95。在一个实施方案中，聚合物颗粒的圆形度大于约0.9。

聚合物颗粒可即使在通过导管或其他递送装置注射后保持其圆形度。在一些实施方案中，聚合物颗粒在递送之后可以保持其圆形度的约99％、约98％、约97％、约96％、约95％、约90％、大于约99％、大于约98％、大于约97％、大于约96％、大于约95％、大于约90％、在约90％与约100％之间。

可允许进行聚合所需时间长度以产生具有期望弹性的颗粒。可以允许聚合进行约1hr、2hr、3hr、4hr、5hr、6hr、7hr、8hr、9hr、10hr、11hr、12hr、18hr、24hr、48hr、72hr、96hr、在约1hr与约12hr之间、在约1hr与约6hr之间、在约4hr与约12hr之间、在约6hr与约24hr之间、在约1hr与约96hr之间、在约12hr与约72hr之间，或至少约6小时。

聚合可在一定温度下进行，以产生具有期望弹性和/或反应时间的颗粒。聚合可在约10℃、约20℃、约30℃、约40℃、约50℃、约60℃、约70℃、约80℃、约90℃、约100℃、在约10℃与约100℃之间、在约10℃与约30℃之间、至少约20℃、至多约100℃，或大约室温的温度下进行。在一个实施方案中，聚合在室温下发生。

在聚合完成后，洗涤聚合物颗粒以去除任何溶质、矿物油、未反应的单体和/或未结合的低聚物。可以利用任何溶剂，但是如果使用水性溶液洗涤具有易于水解的键的颗粒，则应当小心。洗涤溶液可包括但不限于丙酮、醇、水和表面活性剂、水、盐水、缓冲盐水，以及盐水和表面活性剂。

任选地，然后可以将经洗涤的聚合物颗粒进行染色以允许在注入微导管之前可视化。可以通过将碳酸钠和所需染料溶于水中来制备染色浴。将颗粒栓塞加入染色浴中并搅拌。在染色过程之后，通过洗涤去除任何未结合的染料。在染色和洗涤后，可将颗粒包装到小瓶或注射器中，并进行灭菌。

在制备颗粒栓塞之后，可以任选地将它们染色以允许在由医生准备期间可视化。可以使用来自与颗粒栓塞共价键合的活性染料家族的任何染料。染料可包括但不限于活性蓝21、活性橙78、活性黄15、活性蓝No.19、活性蓝No.4、C.l.活性红11、C.l.活性黄86、C.l.活性蓝163、C.l.活性红180、C.l.活性黑5、C.l.活性橙78、C.l.活性黄15、C.l.活性蓝No.19、C.l.活性蓝21，任何由FDA第73部分子部分D批准使用的着色添加剂，或任何将与颗粒栓塞的聚合物基质不可逆结合的染料。

如果本文所述的聚合物颗粒或微球体不与任何上述活性染料充分结合，则可以将含胺的单体以实现所需着色的量加入单体溶液中。合适的含胺的单体的示例包括甲基丙烯酸氨基丙酯、甲基丙烯酸氨基乙酯、丙烯酸氨基丙酯、丙烯酸氨基乙酯、它们的衍生物、它们的组合和它们的盐。最终产物中含胺的单体的浓度可小于或等于约1％w/w。

在另一个实施方案中，单官能活性染料(诸如单氯三嗪染料和单乙烯基砜染料)仅含有一个活性中心，其可以与含有亲核官能团的单体不可逆地反应，以形成可聚合的染料单体。可用于合成染料单体的单官能活性染料可包括但不限于C.I.活性橙78、C.I.活性黄15、C.I.活性蓝No.19和/或C.I.活性红180。单体可包括但不限于甲基丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸2-氨基乙酯和甲基丙烯酸3-氨基丙酯。染料单体的合成通常在升高的温度下的碱性条件下进行。可以使用柱色谱法将染料单体与未反应的单体和染料分离。可以将染料单体以多种组合和比例加入预聚合物溶液中，以便在聚合后微球体被着色，而无需另外的染色程序。

本文所述的颗粒可以在基本上不降解聚合物的情况下进行灭菌。在灭菌后，至少约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约99％或约100％的聚合物可保持完整。在一个实施方案中，灭菌方法可以是高压灭菌，并且可以在施用前利用。

最终的聚合物颗粒制备物可以通过导管、微导管、针或其他类似的递送装置递送到待栓塞的部位。可以将不透射线的造影剂在注射器中与颗粒制备物充分混合，并通过导管注射，直到通过介入成像技术确定血流从该部位被封堵。

在一些实施方案中，可期望颗粒随时间推移降解。换句话说，颗粒可以是可降解的和/或可生物降解的。在此类实施方案中，颗粒可在约2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、约1周、约2周、约1个月、约2个月、约6个月、约9个月、约1年、约2年、约5年、或约10年之后降解到少于完整的约40％、约30％、约20％、约10％、约5％或约1％。在一个实施方案中，颗粒可在短于约1个月内基本上降解。在另一个实施方案中，颗粒可在短于约6个月内基本上降解。在一些实施方案中，颗粒可在约一周内基本上降解。在另一些实施方案中，颗粒可在约六个月内基本上降解。在一些实施方案中，降解可在植入后发生。在另一些实施方案中，颗粒可在植入约一周内基本上降解。在另一些实施方案中，颗粒可在植入约一周内基本上降解。

在一些实施方案中，可以用适当和/或充足的酶来加速降解性。在一些实施方案中，聚合物颗粒可以与能够加速颗粒降解的酶一起注射。在另一些实施方案中，酶可以在某较远的时间被递送到植入颗粒的位点并在那时加速降解。

在一些实施方案中，最终聚合物颗粒中交联剂的百分比越大，则降解时间越长。另外，颗粒直径越大，则降解时间越长。因此，具有最长降解时间的颗粒是具有最大交联剂浓度和最大直径的颗粒。可以根据需要改变这两种性质以调整降解时间。

本文所述的聚合物颗粒可以是可压缩的但仍足够耐用而不会裂开或碎片化。在通过微导管递送期间，颗粒的圆形度或直径基本上没有变化。换句话说，在通过微导管递送后，本文所述的聚合物颗粒在递送后保持大于约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约99％、或约100％的完整。

此外，在一些实施方案中，颗粒可以通过与组织的摩擦而粘附到组织和/或保持在位。在另一些实施方案中，颗粒可以充当血管中的塞子，通过血液自身的流动和压力而保持在位。在又一些实施方案中，颗粒可以足够粘着以粘住彼此从而帮助将颗粒聚结在特定作用位点。

所述的聚合物颗粒可以通过微导管或其他合适的递送装置递送至远端组织，或者可以通过针注射到局部组织。聚合物颗粒可用于封堵血管部位和体内空腔。

在一些实施方案中，聚合物颗粒可以被配置用于肿瘤(例如，过度血管化(hypervascularized))的肿瘤或动静脉畸形的栓塞。在一些实施方案中，可以选择呈现过度血管化的肿瘤和/或动静脉畸形的患者。微导管可以被指引到肿瘤或畸形的位置。可以将如本文所述的聚合物颗粒注射到该部位以使其稳定，从而治疗患者的病症。

在一些实施方案中，聚合物颗粒是裸露的。在另一些实施方案中，聚合物颗粒可以装载有药剂。药剂可包括但不限于伊立替康、多柔比星、表柔比星、伊达比星，或它们的组合。将药剂加载到聚合物颗粒中可以在现场或非现场发生。药剂的浓度可由本领域的普通技术人员确定。在一些实施方案中，药剂的浓度可以为0-10％w/w、10％w/w-20％w/w、20％w/w-30％w/w、30％w/w-40％w/w、40％w/w-50％w/w、50％w/w-60％w/w、60％w/w-70％w/w、70％w/w-80％w/w、80％w/w-90％w/w，或90％w/w-100％w/w。在一些实施方案中，1mL微球体样品可以装载37.5mg多柔比星，所述多柔比星经第一天洗脱24.5mg(65％)。在另一些实施方案中，1mL微球样品可装载50mg伊立替康，所述伊立替康经第一天洗脱超过45mg(95％)。

在一些实施方案中，所述药剂经第一天可洗脱约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约100％、在约0-10％之间、在约5％-15％之间、在约10％-20％之间、在约15％-25％之间、在约20％-30％之间、在约25％-35％之间、在约30％-40％之间、在约35％-45％之间、在约40％-50％之间、在约45％-55％之间、在约50％-60％之间、在约55％-65％之间、在约60％-70％之间、在约65％-75％之间、在约70％-80％之间、在约75％-85％之间、在约80％-90％之间、在约85％-95％之间，或在约90％-100％之间。在一些实施方案中，该洗脱是在植入后。

在一些实施方案中，所述药剂可在递送后约1hr、约2hr、约3hr、约4hr、约5hr、约6hr、约7hr、约8hr、约9hr、约10hr、约11hr、约12hr、约13hr、约14hr、约15hr、约16hr、约17hr、约18hr、约19hr、约20hr、约21hr、约22hr、约23hr、约24hr、至少约1hr、至少约2hr、至少约3hr、至少约4hr、至少约5hr、至少约6hr、至少约7hr、至少约8hr、至少约9hr、至少约10hr、至少约11hr、至少约12hr、至少约13hr、至少约14hr、至少约15hr、至少约16hr、至少约17hr、至少约18hr、至少约19、至少约20hr、至少约21hr、至少约22hr、至少约23hr、至少约24hr、长于约1hr、长于约2hr、长于约3hr、长于约4hr、长于约5hr、长于约6hr、长于约7hr、长于约8hr、长于约9hr、长于约10hr、长于约11hr、长于约12hr、长于约13hr、长于约14hr、长于约15hr、长于约16hr、长于约17hr、长于约18hr、长于约19、长于约20hr、长于约21hr、长于约22hr、长于约23hr、或长于约24hr具有其最高全身浓度。

实施例

实施例1

可生物降解的交联剂

2-(甲基丙烯酰氧基)乙基草酰单氯化物，3的合成：在氩气下吹扫烘干的100mL三颈圆底烧瓶。所述烧瓶配备有搅拌棒和加料漏斗。向该烧瓶中依次加入草酰氯(1，20g，158mmol)和无水二氯甲烷(DCM)(15mL)。向加料漏斗中加入甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)(2，16g，123mmol)。将烧瓶在冰浴中冷却，并将HEMA滴加入反应中。加入完成后，将反应物在冰浴中保持搅拌1小时。将烧瓶从冰浴中取出并继续搅拌1小时。为了后处理，在旋转蒸发器上去除DCM和草酰氯。从这里开始避免水分。该产物为类绿色液体。它不在硅胶TLC板上移动并具有强烈的紫外线吸收。

4的合成：在氩气下吹扫烘干的50mL三颈圆底烧瓶。将2-(甲基丙烯酰氧基)乙基草酰单氯化物(3，12g，54.4mmol)和无水DCM(25.4mL)加入反应烧瓶中。然后将吡啶(5.08g，64.2mmol)和1,3-丙二醇(1.88g，24.7mmol)依次加入烧瓶中。为了后处理，开始滤除白色沉淀物。然后将滤液用5％柠檬酸(50mL×2)洗涤。然后将DCM级分用饱和氯化钠(NaCl)(50mL)洗涤，并经硫酸钠(Na₂SO₄)干燥。减压去除溶剂以得到粗产物，为粘稠的浅黄色液体。在闪蒸塔分离(正相，乙酸乙酯(EtOAc)/己烷)后得到产物，为澄清液体。

实施例2

可生物降解的交联剂

6-(甲基丙烯酰氨基)己酸，6的合成：在50mL圆底烧瓶中，将6-氨基己酸(5，8.45g，64.6mmol)和氢氧化钠(2.6g，65mmol)溶于蒸馏水(13mL)中。将烧瓶在冰浴中冷却。向该溶液中滴加甲基丙烯酰氯(6.26mL，64mmol)，然后搅拌两个小时。为了后处理，用DCM(12.5mL)洗涤反应物。保持含水级分，并用1M盐酸将水层的pH调节至2.0。用EtOAc(30mL×3)萃取水层。合并有机级分，并经Na₂SO₄干燥。减压去除溶剂。将粗产物用EtOAc和己烷结晶，以得到产物，为透明晶体(4.65g，36.5％)。

6-[(2-甲基-1-氧代-2-丙烯-1-基)氨基]己酰氯，7的合成：在氩气下吹扫三颈圆底烧瓶。然后将6-(甲基丙烯酰氨基)己酸(6，2.5g，12.6mmol)和DCM(50mL)加入烧瓶中。然后，在搅拌下将亚硫酰氯(4.50g，37.8mmol)滴加到该溶液中。将混合物搅拌一个小时。减压去除溶剂、亚硫酰氯和副产物以得到产物，为淡黄色液体。

N-(5-异氰酸根合戊基)-2-甲基-2-丙烯酰胺，8的合成：在氩气下吹扫配备有搅拌棒的100mL圆底烧瓶。向该烧瓶中依次加入叠氮化钠(0.774g，11.91mmol)、甲基三烷基氯化铵464(Adogen 464)(0.011mL)和蒸馏水(25.1mL)。将烧瓶在冰浴中冷却。向该水溶液中依次加入甲苯(25.1mL)和6-[(2-甲基-1-氧代-2-丙烯-1-基)氨基]己酰氯(7，2.47g，11.3mmol)。将混合物搅拌45分钟，然后去除水层。用蒸馏水(10mL)洗涤有机级分。然后将有机级分经Na₂SO₄干燥并用活性炭脱色。通过过滤去除Na₂SO₄和活性炭。减压去除溶剂以得到产物，为透明液体(0.73g)。

3-(4-羟基苯基)丙酸烯丙酯，11的合成：向配备有搅拌棒的500mL三颈圆底烧瓶中加入3-(4-羟基苯基)丙酸(9，50g，0.3mol)和烯丙基醇(10，204mL，3mol)。向该混合物中加入硫酸(0.6g，6mmol)。将反应在95℃下搅拌过夜。将内容物冷却至室温并倒入蒸馏水(200mL)中。用二氯甲烷(150mL)萃取水相。随后用蒸馏水(200mL)、饱和碳酸氢钠(NaHCO₃)溶液(200mL，接着150mL)和盐水(200mL)洗涤有机级分。将有机级分经硫酸镁(MgSO₄)干燥，并在旋转蒸发器上去除溶剂。将粗产物用活性炭脱色，并用吩噻嗪(28mg)稳定化。用快速色谱法(正相，己烷/EtOAc)进一步纯化粗产物以得到产物，为油状液体(43.8g，70.8％)。

氨基甲酸酯交联剂，12的合成：向配备有搅拌棒的烘干的三颈圆底烧瓶中加入吩噻嗪(0.7mg)、N-(5-异氰酸根合戊基)-2-甲基-2-丙烯酰胺(8，730mg，4.31mmol)、甲苯(5mL)和三乙胺(600μL)。加入3-(4-羟基苯基)丙酸烯丙酯(11，740mg，3.59mmol)的甲苯(6mL)溶液。将溶液置于油浴中并回流过夜。在反应结束时去除溶剂以获得粗产物，将所述粗产物在闪蒸塔上分离以得到产物，为白色固体(470mg)。

实施例3

可生物降解的交联剂

草酸二酯交联剂，15的合成：向具有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中加入草酸(13，5.4g，60mmol)、溴化1-丁基-3-甲基咪唑([Bmim]Br)(18g，84mmol)和4-甲氧基苯酚(120mg，0.97mmol)。将内容物在90℃下搅拌15分钟熔化。加入甲基丙烯酸缩水甘油酯(14，17.04g，120mmol)后，将反应物在90℃下搅拌1小时。用4-(4-硝基苄基)吡啶染色的薄层色谱显示环氧化物被完全消耗。将反应混合物悬浮在200mL EtOAc中，并用水(100mL×2)、饱和碳酸氢钠(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤。收集有机相，并经硫酸钠干燥。将粗产物在真空下干燥，并用快速色谱法(DCM/EtOAc)纯化。得到总共12.7g纯化产物，为透明液体。

实施例4

可生物降解的交联剂

1,3-二异氰酸根合丙烷，17的合成：向配备有搅拌棒的500mL三颈圆底烧瓶中加入甲苯(109mL)和二氯戊二醛(16，8.6g，53mmol)。然后将烧瓶在冰浴中冷却。然后加入甲基三烷基氯化铵464(52μL)。在单独的锥形瓶中，将叠氮化钠(3.62g，55.65mmol)溶于蒸馏水(109mL)中。然后将叠氮化钠溶液加入到在冰浴上冷却过的反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后倒入500mL分液漏斗中。排出水层，并将甲苯级分用蒸馏水(100mL×1)洗涤，然后用饱和NaCl溶液(100mL×1)洗涤。将有机级分经无水Na₂SO₄干燥。然后将有机级分经布氏漏斗过滤，并将滤液置于旋转蒸发器上直至去除约80克甲苯。将二异氰酸酯保持为甲苯溶液并贮藏在冰箱中。

二氨基甲酸酯交联剂，18的合成：如上所述制备由约35.1％(wt％)的二异氰酸根合丙烷，17在甲苯中组成的溶液。在氩气下向配备有搅拌棒的500mL三颈圆底烧瓶中依次加入二异氰酸根合丙烷溶液(17，1.2g)、3-(4-羟基苯基)丙酸烯丙酯(11，3.93g，19.1mmol)、甲苯(54.1mL)和三乙胺(2.44mL，17.49mmol)。将反应置于油浴中并加热至回流。反应2小时后，将等分的二异氰酸根合丙烷溶液(17，1g)加入到反应中。反应2.5小时后，加入另一等分的二异氰酸根合丙烷溶液(17，1g)。将反应回流过夜。在冷却至室温后，用5％柠檬酸(50mL×1)和饱和氯化钠(50mL×1)洗涤反应物。将溶液经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液在旋转蒸发器上浓缩以得到产物，为白色固体(4.62g)。

实施例5

可生物降解的交联剂

草酸二酯交联剂，20的合成：向配备有加料漏斗和搅拌棒的1升三颈圆底烧瓶中加入1-苯基-3-丁烯-1-醇(19，2g，13.5mmol)和四氢呋喃(THF)(340mL)。向该溶液中加入吡啶(7mL，86.6mmol)。然后将烧瓶在冰浴上冷却。向加料漏斗中加入THF(170mL)和草酰氯(0.58mL，6.57mmol)。在50min内将草酰氯溶液滴加到烧瓶中。搅拌40min后，加入更多的草酰氯(0.58mL，6.75mmol)。将反应物搅拌另外50min，然后将其从冰浴中取出。为了后处理，将沉淀物滤出。将溶液浓缩至约30mL。将乙酸乙酯(50mL)加入烧瓶中以溶解残余物。用5％柠檬酸溶液(100mL×1)和饱和NaHCO₃溶液(100mL×1)洗涤乙酸乙酯溶液。将有机级分经MgSO₄干燥。在旋转蒸发器上去除溶剂以得到产物，为黄色油状物。

实施例6

可生物降解的交联剂

二氨基甲酸酯交联剂，23的合成：在氩气下向配备有搅拌棒和回流冷凝器的烘干的2L三颈圆底烧瓶中加入六亚甲基二异氰酸酯(22，19.1mL，0.119mol)、甲苯(760mL)和三乙胺(36.5mL，0.262mol)。加入N-(4-羟基苯基)甲基丙烯酰胺(21，50.7g，0.286mol)和25.4mg对苯二酚到烧瓶中。剧烈搅拌，直到一切都溶解。将烧瓶置于110℃油浴或加热罩中，并加热至使反应物回流过夜。为了后处理，用5％柠檬酸(200mL×2)和饱和NaCl溶液(200mL×1)洗涤甲苯级分。将甲苯级分倒入配衡烧瓶中，并在旋转蒸发器上去除溶剂。在快速色谱上分离级分以得到最终产物，为白色固体。

实施例7

可生物降解的交联剂

六(乙二醇)二硫醇乙酸酯，25的合成：在氩气下向100mL三颈圆底烧瓶中加入无水N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，接着加入六乙二醇二对甲苯磺酸酯(24，6g，10.2mmol)、硫代乙酸钾(7.25g，63.5mmol)和碘化钾(0.169g，1.02mmol)。在氩气下将反应在90℃下加热22小时。将反应冷却至室温后，将粗产物用二氯甲烷(100mL)稀释。将所得溶液用水(125mL×5)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使用快速色谱法(二氧化硅，己烷/丙酮)纯化粗产物以得到3.07g六(乙二醇)二硫醇乙酸酯，为澄清液体。产率为76％，m/z 421.1[M+Na]。

六(乙二醇)二硫醇，26的合成：向50mL圆底烧瓶中加入六(乙二醇)二硫醇乙酸酯(25，3.07g，7.71mmol)，然后加入10％盐酸(15mL)和甲醇(15mL)。将烧瓶与冷凝器连接，并将反应混合物加热至回流3小时。将反应冷却至室温后，将粗产物用二氯甲烷(50mL)稀释。将溶液用水(50mL×3)洗涤，然后用饱和碳酸氢钠(50mL×3)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使用快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/丙酮)纯化粗产物，得到1.50g六(乙二醇)二硫醇。产率62％。

六(乙二醇)二硫醇甲基丙烯酸酯，27的合成：在氩气下向100mL三颈圆底烧瓶中加入50mL无水二氯甲烷，然后加入六(乙二醇)二硫醇(26，1.50g，4.78mmol)。将反应混合物在冰上冷却30min。向反应混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(0.12g，1mmol)和甲基丙烯酸(1.6mL，19.1mmol)。然后将反应混合物搅拌15min，然后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。将反应在0℃下继续搅拌3小时，直至用碘喷雾进行的薄层色谱表明二硫醇被完全消耗。用饱和碳酸氢钠(50mL)萃取反应混合物以去除过量的甲基丙烯酸。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水层。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物在50mL乙酸乙酯/二氯甲烷(3:7)中重构，并通过10g二氧化硅。用100mL乙酸乙酯/二氯甲烷(3:7)进一步洗涤二氧化硅。将洗涤液合并并在真空下浓缩。使用快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到1.85g六(乙二醇)二硫醇甲基丙烯酸酯，为澄清液体。产率86％，m/z 473.2[M+Na],¹H NMR(二甲基亚砜-d):δ1.915(6H),3.08(4H),3.51(16H),3.53(4H),5.75(2H),6.035(2H)。

实施例8

制备颗粒

将矿物油(300mL)加入到密封的夹套反应容器中，该密封的夹套反应容器配备有顶置式搅拌元件和保持在70℃的加热元件。在混合的同时将容器用氩气喷洗至少4小时。通过将1.5g二甲基丙烯酰胺、1.5g单甲基丙烯酸甘油酯、4.6g丙烯酸3-磺丙酯、0.35g偶氮二异丁腈和5.5g在实施例1-7中制备的交联剂溶于25.0g N,N-二甲基甲酰胺中来制备预聚合物溶液。一旦溶解，就将溶液用氩气喷洗5min。将偶氮二异丁腈(0.40g)加入到反应容器中，并将顶置搅拌加速至300rpm。大约10min后，将等分的

80(0.8mL)加入到矿物油中，并使其混合。将预聚合物溶液加入到反应容器中，并使所得的悬浮液聚合一个小时，然后关闭加热。将所得溶液在反应容器中混合过夜。

实施例9

纯化颗粒

聚合完成后，将等分的己烷加入反应容器中，并洗涤聚合物颗粒以去除剩余的矿物油。将颗粒与溶液分离，并用等分的N,N-二甲基甲酰胺洗涤。通过重复用溶液的新鲜部分洗涤掉己烷和N,N-二甲基甲酰胺。用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤所得混合物三次。

使用筛分工艺将颗粒按大小分离。将筛子从最大尺寸(在顶部)堆叠到最小尺寸(在底部)。使用振筛机来辅助筛分工艺。将颗粒与等分的PBS一起置于顶部筛上。一旦所有颗粒都已经被分选，就将它们收集起来并根据它们的大小放入各瓶中。

筛分后，将颗粒脱水以延长其保质期。在混合的同时，将颗粒置于一系列分级的丙酮/水混合物中。在至少24小时内，将颗粒悬浮在75％至100％范围内丙酮的溶剂混合物中。随后，将颗粒冻干，包装并灭菌。

实施例10

降解颗粒

将用不同单体、交联剂和试剂浓度制备的颗粒样品置于PBS中并在37℃下贮藏以确定降解时间。视觉分析包括颗粒的颜色和透明度，是否能够看到颗粒轮廓以及可见颗粒的数目。样品的分级标度包括(5)从实验开始颗粒的数目、轮廓或量没有变化，(3)仍然可见弱的颗粒轮廓和大量颗粒，(1)可见极少颗粒，和(0)样品中观察不到颗粒。不同交联剂的比较结果示出于图1中。结果说明降解速率可取决于所使用的交联剂的结构。

图2以图形方式示出了37℃下的降解时间作为具有相同交联剂和浓度的两种不同类型单体的函数。如图所示，降解可取决于所使用的单体的类型。所使用的单体和交联剂的选择是可根据需要被改变以调整降解时间的两种性质。

图3以图形方式示出了37℃下的降解时间作为交联剂的量的函数。如图所示，交联剂的百分比越大，则降解速率越慢。还可以根据需要改变该特征以调整降解时间。

实施例11

从颗粒体外洗脱药剂

对于体外洗脱测试，将药物加载到1mL直径为约400±100微米的微球体样品上。等分的微球体加载有37.5mg的多柔比星水溶液或50mg伊立替康在柠檬酸盐缓冲液中的溶液。将样品温育18小时。将药物在Sotax USP 4溶出装置中从样品中洗脱。以增量的时间间隔取样，并通过高效液相色谱进行分析。记录峰面积(图4)。计算每个时间间隔洗脱的药物的百分比和浓度。装载有37.5mg多柔比星的1mL微球体样品在第一天被洗脱24.5mg(65％)；并且，装载有50mg伊立替康的样品在第一天被洗脱超过45mg(95％)。

实施例12

从颗粒体内洗脱药剂

获得血液样品以确定栓塞前以及栓塞后20分钟、40分钟、60分钟、120分钟和180分钟时药剂的全身浓度。通过离心制备血浆，并将样品在-80℃冷冻直至分析。使用与ABSciex4000 Q Trap LC/MS/MS系统耦合的Agilent 1260 Infinity HPLC系统，通过液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)进行定量。使用Agilent Poroshell 120 C18色谱柱(4.6mm×50mm，2.7μm)在25℃下执行色谱分离，并且流动相由A：0.1％甲酸在乙腈中的溶液和B：0.1％甲酸的水溶液组成。用含有50ppb内标物的3倍过量(v/v)的乙腈沉淀血浆样品。涡旋并在4℃以13,000rpm离心10分钟后，用0.1％甲酸水溶液稀释各样品的上清液。执行20μL稀释样品的注入。通过在每种试剂的分析范围内掺加空白血浆来制备校准曲线。随着时间推移血浆中各药剂的全身浓度示出于图5和图6中。

实施例13

制备颗粒

将矿物油(500mL)加入到密封的夹套反应容器中，该密封的夹套反应容器配备有顶置式搅拌元件和保持在74℃的加热元件。在混合的同时将容器用氩气喷洗至少4小时。通过将0.5g二甲基丙烯酰胺、2.75g单甲基丙烯酸甘油酯、4.9g丙烯酸3-磺丙酯、0.35g偶氮二异丁腈和5.25g在实施例1-7中制备的交联剂溶于25.0g二甲基亚砜中来制备预聚合物溶液。一旦溶解，就将溶液用氩气喷洗5min。如果需要的话，可将等份的

X-100(0.2mL)加入配方中并使其混合。将偶氮二异丁腈(0.50g)加入到反应容器中，并将顶置搅拌加速至325rpm。大约2min后，将等分的

80(2.5mL)加入到矿物油中，并使其混合。将预聚合物溶液加入到反应容器中，并使所得的悬浮液聚合一个小时，然后关闭加热。将所得溶液在反应容器中混合过夜。

实施例14

洗涤颗粒

聚合完成后，将等分的己烷加入反应容器中，并洗涤聚合物颗粒以去除剩余的矿物油。将颗粒与溶液分离，并重复用溶液的新鲜部分洗涤。将颗粒再次从溶液中分离，并用等分的异丙醇洗涤。倾析出溶液后，用异丙醇和磷酸盐缓冲盐水(PBS)的混合物洗涤颗粒。将所得混合物用70％异丙醇洗涤三次。

使用筛分工艺将颗粒按大小分离。将筛子从最大尺寸(在顶部)堆叠到最小尺寸(在底部)。使用振筛机来辅助筛分工艺。将颗粒与等分的70％异丙醇一起置于顶部筛上。一旦所有颗粒都已经被分选，就将它们收集起来并根据它们的大小放入各瓶中。

筛分后，将颗粒脱水以延长其保质期。在混合的同时，将颗粒置于一系列分级的丙酮/水混合物中。在至少24小时内，将颗粒悬浮在75％至100％范围内丙酮的溶剂混合物中。随后，将颗粒冻干，包装并灭菌。

前述公开内容是说明性实施方案。本领域的技术人员应该理解，本文公开的装置、技术和方法阐明了在本公开的实践中作用良好的代表性实施方案。然而，根据本公开内容，本领域的技术人员应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对所公开的具体实施方案进行许多改变并仍然获得相同或相似的结果。

除非另有说明，否则在说明书和权利要求中使用的表示成分的量、性质(诸如分子量)、反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则在以下说明书和所附权利要求书中列出的数值参数是近似值，其可以根据要通过本发明寻求获得的所需性质而变化。至少，并且不是试图将等同原则的应用限制在权利要求书的范围内，每个数值参数至少应该根据报告的有效数字的数值并通过应用普通的四舍五入技术来解释。尽管阐述本发明的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但具体实施例中列出的数值是被尽可能精确报告的。然而，任何数值固有地含有必然由它们各自相应的测试测量中存在的标准偏差导致的某些误差。

除非本文另有说明或明显与上下文相矛盾，否则在描述本发明的上下文中不使用数量词修饰时(尤其是在以下权利要求书的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数两者。本文中对数值范围的描述仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的简写方法。除非本文另有说明，否则每个单独的值被并入说明书中，如同其被在本文中单独引用一样。除非本文另有说明或上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法均可以任何合适的顺序进行。本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是对要求保护的本发明的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表示对于本发明的实践必不可少的任何未要求保护的要素。

权利要求中术语“或”的使用用于表示“和/或”，除非明确指出仅指替代方案或替代方案是相互排斥的，但是本公开支持仅指代替代方案的定义和“和/或”。

本文公开的本发明的替代要素或实施方案的分组不应解释为限制。每个组成员可以单独地或与该组中的其他成员或本文中存在的其他要素任意组合地被提及和要求保护。出于方便和/或可专利性的原因，预期组中的一个或多个成员可以被包括在组中，或从组中删除。当发生任何这样的包含或删除时，本说明书在此被认为含有经修改的组，从而实现对所附权利要求书中使用的所有马库什组的书面描述。

本文描述了本发明的实施方案，包括发明人已知的用于实施本发明的最佳方式。当然，在阅读先前的描述后，对于本领域的普通技术人员来说，这些实施方案的变型将变得显而易见。发明人希望本领域普通技术人员适当地采用此类变型，并且发明人希望以不同于本文具体描述的方式来实践本发明。因此，本发明包括适用法律所允许的本文所附权利要求书中所述主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另有说明或上下文明显矛盾，否则本发明涵盖上述要素的所有可能变型的任何组合。

本文所公开的具体实施方案可以在权利要求中使用由......组成或基本上由......组成的语言来进一步限制。当在权利要求中使用时，无论是如申请提交时的还是按照修正添加的，过渡术语“由...组成”不包括权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。过渡术语“基本上由......组成”将权利要求的范围限制于指定的材料或步骤以及不会对基本和新颖特征产生实质性影响的那些材料或步骤。如此要求保护的本发明的实施方案在本文中被固有地或明确地描述和实现。

此外，应理解，本文公开的本发明的实施方案是对本发明原理的说明。可以采用的其他修改在本发明的范围内。因此，作为示例而非限制，可以根据本文的教导利用本发明的替代配置。因此，本发明并非被限制为如精确地如所示和所述的。

Claims (24)

1.一种聚合物颗粒，其包含：

至少一种包含至少一种官能团的单体，其中所述至少一种官能团为丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酸酯或甲基丙烯酰胺；以及

至少一种具有以下结构的交联剂

或者

2.根据权利要求1所述的聚合物颗粒，其中所述聚合物颗粒的直径在40μm与1,200μm之间。

3.根据权利要求1所述的聚合物颗粒，其中所述聚合物颗粒的直径在75μm与1,200μm之间。

4.根据权利要求1所述的聚合物颗粒，其中至少一种所述单体包含能够电离的官能团。

5.根据权利要求4所述的聚合物颗粒，其中所述能够电离的官能团为碱性的。

6.根据权利要求4所述的聚合物颗粒，其中所述能够电离的官能团为酸性的。

7.根据权利要求1所述的聚合物颗粒，其中所述至少一种交联剂包含至少两种官能团。

8.根据权利要求1所述的聚合物颗粒，其包含第二种交联剂，所述第二种交联剂包含选自以下项的第二键：酯、硫酯、碳酸酯、能够被基质金属蛋白酶切割的肽、能够被基质胶原酶切割的肽、能够被基质弹性蛋白酶切割的肽，以及能够被基质组织蛋白酶切割的肽。

9.根据权利要求1所述的聚合物颗粒，其中所述聚合物颗粒是可生物降解的。

10.根据权利要求1所述的聚合物颗粒，其中所述聚合物颗粒基本上在植入1周内降解。

11.根据权利要求1所述的聚合物颗粒，其中所述至少一种单体为二甲基丙烯酰胺。

12.根据权利要求1所述的聚合物颗粒，其中至少一种所述单体为丙烯酰胺。

13.一种制备聚合物颗粒的方法，其包括：

使预聚合物溶液在油中反应，所述预聚合物溶液包含至少一种包含至少一种官能团的单体、至少一种具有以下结构的交联剂

或者

和引发剂，其中所述至少一种官能团为丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酸酯或甲基丙烯酰胺；以及

形成所述聚合物颗粒。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述聚合物颗粒的直径在40μm与1,200μm之间。

15.根据权利要求13所述的方法，其中所述油为矿物油。

16.根据权利要求13所述的方法，其中所述引发剂为偶氮二异丁腈。

17.根据权利要求13所述的方法，其中所述聚合物颗粒是可生物降解的。

18.根据权利要求13所述的方法，其中所述聚合物颗粒基本上在植入1周内降解。

19.根据权利要求13所述的方法，其中所述至少一种交联剂具有以下结构：

20.根据权利要求13所述的方法，其中所述至少一种交联剂具有以下结构：

21.根据权利要求13所述的方法，其中所述至少一种交联剂具有以下结构：

22.根据权利要求1所述的聚合物颗粒，其中所述至少一种交联剂具有以下结构：

23.根据权利要求1所述的聚合物颗粒，其中所述至少一种交联剂具有以下结构：

24.根据权利要求1所述的聚合物颗粒，其中所述至少一种交联剂具有以下结构：

Images