CN109721640A - 一种卡泊芬净中间体及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种卡泊芬净中间体及其合成方法。所述中间体合成方法包括以下步骤：将如式Ⅱ所示的化合物和溶解于溶剂A中的二氯亚砜混合，得到如式Ⅲ所示化合物。本发明使用二氯亚砜替代剧毒、恶臭、刺激性气味的硫醇或硫酚化合物，避免使用强腐蚀性酸，所形成的环状亚硫酸酯有利于反应物的构型保持；同时利用其易于离去及不改变反应物手性构型的性质，不经纯化直接引入乙二胺基团，缩短了反应步骤，减少了制备纯化的次数，提高了收率和纯度。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种卡泊芬净中间体及其合成方法。
背景技术
醋酸卡泊芬净是一种作用位点独特、广谱低毒的棘白菌素类化合物，已经广泛用作治疗或预防的抗真菌制剂。
醋酸卡泊芬净的化学结构式如式I所示：
威廉R.里纳德(William R.Leonard，Jr.，the Journal of Organic Chemistry，2007,7,vol72,2335-2343)使用纽莫康定B0和苯硫酚合成卡泊芬净，苯硫酚作为立体选择剂，能进行选择性单取代，但苯硫酚的剧毒、恶臭、刺激性气味，不适合工业化生产尤其是批量化药物生产。
CN101648994A报道了使用巯基芳香化合物R-SH作为立体选择剂合成卡泊芬净，其中R为苯基，4-甲氧基苯基，甲基咪唑基，苯并咪唑基等。CN 102367267A则描述了使用羟基、苄氧基、苯氧基、取代苯氧基、取代的苄氧基取代的芳环巯基化合物R'-SH作为强离去基团合成卡泊芬净，优选对羟基苯硫酚，但难以避免其剧毒、恶臭的缺点。CN102219833A报道了使用立体结构选择剂2-巯基苯并噻唑或1-苯基-5-巯基-四氮唑合成卡泊芬净，实际收率不高。
CN102112487A报道了使用含氮亲核试剂替代硫醇或硫酚化合物作为强离去基团，X为选自以下组的辅助基团，该组包括至少一个N-原子作为亚胺基的一部分的五元和六元杂环芳香环及其衍生物，其中所述N-原子构成到环六肽的连接；以及ii)四唑及其衍生物，其中一个氮原子构成到环六肽的连接。虽避免了使用恶臭且剧毒的硫醇或硫酚化合物，但又引入了吡啶等剧毒且有刺激性气味的溶剂。
EP620232和WO94/21677使用起始原料纽莫康定B0与烷基硫醇或芳基硫醇反应，经过氧化得到砜中间体，然后与胺化合物在无水的非质子溶剂中反应，再通过色谱方法分离得到。
先前报道或公开的使用硫醇或硫酚化合物作为立体选择剂或强离去基团合成卡泊芬净的方法，大多数都是将纽莫康定B0或卡泊芬净中间体与溶解于酸中的硫醇或硫酚化合物混合，所选的酸主要为甲磺酸、对甲基苯磺酸、樟脑磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸等强酸，且混合温度要求苛刻，有的温度要求-50℃。
已公开的合成卡泊芬净的方法在收率、稳定性、纯度和三废等方面不适用于规模化的工业生产。一些方法中的合成步骤必须在严格无水环境下(使用分子筛或脱水剂脱水)进行；大多数方法需要使用剧毒、恶臭、刺激性气味的硫醇或硫酚化合物，严重损害操作人员的健康，严重污染环境；已有的部分合成方法中，引入氰基，不可避免的导致异构体的生成，收率和立体选择性不高，且使用昂贵金属作为催化剂，提高了工业化成本；多次使用制备色谱，增加工业化成本，且产生大量三废。鉴于此，迫切需要进一步研究适合工业化生产的合成卡泊芬净的方法。
发明内容
鉴于现有合成方法的不足，本发明提供一种新型合成卡泊芬净中间体的方法。所述方法步骤简短，制备纯化次数少，便于扩大规模适用于工业化生产。
本发明具体技术方案如下：
一种如式III所示化合物，其结构式如下：
一种如式III所示化合物的合成方法，包括以下步骤：
将如式II所示的化合物和溶解于溶剂A中的二氯亚砜混合，得到如式III所示化合物。
优选地，所述溶剂A选自二氯甲烷，氯仿，乙腈，吡啶，乙醚，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯中的一种或几种。
优选地，所述式II化合物与二氯亚砜混合的温度为-5到-30℃，优选-25到-20℃。
优选地，所述式II化合物与二氯亚砜的摩尔比为3:1。
所述化合物III可以用于合成中间体化合物IV。
一种如式IV所示化合物的合成方法，包括以下步骤：不经纯化，使式III所示化合物与溶解于溶剂B中的乙二胺混合得到式IV所示的化合物。
优选地，所述溶剂B选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲醇，乙醇，异丙醇，三氟乙醇，乙醚，乙腈，二氯甲烷，氯仿中的一种或几种。
优选地，所述式III的化合物与乙二胺的混合温度为0到45℃，优选35℃。
优选地，所述如式IV所示化合物的合成方法，包括以下步骤：
缓慢滴加氮气保护下，将式II的化合物和溶解于溶剂A的二氯亚砜混合，用高效液相色谱检测跟踪反应进程，反应时间1-3h，优选1.5h,混合反应后，向反应液中滴加冷碳酸钾饱和水溶液，吸收未反应的二氯亚砜以及反应生成的氯化氢，用冷纯水洗涤至近中性，经萃取分离及减压蒸馏后得到淡黄色固体的式III化合物，然后不经纯化，使式III的化合物与溶解于溶剂B的乙二胺混合得到式IV的化合物；
本发明使用二氯亚砜替代剧毒、恶臭、刺激性气味的硫醇或硫酚化合物，避免使用强腐蚀性酸，所形成的环状亚硫酸酯有利于反应物的构型保持；同时利用其易于离去及不改变反应物手性构型的性质，不经纯化直接引入乙二胺基团，缩短了反应步骤，减少了制备纯化的次数，提高了收率，中间体IV收率在89％以上，纯度在89％左右。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
式II化合物(10.00g,9.4mmol)、氯仿(200mL)置于500mL三口瓶中，氮气保护下，置于低温浴槽中，降至-30℃，在此温度下缓慢滴加二氯亚砜(SOCl2，0.37g，3.1mmol)的氯仿(20mL)溶液，滴加完毕后开始反应，HPLC跟踪监测反应进程，反应时间1h。向反应液中加入冷碳酸钾饱和水溶液直至不再有气泡产生，分出有机层，水层用氯仿(50mL×2)萃取，合并有机层，用冷纯水水洗至近中性，并用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后减压蒸馏后真空干燥得到如式III的化合物的淡黄色固体。收率90.6％。
氮气保护下，将如式III的化合物用甲醇(10mL)溶解，然后将其与乙二胺(50mL)0℃混合反应，HPLC检测直至原料基本耗尽(约2h)。减压蒸馏后，加入100mL甲醇和200mL乙酸乙酯，过滤分离得结晶产物。将此结晶产物真空干燥，得到如式IV的化合物(收率89.9％)。纯度90.1％。
实施例2
式II化合物(10.00g,9.4mmol)、二氯甲烷(200mL)置于500mL三口瓶中，氮气保护下，置于低温浴槽中，降至-5℃，在此温度下缓慢滴加二氯亚砜(SOCl2，0.37g，3.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，滴加完毕后开始反应，HPLC跟踪监测反应进程，反应时间3h。向反应液中加入冷碳酸钾饱和水溶液直至不再有气泡产生，分出有机层，水层用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机层，用冷纯水水洗至近中性，并用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后减压蒸馏后真空干燥得到如式III的化合物的淡黄色固体。收率90.2％
氮气保护下，将如式III的化合物用乙醇(10mL)溶解，然后将其与乙二胺(50mL)45℃混合反应，HPLC检测直至原料基本耗尽(约2h)。减压蒸馏后，加入100mL乙醇和200mL乙酸乙酯，过滤分离得结晶产物。将此结晶产物真空干燥，得到如式IV的化合物(收率89.8％)。纯度89.9％。
实施例3
式II化合物(10.00g,9.4mmol)、氯仿(200mL)置于500mL三口瓶中，氮气保护下，置于低温浴槽中，降至-25℃，在此温度下缓慢滴加二氯亚砜(SOCl2，0.37g，3.1mmol)的氯仿(20mL)溶液，滴加完毕后开始反应，HPLC跟踪监测反应进程，反应时间1.5h。向反应液中加入冷碳酸钾饱和水溶液直至不再有气泡产生，分出有机层，水层用氯仿(50mL×2)萃取，合并有机层，用冷纯水水洗至近中性，并用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后减压蒸馏后真空干燥得到如式III的化合物的淡黄色固体。收率90.1％。
氮气保护下，将如式III的化合物用甲醇(10mL)溶解，然后将其与乙二胺(50mL)35℃混合反应，HPLC检测直至原料基本耗尽(约2h)。减压蒸馏后，加入100mL甲醇和200mL乙酸乙酯，过滤分离得结晶产物。将此结晶产物真空干燥，得到如式IV的化合物(收率89.9％)。纯度90.1％。
实施例4
式II化合物(10.00g,9.4mmol)、氯仿(200mL)置于500mL三口瓶中，氮气保护下，置于低温浴槽中，降至-20℃，在此温度下缓慢滴加二氯亚砜(SOCl2，0.37g，3.1mmol)的氯仿(20mL)溶液，滴加完毕后开始反应，HPLC跟踪监测反应进程，反应时间1.5h。向反应液中加入冷碳酸钾饱和水溶液直至不再有气泡产生，分出有机层，水层用氯仿(50mL×2)萃取，合并有机层，用冷纯水水洗至近中性，并用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后减压蒸馏后真空干燥得到如式III的化合物的淡黄色固体。收率89.8％。
氮气保护下，将如式III的化合物用甲醇(10mL)溶解，然后将其与乙二胺(50mL)35℃混合反应，HPLC检测直至原料基本耗尽(约2h)。减压蒸馏后，加入100mL甲醇和200mL乙酸乙酯，过滤分离得结晶产物。将此结晶产物真空干燥，得到如式IV的化合物(收率89.6％)。纯度90.2％。
实施例5
式II化合物(10.00g,9.4mmol)、氯仿(200mL)至于500mL三口瓶中，氮气保护下，至于低温浴槽中，降温至-20℃，在此温度下缓慢滴加二氯亚砜(SOCl2，0.74g，6.2mmol)的氯仿(20mL)溶液，滴加完毕后开始反应，HPLC跟踪监测反应进程，反应时间1.5h。向反应液中加入冷碳酸钾饱和水溶液直至不再有气泡产生，分出有机层，水层用氯仿(50mL×2)萃取，合并有机层，用冷纯水水洗至近中性，并用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后减压蒸馏后真空干燥得到如式III的化合物的淡黄色固体。收率58.4％。
氮气保护下，将如式III的化合物用甲醇(10mL)溶解，然后将其与乙二胺(50mL)35℃混合反应，滴加完毕后至于室温下反应，HPLC检测直至原料基本耗尽(约2h)。减压蒸馏后，加入100mL甲醇和200mL乙酸乙酯，过滤分离得结晶产物。将此结晶产物真空干燥，得到如式IV的化合物(收率71.3％)。纯度82.2％。
实施例6
式II化合物(10.00g,9.4mmol),氯仿(200mL)至于500mL三口瓶中，氮气保护下，至于低温浴槽中，降至-20℃，在此温度下缓慢滴加二氯亚砜(SOCl2，1.11，9.4mmol)的氯仿(20mL)溶液，滴加完毕后开始反应，HPLC跟踪监测反应进程，反应时间1.5h。向反应液中加入冷碳酸钾饱和水溶液直至不再有气泡产生，分出有机层，水层用氯仿(50mL×2)萃取，合并有机层，用冷纯水水洗至近中性，并用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后减压蒸馏后真空干燥得到如式III的化合物的淡黄色固体。收率21.2％。
氮气保护下，将如式III的化合物用甲醇(10mL)溶解，然后将其与乙二胺(50mL)35℃混合反应，滴加完毕后至于室温下反应，HPLC检测直至原料基本耗尽(约2h)。减压蒸馏后，加入100mL甲醇和200mL乙酸乙酯，过滤分离得结晶产物。将此结晶产物真空干燥，得到如式IV的化合物(收率59.3％)。纯度75.4％。
实施例7
式II化合物(10.00g,9.4mmol)，氯仿(200mL)至于500mL三口瓶中，氮气保护下，至于低温浴槽中，降至-20℃，在此温度下缓慢滴加二氯亚砜(SOCl2，0.19g，1.6mmol)的氯仿(20mL)溶液，滴加完毕后开始反应，HPLC跟踪监测反应进程，反应时间1.5h。向反应液中加入冷碳酸钾饱和水溶液直至不再有气泡产生，分出有机层，水层用氯仿(50mL×2)萃取，合并有机层，用冷纯水水洗至近中性，并用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后减压蒸馏后真空干燥得到如式III的化合物的淡黄色固体。收率76.6％。
氮气保护下，将如式III的化合物用甲醇(10mL)溶解，然后将其与乙二胺(50mL)35℃混合反应，滴加完毕后至于室温下反应，HPLC检测直至原料基本耗尽(约2h)。减压蒸馏后，加入100mL甲醇和200mL乙酸乙酯，过滤分离得结晶产物。将此结晶产物真空干燥，得到如式IV的化合物(收率47.3％)。纯度70.5％。
实施例8
式II化合物(10.00g,9.4mmol)、氯仿(200mL)置于500mL三口瓶中，氮气保护下，置于低温浴槽中，降至-35℃，在此温度下缓慢滴加二氯亚砜(SOCl2，0.37g，3.1mmol)的氯仿(20mL)溶液，滴加完毕后开始反应，HPLC跟踪监测反应进程，反应时间1h。向反应液中加入冷碳酸钾饱和水溶液直至不再有气泡产生，分出有机层，水层用氯仿(50mL×2)萃取，合并有机层，用冷纯水水洗至近中性，并用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后减压蒸馏后真空干燥得到如式III的化合物的淡黄色固体。收率81.3％。
氮气保护下，将如式III的化合物用甲醇(10mL)溶解，然后将其与乙二胺(50mL)0℃混合反应，HPLC检测直至原料基本耗尽(约2h)。减压蒸馏后，加入100mL甲醇和200mL乙酸乙酯，过滤分离得结晶产物。将此结晶产物真空干燥，得到如式IV的化合物(收率74.5％)。纯度81.3％。
实施例9
式II化合物(10.00g,9.4mmol)、氯仿(200mL)置于500mL三口瓶中，氮气保护下，置于低温浴槽中，降至0℃，在此温度下缓慢滴加二氯亚砜(SOCl2，0.37g，3.1mmol)的氯仿(20mL)溶液，滴加完毕后开始反应，HPLC跟踪监测反应进程，反应时间1h。向反应液中加入冷碳酸钾饱和水溶液直至不再有气泡产生，分出有机层，水层用氯仿(50mL×2)萃取，合并有机层，用冷纯水水洗至近中性，并用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后减压蒸馏后真空干燥得到如式III的化合物的淡黄色固体。收率57.5％。
氮气保护下，将如式III的化合物用甲醇(10mL)溶解，然后将其与乙二胺(50mL)0℃混合反应，HPLC检测直至原料基本耗尽(约2h)。减压蒸馏后，加入100mL甲醇和200mL乙酸乙酯，过滤分离得结晶产物。将此结晶产物真空干燥，得到如式IV的化合物(收率44.3％)。纯度56.7％。
实施例10
式II化合物(10.00g,9.4mmol)、氯仿(200mL)置于500mL三口瓶中，氮气保护下，置于低温浴槽中，降至-35℃，在此温度下缓慢滴加苯硫酚(0.34g，3.1mmol)的氯仿(20mL)溶液，滴加完毕后开始反应，HPLC跟踪监测反应进程，反应时间1h。向反应液中加入冷碳酸钾饱和水溶液直至不再有气泡产生，分出有机层，水层用氯仿(50mL×2)萃取，合并有机层，用冷纯水水洗至近中性，并用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后减压蒸馏后真空干燥得到如式III的化合物的淡黄色固体。收率57.1％。
氮气保护下，将如式III的化合物用甲醇(10mL)溶解，然后将其与乙二胺(50mL)0℃混合反应，HPLC检测直至原料基本耗尽(约2h)。减压蒸馏后，加入100mL甲醇和200mL乙酸乙酯，过滤分离得结晶产物。将此结晶产物真空干燥，得到如式IV的化合物(收率56.1％)。纯度62.4％。
如式IV的化合物用1H-NMR和MS质谱进行分析：
1HNMR(600.13MHz,CD3OD):7.13(m,2H),6.71(m,2H),4.89(d,1H),4.85(d,1H),4.60(d,1H),4.56(dd,1H),4.42-4.50(m,2H),4.43(dd,1H),4.23(m,3H),4.14(dd,1H),4.11(d,1H),3.89(d,1H),3.69-3.72(m,3H),3.54(d,1H),3.25(d,1H),2.72-2.95(m,5H),2.48(dd,1H),2.37(dd,1H),2.11-2.15(m,3H),1.8 6-1.93(m,3H),1.75(s,6H),1.46(m,2H),1.20-1.35(m,15H),0.96(m,2H),0.86(m,1H),0.79(t,3H),0.75-0.78(m,6H)；
MS(ESI)：1108.3215(M+H+)。
如式III的化合物用1H-NMR和MS质谱进行分析：
1HNMR(600.13MHz,CD3OD):7.25(d,1H),7.13(m,2H),6.71(m,2H),5.76(m,1H),4.85(d,1H),4.60(d,1H),4.56(dd,1H),4.42-4.50(m,2H),4.23(m,3H),4.14(dd,1H),4.11(d,1H),3.89(d,1H),3.69-3.72(m,3H),3.54(d,1H),3.25(d,1H),2.72-2.95(m,1H),2.48(dd,1H),2.11-2.15(m,4H),1.86-1.93(m,3H),1.75(s,6H),1.46(m,2H),1.20-1.35(m,15H),0.96(m,2H),0.86(m,1H),0.79(t,3H),0.75-0.78(m,6H)；
MS(ESI)：1112.2795(M+H+)。
对比实施例1
将化合物7(3.0g，2.59mmol)用6.5ml水和6.5ml甲醇混合溶解后，冷却至-10℃，缓慢滴加乙二胺(12.8ml，0.192mol)，控制滴加温度不超过2℃，滴毕，于25℃反应6小时，加入醋酸终止反应，并将反应液的ph调至5-6之间，然后通过反相色谱(C18)柱进行分离纯化(10％-60％乙腈/水梯度洗脱)，收集洗脱液，冷冻干燥得到化合物4，收率82.4％，纯度77.4％。化合物4的质谱：MS(ESI)1108.3215(M+H+)。化合物7的结构式如下：
Claims (6)
1.一种如式III所示化合物，其结构式如下：
2.一种如式III所示化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
将如式II所示的化合物和溶解于溶剂A中的二氯亚砜混合，得到如式III所示化合物；
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，溶剂A选自二氯甲烷，氯仿，乙腈，吡啶，乙醚，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述方法，其特征在于，式II的化合物与二氯亚砜混合的温度为-5到-30℃。
5.根据权利要求2所述方法，其特征在于，式II的化合物与二氯亚砜混合的温度为-25到-20℃。
6.根据权利要求2所述方法，其特征在于，式II的化合物与二氯亚砜的摩尔比为3:1。
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