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CN109688839A - 发酵的婴儿配方物 - Google Patents

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CN109688839A
CN109688839A CN201780042808.8A CN201780042808A CN109688839A CN 109688839 A CN109688839 A CN 109688839A CN 201780042808 A CN201780042808 A CN 201780042808A CN 109688839 A CN109688839 A CN 109688839A
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CN
China
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lactic acid
nutritional composition
protein
100kcal
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Pending
Application number
CN201780042808.8A
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English (en)
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C·M·J·L·韦雷吉肯
H·鲍里迪尤斯
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Nutricia NV
Original Assignee
Nutricia NV
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Publication date
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Abstract

一种用于促进改善的饮食行为和降低肥胖风险的发酵的婴儿配方物。所述配方物包含3至7g脂质/100kcal、1.25至5g蛋白质/100kcal和6至18g可消化的碳水化合物/100kcal，并且其中所述营养组合物包含由产乳酸菌发酵的成分和基于干重计0.05重量％至1.5重量％的乳酸。

Description

发酵的婴儿配方物
技术领域
本发明涉及婴儿的营养物，特别是婴儿配方物。
背景技术
人乳是婴儿营养物方面无可争议的黄金标准。然而，在某些情况下，由于医疗原因或因为选择不进行母乳喂养，母乳喂养是不充分的或不成功的。对于这样的情况，已经开发了婴儿配方物或后续配方物(follow on formula)。目前，市售婴儿配方物通常用于在生命早期提供补充或唯一的营养来源。这些配方物包含一系列的营养素以满足成长中的婴儿的营养需求，并且通常包含脂肪、碳水化合物、蛋白质、维生素、矿物质和有助于最佳婴儿生长和发育的其他营养素。市售婴儿配方物被设计成尽可能地模仿人乳的组成和功能。
长期以来，人们已经意识到，与配方物喂养的婴儿相比，母乳喂养的婴儿具有不同的体重增量模式或轨迹。在世界各地进行的大量研究表明，母乳喂养的婴儿体重增量较慢。母乳喂养的婴儿和配方物喂养的婴儿之间的身高增量往往差异较少，因此母乳喂养的婴儿更瘦。因此，在本领域中已经表明，用市售婴儿配方物喂养的婴儿的生长曲线与母乳喂养的婴儿的生长曲线不同。通常，婴儿配方物在生命的第一年具有生长(体重)加速作用。此外，这种生长轨迹的差异与生命早期体重指数的增量和以后生命中罹患肥胖症的风险增加有关。Li等人,2010,Pediatrics 125:e1386-e1393公开了在婴儿早期用奶瓶喂养的婴儿比直接用母乳喂养的那些婴儿更有可能在婴儿后期喝空瓶或杯。无论乳的类型如何，就其对婴儿自我调节乳摄入量的影响而言，奶瓶喂养均不同于母乳喂养。
在用于改善生长轨迹以更类似于母乳喂养的婴儿的生长轨迹的婴儿配方物领域的现有技术中，重点在于具有较低蛋白质和/或较低热量密度的婴儿配方物。WO 2008/071667公开了一种营养组合物，其用于在以后生命中具有罹患肥胖症风险的婴儿，并且包含蛋白质来源、脂质来源和碳水化合物来源。蛋白质含量小于1.8g/100kcal，能量密度小于650kcal/L。在WO 2010/070613中公开了当使用具有基于体积计非常低的热量含量和低的蛋白质含量的配方物时，观察到在生命的第一周中较低的体重增量。Koletzko等人,2009,Am J Clin Nutr 89:1836–1845公开了使用蛋白质含量为1.77和2.1g/100kcal的等热量的婴儿配方物和后续配方物，导致比在食用具有2.9和4.4g/100kcal的高蛋白质浓度的婴儿配方物或后续配方物的婴儿组中的体重增量更少。在24个月时，在较低蛋白质配方物组中的婴儿的体重-身高Z评分低于高蛋白质组的评分，并且与母乳喂养的参照组的评分没有差异。在WO 2015/078505中，在3至6个月期间，当给予包含比对照中更低含量的蛋白质的配方物时，观察到更低的体重增量。WO 2015/091789关注于包含N-乙酰基化寡糖、低聚半乳糖(galacto-oligosaccharide)和/或唾液酸化寡糖(sialylated oligosaccharide)的寡糖混合物，其促进生长速率以接近母乳喂养的婴儿的生长速率。WO 2012/1078039涉及一种发酵的婴儿配方物，其通过减少内源形成的蛋白酶的量来降低蛋白质消化活动，同时伴随蛋白质消化的增加。改善的消化能够降低蛋白质水平。WO2012/1078039还涉及低蛋白质的发酵婴儿配方物。US 2014/0162223提供了防止和/或降低早期儿童肥胖的方法，其可以帮助向婴儿和幼儿灌输早期的健康饮食习惯和营养食物偏好，促进适宜的早期生长轨迹，以及与公共政策推荐一致并与长期健康相关的长期体重状态。WO 2013/187764公开了包含不可消化的寡糖的发酵的婴儿配方物，其通过降低蛋白质的消化活动来改善肠道健康。
发明内容
在健康足月婴儿中研究了与标准配方物和母乳喂养的参照相比，部分发酵的婴儿配方物在3-4个月干预期间对生长和安全的功效研究。在一项随机、对照、多中心、双盲、前瞻性的临床试验中，婴儿在28日龄之前入组，并被指定接受两种配方物中的一种直至17周龄：1)包含发酵配方物的婴儿配方物，或2)未发酵的婴儿配方物。配方物的组成在能量和宏量营养素组成上相似。作为参照，将一组在17周龄之前完全母乳喂养的婴儿包括在内。在干预期间，通过使用±0.5SD的等效界值，对配方物组之间的每日体重增量和每日BMI增量进行等效性分析来评估生长，并与母乳喂养的参照组进行比较。每月还监测身高。
在17周时，与母乳喂养的参照组相比，观察到对照组在统计学上具有显著更高的体重增量和BMI增量。与母乳喂养的参照组相比，用发酵配方物喂养的婴儿在体重增量或BMI增量方面没有统计学上的显著性差异，而没有与用对照配方物喂养的婴儿进行比较。
在17周龄时，在饮食行为上观察到显著性差异，特别是在接受发酵配方物的组中观察到增加的饱腹感反应、降低的食物反应性和降低的一般食欲。这表明改善了婴儿的能量摄入的自我调节，以达到在母乳喂养的婴儿中观察到的能量摄入的自我调节。
观察到在生命早期对生长轨迹和饮食行为的影响均与母乳喂养的参照组更相似，表明食用发酵的配方物的婴儿在以后生命中变得超重或肥胖的风险降低。
尽管在本领域中通常认为在婴儿期间过高的蛋白质摄入是变得超重和/或肥胖的风险因素，因此降低婴儿配方物中的蛋白质水平被认为是有利的，但出乎意料地，本发明的发明人发现在低蛋白的婴儿营养物中包含发酵成分独立地改善了对饮食行为和生长轨迹的影响，从而改善了防止超重和/或肥胖的影响。
具体实施方式
因此，本发明涉及一种促进婴儿的改善的饮食行为和/或改善的能量摄入的自我调节的方法，所述方法包括给予一种选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物，其包含3至7g脂质/100kcal、1.25至5g蛋白质/100kcal和6至18g可消化的碳水化合物/100kcal，并且其中所述营养组合物包含由产乳酸菌发酵的成分和基于干重计0.05重量％至1.5重量％的乳酸。
在一个实施方案中，本发明涉及一种降低婴儿超重和/或肥胖的风险和/或防止婴儿超重和/或肥胖的方法，所述方法包括给予一种选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物，其包含3至7g脂质/100kcal、1.25至5g蛋白质/100kcal和6至18g可消化的碳水化合物/100kcal，并且其中所述营养组合物包含由产乳酸菌发酵的成分和基于干重计0.05重量％至1.5重量％的乳酸。
在一些管辖区内，向婴儿给予营养组合物被认为是非治疗性的。在那些情况下，本发明可表述为，如上所定义的，一种包括给予营养组合物的方法。为清楚起见，所述方法还可定义为一种促进婴儿中改善的饮食行为和/或改善的能量摄入的自我调节的非治疗性方法，或一种降低婴儿超重和/或肥胖的风险和/或防止婴儿超重和/或肥胖的非治疗性方法。通过定义，表述“非治疗性(non-therapeutic)”排除了任何治疗效果。
在一些管辖区内，向婴儿给予营养组合物本身被认为是治疗性的。在这种情况下，本发明可以表述如下。
在一个实施方案中，本发明涉及包含乳酸的发酵成分在制备选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物中的用途，所述营养组合物用于促进婴儿中改善的饮食行为和/或改善的能量摄入的自我调节，其中所述营养组合物包含3至7g脂质/100kcal、1.25至5g蛋白质/100kcal和6至18g可消化的碳水化合物/100kcal，并且其中所述营养组合物包含由产乳酸菌发酵的成分和基于干重计0.05重量％至1.5重量％的乳酸。
本发明还可表述为一种选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物，其包含3至7g脂质/100kcal、1.25至5g蛋白质/100kcal和6至18g可消化的碳水化合物/100kcal，并且包含由产乳酸菌发酵的成分和基于干重计0.05重量％至1.5重量％的乳酸，并且用于促进婴儿中改善的饮食行为和/或改善的能量摄入的自我调节。
在一个实施方案中，本发明涉及包含乳酸的发酵成分在制备选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物中的用途，所述营养组合物用于降低婴儿超重和/或肥胖的风险和/或防止婴儿超重和/或肥胖，其中所述营养组合物包含3至7g脂质/100kcal、1.25至5g蛋白质/100kcal和6至18g可消化的碳水化合物/100kcal，并且其中所述营养组合物包含由产乳酸菌发酵的成分和基于干重计0.05重量％至1.5重量％的乳酸。
本发明还可表述为一种选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物，其包含3至7g脂质/100kcal、1.25至5g蛋白质/100kcal和6至18g可消化的碳水化合物/100kcal，并且包含由产乳酸菌发酵的成分和基于干重计0.05重量％至1.5重量％的乳酸，并且用于降低婴儿超重和/或肥胖的风险和/或防止婴儿超重和/或肥胖。
在本发明的上下文中，所述营养组合物不是人乳。
发酵成分
本发明的方法或用途中的营养组合物(下文中也称为本发明的营养组合物)包含发酵成分。在营养组合物中存在发酵成分改善了婴儿的饮食行为和/或能量摄入的自我调节。因此，在营养组合物中存在的发酵成分降低了变得超重或肥胖的风险。
发酵成分是一种由产乳酸菌发酵的组合物。优选在营养组合物的制备过程中进行发酵。优选地，由于发酵后的热灭活或通过其他方式灭活，营养组合物在最终产物中不含显著量的活菌。优选地，发酵成分是乳衍生产物，其为由产乳酸菌发酵的乳底物，并且所述乳底物包含至少一种选自以下的物质：乳、乳清、乳清蛋白、乳清蛋白水解物、酪蛋白、酪蛋白水解物和乳糖，或其混合物。适当地，包含发酵成分和不可消化的寡糖的营养组合物以及制备其的方法记载于WO 2009/151330、WO 2009/151331和WO 2013/187764中。
发酵成分优选包括细菌细胞片段，如糖蛋白、糖酯、肽聚糖、脂磷壁酸(LTA)、脂蛋白、核甘酸和/或荚膜多糖。此外，在发酵和/或产乳酸菌与乳底物的其他相互作用时，形成了另外的生物活性化合物，例如生物活性肽和/或寡糖和有机酸。此外，发酵配方物改善了蛋白质消化的功效。因此，与未发酵的成分、特别是未发酵的乳衍生产物相比，认为发酵成分、特别是发酵的乳衍生产物具有改进的效果。
优选地，营养组合物包含5重量％至97.5重量％、更优选10重量％至95重量％，更优选20重量％至90重量％、甚至更优选25重量％至60重量％的发酵成分，基于干重计。作为确定发酵程度的方式，可以采用营养组合物中乳酸和乳酸盐的总和水平，因为这是由产乳酸菌在发酵时产生的代谢终产物。本发明的营养组合物包含0.05重量％至1.5重量％、更优选0.05重量％至1.0重量％、甚至更优选0.1重量％至0.75重量％、甚至更优选0.1重量％至0.6重量％、甚至更优选0.1重量％至0.5重量％的乳酸和乳酸盐的总和，基于所述组合物的干重计。优选地，至少50重量％、甚至更优选至少90重量％的乳酸和乳酸盐的总和为L(+)-异构体的形式。因此，在一个实施方案中，L(+)-乳酸和L(+)-乳酸盐的总和大于50重量％、更优选大于90重量％，基于乳酸和乳酸盐的总和计。本文中，L(+)乳酸盐和L(+)乳酸也称为L-乳酸盐和L-乳酸。
用于产生发酵成分的产乳酸菌
优选将用于制备发酵成分、特别是用于乳底物的发酵的产乳酸菌作为单培养物或混合培养物提供。产乳酸菌由以下属组成：双歧杆菌属(Bifidobacterium)、乳杆菌属(Lactobacillus)、肉食杆菌属(Carnobacterium)、肠球菌属(Enterococcus)、乳球菌属(Lactococcus)、明串珠菌属(Leuconostoc)、酒球菌属(Oenococcus)、片球菌属(Pediococcus)、链球菌属(Streptococcus)、四联球菌属(Tetragenococcus)、漫游球菌属(Vagococcus)和魏斯氏菌属(Weissella)。优选地，用于发酵的产乳酸菌包含双歧杆菌属和/或链球菌属的细菌。
优选地，链球菌属为嗜热链球菌(S.thermophilus)菌株。优选地，链球菌属在底物的发酵过程中产生β-半乳糖苷酶活性。在EP778885的实施例2和FR 2723960的实施例1中记载了所选择的合适的嗜热链球菌菌株。在本发明的另一个优选的实施方案中，营养组合物包含103-106cfu嗜热链球菌活菌/g营养组合物的干重，优选地，营养组合物包含103-105cfu嗜热链球菌活菌/g干重。
就本发明目的而言，用于制备发酵成分的优选的嗜热链球菌菌株已由CompagnieGervais Danone在由Institut Pasteur,25 rue du Docteur Roux,Paris,France运营的Collection Nationale de Cultures de Microorganismes(CNCM)中于1995年8月23日以登记号I-1620保藏，并于1994年8月25日以登记号I-1470保藏。
双歧杆菌是革兰氏阳性、厌氧、杆状细菌。优选地，用于发酵的产乳酸菌包含或为至少一种选自以下的双歧杆菌：短双歧杆菌(B.breve)、婴儿双歧杆菌(B.infantis)、重组双歧杆菌(B.bifidum)、链状双歧杆菌(B.catenulatum)、青春双歧杆菌(B.adolescentis)、嗜热双歧杆菌(B.thermophilum)、鸡双歧杆菌(B.gallicum)、动物双歧杆菌(B.animalis)或乳双歧杆菌(B.lactis)、角双歧杆菌(B.angulatum)、假小链双歧杆菌(B.pseudocatenulatum)、热嗜酸性双歧杆菌(B.thermacidophilum)和长双歧杆菌(B.longum)，更优选短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、重组双歧杆菌、链状双歧杆菌、长双歧杆菌，更优选长双歧杆菌和短双歧杆菌，甚至更优选短双歧杆菌，更优选选自以下的保藏在CNCM，Paris France的短双歧杆菌：短双歧杆菌Bb-03(Rhodia/Danisco)、短双歧杆菌M-16V(Morinaga)、短双歧杆菌R0070(Institute Rosell，Lallemand)、短双歧杆菌BR03(Probiotical)、短双歧杆菌BR92(Cell Biotech)DSM 20091、LMG 11613和短双歧杆菌I-2219。最优选地，短双歧杆菌为短双歧杆菌M-16V(Morinaga)或短双歧杆菌I-2219，甚至更优选短双歧杆菌I-2219。
最优选地，营养组合物包含由包含短双歧杆菌和嗜热链球菌两者的乳酸菌发酵的发酵成分。在一个实施方案中，由乳酸菌进行的发酵是由嗜热链球菌和短双岐杆菌进行的发酵。在一个实施方案中，营养组合物包含发酵成分，其中乳酸菌在发酵后被灭活。
优选地，发酵成分不是由保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)发酵的。认为保加利亚乳杆菌发酵的产物不适合婴儿，这是因为在幼小的婴儿中，将D-乳酸盐转化为丙酮酸盐的特异性脱氢酶远比转化L-乳酸盐的脱氢酶活性低。
优选地，本发明的营养组合物包含灭活的产乳酸菌和/或衍生自产乳酸菌的细菌片段，其由大于1x104cfu、更优选大于1x105cfu、甚至更优选大于1x106cfu的产乳酸菌获得，基于每克最终组合物的干重计。优选地，灭活的细菌或细菌片段由小于1x1014cfu、更优选小于1x1013cfu、甚至更优选小于1x1012cfu的产乳酸菌获得，基于每克最终组合物的干重计。
发酵方法
待发酵的乳底物适当地存在于水性介质中。待发酵的乳底物优选选自：乳、乳清、乳清蛋白、乳清蛋白水解物、酪蛋白、酪蛋白水解物和乳糖，及其混合物。乳可以是全脂乳、半脱脂乳和/或脱脂乳。优选地，待发酵的乳底物包含脱脂乳。乳清可以是甜乳清和/或酸乳清。优选地，所存在的乳清的浓度为3至80g干重/L、更优选40至60g干重/L含乳底物的水性介质。优选地，所存在的乳清蛋白水解物为2至80g干重/L、更优选地5至15g干重/L含乳底物的水性介质。优选地，所存在的乳糖为5至50g干重/L、更优选地1至30g/L水性底物。优选地，含乳底物的水性介质包含缓冲盐，以将pH保持在所需的范围内。优选使用磷酸二氢钠或磷酸二氢钾作为缓冲盐，优选地为0.5至5g/L、更优选1.5至3g/L。优选地，在含乳底物的水性介质中，半胱氨酸的含量为0.1至0.5g/L、更优选0.2至0.4g/L水性底物。所存在的半胱氨酸导致底物具有低的氧化还原电势，这有利于产乳酸菌、特别是双歧杆菌的活性。优选地，在含乳底物的水性介质中，酵母提取物的含量为0.5至5g/L、更优选1.5至3g/L含乳底物的水性介质。酵母提取物对于产乳酸菌是酶辅因子和生长因子的丰富来源。所存在的酵母提取物将增强由产乳酸菌进行的发酵。
适当地，在发酵步骤之前，对乳底物、特别是含乳底物的水性介质进行巴氏灭菌，以消除不想要的活菌的存在。适当地，在发酵之后，对产物进行巴氏灭菌，以使酶失活。适当地，在75℃下进行酶失活，保持3min。适当地，在发酵之前，使含乳底物的水性介质均质化，和/或在发酵之后，使乳衍生产物均质化。均质化得到更稳定的底物和/或发酵产物，尤其是在脂肪的存在下。
接种密度优选地为1x102至5x1010cfu、优选地为1x104至5x109cfu产乳酸菌/mL含乳底物的水性介质，更优选地为1x107至1x109cfu产乳酸菌/mL含乳底物的水性介质。在发酵之后，最终的细菌密度优选地为1x103至1x1010、更优选地为1x104至1x109cfu/mL含乳底物的水性介质。
优选在约20℃至50℃、更优选30℃至45℃、甚至更优选约37℃至42℃的温度下进行发酵。对于产乳酸菌、更特别地乳酸杆菌(lactobacilli)和/或双歧杆菌而言的生长和/或活性的最佳温度为37℃至42℃。
优选在4至8、更优选6至7.5的pH下进行温育。该pH不会诱导蛋白质沉淀和/或不好的味道，同时产乳酸菌如乳酸杆菌和/或双歧杆菌能够使乳底物发酵。
优选地，温育时间在10分钟至48h、优选2h至24h、更优选4h至12h的范围内。足够长的时间使得发酵和同时产生的细胞片段、生物活性化合物和有机酸在很大程度上发生，而由于经济原因，温育时间不需要不必要的长。
制备适用于本发明的目的的发酵成分的方法本身是已知的。通过引用的方式并入本文中的EP 778885特别在实施例7中公开了一种合适的制备发酵成分的方法。通过引用的方式并入本文中的FR 2723960特别在实施例6中公开了一种合适的制备发酵成分的方法。简而言之，将含有乳酸盐和任选地其他宏量营养素(例如脂肪(优选植物脂肪)、酪蛋白、乳清蛋白、维生素和/或矿物质等)的乳底物、优选巴氏灭菌的乳底物浓缩至例如15％至50％的干物质，然后用嗜热链球菌接种，例如用5％的每mL含有106至1010细菌的培养物接种。优选地，该乳底物包含乳蛋白肽。发酵的温度和持续时间如上文所述。适当地在发酵之后，可对发酵成分进行巴氏灭菌或杀菌，并且例如喷雾干燥或冻干以提供适于在最终产物中配制的形式。
在WO 01/01785中，更具体地在实施例1和2中公开了一种优选的制备本发明的发酵成分的方法。在WO 2004/093899中，更具体地在实施例1中记载了一种优选的制备本发明的发酵产物的方法。
灭活和/或物理去除活细胞的方法
在发酵之后，优选将发酵成分中的产乳酸菌的活细胞通过例如灭活和/或物理去除来消除。优选使细胞灭活。优选将细胞处理成非复制型的。优选地，在乳底物的发酵之后，热杀死产乳酸菌。热杀死的优选方法是(闪蒸)巴氏灭菌、杀菌、超高温处理、高温/短时间热处理和/或在细菌不能存活或不再能够复制的温度下喷雾干燥。细胞片段优选通过热处理获得。通过该热处理，优选至少90％、更优选至少95％、甚至更优选至少99％的活微生物被灭活。优选地，发酵的营养组合物包含小于1x105菌落形成单位(cfu)的活乳酸菌/g干重，更优选小于1x104、甚至更优选小于1x103cfu活乳酸菌/g干重。优选地，在70至180℃、优选80至150℃的温度下进行热处理，优选持续约3分钟至2小时，优选在80至140℃的范围内持续5分钟至40分钟。乳酸菌的灭活有利地导致较少的后酸化和更安全的产物。当将营养组合物给予婴儿或幼儿时，这尤其是有利的。适当地在发酵之后，可对发酵成分进行巴氏灭菌或杀菌，以及例如喷雾干燥或冻干以提供适于在最终产物中配制的形式。
不可消化的寡糖
本发明的营养组合物包含不可消化的寡糖，并且优选包含至少两种不同的不可消化的寡糖、特别是两种不同来源的不可消化的寡糖。所存在的不可消化的寡糖有助于促进改善的饮食行为或能量摄入的自我调节。所存在的不可消化的寡糖有利地影响肠道微生物群，并使其更类似于母乳喂养的婴儿的肠道微生物群。这种微生物群与降低的肥胖风险有关。将发酵成分和不可消化的寡糖结合将进一步改进本发明所要求保护的益处。
本文中所使用的术语“寡糖”指的是聚合度(DP)为2至250、优选DP为2至100、更优选2至60、甚至更优选2至10的糖类。如果本发明的营养组合物包含DP为2至100的寡糖，则这会得到可含有DP为2至5、DP为50至70和DP为7至60的寡糖的组合物。在本发明中使用的术语“不可消化的寡糖”指的是通过存在于人上消化道(如小肠和胃)中的酸或消化酶的作用而在肠道中不被消化的寡糖，但其优选通过人肠道微生物群发酵。例如，蔗糖、乳糖、麦芽糖和麦芽糖糊精被认为是可消化的。
优选地，本发明的不可消化的寡糖是可溶的。在本文中使用的术语“可溶的”在涉及多糖、纤维或寡糖时，意指根据L.Prosky等人,J.Assoc.Off.Anal.Chem.71,1017-1023(1988)记载的方法，物质至少是可溶的。
在本发明的方法或用途中，包含在本发明的营养组合物中的不可消化的寡糖优选包括不可消化的寡糖的混合物。不可消化的寡糖优选选自以下糖类：低聚果糖(fructo-oligosaccharide)如菊糖(inulin)；不可消化的糊精(non-digestible dextrins)；低聚半乳糖(galacto-oligosaccharide)如反式低聚半乳糖；低聚木糖(xylo-oligosaccharide)；阿拉伯寡糖(arabino-oligosaccharide)；阿拉伯半乳寡糖(arabinogalacto-oligosaccharide)；葡聚寡糖(gluco-oligosaccharide)；低聚龙胆糖(gentio-oligosaccharide)；葡甘露寡糖(glucomanno-oligosaccharide)；半乳甘露寡糖(galactomanno-oligosaccharide)；甘露寡糖(mannan-oligosaccharide)；低聚异麦芽糖(isomalto-oligosaccharide)；黑曲霉寡糖(nigero-oligosaccharide)；葡甘露寡糖(glucomanno-oligosaccharide)；壳寡糖(chito-oligosaccharide)；大豆寡糖(soyoligosaccharide)；糖醛酸寡糖(uronic acid oligosaccharide)；唾液酸寡糖(sialyloligosaccharide)如3-唾液酸乳糖(3-SL)，6-唾液酸乳糖(6-SL)，乳糖基四糖(lactosialyltetrasaccharide)a、b、c(LST)，二唾液酸乳N四糖(disialyllactoNtetraose)(DSLNT)，唾液酸乳N六糖(sialyl-lactoNhexaose)(S-LNH)，DS-LNH；和低聚岩藻糖(fuco-oligosaccharide)如(未)硫酸化低聚岩藻依聚糖((un)sulphated fucoidan oligosaccharide)，2’-岩藻糖基乳糖(2’-fucosyllactose)(2’-FL)，3-岩藻糖基乳糖(3-FL)，二岩藻糖基乳糖(difucosyllactose)，乳-N-岩藻五糖(lacto-N-fucopenatose)(LNFP)I、II、III、V，乳糖-N-新岩藻五糖(Lacto-N-neofucopenaose)(LNnFP)，乳糖-N-二岩藻糖基六糖(Lacto-N-difucosyl-hexaose)(LNDH)，及其混合物，甚至更优选选自低聚果糖如菊糖、低聚半乳糖如反式低聚半乳糖和低聚岩藻糖，及其混合物，甚至更优选反式低聚半乳糖和/或菊糖，最优选反式低聚半乳糖。在一个实施方案中，在本发明的组合物或方法中，不可消化的寡糖选自反式低聚半乳糖、低聚果糖，及其混合物。
不可消化的寡糖优选选自β-低聚半乳糖、α-低聚半乳糖和半乳聚糖。根据更优选的实施方案，不可消化的寡糖为β-低聚半乳糖。优选地，不可消化的寡糖包括具有β(1,4)、β(1,3)和/或β(1,6)糖苷键和末端葡萄糖的低聚半乳糖。反式低聚半乳糖例如可以商品名GOS(Domo FrieslandCampina Ingredients)、Bi2muno(Clasado)、Cup-oligo(Nissin Sugar)和Oligomate55(Yakult)获得。
不可消化的寡糖优选包括低聚果糖。在其他情况下，低聚果糖可具有以下名称：例如，低聚果糖(fructopolysaccharide)、低聚果糖(oligofructose)、多聚果糖(polyfructose)、多聚果糖(polyfructan)、菊糖、果聚糖(levan)和果聚糖(fructan)，并且可指包含β-连接的果糖单元的寡糖，其优选通过β(2,1)和/或β(2,6)糖苷键连接，并且优选DP在2和200之间。优选地，低聚果糖含有末端β(2,1)糖苷连接的葡萄糖。优选地，低聚果糖含有至少7个β-连接的果糖单元。在另一优选的实施方案中，使用菊糖。菊糖是一类低聚果糖，其中至少75％的糖苷键是β(2,1)键。通常，菊糖的平均链长为8至60个单糖单元。适用于本发明的组合物中的低聚果糖是市售可得的，商品名为HP(Orafti)。其他合适的来源为Raftilose(Orafti)、Fibrulose和Fibruline(Cosucra)，以及Frutafit和Frutalose(Sensus)。
优选地，本发明的营养组合物包含低聚半乳糖和低聚果糖的混合物。优选地，低聚半乳糖和低聚果糖的混合物以1/99至99/1、更优选1/19至19/1、更优选1/1至19/1、更优选2/1至15/1、更优选5/1至12/1、甚至更优选8/1至10/1的重量比存在，甚至更优选以约9/1的比率存在。当低聚半乳糖具有低的平均DP并且低聚果糖具有相对高的DP时，该重量比是特别有利的。最优选平均DP小于10、优选小于6的低聚半乳糖和平均DP大于7、优选大于11、甚至更优选大于20的低聚果糖的混合物。这样的混合物协同地改善肠道微生物群。
优选地，本发明的营养组合物包含短链低聚果糖和长链低聚果糖的混合物。优选地，短链低聚果糖和长链低聚果糖的混合物以1/99至99/1、更优选1/19至19/1、甚至更优选1/10至19/1、更优选1/5至15/1、更优选1/1至10/1的重量比存在。优选平均DP小于10、优选小于6的短链低聚果糖和平均DP大于7、优选大于11、甚至更优选大于20的低聚果糖的混合物。
本发明的营养组合物包含2.5重量％至20重量％、更优选2.5重量％至15重量％、甚至更优选3.0重量％至10重量％、最优选5.0重量％至7.5重量％的总的不可消化的寡糖，基于营养组合物的干重计。基于100mL的本发明的营养组合物，优选包含0.35重量％至2.5重量％、更优选0.35重量％至2.0重量％、甚至更优选0.4重量％至1.5重量％的总的不可消化的寡糖，基于100mL的营养组合物计。较少量的不可消化的寡糖在促进改善的饮食行为或改善肠道微生物群方面不太有效，而过高的量会导致腹胀和腹部不适的副作用。
婴儿配方物和后续配方物
在本发明的方法或用途中给予的营养组合物选自婴儿配方物或后续配方物。这意味着本发明的营养组合物不是人乳。或者，术语“配方物”意指其涉及人工制造的组合物，或者换言之，它是合成的。因此，在一个实施方案中，营养组合物选自人造的婴儿配方物和人造的后续配方物或者合成的婴儿配方物和合成的后续配方物。在本发明的上下文中，婴儿配方物指的是人工制造的营养组合物，其用于0至约4-6月龄的婴儿，并且用作人乳的替代品。通常，婴儿配方物适于用作唯一的营养来源。这样的配方物也称为起始配方物。用于出生4-6月至出生12月的婴儿的配方物旨在作为开始断奶食用其他食物的婴儿的补充喂养。这样的配方物也称为后续配方物。婴儿配方物和后续配方物受到严格的规定，例如EUCommission Directive 2006/141/EC。
营养组合物包含3至7g脂质/100kcal、优选4至6g脂质/100kcal、更优选4.5至5.5g脂质/100kcal，1.25至5g蛋白质/100kcal、优选1.25至4g蛋白质/100kcal、更优选1.25至3g蛋白质/100kcal、更优选1.25至2.5g蛋白质/100kcal、更优选1.25至2.25g蛋白质/100kcal、甚至更优选1.25至2.1g蛋白质/100kcal、甚至更优选1.6至2.0g蛋白质/100kcal、甚至更优选1.7至2.0g蛋白质/100kcal、甚至更优选1.75至1.95g蛋白质/100kcal以及6至18g可消化的碳水化合物/100kcal、优选8至16g可消化的碳水化合物/100kcal、更优选10至15g可消化的碳水化合物/100kcal。
脂质
在本文中，LA指的是亚油酸和/或酰基链(18:2n6)；ALA指的是α-亚麻酸和/或酰基链(18:3n3)；PUFA指的是多不饱和脂肪酸和/或酰基链；MUFA指的是单不饱和脂肪酸和/或酰基链；LC-PUFA指的是长链多不饱和脂肪酸和/或酰基链，其在脂肪酰基链中包含至少20个碳原子并且具有2个以上不饱和键；DHA指的是二十二碳六烯酸和/或酰基链(22:6,n3)；EPA指的是二十碳五烯酸和/或酰基链(20:5n3)；ARA指的是花生四烯酸和/或酰基链(20:4n6)；DPA指的是二十二碳五烯酸和/或酰基链(22:5n3)。PA涉及棕榈酸和/或酰基链(C16:0)。中链脂肪酸(MCFAs)指的是链长为6、8或10个碳原子的脂肪酸和/或酰基链。
在本发明的方法或用途中给予的营养组合物中的脂质优选包含植物脂质。存在于本发明的方法或用途中的营养组合物中的脂质优选包含PUFA、更优选LC-PUFA，因为LC-PUFA进一步改善婴儿的发育。营养组合物优选包含5重量％至35重量％的PUFA、更优选10重量％至30重量％的PUFA、最优选15重量％至20重量％的PUFA，基于总的脂质计。在一个实施方案中，在用于本发明的方法或用途中的营养组合物中的脂质包含至少10重量％的多不饱和脂肪酸，基于总的脂肪酸计。还优选营养组合物包含MUFA，优选10重量％至80重量％的MUFA、更优选20重量％至70重量％的MUFA、最优选35重量％至55重量％的MUFA，基于总的脂质计。
优选地，LA以足够的量存在以促进健康的生长和发育，然而还要以尽可能低的量存在以防止发生生长或身体发育的不均衡。因此，营养组合物优选包含小于20重量％、优选5重量％至16重量％、更优选10重量％至14.5重量％的LA，基于总的脂质计。优选地，营养组合物包含至少5重量％的LA，基于总的脂质计。营养组合物优选包含350–1400mg LA/100kcal。优选地，ALA以足够的量存在，以促进婴儿健康的生长和发育。因此，营养组合物优选包含至少1.0重量％的ALA，基于总的脂质计。优选地，营养组合物包含至少1.5重量％、更优选至少2.0重量％的ALA，基于总的脂质计。优选地，营养组合物包含小于12.5重量％、更优选小于10.0重量％、最优选小于5.0重量％的ALA。优选地，营养组合物包含重量比为2至20、更优选3至16、更优选4至14、更优选5至12的LA/ALA。
根据本发明，营养组合物优选包含LC-PUFA、更优选n-3 LC-PUFA，因为n-3LC-PUFA促进有利的生长。更优选地，营养组合物包含EPA、DPA和/或DHA，甚至更优选DHA。由于低浓度的DHA、DPA和/或EPA已经是有效的，并且正常的生长和发育是重要的，因此，在营养组合物中，n-3LC-PUFA的含量优选不超过总脂肪酸含量的15重量％、优选不超过10重量％、甚至更优选不超过5重量％。优选地，营养组合物包含至少0.15重量％、优选至少0.35重量％、更优选至少0.75重量％的n-3LC-PUFA，基于脂肪酸含量计。在营养组合物中，DHA的含量优选不超过总的脂肪酸含量的10重量％、优选不超过5重量％。优选地，营养组合物包含至少0.15重量％、优选至少0.35重量％的DHA，基于总的脂肪酸计。
由于n-6脂肪酸、尤其是作为其前体的花生四烯酸(ARA)和LA，抵消了n-3脂肪酸、尤其是作为其前体的DHA和EPA以及ALA，因此，营养组合物包含相对少量的ARA。n-6LC-PUFA、更优选ARA的含量优选不超过5重量％、更优选不超过2.0重量％、更优选不超过0.75重量％、甚至更优选不超过0.5重量％，基于总的脂肪酸计。还可不存在ARA。
蛋白质
优选地，营养组合物中蛋白质的含量为1.25至5g蛋白质/100kcal、优选1.25至4g蛋白质/100kcal、更优选1.25至3g蛋白质/100kcal、更优选1.25至2.5g蛋白质/100kcal、更优选1.25至2.25g蛋白质/100kcal、甚至更优选1.25至2.1g蛋白质/100kcal、甚至更优选1.6至2.1g蛋白质/100kcal、甚至更优选1.6至2.0g蛋白质/100kcal、甚至更优选1.7至2.0g蛋白质/100kcal、甚至更优选1.75至1.95g蛋白质/100kcal。最佳量的蛋白质将有利地影响饮食行为。发酵成分和最佳量的蛋白质的结合对饮食行为和/或能量摄入的自我调节具有进一步改进的效果。应以这样的方式选择蛋白质的来源，以满足对必需氨基酸含量的最低需求，并确保令人满意的生长。因此，优选基于牛乳蛋白(如乳清、酪蛋白及其混合物)的蛋白质来源和基于大豆、马铃薯或豌豆的蛋白质。在使用乳清蛋白的情况下，蛋白质来源优选基于酸乳清或甜乳清、乳清蛋白分离物或其混合物，并且可包括α-乳白蛋白和β-乳球蛋白。更优选地，蛋白质来源基于已从中除去酪蛋白-糖-巨肽(CGMP)的酸乳清或甜乳清。优选地，组合物包含至少3重量％的酪蛋白，基于干重计。优选地，酪蛋白是完整的和/或未水解的。对于本发明，蛋白质包括肽和游离氨基酸。
可消化的碳水化合物
营养组合物优选以上述指定的量包含可消化的碳水化合物。优选的可消化的碳水化合物来源为乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、半乳糖、麦芽糖、淀粉和麦芽糖糊精。乳糖是人乳中存在的主要的可消化的碳水化合物。乳糖有利地具有低的血糖指数。营养组合物优选包含乳糖。营养组合物优选包含可消化的碳水化合物，其中至少35重量％、更优选至少50重量％、更优选至少75重量％、甚至更优选至少90重量％、最优选至少95重量％的可消化的碳水化合物为乳糖。基于干重计，本发明的组合物优选包含至少25重量％、优选至少40重量％的乳糖。
应用
在本发明的方法或用途中，将营养组合物给予婴儿或用于婴儿。在本发明的上下文中，婴儿的年龄为至多12个月。优选地，将营养组合物给予或用于足月婴儿。足月婴儿意指出生时胎龄≥37周至≤42周的婴儿。优选地，将营养组合物给予或用于健康婴儿。优选地，至少在婴儿出生的前2个月期间、优选至少在婴儿出生的前3个月期间、更优选至少在婴儿出生的前4个月期间使用营养组合物。优选地，将营养组合物给予低于6月龄、更优选低于4月龄的婴儿。
在一个实施方案中，本发明的营养组合物对于稍后暴露于致肥胖的(obesogenic)环境，或者换言之，暴露于西式饮食的婴儿特别有利。
致肥胖的环境或致肥胖的饮食或西式饮食具有高热量、高脂肪和高糖。饱和脂肪具有高的脂肪，其具有高的n6/n3脂肪酸比率，并且具有高的胆固醇。通常，饮食的特征是加工肉类、红肉、黄油、高脂肪乳制品、糖和精制谷物的摄入量高。WHO/FAO在日内瓦于2008年11月10-14日举办的专家评议报告—FAO(联合国粮食及农业组织)Food and NutritionPaper 91:Fats and fatty acids in human nutrition，2010年11月印刷，ISBN 978-92-5-106733-8中制定了推荐饮食指南，而西式饮食偏离了该指南。西式饮食有时也称为标准美国饮食(Standard American Diet)。就本发明的目的而言，西餐或者换言之西式饮食的优选特征为：1)超过30％的总热量由脂肪提供，2)其包含至少10重量％的饱和脂肪，基于脂肪的总量计，3)其包含至少0.5重量％的胆固醇，基于总的脂肪计，4)膳食脂肪中脂肪酸的n6/n3比率大于4，并且在改进的定义中，膳食脂肪中脂肪酸的n6/n3比率大于10。
因此，根据本发明的一个实施方案，将营养组合物用于在以后生命中、优选在婴儿大于36月龄时，暴露于致肥胖的环境和/或西式饮食的婴儿。因此，本发明特别适用于在以后生命中具有变肥胖的风险的婴儿。因此，本发明特别适用于在致肥胖的环境中喂养的婴儿。致肥胖的环境是其中人类被廉价、快速、劣质营养的食物和不利于身体活动的建筑环境所包围的环境。
本发明还涉及改进婴儿的能量摄入的自我调节以达到在母乳喂养的婴儿中观察到的能量摄入的自我调节，优选相比于使用不含本文中所定义的发酵成分或者换言之不含本文中所定义的乳酸范围的婴儿配方物或后续配方物喂养的婴儿中的能量摄入的自我调节。在一个优选的实施方案中，改善的饮食行为选自增加的饮食缓慢度、增加的饱腹感反应、降低的食物反应性、最佳的食物享受度和最佳的食欲，更优选增加的饱腹感反应、降低的食物反应性和降低的一般食欲，优选相比于使用不含本文中所定义的发酵成分或者换言之不含本文中所定义的乳酸范围的婴儿配方物或后续配方物喂养的婴儿的饮食速率、饱腹感反应、食物反应性、享受食物的程度和/或食欲水平。
在本发明的一个实施方案中，促进了婴儿变得超重和/或肥胖的风险降低和/或防止婴儿的超重和/或肥胖。更优选地，促进了婴儿在以后生命中变得超重和/或肥胖的风险降低和/或防止婴儿在以后生命中的超重和/或肥胖。更优选地，促进了婴儿儿童期肥胖的风险降低和/或防止婴儿的儿童期肥胖。
实施例
实施例1：与母乳喂养的参照组相比，食用部分发酵的婴儿配方物或对照配方物的婴儿的生命早期生长轨迹和身体组成发育
在一项探索性临床研究中，在健康足月的婴儿中进行3-4个月干预，研究了实验配方物(配方物1)相比于对照配方物(配方物2)的生长和安全性。在一项随机、对照、多中心、双盲、前瞻性的临床试验中，婴儿在28日龄之前入组，并被指定接受两种配方物中的一种直至17周龄。
实验婴儿配方物1是含有0.8g/100mL的重量比为9:1的scGOS(来源GOS)和lcFOS(来源)的不可消化的寡糖的婴儿配方物。在这种婴儿配方物中，基于干重计30％来自LactofidusTM，一种以商品名Gallia出售的市售可得的婴儿配方物。LactofidusTM是一种发酵的乳衍生组合物，通过用嗜热链球菌发酵制备，并且包含短双岐杆菌。采用温和的热处理。婴儿配方物1包含基于干重计约0.33重量％的乳酸+乳酸盐，其中至少95％为L-乳酸+L-乳酸盐。
对照婴儿配方物2为不含scGOS/lcFOS的未发酵的婴儿配方物。
两种配方物的组成在能量和宏量营养素组成上相似(每100mL：66kcal、1.2g蛋白质(重量比为1/1的牛乳清蛋白/酪蛋白)、7.7g可消化的碳水化合物(其中7.6g乳糖)、3.4g脂肪(主要是植物脂肪)。根据婴儿配方物国际指令2006/141/EC，组合物还包含维生素、矿物质、痕量元素和其他微量营养素。
作为参照，将一组在17周龄之前完全母乳喂养的婴儿包括在内。意向治疗(ITT)人群由随机分配至婴儿配方物的所有受试者组成(n＝199，另外100名受试者包括在母乳喂养的参照组中)。ITT人群由94名在实验组中的受试者和105名在对照组中的受试者组成。遵循方案(PP)人群由来自ITT组的所有受试者组成，而没有预定的方案偏差。对于生长数据的分析，PP分析被认为是主要(首要)分析，该人群由145名随机的受试者(实验组71名和对照组74名)和86名母乳喂养的受试者组成。总共75名受试者过早终止了研究，对于实验组n＝22、对于对照组n＝25(在两组之间无显著性差异)以及对于母乳喂养的参照组n＝28。提前终止的原因是受试者具有AE(对于实验组n＝5，对于对照组n＝9，对于母乳喂养组n＝0)、撤回承诺(对于实验组n＝2，对于对照组n＝3，对于母乳喂养组n＝17)、失去随访(对于实验组n＝4，对于对照组n＝1，对于母乳喂养组n＝7)和其他(对于实验组n＝11，对于对照组n＝11，对于母乳喂养组n＝4)。除了对照组中有更多的双胞胎之外，实验组和对照组在基线特征方面没有差异。实验组和对照组在亲本特征方面没有差异。
在干预期间，使用±0.5SD的等效界值，通过对配方物组(遵循方案)之间每日的体重增量进行等效性分析来评估生长，并与母乳喂养的参照组进行比较。此外，每月还监测身高增量。使用参数生长曲线(PGC)模型来测试不同治疗组(treatment arm)中体重增量的等效性。除PGC(参数生长曲线)模型之外，还使用GLM(广义线形模型(ANCOVA))和AMN(任意均值模型)模型来检查模型的正确性。ANCOVA和AMN产生的结果与PGC相似，表明PGC模型的有效性。
结果
将每日体重增量(克/日)计算为“重量差”除以“经过的时间差(difference inelapsed time)”以测试优越性。表1显示了在整个研究期间(从基线至第17周)的体重增量(g/日)。对于对照组2，与母乳喂养的参照组的比较导致统计学上的显著性差异，这是由于对照组体重增量较高(p-值对照相比于母乳喂养0.028)。与用对照配方物2喂养的婴儿相比，或与母乳喂养的参照组相比，用实验配方物1喂养的婴儿随时间没有统计学上的显著性差异。ITT人群的结果与PP人群的结果一致。
表1a：婴儿从基线至第17周的体重增量(g/日)，(PP)
[N]＝分析人群的受试者的数量，[n]＝未缺失的受试者的数量，[Nmiss]＝缺失的受试者的数量。1：两个样本的t-检验。排除10日访问窗口以外的值。如果年龄>135日，则排除访问。[N-n+n-1退出(drop out)]
表1b：婴儿从基线至第17周的体重增量(g/日)，(ITT)
[N]＝分析人群的受试者的数量，[n]＝未缺失的受试者的数量，[Nmiss]＝缺失的受试者的数量。1：两个样本的t-检验。排除10日访问窗口以外的值。如果年龄>135日，则排除访问。[N-n+n-1退出]
在表2中，针对PP人群呈现了PGC模型的结果，其具有研究组之间的体重增量(克/日)差异的对比度估计。证实了实验组1和母乳喂养的参照组之间体重增量的等效性(CI：-0.5161至3.0293，估计为1.2566)(p＝0.2432)，但对于对照组2，没有证实与母乳喂养的等效性(CI：0.7619至4.0966，估计为2.4292)(p＝0.0168)，并且对照组1的体重增量较高。当比较2个配方物组时，所估计的差异的90％的置信区间(CI：-2.9260至0.6442，估计为-1.1409)完全在-0.5*SD和+0.5*SD(等效界值)之间，这意味着所有的比较都证实了实验组1和对照组2之间体重增量(g/日)的等效性(p＝0.2926)。ITT人群的结果与PP人群的结果一致。
表2：研究组之间的体重增量(克/日)差异的对比度估计，PP和ITT
使用混合模型二次曲线(PGC)进行分析，该曲线描述了体重随时间的变化，其中受试者截距和受试者斜率作为随机因素。将在同一地区内少于5名受试者的站点合并。场地效应被视为固定效应。治疗、性别和年龄被视为固定因素。协方差结构被视为“非结构化”。
对于PP组以及ITT组，在实验配方物组1、对照配方物组2和母乳喂养的参照组之间，没有观察到身高增量方面的统计学上的显著性差异。
当分析每日的体重指数(BMI)增量(kg/m2/日)时，将其计算为“BMI差异”除以“经过的时间差”以测试优越性。表3显示了在整个研究期间(从基线至第17周)的BMI增量(kg/m2/日)。对于对照组2，与母乳喂养的参照组的比较导致统计学上的显著性差异，这是因为对照组中BMI增量较高(p-值对照vs母乳喂养0.007)。对于用实验配方物1喂养的婴儿，与用对照配方物2喂养的婴儿相比，或与母乳喂养的参照组相比，随时间变化没有统计学上的显著性差异。ITT人群的结果与PP人群的结果一致，但另外在实验组1中相比于对照配方物组2，减少的BMI增量在统计学上是显著的(p＝0.012)。
表3a：婴儿从基线至第17周的BMI增量(kg/m2/日)，(PP)
[N]＝分析人群的受试者的数量，[n]＝未缺失的受试者的数量，[Nmiss]＝缺失的受试者的数量。
1：两个样本的t-检验。排除10日访问窗口以外的值。对于第1次访问，排除年龄>35日的受试者。如果年龄>135日，则排除访问。
表3b：婴儿从基线至第17周的BMI增量(kg/m2/日)，(ITT)
[N]＝分析人群的受试者的数量，[n]＝未缺失的受试者的数量，[Nmiss]＝缺失的受试者的数量。
1：两个样本的t-检验。排除10日访问窗口以外的值。对于第1次访问，排除年龄>35日的受试者。如果年龄>135日，则排除访问。
在表4中，针对PP-G人群呈现了PGC模型的结果，其具有研究组之间的BMI增量(kg/m2/日)差异的对比度估计。证实了实验组1和母乳喂养的参照组之间BMI增量的等效性(CI：-0.0007至0.0086，估计为0.0039)(p＝0.1639)。对于对照组2，未证实与母乳喂养的等效性(CI：0.0012至0.0097，估计为0.0054)(p＝0.0334)。当比较2个配方物组时，所估计的差异的90％的置信区间(CI：-0.0062至0.0028，估计为-0.0017)完全在-0.5*SD和+0.5*SD(等效界值)之间，这意味着所有的比较都证实了实验组1和对照组2之间BMI增量的等效性(p＝0.5292)。ITT人群的结果与PP人群的结果一致。
表4：研究组之间BMI增量(kg/m2/日)的差异的对比度估计，PP和ITT
使用混合模型二次曲线(PGC)进行分析，该曲线描述了体重随时间的变化，其中受试者截距和受试者斜率作为随机因素。将同一地区内少于5名受试者的站点合并。场地效应被视为固定效应。治疗、性别和年龄被视为固定因素。协方差结构被视为“非结构化”。
没有发酵成分的蛋白质含量为1.8g/100kcal(在本领域中视为低含量)的配方物，没有显示出与母乳喂养的参照组相当的改进的生长轨迹，但在发酵成分的存在下，生长轨迹得到了改善。这些结果表明，食用部分发酵的婴儿配方物的婴儿的生长轨迹和身体组成发育，与母乳喂养的婴儿的生长轨迹和身体组成发育更类似。这些结果表明，食用至少部分发酵的婴儿配方物的婴儿变得超重或肥胖的风险降低。
实施例2：在第17周时，接受实验配方物的婴儿相比于接受对照配方物的婴儿的饮食行为不同
在实施例1的临床研究中，婴儿饮食行为问卷(Llewellyn等人Appetite 2011,57:388-96)是由父母填写的。婴儿饮食行为问卷(BEBQ)是一种经过广泛验证的工具，其已证明能够评估婴儿的饮食行为。BEBQ在以下标度(scale)上生成了得分：食物反应性、食物享受度、饱腹感反应、饮食缓慢度和一般食欲。婴儿饮食行为问卷(BEBQ)有18个问题，答案为5分制(从不、很少、有时、经常、总是)。所述项目用于计算以下标度的分数：食物反应性(6项)、食物享受度(4项)、饱腹感反应(3项)、饮食缓慢度(4项)和一般食欲(1项)。
如预期的那样，在第1次访问(纳入式访问)时，在实验组和对照组之间没有观察到显著性差异。然而，当婴儿为17周龄时，观察到显著性差异，参见表5，并且当与基线进行比较时，还观察到变化，参见表6。与对照组相比，在接受实验配方物的组中，饱腹感反应增加，一般食欲降低，而饮食缓慢度增加，食物反应性降低以及食物享受度减少，但没有表现出显著性差异(Wilcoxon-Mann-Whitney检验)。
当婴儿为17周龄时，当与基线进行比较时，观察到饮食行为的显著性差异。在接受实验配方物的组中，饱腹感反应增加，食物反应性和一般食欲降低。饮食缓慢度增加，食物享受度也降低，但在统计学上不是显著的。
表5：在第17周时，与接受对照配方物的婴儿相比，接受实验配方物的婴儿的BEBQ结果，ITT
等级：1＝从不，2＝很少，3＝有时，4＝经常，5＝总是。[N]＝分析人群的受试者的数量，[n]＝未缺失的受试者的数量，[Nmiss]＝缺失的受试者的数量。*：在第17周时，与对照配方物组相比，P<0.05，Wilcoxon-Mann-Whitney检验
表6：在第17周时，与接受对照配方物的婴儿相比，接受实验配方物的婴儿的BEBQ结果，从基线变化，ITT组
等级：1＝从不，2＝很少，3＝有时，4＝经常，5＝总是。[N]＝分析人群的受试者的数量，[n]＝未缺失的受试者的数量，[Nmiss]＝缺失的受试者的数量，LS平均值：最小二乘平均值，SE：标准误差，*P-值ANCOVA，#P-值Wilcoxon-Mann-Whitney检验，**效应量Cohen’sD，##效应量Cramers V
如Llewellyn等人(Appetite 2011,57:388-96)、Mallan等人(Appetite,2014；82:43-49)和Jaarsveld等人(JAMA Pediatr 2014,168(4):345-350)所示，在实验组中对饮食行为的所有观察到的变化，即使未达到显著性，也表明在以后生命中变得超重或肥胖的风险降低。
关于配方物摄入量的数据还表明在饮食行为(特别是饱腹感反应和一般食欲)与配方物摄入量之间具有相关性。不希望囿于理论，在实验组中观察到的具有较低的体重增量和BMI增量的生长轨迹与在母乳喂养的参照组中的生长轨迹更接近，这可解释为由于改善的饮食行为而导致更好的能量摄入的自我调节。
观察到的对饮食行为和生长轨迹的影响均与母乳喂养的参照组更相似，这进一步表明食用(部分)发酵的婴儿配方物的婴儿在以后生命中变得超重或肥胖的风险降低。
实施例3：食用包含部分发酵的配方物、包含不可消化的寡糖或包含二者的婴儿配方物的婴儿的生命早期生长轨迹和身体组成发育
以下数据显示，对生长轨迹的影响主要是由于存在部分发酵的配方物，并且所存在的不可消化的寡糖影响较小。
进行了如实施例1所述的类似临床试验。在一项随机、多中心、双盲、前瞻性的临床试验中，婴儿在28日龄之前入组，并分配到3个测试组中以接受3种配方物中的一种：
测试组1：部分发酵的婴儿配方物1，其含有不可消化的寡糖(50F+)；每100mL婴儿配方物1包含66kcal，1.35g蛋白质(重量比为1/1的牛乳清蛋白/酪蛋白)、8.2g可消化的碳水化合物(其中5.6g乳糖和2.1g麦芽糖糊精)、3.0g脂肪(主要是植物脂肪)、0.8g包含重量比为9:1的scGOS(来源GOS)和lcFOS(来源)的不可消化的寡糖。在该婴儿配方物中，基于干重计约50重量％衍生自LactofidusTM。婴儿配方物包含基于干重计约0.55重量％的乳酸+乳酸盐，其中至少95％为L(+)-乳酸/乳酸盐。根据婴儿配方物国际指令2006/141/EC，组合物还包含维生素、矿物质、痕量元素和其他微量营养素。
测试组2：部分发酵的婴儿配方物2，其不含不可消化的寡糖(50F-)；与婴儿配方物1相似，但不含不可消化的寡糖scGOS和lcFOS。
测试组3：婴儿配方物3(0F+)；未发酵的婴儿配方物，其含有0.8g包含重量比为9:1的scGOS(来源GOS)和lcFOS(来源)的不可消化的寡糖，其余部分与婴儿配方物1的组成相似。
在统计分析中，已经对感兴趣的比较进行了研究。通过比较测试组3(0F+)和1(50F+)来评估发酵配方物的效果。通过比较测试组3(50F+)和2(50F)来评估加入的不可消化的寡糖的效果。
在总共432名随机受试者中，将16名受试者从全受试者治疗(ATS)人群中排除，因为他们没有食用任何研究产品。一名受试者被诊断患有甲状腺功能减退症，而被认为是不健康的，被错误地随机化并被排除在ITT分析之外。总共276名受试者完成了研究直至17周龄，而155(36％)名受试者过早地退出了研究。完成研究的受试者的数量在各组之间没有明显差异。各组之间退出的原因没有差异。对组1、2和3而言，遵循方案人群分别为79、65和74名受试者。
在基线处，除组1比组2中第一胎出生的婴儿数量更多以外(这被认为是偶然形成的统计学显著性差异，而没有临床相关性)，没有观察到PP干预组的受试者特征(包括性别比)的差异。在治疗组之间的基线人体测量没有统计学上的差异。
结果
在第17周时，PP人群中的平均体重增量(克/日)在含有不可消化的寡糖但不含发酵成分的测试组3中是最高的，在含有发酵成分但不含不可消化的寡糖的测试组2中是最低的。体重增量的中位数显示了相似的模式。另一方面，平均身高增量(mm/日)在组2和3中非常相似，但在组1中更高，参见表7。
表7：对遵循方案组，从研究开始至17周龄，每种配方物的体重增量(克/日)和身高增量(mm/日)
使用与实施例1相似的PGC(参数生长曲线)分析，组3(0F+)与组1(50F+)的体重增量的估计差异为0.15，身高增量差异为-0.05。换言之，在食用含有发酵成分的配方物的组中，体重增量低于在食用不含发酵成分的配方物的组中的体重增量，而在两组中的身高增量相似。在两种配方物中，都存在不可消化的寡糖。
同样地，组2(50F vs 50F+)与组1的体重增量的估计差异为-0.31，身高增量差异为-0.03。换言之，在食用含有发酵成分但不含不可消化的寡糖的配方物的组中，体重增量低于食用含有发酵成分和不可消化的寡糖的配方物的组中的体重增量，并且在两组中的身高增量相似。
在相同的研究中，一组接受与测试组1相同的配方物，唯一的区别是其含有基于组合物的干重计15重量％而不是50重量％的LactofidusTM。15重量％的发酵成分的生长轨迹的结果比50重量％甚至更加有利，在宽范围内显示出有益效果。
对体重增量和身高增量的这些效果表明，身高增加而体重减少，和减少的BMI增量主要是因为食用了部分发酵的配方物，而不是(或者在较小的程度上)因为食用了含有不可消化的寡糖的配方物。这些结果显示，对生长轨迹和身体发育的有益效果主要是由存在的部分发酵的婴儿配方物引起的，而不是由存在的不可消化的寡糖引起的。在该临床研究中，没有包括母乳喂养的参照组或不含发酵成分且不含不可消化的寡糖的对照组，因此，仅可以得出这样的结论：发酵成分降低体重增量并且降低BMI增量的效果，而存在的不可消化的寡糖没有效果或效果较小。

Claims (15)

1.一种促进婴儿的改善的饮食行为和/或改善的能量摄入的自我调节的非治疗性方法，所述方法包括给予一种选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物，其包含3至7g脂质/100kcal、1.25至5g蛋白质/100kcal和6至18g可消化的碳水化合物/100kcal，并且其中所述营养组合物包含由产乳酸菌发酵的成分和基于干重计0.05重量％至1.5重量％的乳酸。
2.根据权利要求1所述的非治疗性方法，其中所述改善的饮食行为选自增加的饮食缓慢度、增加的饱腹感反应、降低的食物反应性、最佳的食物享受度和最佳的食欲，更优选增加的饱腹感反应、降低的食物反应性和降低的一般食欲。
3.包含乳酸的发酵成分在制备选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物中的用途，所述营养组合物用于降低婴儿超重和/或肥胖的风险和/或防止婴儿超重和/或肥胖，其中所述营养组合物包含3至7g脂质/100kcal、1.25至5g蛋白质/100kcal和6至18g可消化的碳水化合物/100kcal，并且其中所述营养组合物包含由产乳酸菌发酵的成分和基于干重计0.05重量％至1.5重量％的乳酸。
4.根据权利要求1或2所述的非治疗性方法或根据权利要求3所述的用途，其中所述营养组合物包含1.6至2.1g蛋白质/100kcal。
5.根据前述权利要求中任一项所述的非治疗性方法或用途，其中所述营养组合物包含基于所述营养组合物的干重计0.25重量％至20重量％的不可消化的寡糖。
6.根据权利要求5所述的非治疗性方法或用途，其中所述不可消化的寡糖选自低聚果糖和低聚半乳糖。
7.根据前述权利要求中任一项所述的非治疗性方法或用途，其中所述产乳酸菌为短双岐杆菌和/或嗜热链球菌。
8.根据前述权利要求中任一项所述的非治疗性方法或用途，其中所述营养组合物包含灭活的产乳酸菌。
9.根据前述权利要求中任一项所述的非治疗性方法或用途，其中所述营养组合物为婴儿配方物。
10.根据前述权利要求中任一项所述的非治疗性方法或用途，其中所述营养组合物包含1.7至2.0g蛋白质/100kcal。
11.根据前述权利要求中任一项所述的非治疗性方法或用途，其中所述营养组合物包含1.75至1.95g蛋白质/100kcal。
12.根据前述权利要求中任一项所述的非治疗性方法或用途，其中所述营养组合物包含基于所述组合物的干重计0.1重量％至0.75重量％的乳酸和乳酸盐。
13.根据前述权利要求中任一项所述的非治疗性方法或用途，其中婴儿在以后生命中暴露于致肥胖的环境和/或西式饮食。
14.一种降低婴儿超重和/或肥胖的风险和/或防止婴儿超重和/或肥胖的方法，所述方法包括给予一种选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物，其包含3至7g脂质/100kcal、1.25至5g蛋白质/100kcal和6至18g可消化的碳水化合物/100kcal，并且其中所述营养组合物包含由产乳酸菌发酵的成分和基于干重计0.05重量％至1.5重量％的乳酸。
15.一种选自婴儿配方物和后续婴儿配方物的营养组合物，其包含3至7g脂质/100kcal、1.25至5g蛋白质/100kcal和6至18g可消化的碳水化合物/100kcal，并且包含由产乳酸菌发酵的成分和基于干重计0.05重量％至1.5重量％的乳酸，并且用于降低婴儿超重和/或肥胖的风险和/或防止婴儿超重和/或肥胖。
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