CN109678811B - 一种氟苯尼考中间体环合物的不对称制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种氟苯尼考中间体环合物的不对称制备方法，采用D‑丝氨酸乙酯、二氯乙腈和对甲砜基溴苯等为主要原料，经环合、还原、氧化、不对称加成和异构化反应等五个步骤制备光学纯的环合物。该方法中不对称加成反应条件温和，于有机溶剂中，在BINOL手性配体‑Ti络合物催化剂的催化下，4‑甲砜基苯溴化镁与(4R)‑2‑(二氯甲基)‑4,5‑二氢‑4‑噁唑甲醛发生加成反应以完成关键步骤，反应收率高，选择性高。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种氟苯尼考中间体环合物的不对称制备方法。
背景技术
氟苯尼考中间体环合物的化学名称：(4R,5R)-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[4-甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇，白色粉末，分子式：C12H13Cl2NO4S。
氟苯尼考是新一代氯霉素类广谱抗生素，在临床医疗及农业上有着广泛的用途。环合物是合成氟苯尼考的关键中间体，目前合成该环合物的主要方法是，以光学纯的D-(+)-苏式-对甲砜基苯丝氨酸乙酯为原料，在醇溶剂中，还原剂的作用下，被还原为甲砜胺；甲砜胺与二氯乙腈在甘油中发生环合反应，得到目标环合物。
D-(+)-苏式-对甲砜基苯丝氨酸乙酯主要由DL-苏式-对甲砜基苯丝氨酸乙酯通过手性拆分得到，该手性拆分对原料、工艺、设备要求高，而且收率不高，制备过程中能源资源大量消耗，效率低，经济性受到折扣(参见专利文献DE2349496，TobikiHisao；GerOffen)。文献报道中有一些研究着力于D-(+)-苏式-对甲砜基苯丝氨酸乙酯或甲砜胺的不对称合成，但对于不对称催化直接制备环合物的报道很少，Wu等运用不对称环氧化方法实现了环合物的合成，产品ee值达到99.9％，该方法必须用到甲基磺酰氯剧毒品，后续处理非常困难，环境友好度极低，且方法的收率不太理想(J.Org.Chem.1997,62,2996-2998)。
随着人们在不对称催化领域的深入研究，不对称催化合成方法被广泛应用于工业生产中，成为提高反应转化率和实现绿色合成的关键技术，因此开展一种氟苯尼考中间体环合物的合成新方法研究，探索氟苯尼考合成新工艺具有深远意义。
由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。这是由无数次试验得到的该制备方法的独创性、较高产率和较短反应时间的不可复制性决定的，其他路线基本无法有较高产率或者能够接受的反应时间。
发明内容
本发明主要是提供一种氟苯尼考中间体环合物的制备方法。该方法步骤清晰，浪费少，产率较高，节省原料，工艺条件要求简单容易实现，设备要求不高，整体较为经济。出于药物制备的需要，现通过结构分析，对形如氟苯尼考中间体环合物的化合物有需求，是进一步制备药物的重要中间体和桥梁，本申请所没有记载的是，围绕如何利用各种原料通过各种路线取试制该化合物，中间必然遇到的问题是成本问题、收率问题、时间问题、反应重复难度问题等，这些问题都困扰着该中间体的制备，成本问题首先是所使用的原料不能太贵，或者太难以取得，如果太贵或者还需要很多步骤获得，则据此制取该中间体是不可能实行的，因为毫无经济价值，收率问题也很重要，如果收率太低则合成路线也没有实际意义，本申请的路线的最终实际收率至少大于40％，实际上收率在可以接受的范围内，在精细操作下收率可以超过50％，有很好的经济性；时间问题也是困扰点，本申请所采取的路线不需要太多的反应时间，尽快操作则总体可以在72h之内完成，满足一般生产要求；反应的可重复性好，本申请的制备路线经历了多人共同进行的百次以上的重复，都保持了既定产率，可以该方法非常实用，应用性质稳定。
本发明的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的：一种氟苯尼考中间体环合物的不对称制备方法，其特征在于，其制备步骤如下。
1)环合步骤：原料A选取D-丝氨酸乙酯I或D-丝氨酸乙酯盐酸盐，原料B选取2,2-二氯甲基亚胺酯，溶剂C选取二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种按任意比例予以混合，碱D组包含甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU；原料A与原料B的摩尔比在1:2至2:1之间，溶剂C的质量是原料A和原料B总质量的至少10-20倍。
将原料A和原料B加入到溶剂C中，从碱D组中选取一种无机或有机碱加入，并保证碱的物质的量过量的情况下，于-55至-5℃之间的温度下，以2-10r/s的转速搅拌反应至少12h，TLC确认转化完全，减压蒸馏去除溶剂，用适量的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除二氯甲烷，即得中间体噁唑啉II，即(4R)-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-4-噁唑甲酸乙酯。
2)还原步骤：溶剂E，由叔丁基甲基醚、乙醚、四氢呋喃、甲醇或乙醇中的一种或几种按任意比例混合而成；还原剂F，选自KBH4、NaBH4或LiAlH4的其中一种；在密闭反应室或通风橱中营造流动的完全氮气气氛，将溶剂E加入到2-10r/s搅拌的四口瓶中，将中间体噁唑啉II加入到搅拌中的四口瓶中，加入还原剂F，于-50℃～-5℃之间的温度下，搅拌反应至少12h，TLC检测反应转化完全，减压蒸馏除去溶剂，用滴定管加入稀盐酸，直至检测到反应体系pH值在6-8之间，用适量的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除二氯甲烷，即得中间体噁唑啉III，即(4R)-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-4-噁唑甲醇；还原剂F的量为保证反应所需的最少量以上的量，所述溶剂E的质量是中间体噁唑啉II质量的至少20-25倍。
3)氧化步骤：溶剂G，由二氯甲烷、氯仿、乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃或二甲基亚砜中的一种或几种按任意比例混合而成；氧化剂H，选自戴斯马丁、TEMPO、MnO2、吡啶三氧化硫络合物/二异丙基乙基胺的组合、二甲基亚砜/草酰氯的组合或二甲基亚砜/三氟乙酸酐组合中的一种，将溶剂G加入到2-10r/s搅拌的四口瓶中，将中间体噁唑啉III加入到搅拌中的四口瓶中，缓慢滴加氧化剂H，滴加完毕后，于-80℃～-10℃之间的温度下保持恒定温度，搅拌反应12h，TLC确认反应完全，反复用去离子水洗涤，并弃去水相，将有机相旋蒸至干，即得油状的中间体噁唑啉IV，即(4R)-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-4-噁唑甲醛；氧化剂H的量为保证反应所需的最少量以上的量，所述溶剂G的质量是中间体噁唑啉III质量的至少20-25倍。
4)不对称加成步骤：溶剂I，由甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚或叔丁基甲基醚中的一种或几种按任意比例混合而成；取干燥干净的史莱克瓶，添加搅拌棒并以2-10r/s的转速搅拌，在搅拌中的史莱克瓶中加入至少20倍重量的溶剂I溶解的BINOL，滴加钛酸四异丙酯，滴加至少20倍重量的溶剂I溶解的4-甲砜基苯溴化镁，在-20℃至0℃下搅拌反应1-2h。
将体系降温至-50℃至-30℃之间，恒定温度，缓慢滴加中间体噁唑啉IV，保持温度继续搅拌反应至少1.5-2.5h，直至TLC测试反应完全。
TLC测试反应完全后，加入适量的5％稀盐酸淬灭反应，减压蒸馏除去全部的溶剂I，用适量的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经适量无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除全部二氯甲烷，即得中间体噁唑啉V，即(R)-[(R)-2-(二氯甲基)-4,5-二氢噁唑-4-基]-[4-(甲砜基)苯基]甲醇。所述的BINOL、钛酸四异丙酯、4-甲砜基苯溴化镁、中间体噁唑啉IV的添加质量比为1:6-10::16-24:12-20。
5)异构化步骤：室温下，于三口瓶中加入中间体噁唑啉V的6-10倍质量的甲醇，添加搅拌棒并以2-10r/s的转速搅拌，在搅拌中再加入中间体噁唑啉V，加热回流搅拌至少18h，减压蒸馏除去大部分甲醇，降温，抽滤，干燥，得环合物，即(4R,5R)-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[4-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇。
优选地，其中步骤(4)中所用的4-甲砜基苯溴化镁的制备方法如下：在密闭反应室或通风橱中营造流动的完全氮气气氛，将50-70份质量的溶剂I加入到2-10r/s搅拌的四口瓶中，保持室温下，四口瓶中缓慢加入1份质量的金属镁，适量的足够起到催化作用的碘，缓慢滴加8-12份质量的对甲砜基溴苯，加热10滴后，微微加热促使反应引发，以最低的加热程度保持反应在微沸状态下继续滴加，直至对甲砜基溴苯滴加完毕，保温反应2-4h，得4-甲砜基苯溴化镁。
前述溶剂、催化剂、氧化剂、还原剂等，优选毒性低，后续处理容易的试剂，如甲醇、甲醇钠、四氢呋喃。
与现有技术相比，本发明的优点在于：1)相对于手性合成，工艺、加热、设备等要求低，避免极低极高温度，而且收率还不低；2)相对于现有的不对称环氧化反应，哪个必须用到甲基磺酰氯剧毒物质，该物质后续非常难处理，这种制备方法是完全不能实际应用的；(3)本发明的方法每一步的转化率都很高，都能在80％以上，而且通过慎重选择，基本没有特别难处理的剧毒物质原料，唯一缺点是多使用低温反应，时间稍长，但是收率和无毒使得本发明方法的实际价值很大。4)格式试剂的应用是重点所在，没有如上自制的格式试剂，本发明的合成效果无法保证，其他方式制得的格式试剂或者购买得到的产品，应用效果未知。5)本发明通过精细操作，以及不对称合成路线的精细选择，体现了极强的发明构思和创造性，取得了良好的制备效果，在现有技术中并无较为类似的公开信息可供借鉴，本发明方案具有独创性。该方法具有步骤清晰，浪费少，产率较高，时间短，节省原料且易于操作的优点。
附图说明
图1是本发明制备得到最终产物的合成过程示意图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的优选实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。本发明可以以许多不同的形式实施，而不应该被理解为限于在此阐述的实施例。相反，提供这些实施例，使得公开将是彻底的和完整的，并且将把本发明的构思充分传达给本领域技术人员，本发明将仅由权利要求来限定。
实施例1
制备步骤具体为：1)环合步骤：原料A选取D-丝氨酸乙酯I，原料B选取2,2-二氯甲基亚胺酯，溶剂C选取二氯甲烷；原料A与原料B的摩尔比为1:1.5，溶剂C的质量是原料A和原料B总质量的16倍；将原料A和原料B加入到溶剂C中，从碱D组中选取乙醇钠加入，并保证碱的物质的量过量的情况下，于-55至-35℃之间的温度下，以2-5r/s的转速搅拌反应至少12h，TLC确认转化完全，减压蒸馏去除甲醇，用适量的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除二氯甲烷，即得中间体噁唑啉II。
2)还原步骤：溶剂E，由叔丁基甲基醚和四氢呋喃体积比1:1混合而成；还原剂F为KBH4；在密闭反应室或通风橱中营造流动的完全氮气气氛，将溶剂E加入到2-5r/s搅拌的四口瓶中，将中间体噁唑啉II加入到搅拌中的四口瓶中，加入还原剂F，于-50℃～-30℃之间的温度下，搅拌反应至少12h，TLC检测反应转化完全，减压蒸馏除去溶剂，用滴定管加入稀盐酸，直至检测到反应体系pH值在6-7之间，用适量的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除二氯甲烷，即得中间体噁唑啉III。
3)氧化步骤：溶剂G选二氯甲烷；氧化剂H选吡啶三氧化硫络合物/二异丙基乙基胺的组合，将溶剂G加入到2-5r/s搅拌的四口瓶中，将中间体噁唑啉III加入到搅拌中的四口瓶中，缓慢滴加氧化剂H，滴加完毕后，于-70℃～-50℃之间的温度下保持恒定温度，搅拌反应12h，TLC确认反应完全，反复用去离子水洗涤，并弃去水相，将有机相旋蒸至干，即得油状的中间体噁唑啉IV。
4)不对称加成步骤：溶剂I由叔丁基甲基醚和四氢呋喃1:1混合而成；取干燥干净的史莱克瓶，添加搅拌棒并以2-5r/s的转速搅拌，在搅拌中的史莱克瓶中加入至少20倍重量的溶剂I溶解的BINOL，滴加钛酸四异丙酯，滴加至少20倍重量的溶剂I溶解的4-甲砜基苯溴化镁，在-20℃至-10℃下搅拌反应1h；将体系降温至-50℃至-40℃之间，恒定温度，缓慢滴加中间体噁唑啉IV，保持温度继续搅拌反应至少1.5h，直至TLC测试反应完全；TLC测试反应完全后，加入适量的5％稀盐酸淬灭反应，减压蒸馏除去全部的溶剂I，用适量的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经适量无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除全部二氯甲烷，即得中间体噁唑啉V；所述的BINOL、钛酸四异丙酯、4-甲砜基苯溴化镁、中间体噁唑啉IV的添加质量比为1:6:16:12。
5)异构化步骤：室温下，于三口瓶中加入中间体噁唑啉V的7倍质量的甲醇，添加搅拌棒并以2-5r/s的转速搅拌，在搅拌中再加入中间体噁唑啉V，加热回流搅拌至少18h，减压蒸馏除去大部分甲醇，降温，抽滤，干燥，得环合物。
实施例2
所述制备步骤具体为：1)环合步骤：原料A选取D-丝氨酸乙酯I，原料B选取2,2-二氯甲基亚胺酯，溶剂C选取四氢呋喃；原料A与原料B的摩尔比为1:1.2，溶剂C的质量是原料A和原料B总质量的至少18倍；将原料A和原料B加入到溶剂C中，从碱D组中选取二异丙基乙基胺加入，并保证碱的物质的量过量的情况下，于-50至-30℃之间的温度下，以4-7r/s的转速搅拌反应至少12h，TLC确认转化完全，减压蒸馏去除甲醇，用适量的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除二氯甲烷，即得中间体噁唑啉II。
2)还原步骤：溶剂E，由叔丁基甲基醚和甲醇体积比1:1混合而成；还原剂F选NaBH4；在密闭反应室或通风橱中营造流动的完全氮气气氛，将溶剂E加入到4-7r/s搅拌的四口瓶中，将中间体噁唑啉II加入到搅拌中的四口瓶中，加入还原剂F，于-45℃～-25℃之间的温度下，搅拌反应至少12h，TLC检测反应转化完全，减压蒸馏除去溶剂，用滴定管加入稀盐酸，直至检测到反应体系pH值在6.5-7.5之间，用适量的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除二氯甲烷，即得中间体噁唑啉III。
3)氧化步骤：溶剂G选四氢呋喃；氧化剂H选二甲基亚砜/草酰氯的组合，将溶剂G加入到4-7r/s搅拌的四口瓶中，将中间体噁唑啉III加入到搅拌中的四口瓶中，缓慢滴加氧化剂H，滴加完毕后，于-65℃～-45℃之间的温度下保持恒定温度，搅拌反应12h，TLC确认反应完全，反复用去离子水洗涤，并弃去水相，将有机相旋蒸至干，即得油状的中间体噁唑啉IV。
4)不对称加成步骤：溶剂I由二甲苯和四氢呋喃体积比1:1混合而成；取干燥干净的史莱克瓶，添加搅拌棒并以4-7r/s的转速搅拌，在搅拌中的史莱克瓶中加入至少20倍重量的溶剂I溶解的BINOL，滴加钛酸四异丙酯，滴加至少20倍重量的溶剂I溶解的4-甲砜基苯溴化镁，在-15℃至-5℃下搅拌反应1.5h；将体系降温至-45℃至-25℃之间，恒定温度，缓慢滴加中间体噁唑啉IV，保持温度继续搅拌反应至少2h，直至TLC测试反应完全；TLC测试反应完全后，加入适量的5％稀盐酸淬灭反应，减压蒸馏除去全部的溶剂I，用适量的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经适量无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除全部二氯甲烷，即得中间体噁唑啉V；所述的BINOL、钛酸四异丙酯、4-甲砜基苯溴化镁、中间体噁唑啉IV的添加质量比为1:8:20:16。
5)异构化步骤：室温下，于三口瓶中加入中间体噁唑啉V的8倍质量的甲醇，添加搅拌棒并以4-7r/s的转速搅拌，在搅拌中再加入中间体噁唑啉V，加热回流搅拌至少20h，减压蒸馏除去大部分甲醇，降温，抽滤，干燥，得环合物。
实施例3
所述制备步骤具体为：1)环合步骤：原料A选取D-丝氨酸乙酯盐酸盐，原料B选取2,2-二氯甲基亚胺酯，溶剂C选取氯仿和异丙醇中体积比1:1混合而成；原料A与原料B的摩尔比为1:1，溶剂C的质量是原料A和原料B总质量的至少20倍；将原料A和原料B加入到溶剂C中，从碱D组中选取三乙胺加入，并保证碱的物质的量过量的情况下，于-45至-25℃之间的温度下，以6-9/s的转速搅拌反应至少12h，TLC确认转化完全，减压蒸馏去除甲醇，用适量的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除二氯甲烷，即得中间体噁唑啉II。
2)还原步骤：溶剂E，由四氢呋喃和甲醇体积比1:1混合而成；还原剂F选LiAlH4；在密闭反应室或通风橱中营造流动的完全氮气气氛，将溶剂E加入到6-9r/s搅拌的四口瓶中，将中间体噁唑啉II加入到搅拌中的四口瓶中，加入还原剂F，于-40℃至-20℃之间的温度下，搅拌反应至少12h，TLC检测反应转化完全，减压蒸馏除去溶剂，用滴定管加入稀盐酸，直至检测到反应体系pH值在7-8之间，用适量的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除二氯甲烷，即得中间体噁唑啉III。
3)氧化步骤：溶剂G由氯仿和二甲基亚砜1:1混合而成；氧化剂H选二甲基亚砜/三氟乙酸酐组合，将溶剂G加入到6-9r/s搅拌的四口瓶中，将中间体噁唑啉III加入到搅拌中的四口瓶中，缓慢滴加氧化剂H，滴加完毕后，于-60℃至-40℃之间的温度下保持恒定温度，搅拌反应12h，TLC确认反应完全，反复用去离子水洗涤，并弃去水相，将有机相旋蒸至干，即得油状的中间体噁唑啉IV。
4)不对称加成步骤：溶剂I，由四氢呋喃和叔丁基甲基醚体积比1:1混合而成；取干燥干净的史莱克瓶，添加搅拌棒并以6-9r/s的转速搅拌，在搅拌中的史莱克瓶中加入至少20倍重量的溶剂I溶解的BINOL，滴加钛酸四异丙酯，滴加至少20倍重量的溶剂I溶解的4-甲砜基苯溴化镁，在-10℃至0℃下搅拌反应2h；将体系降温至-40℃至-20℃之间，恒定温度，缓慢滴加中间体噁唑啉IV，保持温度继续搅拌反应至少2.5h，直至TLC测试反应完全；TLC测试反应完全后，加入适量的5％稀盐酸淬灭反应，减压蒸馏除去全部的溶剂I，用适量的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经适量无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除全部二氯甲烷，即得中间体噁唑啉V；所述的BINOL、钛酸四异丙酯、4-甲砜基苯溴化镁、中间体噁唑啉IV的添加质量比为1:10:24:20。
5)异构化步骤：室温下，于三口瓶中加入中间体噁唑啉V的9倍质量的甲醇，添加搅拌棒并以6-9r/s的转速搅拌，在搅拌中再加入中间体噁唑啉V，加热回流搅拌至少22h，减压蒸馏除去大部分甲醇，降温，抽滤，干燥，得环合物。
实施例4
制备步骤具体为：1)环合步骤：原料A选取D-丝氨酸乙酯I，原料B选取2,2-二氯甲基亚胺酯，溶剂C选取甲醇；原料A与原料B的摩尔比为1:1.5，溶剂C的质量是原料A和原料B总质量的16倍；将原料A和原料B加入到溶剂C中，从碱D组中选取甲醇钠加入，并保证碱的物质的量过量的情况下，于-55至-35℃之间的温度下，以2-5r/s的转速搅拌反应至少12h，TLC确认转化完全，减压蒸馏去除甲醇，用适量的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除二氯甲烷，即得中间体噁唑啉II。
2)还原步骤：溶剂E，由叔丁基甲基醚和四氢呋喃体积比1:1混合而成；还原剂F为KBH4；在密闭反应室或通风橱中营造流动的完全氮气气氛，将溶剂E加入到2-5r/s搅拌的四口瓶中，将中间体噁唑啉II加入到搅拌中的四口瓶中，加入还原剂F，于-50℃～-30℃之间的温度下，搅拌反应至少12h，TLC检测反应转化完全，减压蒸馏除去溶剂，用滴定管加入稀盐酸，直至检测到反应体系pH值在6-7之间，用适量的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除二氯甲烷，即得中间体噁唑啉III。
3)氧化步骤：溶剂G选二氯甲烷；氧化剂H选吡啶三氧化硫络合物/二异丙基乙基胺的组合，将溶剂G加入到2-5r/s搅拌的四口瓶中，将中间体噁唑啉III加入到搅拌中的四口瓶中，缓慢滴加氧化剂H，滴加完毕后，于-70℃～-50℃之间的温度下保持恒定温度，搅拌反应12h，TLC确认反应完全，反复用去离子水洗涤，并弃去水相，将有机相旋蒸至干，即得油状的中间体噁唑啉IV。
4)不对称加成步骤：溶剂I为四氢呋喃；取干燥干净的史莱克瓶，添加搅拌棒并以2-5r/s的转速搅拌，在搅拌中的史莱克瓶中加入至少20倍重量的溶剂I溶解的BINOL，滴加钛酸四异丙酯，滴加至少20倍重量的溶剂I溶解的4-甲砜基苯溴化镁，在-20℃至-10℃下搅拌反应1h；将体系降温至-50℃至-40℃之间，恒定温度，缓慢滴加中间体噁唑啉IV，保持温度继续搅拌反应至少1.5h，直至TLC测试反应完全；TLC测试反应完全后，加入适量的5％稀盐酸淬灭反应，减压蒸馏除去全部的溶剂I，用适量的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经适量无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除全部二氯甲烷，即得中间体噁唑啉V；所述的4-甲砜基苯溴化镁、中间体噁唑啉IV的添加质量比为16:12，合成得到的手性络合物催化剂BINOL-Ti(OiPr)4的用量在中间体噁唑啉IV的摩尔质量的1％-20％之间。4-甲砜基苯溴化镁由对甲砜基溴苯和金属镁在四氢呋喃中制备。
5)异构化步骤：室温下，于三口瓶中加入中间体噁唑啉V的7倍质量的甲醇，添加搅拌棒并以2-5r/s的转速搅拌，在搅拌中再加入中间体噁唑啉V，加热回流搅拌至少18h，减压蒸馏除去大部分甲醇，降温，抽滤，干燥，得环合物。
实施例5
4-甲砜基苯溴化镁、中间体噁唑啉IV的添加质量比为10:8-16，其他同实施例4。
实施例6
所述制备步骤具体为：1)环合步骤：原料A选取D-丝氨酸乙酯盐酸盐，原料B选取2,2-二氯甲基亚胺酯，溶剂C选取甲醇；原料A与原料B的摩尔比为1:1，溶剂C的质量是原料A和原料B总质量的至少20倍；将原料A和原料B加入到溶剂C中，从碱D组中选取三乙胺加入，并保证碱的物质的量过量的情况下，于-45至-25℃之间的温度下，以6-9/s的转速搅拌反应至少12h，TLC确认转化完全，减压蒸馏去除甲醇，每次用100ml的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除二氯甲烷，即得中间体噁唑啉II。2,2-二氯甲基亚胺酯是由2,2-二氯乙腈和甲醇钠预先制得，并分离得到纯品。以原料A计算，收率达到87-89％。
2)还原步骤：溶剂E，由四氢呋喃和甲醇体积比1:1混合而成；还原剂F选NaBH4；在密闭反应室或通风橱中营造流动的完全氮气气氛，将溶剂E加入到6-9r/s搅拌的四口瓶中，将中间体噁唑啉II加入到搅拌中的四口瓶中，加入还原剂F，于-40℃至-20℃之间的温度下，搅拌反应至少12h，TLC检测反应转化完全，减压蒸馏除去溶剂，用滴定管加入稀盐酸，直至检测到反应体系pH值在7-8之间，用100ml每次的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除二氯甲烷，即得中间体噁唑啉III，无色油状物，收率一般高于90％。
3)氧化步骤：溶剂G为二甲基亚砜；氧化剂H选二甲基亚砜/三氟乙酸酐组合，将溶剂G加入到6-9r/s搅拌的四口瓶中，将中间体噁唑啉III加入到搅拌中的四口瓶中，缓慢滴加氧化剂H，滴加完毕后，于-80℃至-70℃之间的温度下保持恒定温度，搅拌反应12h，TLC确认反应完全，反复用去离子水洗涤，并弃去水相，将有机相旋蒸至干，即得油状的中间体噁唑啉IV，收率82％。
4)不对称加成步骤：溶剂I为四氢呋喃；取干燥干净的史莱克瓶，添加搅拌棒并以6-9r/s的转速搅拌，在搅拌中的史莱克瓶中加入至少20倍重量的溶剂I溶解的BINOL，滴加钛酸四异丙酯，滴加至少20倍重量的溶剂I溶解的4-甲砜基苯溴化镁，在-10℃至0℃下搅拌反应2h；将体系降温至-50℃至-30℃之间，恒定温度，缓慢滴加中间体噁唑啉IV，保持温度继续搅拌反应至少2.5h，直至TLC测试反应完全；TLC测试反应完全后，加入适量的5％稀盐酸淬灭反应，减压蒸馏除去全部的溶剂I，用每次100ml的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经适量无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除全部二氯甲烷，即得中间体噁唑啉V；所述的BINOL、钛酸四异丙酯、4-甲砜基苯溴化镁、中间体噁唑啉IV的添加质量比为1:10:24:20。收率85％，80％ee。核磁数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.02(s,1H),5.87(d,J＝4.9Hz,1H),4.92–4.78(m,1H),4.63–4.34(m,3H),3.19(s,3H)。
5)异构化步骤：室温下，于三口瓶中加入中间体噁唑啉V的9倍质量的甲醇，添加搅拌棒并以6-9r/s的转速搅拌，在搅拌中再加入中间体噁唑啉V，加热回流搅拌至少22h，减压蒸馏除去大部分甲醇，降温，抽滤，干燥，得环合物。收率高于97％。
实施例7
一种医药中间体的应用，其具体用前述任意实施例之一制备的环合物用作医药中间体以制备药物，用于其他药物的制备。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
Claims (4)
1.一种氟苯尼考中间体环合物的不对称制备方法，其特征在于：
其制备步骤如下：
1)环合步骤：原料A选取D-丝氨酸乙酯I或D-丝氨酸乙酯盐酸盐，原料B选取2,2-二氯甲基亚胺酯，溶剂C选取二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种按任意比例予以混合，碱D组包含甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU；原料A与原料B的摩尔比在1:2至2:1之间，溶剂C的质量是原料A和原料B总质量的至少10-20倍；
将原料A和原料B加入到溶剂C中，从碱D组中选取一种无机或有机碱加入，并保证碱的物质的量过量的情况下，于-55至-5℃之间的温度下，以2-10r/s的转速搅拌反应至少12h，TLC确认转化完全，减压蒸馏去除溶剂，用适量的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除二氯甲烷，即得中间体噁唑啉II，即(4R)-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-4-噁唑甲酸乙酯；
2)还原步骤：溶剂E，由叔丁基甲基醚、乙醚、四氢呋喃、甲醇或乙醇中的一种或几种按任意比例混合而成；还原剂F，选自KBH4、NaBH4或LiAlH4的其中一种；在密闭反应室或通风橱中营造流动的完全氮气气氛，将溶剂E加入到2-10r/s搅拌的四口瓶中，将中间体噁唑啉II加入到搅拌中的四口瓶中，加入还原剂F，于-50℃～-5℃之间的温度下，搅拌反应至少12h，TLC检测反应转化完全，减压蒸馏除去溶剂，用滴定管加入稀盐酸，直至检测到反应体系pH值在6-8之间，用适量的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除二氯甲烷，即得中间体噁唑啉III，即(4R)-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-4-噁唑甲醇；还原剂F的量为保证反应所需的最少量以上的量，所述溶剂E的质量是中间体噁唑啉II质量的至少20-25倍；
3)氧化步骤：溶剂G，由二氯甲烷、氯仿、乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃或二甲基亚砜中的一种或几种按任意比例混合而成；氧化剂H，选自戴斯马丁、TEMPO、MnO2、吡啶三氧化硫络合物/二异丙基乙基胺的组合、二甲基亚砜/草酰氯的组合或二甲基亚砜/三氟乙酸酐组合中的一种，将溶剂G加入到2-10r/s搅拌的四口瓶中，将中间体噁唑啉III加入到搅拌中的四口瓶中，缓慢滴加氧化剂H，滴加完毕后，于-80℃～-10℃之间的温度下保持恒定温度，搅拌反应12h，TLC确认反应完全，反复用去离子水洗涤，并弃去水相，将有机相旋蒸至干，即得油状的中间体噁唑啉IV，即(4R)-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-4-噁唑甲醛；氧化剂H的量为保证反应所需的最少量以上的量，所述溶剂G的质量是中间体噁唑啉III质量的至少20-25倍；
4)不对称加成步骤：溶剂I，由甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚或叔丁基甲基醚中的一种或几种按任意比例混合而成；取干燥干净的史莱克瓶，添加搅拌棒并以2-10r/s的转速搅拌，在搅拌中的史莱克瓶中加入至少20倍重量的溶剂I溶解的BINOL，滴加钛酸四异丙酯，滴加至少20倍重量的溶剂I溶解的4-甲砜基苯溴化镁，在-20℃至0℃下搅拌反应1-2h；
将体系降温至-50℃至-30℃之间，恒定温度，缓慢滴加中间体噁唑啉IV，保持温度继续搅拌反应至少1.5-2.5h，直至TLC测试反应完全；
TLC测试反应完全后，加入适量的5％稀盐酸淬灭反应，减压蒸馏除去全部的溶剂I，用适量的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经适量无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除全部二氯甲烷，即得中间体噁唑啉V，即(R)-[(R)-2-(二氯甲基)-4,5-二氢噁唑-4-基]-[4-(甲砜基)苯基]甲醇；
所述的BINOL、钛酸四异丙酯、4-甲砜基苯溴化镁、中间体噁唑啉IV的添加质量比为1:6-10::16-24:12-20；
5)异构化步骤：室温下，于三口瓶中加入中间体噁唑啉V的6-10倍质量的甲醇，添加搅拌棒并以2-10r/s的转速搅拌，在搅拌中再加入中间体噁唑啉V，加热回流搅拌至少18h，减压蒸馏除去大部分甲醇，降温，抽滤，干燥，得环合物，即(4R,5R)-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[4-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇；
其中步骤(4)中所用的4-甲砜基苯溴化镁的制备方法如下：
在密闭反应室或通风橱中营造流动的完全氮气气氛，将50-70份质量的溶剂I加入到2-10r/s搅拌的四口瓶中，保持室温下，四口瓶中缓慢加入1份质量的金属镁，适量的足够起到催化作用的碘，缓慢滴加8-12份质量的对甲砜基溴苯，加热10滴后，微微加热促使反应引发，以最低的加热程度保持反应在微沸状态下继续滴加，直至对甲砜基溴苯滴加完毕，保温反应2-4h，得4-甲砜基苯溴化镁。
2.一种如权利要求1所述的氟苯尼考中间体环合物的不对称制备方法，其特征在于：
所述制备步骤具体为：
1)环合步骤：原料A选取D-丝氨酸乙酯I，原料B选取2,2-二氯甲基亚胺酯，溶剂C选取二氯甲烷；原料A与原料B的摩尔比为1:1.5，溶剂C的质量是原料A和原料B总质量的16倍；
将原料A和原料B加入到溶剂C中，从碱D组中选取乙醇钠加入，并保证碱的物质的量过量的情况下，于-55至-35℃之间的温度下，以2-5r/s的转速搅拌反应至少12h，TLC确认转化完全，减压蒸馏去除甲醇，用适量的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除二氯甲烷，即得中间体噁唑啉II；
2)还原步骤：溶剂E，由叔丁基甲基醚和四氢呋喃体积比1:1混合而成；还原剂F为KBH4；在密闭反应室或通风橱中营造流动的完全氮气气氛，将溶剂E加入到2-5r/s搅拌的四口瓶中，将中间体噁唑啉II加入到搅拌中的四口瓶中，加入还原剂F，于-50℃～-30℃之间的温度下，搅拌反应至少12h，TLC检测反应转化完全，减压蒸馏除去溶剂，用滴定管加入稀盐酸，直至检测到反应体系pH值在6-7之间，用适量的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除二氯甲烷，即得中间体噁唑啉III；
3)氧化步骤：溶剂G选二氯甲烷；氧化剂H选吡啶三氧化硫络合物/二异丙基乙基胺的组合，将溶剂G加入到2-5r/s搅拌的四口瓶中，将中间体噁唑啉III加入到搅拌中的四口瓶中，缓慢滴加氧化剂H，滴加完毕后，于-70℃～-50℃之间的温度下保持恒定温度，搅拌反应12h，TLC确认反应完全，反复用去离子水洗涤，并弃去水相，将有机相旋蒸至干，即得油状的中间体噁唑啉IV；
4)不对称加成步骤：溶剂I由叔丁基甲基醚和四氢呋喃1:1混合而成；取干燥干净的史莱克瓶，添加搅拌棒并以2-5r/s的转速搅拌，在搅拌中的史莱克瓶中加入至少20倍重量的溶剂I溶解的BINOL，滴加钛酸四异丙酯，滴加至少20倍重量的溶剂I溶解的4-甲砜基苯溴化镁，在-20℃至-10℃下搅拌反应1h；
将体系降温至-50℃至-40℃之间，恒定温度，缓慢滴加中间体噁唑啉IV，保持温度继续搅拌反应至少1.5h，直至TLC测试反应完全；
TLC测试反应完全后，加入适量的5％稀盐酸淬灭反应，减压蒸馏除去全部的溶剂I，用适量的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经适量无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除全部二氯甲烷，即得中间体噁唑啉V；
所述的BINOL、钛酸四异丙酯、4-甲砜基苯溴化镁、中间体噁唑啉IV的添加质量比为1:6:16:12；
5)异构化步骤：室温下，于三口瓶中加入中间体噁唑啉V的7倍质量的甲醇，添加搅拌棒并以2-5r/s的转速搅拌，在搅拌中再加入中间体噁唑啉V，加热回流搅拌至少18h，减压蒸馏除去大部分甲醇，降温，抽滤，干燥，得环合物。
3.一种如权利要求1所述的氟苯尼考中间体环合物的不对称制备方法，其特征在于：
所述制备步骤具体为：
1)环合步骤：原料A选取D-丝氨酸乙酯I，原料B选取2,2-二氯甲基亚胺酯，溶剂C选取四氢呋喃；原料A与原料B的摩尔比为1:1.2，溶剂C的质量是原料A和原料B总质量的至少18倍；
将原料A和原料B加入到溶剂C中，从碱D组中选取二异丙基乙基胺加入，并保证碱的物质的量过量的情况下，于-50至-30℃之间的温度下，以4-7r/s的转速搅拌反应至少12h，TLC确认转化完全，减压蒸馏去除甲醇，用适量的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除二氯甲烷，即得中间体噁唑啉II；
2)还原步骤：溶剂E，由叔丁基甲基醚和甲醇体积比1:1混合而成；还原剂F选NaBH4；在密闭反应室或通风橱中营造流动的完全氮气气氛，将溶剂E加入到4-7r/s搅拌的四口瓶中，将中间体噁唑啉II加入到搅拌中的四口瓶中，加入还原剂F，于-45℃～-25℃之间的温度下，搅拌反应至少12h，TLC检测反应转化完全，减压蒸馏除去溶剂，用滴定管加入稀盐酸，直至检测到反应体系pH值在6.5-7.5之间，用适量的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除二氯甲烷，即得中间体噁唑啉III；
3)氧化步骤：溶剂G选四氢呋喃；氧化剂H选二甲基亚砜/草酰氯的组合，将溶剂G加入到4-7r/s搅拌的四口瓶中，将中间体噁唑啉III加入到搅拌中的四口瓶中，缓慢滴加氧化剂H，滴加完毕后，于-65℃～-45℃之间的温度下保持恒定温度，搅拌反应12h，TLC确认反应完全，反复用去离子水洗涤，并弃去水相，将有机相旋蒸至干，即得油状的中间体噁唑啉IV；
4)不对称加成步骤：溶剂I由二甲苯和四氢呋喃体积比1:1混合而成；取干燥干净的史莱克瓶，添加搅拌棒并以4-7r/s的转速搅拌，在搅拌中的史莱克瓶中加入至少20倍重量的溶剂I溶解的BINOL，滴加钛酸四异丙酯，滴加至少20倍重量的溶剂I溶解的4-甲砜基苯溴化镁，在-15℃至-5℃下搅拌反应1.5h；
将体系降温至-45℃至-25℃之间，恒定温度，缓慢滴加中间体噁唑啉IV，保持温度继续搅拌反应至少2h，直至TLC测试反应完全；
TLC测试反应完全后，加入适量的5％稀盐酸淬灭反应，减压蒸馏除去全部的溶剂I，用适量的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经适量无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除全部二氯甲烷，即得中间体噁唑啉V；
所述的BINOL、钛酸四异丙酯、4-甲砜基苯溴化镁、中间体噁唑啉IV的添加质量比为1:8:20:16；
5)异构化步骤：室温下，于三口瓶中加入中间体噁唑啉V的8倍质量的甲醇，添加搅拌棒并以4-7r/s的转速搅拌，在搅拌中再加入中间体噁唑啉V，加热回流搅拌至少20h，减压蒸馏除去大部分甲醇，降温，抽滤，干燥，得环合物。
4.一种如权利要求1所述的氟苯尼考中间体环合物的不对称制备方法，其特征在于：
所述制备步骤具体为：
1)环合步骤：原料A选取D-丝氨酸乙酯盐酸盐，原料B选取2,2-二氯甲基亚胺酯，溶剂C选取氯仿和异丙醇中体积比1:1混合而成；原料A与原料B的摩尔比为1:1，溶剂C的质量是原料A和原料B总质量的至少20倍；
将原料A和原料B加入到溶剂C中，从碱D组中选取三乙胺加入，并保证碱的物质的量过量的情况下，于-45至-25℃之间的温度下，以6-9/s的转速搅拌反应至少12h，TLC确认转化完全，减压蒸馏去除甲醇，用适量的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除二氯甲烷，即得中间体噁唑啉II；
2)还原步骤：溶剂E，由四氢呋喃和甲醇体积比1:1混合而成；还原剂F选LiAlH4；在密闭反应室或通风橱中营造流动的完全氮气气氛，将溶剂E加入到6-9r/s搅拌的四口瓶中，将中间体噁唑啉II加入到搅拌中的四口瓶中，加入还原剂F，于-40℃至-20℃之间的温度下，搅拌反应至少12h，TLC检测反应转化完全，减压蒸馏除去溶剂，用滴定管加入稀盐酸，直至检测到反应体系pH值在7-8之间，用适量的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除二氯甲烷，即得中间体噁唑啉III；
3)氧化步骤：溶剂G由氯仿和二甲基亚砜1:1混合而成；氧化剂H选二甲基亚砜/三氟乙酸酐组合，将溶剂G加入到6-9r/s搅拌的四口瓶中，将中间体噁唑啉III加入到搅拌中的四口瓶中，缓慢滴加氧化剂H，滴加完毕后，于-60℃至-40℃之间的温度下保持恒定温度，搅拌反应12h，TLC确认反应完全，反复用去离子水洗涤，并弃去水相，将有机相旋蒸至干，即得油状的中间体噁唑啉IV；
4)不对称加成步骤：溶剂I，由四氢呋喃和叔丁基甲基醚体积比1:1混合而成；取干燥干净的史莱克瓶，添加搅拌棒并以6-9r/s的转速搅拌，在搅拌中的史莱克瓶中加入至少20倍重量的溶剂I溶解的BINOL，滴加钛酸四异丙酯，滴加至少20倍重量的溶剂I溶解的4-甲砜基苯溴化镁，在-10℃至0℃下搅拌反应2h；
将体系降温至-40℃至-20℃之间，恒定温度，缓慢滴加中间体噁唑啉IV，保持温度继续搅拌反应至少2.5h，直至TLC测试反应完全；
TLC测试反应完全后，加入适量的5％稀盐酸淬灭反应，减压蒸馏除去全部的溶剂I，用适量的去离子水和二氯甲烷反复萃取多次，合并有机相，经适量无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除全部二氯甲烷，即得中间体噁唑啉V；
所述的BINOL、钛酸四异丙酯、4-甲砜基苯溴化镁、中间体噁唑啉IV的添加质量比为1:10:24:20；
5)异构化步骤：室温下，于三口瓶中加入中间体噁唑啉V的9倍质量的甲醇，添加搅拌棒并以6-9r/s的转速搅拌，在搅拌中再加入中间体噁唑啉V，加热回流搅拌至少22h，减压蒸馏除去大部分甲醇，降温，抽滤，干燥，得环合物。
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