CN1095719A - 神经保护性3，4-二氢-2(1h)-喹诺酮类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物及其可药用酸加成盐
类，其中R选自F、-CF3、-OCH3、被1—3个氟原子
取代的-O(C1)烷基、被1—5个氟原子取代的-O
(C2)烷基和被1—7个氟原子取代的-O(C3)烷基。
式(I)化合物可用于治疗中风、创伤性脑损伤和中枢
神经系统退行性疾病。
Description
本发明涉及神经保护性的（兴奋性氨基酸受体阻滞）6-[2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-1-羟丙基]-3，4-二氢-2（1H）-喹诺酮类化合物（如下面式Ⅰ所定义）、式Ⅰ化合物的旋光异物体、上述化合物的可药用盐类、含有式Ⅰ化合物的药物组合物以及应用这些化合物治疗下述疾病的方法：中风、癖嗜症、疼痛、癫癎、精神病、创伤性脑损伤（因淹溺、创伤性头部损伤、心动停止、心外科或神经外科手术所引起的）、或CNS退行性疾病，例如阿耳茨海默氏老年痴呆症、多发性梗塞性痴呆症、杭廷顿氏病、艾滋病源性痴呆症、肌萎缩性（脊髓）侧索硬化和帕金森氏病。
谷氨酸盐被认为是人体中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质。业已证明将神经元细胞与过量的谷氨酸盐接触会产生神经中毒的。因此，可以导致释放过量谷氨酸盐的病症（创伤性脑损伤、癫癎、帕金森氏病、阿耳茨海默氏老年痴呆症、局部缺血等）可以导致神经变性。因而可阻滞谷氨酸盐受体的试剂可以预防这些疾病和症状。此兴奋毒素假说和对兴奋性氨基酸受体拮抗剂的潜在利用性在本领域中是公知的，并且已在文献（例如参见：Olney，Drug Dev.Res.，1989，17，299.Meldrum，Clinical Sci.，1985，68，113）中进行过描述。
苄哌酚胺是一种具有式（A）相对立体化学构型的、外消旋的所谓dl-赤式化合物，
该化合物是作为降血压剂市售的，许多类似的同系物也具有这种利用性、参见Carron等的美国专利3，509，164号;Carron等人，Drug Res.，v.21，pp.1992-1999（1971）。苄哌酚胺也已被证实具有抗局部缺血和兴奋性氨基酸受体阻滞活性，参见Gotti等人，J.Pharm.Exp.Therap.，v.247，pp.1211-21（1988）;Carter等人，loc.cit.，pp.1222-32（1988）。也可参见公开的欧洲专利申请322，361号和法国专利2，546，166号。本发明基本上达到的一个目的是发现了具有很好的这种神经保护作用，同时具有低的或不显著的降血压作用的一类化合物。
已经报道，某些结构上相关的1-苯基-3-（4-芳基-4-酰氧哌啶子基）-1-丙醇类化合物可用作镇痛药，参见美国专利3，294，804号;而1-[4-（氨基-和羟基-烷基）苯基]-2-（4-羟基-4-甲苯基哌嗪子基）-1-链烷醇类化合物和链烷酮类化合物也被报道为具有止痛、抗高血压、精神调节或抗炎活性，参见日本公开专利53-02，474号（CA89：43498y;Derwent Abs.14858A）和53-59，675号（CA89：146938w;Derwent Abs.48671A）。
就在最近，在公开了的欧洲专利申请351，282号中已报道了包括式（B）的那些化合物具有神经保护型活性，
其中Ra和Rb各自独立地为氢或（C1-C3）烷基，Rc为苄基、苯氧基、苄氧基或苯氧甲基，而Za是CH2，C（CH3）2或CH2CH2。
1991年11月14日公开的PCT申请91-101470号特别公开了式（C）化合物，
其中
n为0或1;
m为0或从1～6的一个整数;
R、R1和R2各自独立地为氢或（C1-C3）烷基;
R3和R4分别地讲各自为氢，或R3和R4在一起形成亚乙基;
X是氢、（C1-C3）烷氧基或[（C1-C3）烷氧基]羰基;
Y是CH2或氧;而且
Z和Z1各自独立地为氢、（C1-C3）烷基、（C1-C3）烷氧基、氟、氯或溴。
本发明涉及式（Ⅰ）化合物的外消旋混合物和对映异构纯的式（Ⅰ）化合物，及其可药用酸加成盐类，
其中R选自F、-CF3、-OCH3、被1-3个氟原子所取代的-O（C1）烷基、被1-5个氟原子所取代的-O（C2）烷基及被1-7个氟原子所取代的-O（C3）烷基。
本发明的优选化合物是其中R为F、-CF3或-OCH3的式Ⅰ化合物。该分子的1-羟丙基中心部分的优选立体化学构型为
并可描述为（1S·，2S·）或（1R·，2R·）。
本发明进一步涉及包含式Ⅰ化合物的药物组合物，也涉及用式Ⅰ化合物治疗下列疾病的方法：中风、癖嗜症、疼痛、癫癎、精神病、因淹溺、创伤性头部损伤、心动停止、心外科或神经外科手术而引起的创伤性脑损伤、或CNS退行性疾病，例如阿耳茨海默氏老年痴呆症、多发性梗塞性痴呆症、杭廷顿氏病、艾滋病源性痴呆症、肌萎缩性（脊髓）侧索硬化和帕金森氏病。本发明化合物及其可药用盐类因口服时具有出人意料的效果而在所述方法中特别有用。
术语“可药用酸加成盐类”是意指包括（但决非限制于）这样一些盐类：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、扁桃酸盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、马来酸盐和琥珀酸盐类。这些盐类通常是通过将以游离碱形式存在的式Ⅰ化合物与适宜的酸（通常为1摩尔当量）在溶剂中反应进行制备。那些不直接沉淀出的盐类一般是通过浓缩溶剂和/或加入非溶剂进行分离。
应该注意到式Ⅰ化合物在链烷醇上具有一个不对称的C-1碳原子并在C-2碳原子上具有第二个不对称中心。这些化合物可被拆分为具有相等但相反的平面偏振光旋光度的旋光异构体，这对于有机化学领域中的普通技术人员来讲是显而易见的。例如，所有这些化合物均可通过分级结晶它们与一种光学活性酸所形成的非对映异构加成盐类进行可能的拆分，见示例如下。所说醇类也可通过用色谱法拆分或分级结晶其酯类或氨基甲酸乙酯类化合物进行可能的拆分，上述酯类是通过将所说醇类与以活化形式存在的光学活性酸类或与光学活性异氰酸酯类化合物进行反应而衍生得到的。因此，本发明不应理解为限制于本发明化合物的外消旋形式，而是包括它们的单独的异构体。
具有上面所定义的式Ⅰ的本发明化合物是容易制备的。合成本发明化合物所需的起始原料和试剂可以容易地获得，或者买到，或者根据文献方法或者通过类似于下面制备例中所示例的方法得到。
这里所用的术语“反应惰性溶剂”是指任何不与起始原料、试剂、中间体或产品以对于所期望产品的反应或产率产生不利影响的方式发生反应的溶剂。
产物母体酮类一般是通过用一种适当取代了的哌啶衍生物对一种适当取代了的2-卤代、2-烷基磺酰氧基-或2-芳基磺酰氧基-1-链烷酮进行亲核取代来加以制备的，例如，
其中X典型地是氯、溴、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，而且R的定义如上所述。此反应一般在亲核取代典型的条件下进行。在两种反应剂的可获得性相同时，可基本上使用摩尔当量;尽管当其中一种反应剂是更易于获得的，但通常优选使用过量的另一种反应剂，以使此双分子反应在较短时间内完成。此反应通常在至少1摩尔当量的碱，即哌啶衍生物本身（如果它易于获得的话）的存在下进行的，而更通常的是在碱强度与亲核性的哌啶的碱强度至少相当的三级胺的存在下进行的;并且在反应惰性溶剂（如醇）的存在下进行。如果需要，此反应通过加入最高达1摩尔当量或更多量的碘化物盐（例如NaI、KI）进行催化。温度不是关键性的，但一般使用稍微升高了的温度以使反应在较短时间内完成，但并不是高至导致过分分解。温度在50-120℃范围内一般是令人满意的。方便地可将反应混合物的回流温度当作反应温度。
所得的酮中间体类可以在质子性溶剂（例如甲醇或乙醇）中，一般在温度为约15～45℃的范围内，通过用NaBH4（通常过量）的习用还原法转化为相应的醇类。
具有通式Ⅰ的最终化合物可以通过本领域已知的习用的方法，将它从它的游离碱的形式转化为可药用盐的形式。例如，甲磺酸盐的生成就是一种典型的方法，而且是如下进行的：具有式Ⅰ的化合物的游离碱在甲醇中与甲磺酸进行混合，除掉溶剂并将残余物用乙醇/乙醚研制，得到的甲磺酸盐或者为晶体或者为固体。
上述描述的式Ⅰ化合物可以被分离为纯的对映体，它们具有在光学活性中心或者为1S，2S或1R，2R的绝对立体化学构型。典型的拆分技术通过下列方法进行说明，其中R为F的式Ⅰ化合物被分离成它的两种对映体。以其游离碱形式存在的对映体混合物在大量的甲基乙基酮中与（S）-（+）-扁桃酸或（R）-（-）-扁桃酸进行混合。当使用（S）-（+）-扁桃酸时，分离出1R，2R异构体，而当使用（R）-（-）-扁桃酸时则分离出1S，2S异构体。将混合物进行回流，并过滤以除掉任何不溶性的颗粒。然后将混合物浓缩至原来体积的1/4，并将其冷却至室温。通过过滤分离出所得的晶体。所得晶体可以通过在甲基乙基酮中重结晶进一步加以纯化。四次以上的重结晶得到分别为纯的对映体。对映异构纯的式Ⅰ化合物的扁桃酸盐通过将其在饱和碳酸钠的溶剂中搅拌转化为它的游离碱形式。然后通过上面所描述的方法将式Ⅰ化合物的对映异构纯游离碱转化为其甲磺酸盐的形式。
该类式Ⅰ化合物具有选择性的神经保护活性，（基于它们阻滞兴奋性氨基酸受体的能力），同时一般具有较低的或不显著的降血压活性。该类化合物的神经保护和兴奋性氨基酸拮抗剂活性可按照已知的体外方法进行测定，例如Shalaby、Chenard、Prochniak和Butler，J.Pharm.Exp.Ther.，1992，260，p.926。出生17天的胎大鼠（CD，Charles River）海马细胞在PRIMARIA培养板（Falcon Co.，Lincoln Park，New Jersey，USA）上，在含有培养基（含有2mM谷氨酰胺、21mM葡萄糖、青霉素/链霉素[各为5000单位]、10%胎牛[1-7天]和马血清[1-21天]的含非必需氨基酸的最低必需培养基（Minimum Essential Medium））的血清中培养2-3周。这些细胞或者以每孔含有800，000个细胞的密度接种于96孔的微滴度平板上，或者以每孔250，000个细胞的密度接种于24孔的培养板上。培养物在含有5%CO2和95%空气的加湿的CO2组织培养温孵箱中在37℃下生长。非神经元细胞的繁殖通过向6-8天的培养物中加入20μM尿核甙和20μM5-氟-2-脱氧尿核甙（Sigma Chemical Co.，St.Louis，Missouri）加以控制。培养基每2-3天用新鲜材料加以更换。
自最初平皿接种2-3周后评价培养物的谷氨酸盐毒性。移去培养基，并用对照的盐溶液（CSS）（NaCl（120mM）;KCl（5.4mM）;MgCl2（0.8mM）;CaCl2（1.8mM））;葡萄糖（15mM）和HEPES（25mM，pH7.4）洗涤两次。然后将培养物与各种浓度的谷氨酸盐接触15分钟（37℃）。这种温孵之后，将培养物用不含谷氨酸盐的CSS洗涤三次，并用无血清的新鲜培养基洗涤两次，然后将培养物在不含血清的培养基中培养20-24小时。在与谷氨酸盐接触前2分钟和接触15分钟期间加入化合物。在某些实验中，在谷氨酸盐接触后的不同时间和接下来的20-24小时内加入药物。
细胞活力通常是在兴奋性毒素接触后20-24小时通过测定胞液酶乳酸脱氢酶（LDH）的活性加以评价。LDH活性是从96孔微滴度平板的每一孔的培养基中进行测定的。将50μl培养样品加入到含有1.32mM丙酮酸钠和2.9mM NADH的等体积的磷酸钠缓冲剂（0.1M，pH7.4）中。在96孔中每一孔中的全部反应混合物在340nm的吸光度是通过一台自动分光光度微滴度平板读数器（Molecular Devices;Menlo Park，California）每5秒钟监测一次，共监测2分钟来进行的。吸光率是通过非（negative）动力学分析，按照Wroblewski等人的方法（见Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，vol.90，p.210，1955），使用IBM SOFTmax程序（version 1.01;Molecular Devices）自动地进行计算，并作为LDH活性的指数。
神经元成活力的形态学评价是使用相差显微镜进行测定的。96孔培养板不能产生好的相差图象，因此使用在24孔平板上培养的细胞进行上述测定。从数量上而言两种培养平皿接种对于谷氨酸盐毒性具有同样的敏感性，并在接触0.1～1.0mM谷氨酸盐后24小时显示出2-3倍LDH活性的增加。
卤吡醇是从Research Biochemicals Inc.（Natick，Massachusetts）购到的。马和胎牛血清是从Hyclone（Logan，Utah）购得的。培养基、谷氨酰胺和青霉素/链霉素是从Gibco Co.（Grand Island，New York）购得的。
神经毒性是通过测定谷氨酸盐接触20～24小时后存在于培养基中的LDH的活性进行定量的。培养基中LDH的活性与神经元的破坏和变性相关。因为LDH的实际水平因不同培养物而变化，所以通常数据表达为与同一培养板中经缓冲剂处理过的一对孔相关。为获得经谷氨酸盐和化合物处理过的培养物的LDH活性指数，将对照培养物的LDH值从上述处理过的各组的LDH值中减去。对每一实验，药物处理数据表达为由1mM谷氨酸盐（或NMDA）而诱导的LDH增加的百分数。逆转50%因兴奋性毒素类而诱导的LDH增加所需的NMDA拮抗剂的浓度（IC50）的计算是使用三个独立试验汇合的结果的对数概率分析进行的。不同的处理组是使用双尾测验加以比较的。
化合物的口服活性的有效水平是很重要的，这有许多原因，包括：所允许的较宽范围的治疗形式;治疗慢性紊乱（例如帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、杭廷顿氏病等）长期所需的连续剂量的实施;以及避免由于口服活性低而需用较高剂量化合物而导致的可能的副作用。式（Ⅰ）化合物可用已知方法（例如Mehta，Ticku，Life Sciences，1990，46，第37-42页和Schmidt，Bubser，Pharmacology，Biochemistry and Behavior，1989，32，第621-623页）测定其体内活性。
雄性CD大鼠（得到时为150～170g）用大约6天的时间熟悉动物环境，并在实验前禁食18-24小时。每个箱子中装3只动物，并放在实验室中。对动物给药试验化合物（皮下或口服），紧接着再给卤吡醇（1mg/Kg，皮下给药）。典型地是，化合物的每一剂量均用6只动物进行实验，同时设一组只给了卤吡醇的6只动物组成的对照组。30分钟以后，将每只大鼠均放于一平面上，并将其前爪放于一高出平面10cm的直径为1cm的杆上。大鼠从杆上撤回前爪的潜伏期是僵住症的一个尺度。观察动物最多达30秒。对于任何在此期间没有反应的动物，在30秒时停止试验，并对此动物给一测试分为30分。实验人员是不知道试验化合物的剂量的。使用Kruskall-Wallis试验用非参数法分析数据。用概率分析计算ED50值。
所不期望的降血压活性也可以通过已知方法测定，例如，根据如上所述的Carron等人的方法。
这种选择性的神经保护和兴奋性氨基酸阻滞活性使该类化合物在治疗下列疾病时具有有价值的应用：中风、创伤性脑损伤和退行性CNS（中枢神经系统）疾病，例如阿耳茨海默氏老年痴呆症、肌萎缩性（脊髓）侧索硬化、帕金森氏病和杭廷顿氏病等，而没有同时引起血压过分下降的显著趋势。在用神经保护性用量的式（Ⅰ）化合物系统治疗这些疾病时，典型的剂量（单一或分批剂量）约为0.02～10mg/Kg/天（对于体重为50Kg的典型的人体为1-500mg/天），而不管给药途径如何。当然，依照具体化合物和个别疾病的具体性质，主管医生所开处方的剂量也可超出这个范围。口服给药途径是优选的。但是，如果病人不能吞咽，或者口服吸收受到损害，那么优选的给药途径是非肠道给药（皮下注射、肌内注射、静脉注射）。
本发明化合物一般是以含有至少一种式（Ⅰ）化合物的药物组合物的形式，与可药用载体或稀释剂一起给药。这些组合物一般用习用方式用固体或液体载体或稀释剂，以适于所期望的给药方式制成制剂：对于口服给药，以片剂、硬或软明胶胶囊、悬浮液、粒剂、粉剂等形式;对于非肠道给药，以注射液或悬浮液等形式;而对于局部给药，以溶液、洗剂、软膏剂、油膏等形式给药。
本发明通过下列实施例加以说明，但并不限于其细节。
所有非水反应为方便和增加产率起见，均在氮气氛中进行。所有非质子溶剂均购置无水的（Aldrich Sure-Seal）或根据习用方法进行干燥。
实施例1
6-[2S-（4-羟基-4-（4-三氟甲基苯基）哌啶子基）-1S-羟丙基]-3，4-二氢-2（1H）-喹诺酮甲磺酸盐
将4-羟基-4-（4-三氟甲基苯基）哌啶（2.0g，8.16毫摩尔）、6-（2-氯丙酰基）-3，4-二氢-2（1H）-喹诺酮（1.93g，8.12毫摩尔）和三乙胺（2.3ml，16.5毫摩尔）的混合物在乙醇（15ml）中回流过夜（18小时）。将反应浓缩，并将褐色残余物用75ml水和75ml乙醚搅拌1.5小时。收集所形成的褐色固体6-[2S·-（4-羟基-4-（4-三氟甲基苯基）哌啶子基）-1S·-丙酰基]-3，4-二氢-2（1H）-喹诺酮，用乙醚洗并在空气中干燥（2.45g，67%）。产品的纯度足以直接用于下一步反应。从乙醇/二氯甲烷/乙醚中重结晶的样品为奶油色的，mp：201.5-202.5℃。元素分析计算值
C24H25F3N2O3：C，64.57;H，5.64;N，6.27.实测值：C，64.13;H，5.65;N，6.16.
将硼氢化钠（0.17g，4.49毫摩尔）部分溶于乙醇（50ml）中，并搅拌15分钟。加入6-[2S·-（4-羟基-4-（4-三氟甲基苯基）哌啶子基）-1S·-丙酰基]-3，4-二氢-2（1H）-喹诺酮（2.0g，4.48毫摩尔）在乙醇（200ml）中的溶液，并将上述溶液搅拌2小时。此时加入另一份硼氢化钠（0.17g），并在此后4小时再加入相同量的硼氢化钠。连续搅拌过夜。加入水（50ml），并将反应混合物浓缩为褐色泡沫状物。加入水（100ml）和乙醚（100ml），在剧烈搅拌30分钟期间形成一种固体。收集该固体，并用水洗，然后用乙醚洗，在空气中干燥（1.33g，66%）。产品经乙醇重结晶进一步加以纯化（0.72g，奶油色固体）。甲磺酸盐的制备是用0.5g6-[2S·-（4-羟基-4-（4-三氟甲基-苯基）哌啶子基）-1S·-羟丙基]-3，4-二氢-2（1H）-喹诺酮和甲磺酸（0.072ml，1.11毫摩尔）在甲醇（15ml）中进行的。除掉溶剂，残余物用乙醇/乙醚研制得到0.594g灰白色固体，mp：237-238℃。元素分析计算值
C24H27F3N2O3·CH4SO3·0.25H2O：C，54.69;H，5.78;N，5.10，实测值：C，54.72;H，5.73;N，4.96.
实施例2
6-[2S·-（4-羟基-4-（4-甲氧苯基）哌啶子基）-1S·-羟丙基]-3，4-二氢-2（1H）-喹诺酮甲磺酸盐
将4-羟基-4-（4-甲氧苯基）哌啶（2.1g，10.13毫摩尔）、6-（2-氯丙酰基）-3，4-二氢-2（1H）-喹诺酮（2.40g，10.1毫摩尔）和三乙胺（2.9ml，20.8毫摩尔）的混合物在乙醇（75ml）中回流过夜（18小时）。在冷却下，2.35g（57%）6-[2S·-（4-羟基-4-（4-甲氧苯基）哌啶子基）-1S·-丙酰基]-3，4-二氢-2（1H）-喹诺酮沉淀为褐色固体，它适于下一步反应使用。由乙醇/二氯甲烷中重结晶出的样品为橙褐色针状结晶，mp：193.5-197℃。元素分析计算值
C24H28N2O4·0.75H2O：
C，68.31;H，7.05;N，6.64.实测值：C，68.18;H，6.70;N，6.58.
将硼氢化钠（0.19g，5.02毫摩尔）部分溶于乙醇（50ml）中，并搅拌15分钟。加入6-[2S·-（4-羟基-4-（4-甲氧苯基）哌啶子基）-1S·-丙酰基]-3，4-二氢-2（1H）-喹诺酮（2.0g，4.9毫摩尔）在乙醇（200ml）中的溶液，并将该溶液搅拌2小时。此时再加入硼氢化钠（0.17g），并在4小时后再加入相同量的硼氢化钠。连续搅拌过夜。收集在反应过程中沉淀出的产品，并用水和乙醚彻底洗涤。在空气中干燥后得到1.51g（75%）褐色固体状产品。此物经乙醇重结晶得到的二次产品，重1.16g。甲磺酸盐的制备用0.5g 6-[2S·-（4-羟基-4-（4-甲氧苯基）哌啶子基）-1S·-羟丙基]-3，4-二氢-2（1H）-喹诺酮和甲磺酸（0.079ml，1.22毫摩尔）在甲醇（20ml）中进行。除掉溶剂，将残余物用乙醇/乙醚研制得到0.40g白色固体，mp：212-213℃。元素分析计算值
C24H30N2O4·CH4SO3：C，59.27;H，6.76;N，5.53.实测值：C，59.19;H，6.51;N，5.42.
实施例3
6-[2S·-（4-羟基-4-（4-氟苯基）哌啶子基）-1S·-羟丙基]-3，4-二氢-2（1H）-喹诺酮甲磺酸盐
将4-羟基-4-（4-氟苯基）哌啶（41.8g，214毫摩尔）、6-（2-氯丙酰基）-3，4-二氢-2（1H）-喹诺酮（50.8g，214毫摩尔）和三乙胺（60ml，430毫摩尔）在乙醇（1200ml）中回流18小时。将反应冷却至60℃，并过滤除去褐色残余物。除掉溶剂，残余物用500ml水和500ml乙醚剧烈搅拌。收集所形成的固体，并用水和乙醚彻底洗涤，然后在空气中干燥得到59.4g（70%）6-[2S·-（4-羟基-4-（4-氟苯基）哌啶子基）-1S·-丙酰基]-3，4-二氢-2（1H）-喹诺酮，此褐色固体适于进行下一步反应使用。从二氯甲烷/乙醚中重结晶的样品为褐色固体，mp：191-192.5℃。元素分析计算值
C23H25FN2O3·0.5H2O：C，68.13;H，6.46;N，6.91.实测值：C，68.48;H，6.24;N，6.87.
接下来的反应在并排排列的烧瓶中进行四次，合并的反应物一起进行后处理。将硼氢化钠（5.67g，150毫摩尔）部分溶于乙醇（475ml）中，并搅拌15分钟。加入6-[2S·-（4-羟基-4-（4-氟苯基）哌啶子基）-1S·-丙酰基）-3，4-二氢-2（1H）-喹诺酮（14.85g，37.5毫摩尔）在乙醇（700ml）中的溶液和700ml漂洗液，并将该溶液搅拌23小时。收集在四个反应期间沉淀出的产品，在空气中干燥得到31.6g（58%）产品，该褐色固体适于制备甲磺酸盐。甲磺酸盐的制备是用1.0g6-[2S·-（4-羟基-4-（4-氟苯基）哌啶子基）-1S·-羟丙基]-3，4-二氢-2（1H）-喹诺酮和甲磺酸（0.163ml，2.51毫摩尔）在甲醇（30ml）中进行的。除掉溶剂，残余物经乙醇/水重结晶得到0.94g浅褐色固体，mp：251-252℃。元素分析计算值：
C23H27FN2O3·CH4SO3：C，58.28;H，6.32;N，5.66.
实测值：C，58.36;H，5.99;N，5.59.
实施例4
6-[2R-（4-羟基-4-（4-氟苯基）哌啶子基）-1R-羟丙基]-3，4-二氢-2（1H）-喹诺酮甲磺酸盐
将6-[2R-（4-羟基-4-（4-氟苯基）哌啶子基）-1S·-羟丙基]-3，4-二氢-2（1H）-喹诺酮（18.0g，45.2毫摩尔）和（S）-（+）-扁桃酸（6.88g，45.2毫摩尔）合并置于甲基乙基酮（7升）中。将混合物加热至回流，过滤除掉不溶的颗粒。将溶液浓缩至1800ml，并使之冷却至室温，放置过夜。收集橙一白色晶体，用乙醚彻底洗涤，并干燥得到14.6g晶体。这些晶体再用甲基乙基酮重结晶5次，得到4.16g6-[2R-（4-羟基-4-（4-氟苯基）哌啶子基）-1R-羟丙基]-3，4-二氢-2（1H）-喹诺酮（+）扁桃酸盐，为浅褐色针状结晶，mp：224-224.5℃;
[α]D＝-12.6°（c＝0.285甲醇-）。元素分析计算值：C23H27FN2O3·C8H8O3：C，67.62;H，6.41;N，5.09.
实测值：C，67.39;H，6.02;N，5.08.
6-[2R-（4-羟基-4-（4-氟苯基）哌啶子基）-1R-羟丙基]-3，4-二氢-2（1H）-喹诺酮游离碱是用上述扁桃酸盐（4.06g，7.24毫摩尔）通过与饱和碳酸氢钠（500ml）一起搅拌而制得的。该游离碱直接从混合物中滤出，用水洗并在空气中干燥。产量为2.91g（99%）的浅褐色固体，
mp243-244℃;[α]D＝-44.6°（c＝0.280 甲醇）
元素分析计算值：C23H27FN2O3：C，69.33;H，6.83;N，7.03.实测值：C，68.95;H，6.55;N，6.96.
6-[2R-（4-羟基-4-（4-氟苯基）哌啶子基）-1R-羟丙基]-3，4-二氢-2（1H）-喹诺酮甲磺酸盐是用上述游离碱（2.81g，7.05毫摩尔）和甲磺酸（0.458ml，7.06毫摩尔）在甲醇（100ml）中进行制备的。除掉溶剂，残余物经95%乙醇重结晶得到3.10g（89%，两次）甲磺酸盐，为褐色固体，mp：249.5-250℃。
[α]D＝-49.7°（c＝0.290 甲醇）。元素分析计算值：C23H27FN2O3·CH4SO3：C，58.28;H，6.32;N，5.66.实测值：C，58.10;H，6.26;N，5.93.
实施例5
6-[2S-（4-羟基-4-（4-氟苯基）哌啶子基）-1S-羟丙基]-3，4-二氢-2（1H）-喹诺酮甲磺酸盐
该标题化合物是从6-[2S·-（4-羟基-4-（4-氟苯基）哌啶子基）-1S·-羟丙基]-3，4-二氢-2（1H）-喹诺酮出发，用实施例4所述方法进行制备的，只是用（R）-（-）-扁桃酸取代了手性酸。游离碱、（-）-扁桃酸盐和甲磺酸盐均具有与实施例4所述相应化合物相同的物理性质，除具体的旋光度为相反的符号外。下面列出了这三个产品及其相应旋光度。
（-）-扁桃酸盐 [α]D＝+14.9°（c＝0.290甲醇）
游离碱 [α]D＝+45.9°（c＝0.275甲醇）
甲磺酸盐 [α]D＝+50.2°（c＝0.285甲醇）
制备例1
1-苄氧羰基-4-哌啶酮
将4-哌啶酮盐酸盐水合物（50.0g，325毫摩尔）和碳酸氢钾（181.9g，1.82mol）混合于由乙酸乙酯（750ml）和水（75ml）组成的两相混合物中。向搅拌着的混合物中，在10分钟内逐滴加入氯甲酸苄酯（49ml，343毫摩尔）。将混合物搅拌2.5小时，然后用水（700ml）稀释，并进行相分离。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机相，浓缩得到浅黄色油状物（76.75g，100%）。此物是分析纯的，不经进一步处理即适于进行进一步的转化。元素分析计算值
C13H15NO3：C，66.94;H，6.48;N，6.00.实测值：C，66.67;H，6.48;N，5.90.
制备例2
6-（2-氯丙酰基）-3，4-二氢-2（1H）-喹诺酮
将氯化铝（109g，817毫摩尔）在二硫化碳（600ml）中制成浆状物，加入2-氯丙酰氯（16.8ml，173.07毫摩尔）。向此混合物中加入3，4-二氢-2（1H）-喹诺酮（20.0g，135.89毫摩尔，J.Amer.Chem.Soc.，1944，66，1442）。将混合物回流4小时，冷却，倾出二硫化碳并抛弃掉。该淡红色残余物用冰水小心地骤冷，使产品固化。收集固体，用水彻底洗涤，抽干后在真空下干燥。产品重31.37g（97%）。
mp：205-206℃。元素分析计算值：C12H12CINO2：C，60.64;H，5.09;N，5.89.实测值：C，60.20;H，4.89;N，5.78.
制备例3
4-羟基-4-（4-三氟甲基苯基）哌啶
将溶于乙醚（5ml）中的4-溴三氟甲苯（6.05ml，43.21毫摩尔）在10分钟内逐滴加入到镁屑（1.25g，51.42毫摩尔）中。该混合物温和地放热，变成红一褐色，在搅拌1.5小时的期间形成格氏试剂。用冰冷却混合物，在10分钟期间向反应中逐滴加入1-苄氧基羰基-4-哌啶（10.0g，42.87毫摩尔，溶于50ml乙醚中）。使反应温热至室温并搅拌过夜。该混合物用饱和氯化铵使反应停止，并进行相分离。水层进一步用乙醚萃取。合并的有机相用水和盐水洗，用硫酸镁干燥，并浓缩。残余物在硅胶（3×6英寸，30%乙酸乙酯/己烷）上用闪式色谱法纯化，得到1-苄氧羰基-4-羟基-4-（4-三氟甲基苯基）哌啶，该橙色油状产品放置时固化（12.48g，77%）。此物适于进行下一步反应使用。从乙醚/己烷中重结晶得到的样品，mp：102-102.5℃。元素分析计算值
C20H20F3NO3：C，63.32;H，5.31;N，3.69.实测值：C，63.25;H，5.27;N，3.71.
将1-苄氧羰基-4-羟基-4-（4-三氟甲基苯基）-哌啶（12.3g，32.4毫摩尔）、乙醇（150ml）和10%的钯/炭（1.4g）的混合物在帕尔装置（Parr apparatus）中进行氢化（初始氢气压力为48psi）。在2.5小时后，用硅藻土将混合物过滤，并浓缩。残余物用乙醚/己烷研制，得到4.98g（63%）4-羟基-4-（4-三氟甲基苯基）-哌啶，为白色固体，mp：130.5-132℃。元素分析计算值
C12H14F3NO·0.25H2O：C，57.71;H，5.85;N，5.61.实测值：C，57.91;H，5.77;N，5.54.
制备例4
4-羟基-4-（4-甲氧苯基）-哌啶
该标题产物用类似于制备例3中的方法，从4-溴苯甲醚出发进行制备。得到的1-苄氧羰基-4-羟基-4-（4-甲氧苯基）-哌啶的产率为31%，从乙醚/己烷中重结晶的样品为白色固体，mp：96-97.5℃。元素分析计算值：C20H23NO4：C，70.36;H，6.79;N，4.10。实测值：C，70.26;H，6.28;N，4.01。经乙醚/己烷研制后所得到的4-羟基-4-（4-甲氧苯基）-哌啶为白色固体，产率80%，mp：120-122℃。元素分析计算值
C12H17NO2·0.25H2O：C，68.06;H，8.33;N，6.61.
实测值：C，67.86;H，8.21;N，6.48.
制备例5
4-羟基-4-（4-氟苯基）-哌啶
该标题产物用类似于制备例3的方法，从4-溴氟苯出发进行制备。所得到的1-苄氧羰基-4-羟基-4-（4-氟-苯基）-哌啶的产率为82%，经乙醚/己烷重结晶后的样品为白色固体，mp：86-87℃。元素分析计算值C19H20FNO3·0.25H2O：C，68.35;H，6.19;N，4.20。实测值：C，68.69;H，6.01;N，4.26。经乙醚/己烷研制后所得到的4-羟基-4-（4-氟苯基）-哌啶为白色固体，产率99%，是一种商品。
Claims (20)
1、一种式Ⅰ化合物及其可药用盐类，
其中R选自F、CF3、-OCH3、被1-3个氟原子取代的-O(C1)烷基、被1-5个氟原子取代的-O(C2)烷基和被1-7个氟原子取代的-O(C3)烷基。
2、权利要求1的一种化合物或其可药用盐，其中R为F。
3、权利要求2的一种化合物或其可药用盐，其绝对立体化学构型为1R，2R。
4、权利要求2的一种化合物或其可药用盐，其绝对立体化学构型为1S，2S。
5、权利要求1的一种化合物或其可药用盐，其中R为-OCH3。
6、权利要求5的一种化合物或其可药用盐，其绝对立体化学构型为1R，2R。
7、权利要求5的一种化合物或其可药用盐，其绝对立体化学构型为1S，2S。
8、权利要求1的一种化合物或其可药用盐，其中R为-CF3。
9、权利要求8的一种化合物或其可药用盐，其绝对立体化学构型为1R，2R。
10、权利要求8的一种化合物或其可药用盐，其绝对立体化学构型为1S，2S。
11、权利要求1的一种化合物或其可药用盐，其中R为-OCF3。
12、权利要求11的一种化合物或其可药用盐，其绝对立体化学构型为1R，2R。
13、权利要求11的一种化合物或其可药用盐，其绝对立体化学构型为1S，2S。
14、一种药物组合物，它含有一定量的权利要求1的一种化合物或其可药用盐，以及可药用稀释剂或载体。
15、一种治疗哺乳动物的中风、创伤性脑损伤或中枢神经系统退行性疾病的方法，它包含对所说哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
16、根据权利要求15的方法，其中化合物或其可药用盐是通过口服给药。
17、根据权利要求15的方法，其中化合物或其可药用盐是非肠道给药的。
18、根据权利要求15的方法，其中中枢神经系统退行性疾病是帕金森氏病、杭廷顿氏病、阿耳茨海默氏病或肌萎缩性（脊髓）侧索硬化。
19、根据权利要求15的方法，其中所治疗的是创伤性脑损伤。
20、根据权利要求15方法，其中所治疗的是中风。
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