CN109575008B - Fxr受体激动剂 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，R1、R2、R3、M1、M2、Q、L、环A、环B、m如说明书及权利要求书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法、药物制剂及在用于制备治疗和/或预防由FXR受体介导的非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤等相关疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及FXR受体激动剂、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体，含有这些化合物的药物制剂，以及该化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体在制备治疗和/或预防由FXR受体介导的非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤等相关疾病的药物中的用途。
背景技术
FXR受体(法尼醇X受体)属于配体激活转录因子核受体家族成员，具有典型的核受体结构，即氨基末端高度保守的DNA结合区(DBD)、羧基末端配体结合区(LBD)、氨基末端配体非依赖性转录激活功能区(AF1)、羧基末端配体依赖性转录激活功能区(AF2)和脚链区。FXR可与视黄醇类X受体(RXR)形成异二聚体，当配体与FXR的LBD区域结合后，FXR构象可发生改变，DNA的结合区结合到靶基因启动子的FXR反应元件(IR-1)上面，释放辅抑制因子(如NCOR)，招募了辅激活因子，从而发挥转录调控作用。
FXR在多个器官组织中均有表达，包括脂肪组织、肝脏、胃肠道、肾脏等，其中肝脏中表达量最为丰富。FXR信号通路，可直接或间接调节多个下游基因的表达，如BSEP、SHP、CYP7A1、FGFR4、OSTα/β、SREBP-1C等基因，进而调节多种代谢途径，如：甘油三酯、胆固醇、血糖及能量稳定性代谢胆酸的代谢，具有治疗癌症、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、代谢紊乱、炎症等疾病的功能。通过抑制胆酸的合成、结合及转运，调节其代谢，是体内胆酸平衡的主要调节者。
部分天然胆酸类化合物可激动FXR受体，如鹅去氧胆酸(CDCA)、脱氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)及牛磺酸和这些胆酸的甘氨酸结合物。除去天然的化合物，目前国际上研发的FXR激动剂可主要分为两大类，一类是甾体类，以Intercept公司的奥贝胆酸为代表(obeticholic acid，OCA)，于2016年5月份批准原发性胆管性肝硬化适应症，针对非酒精性脂肪肝炎适应症，处于临床III期，该类产品在临床研发期间有皮肤瘙痒等不良反应；另一类是新型分子实体，早期研发的化合物如GW4604(WO2000/037077)，虽然具有较强的激动活性，但其对光不稳定且生物利用度较低。另外，Phenex公司研发的PX-104(WO2011020615A1)已转让给Gilead公司，目前处于临床II期研究阶段。
另有Gilead公司研发的GS-9674和Novartis研发的LJN-452均处于临床II期，适应症为原发性胆管性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪肝炎，结构未知。
Tully等人公开了一类FXR激动剂(参见专利申请WO2012087519A1)，并具体公开了化合物30-70。
但是，目前依然希望能够开发出高效、低毒、且稳定性较好的新型FXR受体激动剂。
发明内容
本发明提供具有新型分子结构的化合物，其可有效激动FXR受体，提升BSEP及SHP基因表达水平，同时有效抑制CYP7A1基因的表达。另外，为了达到更好的治疗效果的目的，更好的满足市场需求，还希望能够提供高效、低毒、且稳定性较好的FXR受体激动剂。
具体而言，本发明的目的在于提供一种新型结构的FXR受体激动剂，其具有很好的药效，为FXR受体激动剂用于治疗非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、肝纤维化、原发性胆管性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤提供了可能性。
本发明的其他目的在于提供上述FXR受体激动剂的制备方法。
本发明的另一目的在于提供上述FXR受体激动剂在制备用于预防和/或治疗非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤的药物中的用途。
本发明人为了实现上述目的持续悉心研究，结果发现下述通式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体可有效激动FXR受体，从而完成了本发明。
具体而言，本发明涉及下述技术方案：
方案1、通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
R1选自6-14元芳基、5-14元杂芳基或3-14元杂环基，其中，每个基团被1-3个P取代；P独立的选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基、羧基、3-8元环烷基、3-8元环烷基C1-6烷基、3-8元杂环基或3-8元杂环基C1-6烷基；
R2选自3-8元环烷基、3-8元环烷基C1-6烷基、3-8元杂环基或3-8元杂环基C1-6烷基；
每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或羧基C1-6烷氧基；
环A选自6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基或3-14元环烷基；
环B选自6-12元稠环基或6-12元螺环基；
L选自C1-6亚烷基，所述C1-6亚烷基中任一碳原子任选被杂原子或基团所替代，所述的杂原子或基团独立的选自N、NR4、O、S、CO、SO或SO2；R4选自氢原子、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
M1、M2分别独立的选自N、NR5、O、S或CR6R7；R5、R6、R7分别独立的选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
Q选自NH、O或S；
m选自0-3的整数。
方案2、如方案1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
环B选自6-12元稠环基或6-12元螺环基，所述稠环基不包括
所述螺环基与环A、Q相连接的位点位于螺环基的同一个环上。
方案3、如方案1-2任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
环B选自6-12元稠环基或6-12元螺环基，所述稠环基或螺环基与环A、Q相连接的位点位于稠环基或螺环基的同一个环上。
方案4、如方案1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
R1选自6-8元单环芳基、5-7元单环杂芳基、5-8元单环杂环基，其中，每个基团被1-3个P取代；每个P独立的选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基羰基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基、羧基、3-6元单环环烷基或3-6元单环环烷基C1-4烷基；
R2选自3-6元单环环烷基、3-6元单环环烷基C1-4烷基、3-6元单环杂环基或3-6元单环杂环基C1-4烷基；
每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基酰氨基、C1-4烷基氨酰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基或羧基C1-4烷氧基；
环A选自6-8元单环芳基、8-12元稠环芳基、6-8元单环杂芳基、8-12元稠环杂芳基、6-8元单环杂环基、8-12元稠环杂环基、6-8元单环环烷基或8-12元稠环环烷基；
环B选自6-12元饱和稠杂环基、6-12元部分饱和稠杂环基、6-12元饱和螺杂环基或6-12元部分饱和螺杂环基，所述稠杂环基不包括
所述螺杂环基与环A、Q相连接的位点位于螺杂环基的同一个环上；所述稠杂环基或螺杂环基中的杂原子选自N、NH、O、S、SO或SO2；
L选自C1-4亚烷基，所述C1-4亚烷基中任一碳原子任选被杂原子或基团所替代，所述的杂原子或基团独立的选自N、NR4、O、S、CO、SO或SO2；
R4选自氢原子、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基；
M1、M2分别独立的选自N、NR5、O、S或CR6R7；R5、R6、R7分别独立的选自氢原子、卤素原子、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Q选自NH、O或S；
m选自1-3的整数。
方案5、如方案1-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
环A选自8-10元稠环芳基、8-10元稠环杂芳基、8-10元部分饱和稠环杂环基或8-10元部分饱和稠环环烷基；
环B选自6-10元饱和稠杂环基或7-10元饱和螺杂环基，所述稠杂环基不包括
所述螺杂环基与环A、Q相连接的位点位于螺杂环基的同一个环上；所述稠杂环基或螺杂环基中含有1-2个N、NH、O、S、SO或SO2；
R1选自苯基或5-7元单环杂芳基；
L选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-NH-、-CH2-CO-、-CH2-SO-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-NH-或-CH2-CO-NH-；优选-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-NH-或-CH2-CO-；
M1、M2分别独立的选自N、NH、O或S。
方案6、如方案1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
R1选自苯基或5-6元单环杂芳基，其中，每个基团被1-3个P取代；P选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基、羧基、3-6元单环饱和环烷基或3-6元单环饱和环烷基C1-4烷基；
R2选自3-6元单环饱和环烷基或3-6元单环饱和环烷基C1-4烷基；
每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
环A选自9-10元稠环芳基或9-10元含1-2个杂原子的稠环杂芳基，所述杂原子独立选自N、O或S；
环B选自含1-2个N或NH的6-10元饱和稠杂环基或7-10元饱和螺杂环基,所述稠杂环基不包括
所述螺杂环基与环A、Q相连接的位点位于螺杂环基的同一个环上；
L选自-CH2-或-CH2-CH2-；
M1、M2分别独立的选自N、NH、O或S；
Q选自NH、O或S；
m选自1、2或3。
方案7、如方案1-6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
R1选自苯基或5-6元单环杂芳基，其中，每个基团被1-3个P取代；P选自甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氟原子、氯原子、溴原子、硝基、氨基、羟基、环丙基、环丁基、环丙基甲基或环丙基乙基；
R2选自环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丁基甲基或环戊基甲基；
每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、氨基甲基、羟基甲基、羧基甲基、甲氨基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
环A选自9-10元稠环芳基或9-10元含1-2个杂原子的稠环杂芳基，所述杂原子独立选自N、O或S；
环B选自含1-2个N或NH的6-10元饱和稠杂环基或7-8元饱和螺杂环基；所述稠杂环基或螺杂环基与环A、Q相连接的位点位于稠杂环基或螺杂环基的同一个环上；
L选自-CH2-；
m选自1或2。
方案8、如方案1,2,3,4,5,6或7所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体
环A选自萘基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或苯并吡喃基；
环B选自含1-2个N或NH的6-10元饱和稠杂环基或7-8元饱和螺杂环基；所述所述稠杂环基或螺杂环基与环A、Q相连接的位点位于稠杂环基或螺杂环基的同一个环上。
方案9、如方案1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
R1选自苯基或5-6元单环杂芳基，其中，每个基团被1-3个P取代；P选自甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氟原子、氯原子、溴原子、硝基、氨基、羟基、环丙基、环丁基、环丙基甲基或环丙基乙基；
R2选自环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丁基甲基或环戊基甲基；
每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、氨基甲基、羟基甲基、羧基甲基、甲氨基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
环A选自萘基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或苯并吡喃基；
环B选自
L选自-CH2-；
m选自1或2。
方案10、如方案1-9任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
R1选自苯基或5-6元单环杂芳基，其中，每个基团被1-3个P取代；P选自甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氟原子、氯原子、溴原子、硝基、氨基、羟基、环丙基、环丁基、环丙基甲基或环丙基乙基；
R2选自环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丁基甲基或环戊基甲基；
每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、氨基甲基、羟基甲基、羧基甲基、甲氨基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
环A选自：
环B选自
L选自-CH2-；
m选自1或2。
方案11、如方案1-10任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中所述化合物选自：
方案12、一种药物组合物，其含有方案1-11任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，与一种或多种药用载体和/或稀释剂。
方案13、如方案1-11任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体在制备用于治疗和/或预防FXR介导的疾病及相关疾病的用途，所述的疾病包括动脉粥样硬化、胆汁酸紊乱、原发性硬化性胆管炎、胆固醇结石、纤维化相关疾病、脂肪肝、肝硬化、肝炎、肝脏衰竭、胆汁郁积、胆结石病、心肌梗塞、中风、血栓、I型或II型糖尿病的临床并发症、过度增殖性疾病和炎性肠道疾病。
方案14、如方案13所述的用途，其中，所述疾病选自酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、原发性胆管性肝硬化、慢性肝炎、非病毒性肝炎、酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝炎、良性肝内胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积、肝外胆汁郁积病症、药物诱导的胆汁淤积、妊娠性胆汁淤积、与肠胃营养相关的胆汁淤积、肝外胆汁郁积病症、高胆固醇血症、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、及其临床显性长期糖尿病的其他观察到的结果、肝细胞癌、结肠腺瘤、息肉病、结肠腺癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌和其他形式的胃肠道和肝脏肿瘤性疾病。
本发明的部分化合物
发明详述
本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基或1,2-二甲基丙基等。
本发明所述的“C1-4烷基”表示直链或支链的含有1-4个碳原子的烷基，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、或1,1-二甲基乙基等。
本发明所述的“C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基”，是指以C1-6烷基-O-、C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷基-C(O)-O-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-NH-SO2-、(C1-6烷基)2-N-SO2-、C1-6烷基-SO2-NH-、C1-6烷基-SO2-O-、C1-6烷基-C(O)-NH-、C1-6烷基-NH-C(O)-方式形成的基团，其中“C1-6烷基”的定义如前文所述。
本发明所述的“C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基磺酰氧基、C1-4烷基酰氨基、C1-4烷基氨酰基”，是指以C1-4烷基-O-、C1-4烷基-NH-、(C1-4烷基)2-N-、C1-4烷基-S-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-C(O)-O-、C1-4烷基-SO2-、C1-4烷基-NH-SO2-、(C1-4烷基)2-N-SO2-、C1-4烷基-SO2-NH-、C1-4烷基-SO2-O-、C1-4烷基-C(O)-NH-、C1-4烷基-NH-C(O)-方式形成的基团，其中“C1-4烷基”的定义如前文所述。
本发明所述的“卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基”，是指一至多个，例如1～4个、1～3个、1～2个卤素原子、羟基、羧基、氨基、C1-6烷氧基分别取代C1-6烷基、C1-6烷氧基中的氢原子所形成的基团。
本发明所述的“卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、羧基C1-4烷氧基”，是指一至多个，例如1～4个、1～3个、1～2个卤素原子、羟基、氨基、C1-4烷氧基、羧基分别取代C1-4烷基、C1-4烷氧基中的氢原子所形成的基团。
“3-14元环烷基”，是指含有3-14个环原子的饱和或部分饱和的单环或稠环化合物除去一个氢原子得到的基团，包括例如“3-6元单环环烷基”、“4-7元环烷基”、“4-6元单环环烷基”、“5-6元单环环烷基”、“6-8元单环环烷基”、“8-12元稠环环烷基”、“8-10元稠环环烷基”、“9-10元稠环环烷基”等。具体可以为“3-6元饱和环烷基”、“3-6元部分饱和环烷基”、“3-6元单环饱和环烷基”、“5-6元饱和环烷基”、“5-6元部分饱和环烷基”、“5-6元单环部分饱和环烷基”、“8-10元饱和环烷基稠环环烷基”、“8-10元部分饱和稠环环烷基”、“9-10元部分饱和稠环环烷基”等。实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、十氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基、1,2-二氢萘基。
“3-14元杂环基”是指含有3-14个环原子、且含有至少一个杂原子(例如1、2、3、4或5个杂原子)的饱和或部分饱和的单环杂环化合物除去一个氢原子得到的基团。所述的杂原子选自N、NH、O、S、CO、SO或SO2。包括例如“3-12元杂环基”、“3-10元杂环基”、“3-8元杂环基”、“3-6元单环杂环基”、“3-4元单环杂环基”、“3-4元单环饱和杂环基”、“4-14元杂环基”、“4-12元杂环基”、“4-10元杂环基”、“4-8元杂环基”、“4-6元单环杂环基”、“5-14元杂环基”、“5-12元杂环基”、“5-10元杂环基”、“5-8元杂环基”、“5-6元单环饱和杂环基”、“6-14元杂环基”、“6-12元杂环基”、“6-10元杂环基”、“6-8元单环杂环基”、“6-10元稠杂环基”、“7-14元稠环杂环基”、“7-12元稠环杂环基”、“7-10元稠环杂环基”、“7-8元单环杂环基”、“8-14元稠环杂环基”、“8-12元稠环杂环基”、“8-10元稠环杂环基”、“8-10元部分饱和稠环杂环基”、“8-9元稠环杂环基”、“8-9元饱和稠环杂环基”、“9-14元稠环杂环基”、“9-12元稠环杂环基”、“9-10元稠环杂环基”、“9-10元部分饱和稠环杂环基”等。具体可以为：“含1-2个N、O和/或S原子的6-8元杂环基”、“含1-2个N、O和/或S原子的8-12元饱和杂环基”、“含1-2个N、O和/或S原子的5-6元饱和杂环基”、“含1-2个N、O和/或S原子的9-10元部分饱和稠环杂环基”、“含1-2个N、O和/或S原子的8-10元部分饱和稠杂环基”。3-14元部分饱和单环杂环基，是指含有双键、杂原子的环状基团。3-14元饱和单杂环基，是指全部为饱和键的含有杂原子的环状基团。具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、2H-1,2-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基、2,5-二氢噻吩基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,2,3,4-四氢吡啶基、2,3,4,5-四氢吡啶基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并1,4-二氧杂环己烯基、苯并1,3-二氧杂环己烯基、苯并四氢吡啶基、苯并二氢噁嗪基、苯并四氢吡嗪基或1,2,3,4-四氢喹唑啉基等。
本发明所述的“3-8元环烷基C1-6烷基、3-8元杂环基C1-6烷基”，是指3-8元环烷基、3-8元杂环基”取代C1-6烷基中的氢原子所形成的基团。
本发明所述的“3-6元单环环烷基C1-4烷基、3-6元单环杂环基C1-4烷基”，是指3-6元单环环烷基、3-6元单环杂环基”取代C1-4烷基中的氢原子所形成的基团。
本发明所述的“6-12元稠环基”是指两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子(即共用一个键)连接起来形成的稠环结构。包括：饱和或部分饱和的6-12元稠杂环基，饱和或部分饱和的6-12元稠环烷基，6-12元稠环芳基。
本发明所述的“6-12元稠杂环基”，是指两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子(即共用一个键)连接起来形成的至少含有一个杂原子的6-14个环原子的饱和或部分饱和的稠环结构，所述的杂原子选自N、NH、S、O、SO和/或SO2；包括例如“6-11元稠杂环基”、“6-10元稠杂环基”、“7-10元稠杂环基”、“9-10元稠杂环基”、“6-10元含氮稠杂环基”等。具体实例包括但不仅限于：3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷、2-氮杂双环[4.1.0]庚烷、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷、3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷、3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯、八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪、八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶、八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶、八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪、十氢-2,6-萘、四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2-二氢喹喔啉基、十氢喹啉、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、1,3-二氢异苯并呋喃基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、色满基、4H-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪、吩噻嗪等，优选为3-氮杂双环[3.2.0]庚烷、2-氮杂双环[4.1.0]庚烷、十氢喹啉。
本发明所述“6-14元芳基”是指含有6-14个环碳原子的不饱和的环状芳香基团，包括单环芳基和稠环芳基，所述的“单环芳基”是指单环芳香性基团；所述的“稠环芳基”是指两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的具有芳香性的基团。本发明所述的“6-14元芳基”包括例如“6-10元芳基”、“8-12元稠环芳基”、“8-10元稠环芳基”、“6-8元单环芳基”、“9-10元稠环芳基”等，优选包括但不限于苯基、萘基、蒽基等。
本发明所述“5-14元杂芳基”是指含有5-14个环碳原子且至少一个杂原子或基团的不饱和的环状芳香基团，包括单环杂芳基和稠环杂芳基，所述的杂原子或基团包括氮、氧、硫、CO、SO或SO2；所述杂原子或基团的个数优选1-4个，进一步优选1-3个，更进一步优选1-2个。包括例如“5-12元杂芳基”、“5-10元杂芳基”、“5-8元单环杂芳基”、“5-7元单环杂芳基”、“5-6元单环杂芳基”、“6-14元杂芳基”、“6-12元杂芳基”、“6-10元杂芳基”、“6-8元单环杂芳基”、“7-14元杂芳基”、“7-12元杂芳基”、“7-10元杂芳基”、“7-8元单环杂芳基”、“8-14元稠环杂芳基”、“8-12元稠环杂芳基”、“8-10元稠换杂芳基”、“8-9元稠换杂芳基”、“9-14元稠换杂芳基”、“9-10元稠环杂芳基”、“10-12元稠环杂芳基”，，具体可以为“含1～3个O、S和/或N的5-8元单环杂芳基”、“含1～2个O、S和/或N的5-7元杂芳基”、“含1～3个O、S和/或N的5-6元杂芳基”、“含1-2个N、O和/或S原子的8-10元稠环杂芳基”、“含1-2个N、O和/或S原子的9-10元稠环杂芳基”。具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮、4-吡啶酮、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、苯并噻唑基、异苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基等。
本发明所述的“6-12元螺杂环基”，是指至少有两个环共享一个原子形成的至少含有一个杂原子的6-12个环原子的饱和或部分饱和的螺环结构，所述的杂原子选自N、NH、S、O、SO和/或SO2等。包括例如“6-10元螺杂环基”、“7-11元螺杂环基”、“7-11元含氮螺杂环基”、“7-10元螺杂环基”、“7-9元螺杂环基”、“7-8元螺杂环基”等。其实例包括但不仅限于：
本发明所述的“C1-6亚烷基”是指是指直链含1-6个碳原子的烷烃去除两个不在同一碳原子上的氢所衍生的基团，包括“C1-5亚烷基”、“C1-4亚烷基”、“C1-3亚烷基”、“C1-2亚烷基”，具体实例包括但不限于：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-等。
本发明所述的“C1-6亚烷基中任一碳原子任选被杂原子或基团所替代”是指“C1-6亚烷基”中的任意一个碳原子可以任选被一个杂原子或基团所替代，可以是C1-6亚烷基中的碳原子未被任何杂原子或基团所替代；也可以是C1-6亚烷基中的一个碳原子被一个杂原子或基团所替代；也可以是C1-6亚烷基中的任意两个碳原子被相同或不同的两个杂原子或基团所替代；也可以是C1-6亚烷基中的任意多个碳原子被相应的相同或不同的多个杂原子或基团所替代；所述的杂原子或基团选自N、NH、O、CO、S、SO或SO2。
本发明所述的“C1-4亚烷基任选被1-2个杂原子或基团所替代”是指，C1-4亚烷基的碳原子未被替代，或者C1-4亚烷基中的任意1个碳原子被1个杂原子或基团所替代，或者C1-4亚烷基中的任意2个碳原子被2个杂原子或基团所替代。
本发明所述的“部分饱和”是指相关基团至少包含一个双键或一个三键。
本发明所述“稠杂环基或螺杂环基与环A、Q相连接的位点位于稠杂环基或螺环基的同一个环上”是指稠杂环基中同一个环上的两个环原子分别与环A、Q相连接，螺杂环基中同一个环上的两个环原子分别与环A、Q相连接。其实例包括但不仅限于:
另外，本发明还提供上述通式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体的制备方法。
具体而言，所述制备方法，其包括但不限于下述工艺路线(其中，各缩写所代表的定义如下：
DMA：N,N-二甲基乙酰胺；DCM：二氯甲烷；PE：石油醚；EA：乙酸乙酯；THF：四氢呋喃；TFA：三氟乙酸；TEA：三乙胺；MeOH：甲醇。
R1、R2、R3、M1、M2、m、L、A、B、Q如前文所述，E选自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
具体的示例性步骤如下：
1、中间体1的制备
将起始原料1(自制或购买)、碱性溶液和相转移催化剂溶于有机溶剂中，加入起始原料2(自制或购买)，在25℃-50℃反应。反应完毕，冷却，反应液减压除去溶剂，硅胶柱层析纯化，得中间体1。所述碱性溶液选自钠氢、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠、碘化钾、碘化钠等，优选叔丁醇钾、碘化钾、碘化钠；所述有机溶剂选自四氢呋喃、DMF、甲苯、乙睛等，优选四氢呋喃；所述相转移催化剂选自18-冠-6、四丁基碘化铵等，优选18-冠-6。
2、中间体2的制备
将中间体1溶于有机溶剂中，加入酸性溶液，加完后，0℃-60℃搅拌反应，反应完毕，浓缩得粗产物，或者将浓缩液加入碱性溶液，用有机溶剂萃取，有机相干燥，过滤，除去溶剂得中间体2。所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃等，优选二氯甲烷；所述酸性溶液选自三氟乙酸、盐酸乙醇溶液、盐酸，甲磺酸盐酸乙酸乙酯溶液、盐酸二氧六环溶液，优选盐酸乙醇溶液；所述碱性溶液选自碳酸氢钠溶液。
3、中间体3的制备
制备或购买中间体3。
4、式(I)化合物的制备
将中间体2、中间体3和碱性化合物溶于有机溶剂(例如DMA、四氢呋喃等)中，加入等)，50℃-130℃加热或微波反应。反应液加入水稀释，加入有机溶剂(例如乙酸乙酯等)，分液，萃取，有机相干燥，浓缩，经硅胶柱纯化，得产物1。所述碱性化合物选自氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠，优选碳酸铯；所述有机溶剂选自DMA、DMF、甲苯、乙睛，优选DMA。
将上述产物1溶于有机溶剂中，加入碱性溶液，20℃-50℃反应，反应结束后，调节PH至4-7，反应液分离，浓缩，经柱层析纯化得式(I)化合物。所述有机溶剂选自任意与水互溶的溶剂，甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环等，优选甲醇、四氢呋喃、水的混合溶剂，四氢呋喃、水的混合溶剂，甲醇、四氢呋喃的混合溶剂；所述碱性溶液选自氢氧化钠溶液、一水氢氧化锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠，优选氢氧化钠溶液、一水氢氧化锂。
本发明式(I)所示化合物的“药学上可接受的盐”是指式(I)化合物中存在的酸性官能团与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及式(I)化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸、与有机羧酸。
本发明式(I)所示化合物的“酯”是指，当式(I)化合物存在羧基时，可以与醇发生酯化反应而形成的酯，当式(I)化合物存在羟基时，可以与有机酸、无机酸、有机酸盐等发生酯化反应而形成的酯。酯在酸或者碱存在的条件下，可以发生水解反应生成相应的酸或醇。
本发明化合物的“立体异构”分为构象和构型异构，而构型异构还分为顺反异构和旋光异构。构象异构是指具有一定构型的有机物分子由于碳、碳单键的旋转或扭曲而使得分子各原子或原子团在空间产生不同的排列方式的一种立体异构现象，常见的有烷烃和环烷烃类化合物的结构，如环己烷结构中出现的椅式构象和船式构象。“立体异构体”，指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立地产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，本发明包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。所有式(I)或通式(I-1)化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
本发明进一步要求保护包括式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及他们的立体异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。所述的药物组合物以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。
本发明还提供了本发明式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体在制备用于治疗和/或预防FXR介导的疾病及相关疾病的药物中的应用。所述的疾病包括：(1)脂质或脂蛋白紊乱，如动脉粥样硬化、胆汁酸紊乱、原发性硬化性胆管炎、胆固醇结石、纤维化相关疾病、脂肪肝(酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝等)、肝硬化(原发性胆汁性肝硬化、原发性胆管性肝硬化等)、肝炎(慢性肝炎、非病毒性肝炎、酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝炎等)、肝脏衰竭、胆汁郁积(良性肝内胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积、肝外胆汁郁积病症等)、胆石病、心肌梗塞、中风、血栓等；急性肝衰竭，胆石病，和/或炎性肠道疾病。(2)I型或II型糖尿病的临床并发症，包括糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、及其临床显性长期糖尿病的其他观察到的结果。(3)过度增殖性疾病，选自：肝细胞癌、结肠腺瘤和息肉病、结肠腺癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌和其他形式的胃肠道和肝脏肿瘤性疾病。
本发明化合物具有以下优点：
(1)本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体具有优异的FXR受体激动活性，能被安全的用于治疗和/或预防非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤等相关疾病；
(2)本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体显示出良好的生物稳定性，作用更持久，生物利用度高；
(3)本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体显示出较低的毒性，耐药性好，安全性高。
以下通过生物学实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1：本发明化合物对HepG2细胞BSEP mRNA相对表达量的影响
供试品：本发明化合物，其化学名称和制备方法见各个化合物的制备实施例。
对照品：化合物PX-104，按照现有技术方法制备，其结构见背景技术。
试剂：PBS：磷酸盐缓冲液。
实验方法：
1、铺细胞，加化合物和收集细胞
使用胰酶消化、收集细胞，测定细胞浓度；根据计数结果，重悬细胞至7.5e5cell/mL密度；6孔细胞培养板，每孔接种2mL细胞；将培养板至于培养箱中，于37℃，5％CO2条件培养24小时。
使用DMSO稀释化合物至3，0.3mM；取上一步稀释得到的储液5ul分别加到5ml培养基中。得到的工作液浓度分别为3，0.3μM。
对照组培养基使用等体积的DMSO代替储液配制；移除细胞培养板的培养基，加入工作液和对照培养基；将培养板放回培养箱，于37℃，5％CO2条件培养24小时。
处理24小时后，移除细胞培养板的培养基，用预冷(4℃)的PBS润洗细胞3次；每孔加入200μL胰酶(预热至37℃)，轻轻晃动使得胰酶均匀覆盖板底。将培养板放回培养箱温育直至细胞脱离板底。加入1mL培养基终止消化。用移液器轻轻吹打几次后，将孔中所有物质吸入到1.5mL的Rnase-free的离心管中，200×g离心5分钟；移除上清，收集细胞样品。
2、从细胞样品中提取和纯化RNA
细胞裂解：准备新鲜的RNA裂解液(1mL裂解液加10μL 2-巯基乙醇)；向细胞样品加入600μL裂解液；剧烈涡旋1-2分钟，使细胞完全裂解；将细胞裂解液于12,000×g离心5分钟；取上清转移至RNase-free的1.5mL离心管中。
RNA提取纯化：添加等量的70％的乙醇到细胞裂解液中；剧烈震荡离心管，充分混合，尽量分散加入乙醇后可能形成的微粒沉淀；将吸附柱置于收集管上，转移混合物至吸附柱中。每次最多转移700μL；室温离心15秒。弃掉收集管中的溶液，将剩余的混合物全部转移到吸附柱中。加700μL洗脱液I至吸附柱中；室温离心15秒。加500μL洗脱液II到吸附柱中；室温离心15秒。弃掉收集管中的溶液，加500μL洗脱液II到吸附柱中；室温离心1-2分钟，将吸附柱放置于RNA收集管上；加入50μL RNase-free水至吸附柱的中心位置，室温孵育1分钟；室温离心2分钟，将RNA洗脱至收集管中。
测量提取的RNA的浓度和质量。RNA存储于-80℃。
3、RNA逆转录为cDNA
将第二步骤中提取的RNA在70℃孵育5分钟使RNA变性。处理后将样品置于冰上；
使用RNAse-free水稀释RNA样品至200ng/μL；按照下表配制10μL的逆转录溶液，并和10μL变性RNA混合。逆转录反应中RNA的总量为2μg。实验过程中，所有试剂均放置于冰上。
逆转录在T100PCR扩增仪上进行。逆转录过程设置如下：
25℃10分钟→37℃120分钟→85℃5分钟→4℃∞。逆转录产物(cDNA)存储于-20℃。
4、样品qPCR实验
根据qPCR扩增效率，选择合适的cDNA浓度进行样品的qPCR实验。第三步骤逆转录得到的cDNA样品，取10μL加60μL Rnase-free水稀释7倍。
按照下表准备80μL的反应混合物，用移液器取20μL到96孔PCR反应板中，3个重复(每个反应孔加7μL 100ng)cDNA样品。
qPCR在QuantStudioTMDx实时定量PCR仪上进行，程序设置如下：50℃2分钟→95℃10分钟→95℃15秒→60℃60秒，其中95℃15秒与60℃60秒之间设置40个循环。
数据分析：
mRNA表达量＝2-ΔCt；其中，ΔCt＝Ct的平均值(目的基因)–Ct的平均值(GAPDH)；
相对表达量数据均是以PX-104在3μM时的表达量作为100％，其他表达量与PX-104在3μM时的表达量的比值作为该化合物在该浓度下的相对表达量(％)。
实验结果：
表1.本发明化合物处理的HepG2细胞中BSEP mRNA相对表达量的检测
实验结论：
由表1可知本发明化合物对HepG2细胞中BSEP mRNA(是核受体FXR直接下游基因)有较好的激动作用，对于治疗非酒精性脂肪肝具有重要的意义。
实验例2：本发明化合物在不同种属中的肝微粒体代谢稳定性实验
供试品：本发明化合物，自制，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例。
对照品：化合物30-70，按照现有技术方法制备，其结构见背景技术。
实验材料：
SD大鼠、Beagle犬、CD-1小鼠的混合肝微粒体购自XenoTech，批号分别为：1410271(SD大鼠)、1310086(Beagle犬)、1510043(CD-1小鼠)，肝微粒体蛋白浓度均为20mg·mL-1。
Cyno猴的混合肝微粒体购自瑞德肝脏疾病研究中心(上海有限公司)，批号为：NMZC，肝微粒体蛋白浓度为20mg·mL-1。
人混合肝微粒体购自于corning公司，货号为452117，批号为38291，肝微粒体蛋白浓度为20mg·mL-1。
实验启动因子β-NADPH购于美国Roche公司(批号：524F0231)；pH7.4的磷酸盐缓冲液由本实验室自制。
供试品溶液制备：
精密称取供试品粉末适量，加入适量的二甲基亚砜(DMSO)溶解到1mM，再用甲醇稀释20倍到50μM的工作液。
实验方法:
表2.肝微粒体代谢稳定性实验温孵体系组成
实验操作步骤：
(1)按照上面表2“实验温孵体系的构成”比例，每个化合物取100mM PBS 6.0mL，20mM MgCl2溶液0.6mL及H2O3.66mL，制备温孵体系混合溶液1(不含微粒体、供试品和β-NADPH)。
(2)从-80℃冰箱中取出肝微粒体(20mg蛋白/mL)，置于37℃水浴恒温振荡器上预温孵3min。
(3)每个化合物每个种属取1.88mL温孵体系混合溶液1，加入55μL不同种属的微粒体，制备温孵体系混合溶液2(不含供试品和β-NADPH)。
(4)样品组(含微粒体和β-NADPH)：取616μL温孵体系混合溶液2，加入14μL浓度为50μM的供试品工作溶液，加入70μL 10mM的β-NADPH工作溶液。混匀，复样。取样时间点为0min，5min，10min，20min，30min，60min。
(5)对照组(含微粒体，不含β-NADPH，以水代替β-NADPH)：取264μL温孵体系混合溶液2，加入6μL浓度为50μM的供试品工作溶液，加入30μL水。混匀，复样。取样时间点为0min和60min。
(6)于各个预定时间点从孵育样品管中取样50μL，加入至终止样品管(内含300μL冷的终止剂，含内标甲苯磺丁脲50ng/mL的乙腈溶液)，涡旋，终止反应。
(7)涡旋10min后，离心5min(12000rpm)。
(8)取上清液100μL，加入100μL水，涡旋混匀，LC-MS/MS进样分析。
数据分析：
通过下面公式中供试品与内标峰面积的比值转化成剩余量百分比。
实验结果：
表3本发明化合物肝微粒体稳定性结果
实验结论：
本发明化合物均具有较好的肝微粒体代谢稳定性。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：2-(7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸的制备
1.7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯的制备
将5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇(200mg,1.77mmol)、二碳酸二叔丁酯(425mg,1.95mmol)和三乙胺(0.2mL)溶于10mL二氯甲烷，15℃下搅拌反应4小时。待反应结束，溶剂浓缩，残留物直接用于下一步反应。
2.7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯的制备
将上步所得7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯粗品、叔丁醇钾(297mg，2.65mmol)、18-冠-6(700mg，2.65mmol)溶于10mL四氢呋喃中，50℃下搅拌20分钟。然后将4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(800mg，2.65mmol)和碘化钾(440mg，2.65mmol)分别加入到上述反应液，50℃反应3小时。待反应结束，用1M的稀盐酸将反应液中和至PH＝7，加入50mL水后用二氯甲烷萃取三次(50mL×3)，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得产品506mg，两步产率59.7％。
3.4-(((5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)氧代)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑的制备
将化合物7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(506mg，1.06mmol)和三氟乙酸(2mL)加入到10mL二氯甲烷中，20℃下反应3小时。待反应结束，溶剂浓缩，残留物未经纯化直接用于下一步反应。
4.2-(7-((5-环丙基3-(2,6-二氯苯基)异噁唑4-基)甲氧基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯的制备
将上步所得化合物4-(((5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)氧代)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑粗品、2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(318mg，1.17mmol)和碳酸铯(1.38g，4.24mmol)溶于15mL N,N-二甲基乙酰胺，50℃反应3小时。待反应结束，加入50mL乙酸乙酯，饱和氯化钠水溶液洗涤三次有机相(50mL×3)，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得产品416mg，两步产率68.9％。
5.2-(7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸的制备
将化合物2-(7-((5-环丙基3-(2,6-二氯苯基)异噁唑4-基)甲氧基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(416mg,0.73mmol)、一水合氢氧化锂(92mg,2.19mmol)溶于四氢呋喃/水(10mL/5mL)的混合溶剂中，50℃反应5小时。待反应结束，用1M的稀盐酸将反应液调节至PH＝7，加入50mL水，二氯甲烷萃取三次(60mL×3)，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得产品212mg，产率52.3％。
分子式：C27H23Cl2N3O4S分子量：556.5LC-MS(M/e)：556.1(M+H+)1H-NMR(MeOD)δ:8.37(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(d,1H,J＝8.4Hz),7.33(d,1H,J＝8.0Hz),7.27(d,1H,J＝8.0Hz),7.10(t,1H,J＝8.0Hz),4.39(dd,2H,J＝11.2Hz),3.65-3.75(m,1H),3.45-3.65(m,4H),2.20-2.30(m,1H),1.30-1.35(m,2H),1.17-1.21(m,2H),0.88-0.96(m,1H),0.72-0.79(m,1H),0.58-0.65(m,1H),0.56-0.65(m,1H).
实施例2：2-(5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸的制备
1.4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯的制备
将4-甲氧基吡啶(1.1g,10.1mmol)溶于甲醇(20mL)中，-78℃下加入硼氢化钠(410mg,10.8mmol)，搅拌30分钟，然后加入氯甲酸苄酯(1.9g,11.1mmol),-78℃反应1小时。-60℃下加入20mL水，升温至20℃，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得产物2.16g，产率:92.3％。
2.4-羟基-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯的制备
将4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(2.16g,9.3mmol)和三氯化铈(3.37g,13.7mmol)溶于甲醇(50mL)中，0℃搅拌30分钟，加入硼氢化钠(500mg,13.2mmol)，20℃反应1小时，反应完毕，浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得产物2.0g，产率:92.2％。
3.5-羟基-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-羧酸苄酯的制备
将4-羟基-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(2.0g,8.6mmol)溶于乙醚(30mL)中，0℃加入二乙基锌(20.5mL,20.5mmol)，然后缓慢加入二碘甲烷(9.18g,34.3mmol)，20℃反应4小时，反应完毕，加入乙酸乙酯50mL和1N盐酸25mL，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得产物2.0g，产率:93.9％。
4.5-羟基-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-羧酸叔丁酯的制备
将5-羟基-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-羧酸苄酯(1.0g,4mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入钯碳(200mg)和二碳酸二叔丁酯(1.7g,7.8mmol)，氢气环境下20℃反应16小时。反应完毕，过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得产物380mg，两步产率:44.5％。
5.5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-羧酸叔丁酯的制备
将5-羟基-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-羧酸叔丁酯(120mg,0.56mmol)和18-冠-6(222mg,0.84mmol)和叔丁醇钾(94mg,0.84mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(204mg,0.67mmol)，50℃反应2小时。反应完毕，冷却至20℃，加入50mL水和30mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得产物210mg，产率:78.4％。
6.4-(((2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑的制备
将5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-羧酸叔丁酯(210mg,0.44mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，0℃加入乙醇盐酸气(4mL)，0℃反应2小时。反应完毕，用碳酸氢钠溶液调节pH＝8，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，浓缩得到产物粗品，未经纯化直接进行下一步。
7.2-(5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯的制备
将4-(((2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑的上步粗品，2-溴苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(240mg,0.88mmol)和碳酸铯(429mg,1.32mmol)溶于DMA(6mL)中，110℃微波反应40分钟，反应完毕，加入100mL水和30mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得产物183mg，两步产率:72.9％。
8.2-(5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸的制备
将2-(5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(183mg,0.32mmol)溶于甲醇(5mL)，四氢呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(64mg,1.6mmol)，50℃反应2小时。反应完毕，浓缩，加入水(50mL)，用2N的盐酸调节pH＝5，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到产物91mg，产率:51.1％。
分子式:C27H23Cl2N3O4S分子量:556.5LC-MS(M/e):556.1(M+)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.37(s,1H),7.99(dd,J＝2.0Hz,8.8Hz,1H),7.49-7.52(m,2H),7.36-7.42(m,2H),4.50(d,J＝12.0Hz,1H),4.40(d,J＝11.6Hz,1H),4.09-4.11(m,1H),3.90(s,1H),3.10-3.15(m,1H),2.95(s,1H),2.28-2.32(m,1H),1.85-1.88(m,1H),1.61-1.66(m,1H),1.28-1.32(m,1H),1.18(d,J＝7.2Hz,4H),0.89-0.94(m,1H),0.29-0.33(m,1H).
实施例3：2-(8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸的制备
1.8-羟基-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯的制备
将8-氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯(200mg,0.89mmol)溶于乙醇(20mL)中，0℃下加入硼氢化钠(67mg,1.76mmol)，20℃反应1小时。浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得产物190mg，产率:94.1％。
2.8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯的制备
将8-羟基-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯(190mg,0.84mmol)和18-冠-6(333mg,1.26mmol)和叔丁醇钾(141mg,1.26mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(305mg,1.0mmol)，50℃反应2小时。反应完毕，加入50mL水和30mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得产物380mg，产率:91.8％。
3.4-(((5-氮杂螺[2.5]辛-8-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑的制备
将8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯(190mg,0.39mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，0℃加入盐酸乙醇溶液(4mL)，0℃反应1小时。反应完毕，用碳酸氢钠溶液调节pH＝8，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，浓缩得到产物粗品，未经纯化直接进行下一步。
4.2-(8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯的制备
将4-(((5-氮杂螺[2.5]辛-8-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑的上步粗品，2-溴苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(210mg,0.77mmol)和碳酸铯(390mg,1.2mmol)溶于DMA(6mL)中，110℃微波反应40分钟，反应完毕，加入100mL水和50mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得产物185mg，两步产率:81.1％。
5.2-(8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸的制备
将2-(8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(185mg,0.32mmol)溶于甲醇(5mL)，四氢呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(63mg,1.6mmol)，50℃反应1小时。反应完毕，冷却至20℃，浓缩，用2N的盐酸调节pH＝4，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到产物83mg，产率:45.4％。
分子式:C28H25Cl2N3O4S分子量:570.5LC-MS(M/e):570.2(M+)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.29(s,1H),7.95(dd,J＝1.6Hz,8.4Hz,1H),7.47-4.53(m,2H),7.39-7.44(m,2H),4.48(d,J＝11.6Hz,1H),4.40(d,J＝11.6Hz,1H),4.67-4.77(m,1H),3.27-3.24(m,1H),3.03-3.09(m,1H),2.98(s,1H),2.20-2.35(m,1H),1.85-1.95(m,1H),1.70-1.80(m,1H),1.18(t,J＝4.0Hz,4H),0.60-0.65(m,1H),0.51(s,2H),0.25-0.31(m,1H).
实施例4：2-(4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)八氢喹啉-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸的制备
1.十氢喹啉-4-醇的制备
将八氢喹啉-4(1H)-酮(500mg,3.3mmol)加入到THF(10mL)中，0℃下加入硼氢化钠(250mg,6.6mmol)反应2小时。加入水和乙酸乙酯各40mL萃取，有机相浓缩得标题化合物(496mg,产率:96.8％)。
2.4-羟基八氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
将十氢喹啉-4-醇(496mg,3.2mmol)，Boc2O(1.05g,4.8mmol)和TEA(646mg,6.4mmol)加入到DCM(20mL)中。25℃搅拌反应16小时，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到白色标题化合物(500mg,产率:61.3％)。
3.4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)八氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
将4-羟基八氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(500mg,2.0mmol)，18-冠-6(528mg,2.0mmol)，叔丁醇钾(224mg,2.0mmol)，NaI(300mg,2.0mol)和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(1.21g,4.0mmol)加入到THF(30mL)，加热到50℃搅拌6小时，加入水(80mL)，EA(50mL)萃取，有机相浓缩柱层析(PE:EA＝3:1)纯化得标题化合物(628mg,产率:60.2％)。
4.5-环丙基-4-(((十氢喹啉-4-基)氧基)甲基)-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑的制备
将4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)八氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(628mg,1.2mmol)和TFA(6mL)加入到DCM(20mL)中，反应2小时，反应液直接浓缩用于下一步反应。
5.2-(4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)八氢喹啉-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯的制备
将上步所得5-环丙基-4-(((十氢喹啉-4-基)氧基)甲基)-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑粗品，2-溴苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(648mg,2.4mmol)和碳酸钾(331mg,2.4mmol)，加入到DMA(6mL)中，微波130℃反应6小时，加入水和乙酸乙酯各80mL，萃取，有机相浓缩，硅胶柱层析(PE：EA＝1:1)纯化，得到标题化合物(180mg,两步总产率:24.4％)。
6.2-(4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)八氢喹啉-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸的制备
将2-(4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)八氢喹啉-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(180mg,0.29mmol)，一水合氢氧化锂(74mg,1.76mmol)加入到甲醇(5mL)，THF(5mL)和水(2.5mL)的溶液中50℃下搅拌反应3小时。用1M的盐酸调pH至4，加入乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相浓缩，硅胶板层析(DCM:MeOH＝20:1)得标题化合物(40mg,产率:22.7％)。
分子式：C30H29Cl2N3O4S分子量：598.5LC-MS(M/e)：598.2(M+H+)
1H NMR(MeOD)δ:8.32-8.30(m,1H),7.90-8.02(m,1H),7.60-7.25(m,3H),7.20-7.25(m,1H),4.45-4.25(m,1H),4.18-3.95(m,1H),3.95-3.80(m,1H),3.60-3.40(m,2H),2.40-2.18(m,1H),1.95-2.05(m,1H),1.85-1.65(m,4H),1.60-1.50(m,1H),1.50-1.40(m,2H),1.40-1.25(m,2H),1.20-1.10(m,1H),1.03-0.70(m,5H).
实施例5：2-((1R,5S,6s)-6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备
1.叔丁基(1R,5S,6s)-6-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯的制备
将(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-醇盐酸盐(0.18g,1.33mmol)，三乙胺(0.27g,2.7mmol)和4-二甲氨基吡啶(20mg,0.16mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(0.35g,1.6mmol)，25℃搅拌反应16小时。将反应液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)即得标题化合物(0.15g,产率56.6％)。
2.叔丁基(1R,5S,6s)-6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯的制备
将叔丁基(1R,5S,6s)-6-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(0.12g,0.6mmol)，叔丁醇钾(0.1g,0.89mmol)和18-冠-6(0.24g,0.91mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，25℃搅拌反应1小时，加入4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(0.22g,0.73mmol)和NaI(90mg,0.6mmol)，加热至60℃搅拌反应6小时。加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)即得标题化合物(0.11g,产率39.3％)。
3.4-((((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑的制备
将叔丁基(1R,5S,6s)-6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(0.11g,0.24mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(0.5mL)，0℃搅拌反应3小时，将反应液浓缩即得标题化合物粗品，直接用于下一步反应。
4.2-((1R,5S,6s)-6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯的制备
将4-((((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑粗品和2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(72mg,0.26mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中，加入碳酸铯(0.12g,0.37mmol)，加热至100℃搅拌反应1小时。加入水(20mL)和乙酸乙酯(10mL)，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)即得标题化合物(41mg,两步产率30.8％)。
5.2-((1R,5S,6s)-6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备
将2-((1R,5S,6s)-6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(41mg,0.074mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(20mg,0.5mmol)的水(2mL)溶液，25℃搅拌反应16小时。加入磷酸二氢钠调节pH至6。将反应液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化即得标题化合物(6mg,产率15.0％)。
分子式：C26H21Cl2N3O4S分子量：542.4LC-MS(M/e):542.1(M+)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.32(s,1H),7.95-8.00(m,1H),7.52-7.57(m,1H),7.45-7.49(m,3H),4.91-4.93(m,2H),4.61(s,1H),3.67-3.72(m,2H),3.53-3.60(m,2H),2.67-2.71(m,1H),2.31-2.35(m,1H),2.18-2.21(m,1H),1.22-1.30(m,2H),1.13-1.19(m,2H).
实施例6：2-((1R,5S,6S)-6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备
1.叔丁基(1R,5S,6S)-6-羟基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸酯的制备
将叔丁基6-氧代-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸酯(0.22g,1.04mmol)溶于乙醇(10mL)中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(80mg，2.11mmol)，20℃搅拌反应16小时。加入水(0.5mL)淬灭反应，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)即得标题化合物(0.17g,产率76.6％)。
2.叔丁基(1R,5S,6S)-6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸酯的制备
将叔丁基(1R,5S,6S)-6-羟基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸酯(0.14g,0.66mmol)，叔丁醇钾(0.11g,0.98mmol)和18-冠-6(0.2g,0.76mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，20℃搅拌反应10分钟，加入4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(0.22g，0.73mmol)和碘化钠(0.1g，0.67mmol)，20℃搅拌反应16小时。加入饱和氯化钠水溶液(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)即得标题化合物(0.17g,产率54.0％)
3.4-((((1R,5S,6S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑的制备
将叔丁基(1R,5S,6S)-6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸酯(0.15g,0.31mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(0.5mL)，0℃搅拌反应16小时，将反应液浓缩，所得粗品直接用于下一步反应。
4.2-((1R,5S,6S)-6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲的制备
将4-((((1R,5S,6S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑粗品和2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(90mg,0.33mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入碳酸铯(0.3g,0.92mmol)，加热至80℃搅拌反应1小时。将反应液过滤，滤液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)即得标题化合物(0.1g,两步产率55.6％)。
5.2-((1R,5S,6S)-6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备
将2-((1R,5S,6S)-6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(0.1g,0.18mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂中，加入2M氢氧化钠(0.6mL,1.2mmol)，20℃搅拌反应16小时。加入磷酸二氢钠调节pH至6，过滤，滤液浓缩，所得粗品用硅胶制备板(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化即得标题化合物(67mg,产率68.4％)。
分子式：C27H23Cl2N3O4S分子量：556.5LC-MS(M/e):556.1(M+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.41(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝8Hz,1H),7.26-7.33(m,2H),4.23(d,J＝12.4Hz,1H),4.14(d,J＝12.4Hz,1H),4.00-4.07(m,1H),3.91-3.99(m,1H),3.60-3.70(m,1H),3.41-3.56(m,2H),3.15-3.23(m,1H),2.67-2.75(m,1H),2.43-2.49(m,1H),2.11-2.18(m,1H),1.53-1.60(m,1H),1.23-1.29(m,2H),1.09-1.14(m,2H).
Claims (6)
1.通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为苯基，所述苯基被1-3个P取代；P选自氟原子、氯原子或溴原子；
R2选自环丙基、环丁基或环戊基；
R3为羧基；
环A选自苯并噻唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基；
环B选自
L选自-CH2-；
M1、M2分别独立的选自N、NH、O或S；
Q选自NH、O或S；
m为1。
2.如下所示的化合物或其药学上可接受的盐：
3.一种权利要求1-2任一项所述化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
其中，R1、R2、R3、M1、M2、m、L、A、B、Q如权利要求1-2所述，E选自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
4.一种药物组合物，其含有权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，与一种或多种药用载体和/或稀释剂。
5.如权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防FXR介导的疾病及相关疾病的药物中的用途，所述的疾病包括动脉粥样硬化、胆汁酸紊乱、原发性硬化性胆管炎、胆固醇结石、脂肪肝、肝硬化、肝炎、肝脏衰竭、胆汁郁积、胆结石病、心肌梗塞、中风、血栓、I型或II型糖尿病的临床并发症、过度增殖性疾病和炎性肠道疾病。
6.如权利要求5所述的用途，其中，所述疾病选自酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、原发性胆管性肝硬化、酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝炎、良性肝内胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积、药物诱导的胆汁淤积、妊娠性胆汁淤积、与肠胃营养相关的胆汁淤积、肝外胆汁郁积病症、高胆固醇血症、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、肝细胞癌、结肠腺瘤、结肠腺癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌。
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| 法尼醇X受体激动剂的研究进展;年四昀 等;《中国药物化学杂志》;20170228;第27卷(第1期);第57-66页 * |
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