CN109568304B - 2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯在制备治疗炎症性疾病药物中的应用 - Google Patents
2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯在制备治疗炎症性疾病药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109568304B CN109568304B CN201811507809.8A CN201811507809A CN109568304B CN 109568304 B CN109568304 B CN 109568304B CN 201811507809 A CN201811507809 A CN 201811507809A CN 109568304 B CN109568304 B CN 109568304B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- receptor
- carboxyoctylamido
- methyl
- benzoate
- compared
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 title claims abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 11
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 10
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 25
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 13
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 7
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 abstract description 4
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 13
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 11
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 11
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 10
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 10
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 9
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 9
- FOECKIWHCOYYFL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-piperidin-4-ylphenyl)-7-[4-(trifluoromethyl)phenyl]naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C=12C=CC(C=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)=CC2=CC(C(=O)O)=CC=1C(C=C1)=CC=C1C1CCNCC1 FOECKIWHCOYYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 7
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 3
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102000000033 Purinergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010080192 Purinergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 3
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- -1 small molecule compounds Chemical class 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- 102100028045 P2Y purinoceptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 102000002298 Purinergic P2Y Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010000818 Purinergic P2Y Receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- HSCJRCZFDFQWRP-JZMIEXBBSA-N UDP-alpha-D-glucose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 HSCJRCZFDFQWRP-JZMIEXBBSA-N 0.000 description 1
- HSCJRCZFDFQWRP-UHFFFAOYSA-N Uridindiphosphoglukose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC1C(O)C(O)C(N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 HSCJRCZFDFQWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N methyl benzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003016 pheromone Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
- A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了2,2‑(4‑羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯或其可药用的盐在制备治疗炎症性疾病药物中的应用。相对于现有技术，本发明首次发现了化合物2,2‑(4‑羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯具备P2Y14受体抑制剂的功能，对P2Y14受体相关炎症具有明显的抑制作用，可以用作制备作用于P2Y14受体的抗炎药物。
Description
技术领域
本发明属于化合物新用途技术领域，具体涉及2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯或其可药用的盐在制备治疗炎症性疾病药物中的应用。
背景技术
G蛋白偶联受体(GPCRs)根据下游偶联的G蛋白种类分为三类：Gs蛋白、Gi蛋白、Gq蛋白和G12/13蛋白四种，分别介导不同的信号传递。目前G蛋白偶联受体被发现仅存在于真核生物中。可以结合G蛋白偶联受体的配体包括神经递质、信息激素、多肽类及小分子化合物等。G蛋白偶联受体参与了许多疾病的发生发展，因此是重要的药物靶标，据统计报道目前市场上约30％的药物均是以G蛋白偶联受体作为靶点的。Gq/Gi偶联受体有许多的亚家族，包括：(1)嘌呤受体家族(Purinergic Receptor)，成员有P1、P2；(2)腺苷受体家族(AdenosineReceptor)，成员有A1、A2A、A2B及A3。嘌呤受体家族在调节心肌氧消耗、冠状动脉血流、抗炎、血管反应性、细胞凋亡、细胞因子分泌等方面起着重要作用。
P2亚族根据组织分布和药理学特征又可分5个亚型：P2X、P2Y、P2Z、P2U及P2T。其中P2X、P2Z属于离子通道型受体；P2Y、P2U和P2T属于G蛋白偶联受体。已经报道的G蛋白偶联受体的P2Y受体家族包含8种亚型(P2Y1、2、4、6、11、12、13、14)，广泛分布于各种细胞和组织中，而且各亚型之间同源性比较低，因此不同的亚型对配体具有很高的选择性。其中P2Y1、2、4、6受体结合Gq并激活PLC途径；P2Y12、13、14受体结合Gi抑制腺苷酸环化酶的活性；P2Y4受体偶联Gq/Gi两种G蛋白；P2Y11受体偶联Gq/Gs两种G蛋白。P2Y受体介导免疫调节、血小板聚集、平滑肌细胞增殖等一系列生物学效应。P2Y14受体主要存在于心脏、胎盘、脂肪组织、胃肠道以及外周免疫细胞中，它能够提高小神经胶质细胞的超敏性，中性粒细胞的流动性；增加肥大细胞释放介质和肾闰细胞炎症，并在中枢神经系统中能够抑制星形胶质细胞释放间质金属蛋白酶和肿瘤坏死因子。最近的研究表明，在P2Y14受体基因敲除的小鼠中，P2Y14受体的拮抗作用具有潜在的治疗糖尿病的作用。还有报道称UDP和UDP-glu作为配体激活P2Y14受体与炎症、哮喘等疾病有很大关系。目前对P2Y14受体抑制剂的研究仅仅报道了3种结构类型的化合物(嘧啶并哌啶类、2-萘酸类和3-取代苯甲酸类)，但还都在临床前研究阶段。其中活性和选择性最高的为2-萘酸类，然而目前报道的2-萘酸类结构的抑制剂存在溶解性差、口服生物利用度低、合成纯化难度大等缺陷，给进一步讨论构效关系及生物学评价带来了较大的困难。因此寻找新结构类型的P2Y14受体拮抗剂，改善2-萘酸类抑制剂存在的成药性差等问题，成为发现活性强、选择性好的P2Y14受体抑制剂的新策略。
发明内容
发明目的：针对上述技术问题，本发明提供了2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯或其可药用的盐在制备治疗炎症性疾病药物中的应用。
技术方案：为了达到上述发明目的，本发明所采用的技术方案如下：
2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯或其可药用的盐在制备治疗炎症性疾病药物中的应用，其化学结构式如下所示：
优选：
所述可药用的盐包含盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、富马酸盐或酒石酸盐。
所述炎症性疾病为P2Y14受体相关的疾病。
所述炎症性疾病为急性痛风性关节炎、类风湿性关节炎、骨性关节炎、动脉粥样硬化、败血症或肺炎等。
所述2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯或其可药用的盐能够抑制P2Y14受体。
所述2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯或其可药用的盐能够抑制巨噬细胞炎性反应。
本发明还提供了含有2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯或其可药用的盐的组合物在制备治疗炎症性疾病药物中的应用。
优选，所述组合物是以2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯或其可药用的盐作为活性成分，加上药学上可接受的辅料所制成的药物。
本发明所述2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯或其可药用的盐在治疗炎症性疾病时，可以单独使用，也可以与其他药物配合同时使用，或者与其他药物一起制成复方制剂使用，都可以达到治疗炎症性疾病的目的。
本发明所述药学上可接受的辅料，是指制备不同剂型时加入所需的各种常规辅料，例如稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、矫味剂、包合材料、吸附材料等以常规的制剂方法制备成任何一种常用的口服制剂，例如可以是颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、丸剂、口服液、汤剂、滴丸剂等。
本发明首次发现了2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯不仅具有较强的P2Y14受体抑制活性，还能显著抑制尿酸盐晶体(MSU)诱导的THP-1细胞炎性反应，同时有效改善MSU关节腔注射诱发的大鼠急性痛风性关节炎，下调滑膜组织种P2Y14受体的表达，降低血清和滑膜组织中炎性因子的水平。这些作用表明2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯具有用于急性痛风性关节炎等炎症性疾病治疗的潜力，有望制备作用于P2Y14受体的抗炎药物。
技术效果：相对于现有技术，本发明首次发现了化合物2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯具备P2Y14受体抑制剂的功能，对P2Y14受体相关炎症具有明显的抑制作用，可以用作制备作用于P2Y14受体的抗炎药物。
附图说明
图1为2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯对MSU诱导的THP-1细胞中P2Y14受体蛋白过表达的影响，其中数据是THP-1细胞P2Y14受体蛋白相对表达的平均值±标准差(n＝4)，用one-way anova进行方差分析(###代表与正常组比较P＜0.001，*代表与模型对照组比较P＜0.05，**代表与模型对照组比较P＜0.01，***代表与模型对照组比较P＜0.001)；
图2为2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯对MSU诱导的THP-1细胞过量释放IL-1β的影响，其中数据是THP-1细胞培养基上清液中IL-1β水平的平均值±标准差，用one-wayanova进行方差分析(###代表与正常组比较P＜0.001，*代表与模型对照组比较P＜0.05，**代表与模型对照组比较P＜0.01，***代表与模型对照组比较P＜0.001)；
图3为2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯对急性痛风性关节炎大鼠滑膜组织中P2Y14受体蛋白过表达的影响，其中数据是4只大鼠滑膜组织P2Y14受体蛋白相对表达的平均值±标准差，用one-way anova进行方差分析(###代表与正常组比较P＜0.001，**代表与模型对照组比较P＜0.01，***代表与模型对照组比较P＜0.001)；
图4为2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯对急性痛风性关节炎大鼠血清IL-1β水平增加的影响，其中数据是10只大鼠血清IL-1β水平的平均值±标准差，用one-way anova进行方差分析(###代表与正常组比较P＜0.001，*代表与模型对照组比较P＜0.05，**代表与模型对照组比较P＜0.01，***代表与模型对照组比较P＜0.001)；
图5为2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯对急性痛风性关节炎大鼠滑膜组织IL-1β水平增加的影响，其中数据是10只大鼠滑膜组织IL-1β水平的平均值±标准差，用one-wayanova进行方差分析(###代表与正常组比较P＜0.001，*代表与模型对照组比较P＜0.05，**代表与模型对照组比较P＜0.01，***代表与模型对照组比较P＜0.001)
具体实施方式
实施例1
化合物作为P2Y14受体抑制剂的抑制活性评价实验方法：
稳转P2Y14受体的HEK293细胞株培养于DMEM培养基中(含10％胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素)，实验前接种至培养板，改用无血清培养基，接种密度为1×105个细胞/孔，细胞于37℃、95％O2、5％CO2条件下培养。加入IBMX抑制PDEs活性，以保证cAMP在一个较高的水平上。采用腺苷酸环化酶(AC)激动剂Forskolin(30μM)刺激细胞cAMP的产生，预先加入不同浓度的受试化合物(0.01、0.1、1、10、100nm)，以PPTN作为阳性对照。随后加入1μM的P2Y14受体激动剂UDPG，4h后采用cAMP GloTM Assay试剂盒(PROMEGA Co.Ltd，美国)检测细胞内cAMP的含量。根据对cAMP含量的抑制率计算IC50值。
实施例2
受试化合物抑制尿酸盐晶体诱导的巨噬细胞炎性反应的药理研究实验方法：
人THP-1细胞培养于RPMI-1640培养基中(含10％胎牛血清，100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素)，实验前接种至培养板，接种密度为1×105个细胞/孔，细胞于37℃、95％O2、5％CO2湿度条件下培养。实验前每孔加入100ng/ml PMA孵育24h诱导THP-1细胞分化为巨噬细胞。预先向培养基中加入受试化合物(2.5、5、10μM)、PPTN(5μM)和地塞米松(5μM)进行干预，1h后向细胞中加入终浓度为500μg/ml的尿酸盐晶体(MSU)，6h后测定如下指标：WesternBlot法检测细胞中P2Y14受体的蛋白表达；按ELISA试剂盒(深圳欣博盛)方法检测细胞培养基上清液中IL-1β的水平。
实施例3
受试化合物在整体动物水平对急性痛风性关节炎的治疗作用的药理实验研究方法：
雄性清洁级SD大鼠，体重200±20g，自由水食，每天12h照明，环境温度为25±2℃。动物分为若干组：正常对照组、模型对照组、给药组(受试化合物、PPTN和地塞米松)，采用一次性关节腔注射MSU诱导急性痛风性关节炎模型，而正常对照组和正常给药各组采用等量的生理盐水注射入关节腔。各给药组通过关节腔注射给予受试化合物(5、10、20mg/kg)、PPTN(10mg/kg)和地塞米松(10mg/kg)。采用缚线法检测大鼠关节周径，测定时间点选择0h、2h、4h、8h、12h、24h，24h后，24h后大鼠眼球后静脉丛取血，在10000×g离心条件下离心5min，取血清，置于4℃保存备用。然后断颈处死动物，在冰台上快速分取关节滑膜组织，检测如下指标：Western Blot法检测滑膜组织中P2Y14受体的蛋白表达；按ELISA试剂盒(深圳欣博盛)方法检测血清、滑膜组织中IL-1β的水平。
实验结果
不同浓度的化合物进行P2Y14受体的抑制活性实验，发现该化合物有很好的抑制活性，其半数抑制浓度IC50为2.46nM。
图1中数据是THP-1细胞P2Y14受体蛋白相对表达的平均值±标准差(n＝4)，用one-way anova进行方差分析(###代表与正常组比较P＜0.001，*代表与模型对照组比较P＜0.05，**代表与模型对照组比较P＜0.01，***代表与模型对照组比较P＜0.001)。由图可知：MSU造成THP-1细胞P2Y14受体蛋白表达显著升高，提示造模成功；不同剂量受试组合物能够不同程度的下调P2Y14受体蛋白表达，与模型对照组比较均体现出显著性差异；PPTN也体现出了预期的效果，表明实验结果真实可信。地塞米松并未显示出对P2Y14受体表达的调控作用。
图2中数据是THP-1细胞培养基上清液中IL-1β水平的平均值±标准差，用one-wayanova进行方差分析(###代表与正常组比较P＜0.001，*代表与模型对照组比较P＜0.05，**代表与模型对照组比较P＜0.01，***代表与模型对照组比较P＜0.001)。由图可知：MSU造成THP-1细胞培养基上清液中IL-1β水平显著升高，提示造模成功；不同剂量受试组合物能够不同程度的下调细胞培养基上清液中IL-1β水平，与模型对照组比较均体现出显著性差异；PPTN和地塞米松也体现出了预期的效果，表明实验结果真实可信。
表1中数据是10只大鼠不同时间点关节周径的平均值±标准差，用one-way anova进行方差分析(#代表与正常组比较P＜0.05，###代表与正常组比较P＜0.001，*代表与模型对照组比较P＜0.05，**代表与模型对照组比较P＜0.01，***代表与模型对照组比较P＜0.001)。由图可知：MSU造成大鼠关节肿胀，在4h、8h、12h、24h呈现出显著性差异，提示造模成功；不同剂量受试组合物能够不同程度的缓解MSU造成的大鼠关节周径增大，与模型对照组比较均体现出显著性差异；PPTN和地塞米松也体现出了预期的效果，表明实验结果真实可信。
表1：化合物对急性痛风性关节炎大鼠关节周径的影响(cm)
图3中数据是4只大鼠滑膜组织P2Y14受体蛋白相对表达的平均值±标准差，用one-way anova进行方差分析(###代表与正常组比较P＜0.001，**代表与模型对照组比较P＜0.01，***代表与模型对照组比较P＜0.001)。由图可知：MSU造成大鼠滑膜P2Y14受体蛋白表达显著升高，提示造模成功；不同剂量受试组合物能够不同程度的下调滑膜P2Y14受体蛋白表达，与模型对照组比较均体现出显著性差异；PPTN也体现出了预期的效果，表明实验结果真实可信。地塞米松并未显示出对P2Y14受体表达的调控作用。
图4中数据是10只大鼠血清IL-1β水平的平均值±标准差，用one-way anova进行方差分析(###代表与正常组比较P＜0.001，*代表与模型对照组比较P＜0.05，**代表与模型对照组比较P＜0.01，***代表与模型对照组比较P＜0.001)。由图可知：MSU造成大鼠血清IL-1β水平显著升高，提示造模成功；不同剂量受试组合物能够不同程度的下调血清IL-1β水平，与模型对照组比较均体现出显著性差异；PPTN和地塞米松也体现出了预期的效果，表明实验结果真实可信。
图5中数据是10只大鼠滑膜组织IL-1β水平的平均值±标准差，用one-way anova进行方差分析(###代表与正常组比较P＜0.001，*代表与模型对照组比较P＜0.05，**代表与模型对照组比较P＜0.01，***代表与模型对照组比较P＜0.001)。由图可知：MSU造成大鼠滑膜组织IL-1β水平显著升高，提示造模成功；不同剂量受试组合物能够不同程度的下调滑膜组织IL-1β水平，与模型对照组比较均体现出显著性差异；PPTN和地塞米松也体现出了预期的效果，表明实验结果真实可信。
Claims (5)
1.2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯或其可药用的盐在制备治疗急性痛风性关节炎药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯或其可药用的盐能够抑制P2Y14受体。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯或其可药用的盐能够抑制巨噬细胞炎性反应。
4.含有2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯或其可药用的盐的组合物在制备治疗急性痛风性关节炎药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述组合物是以2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯或其可药用的盐作为活性成分，加上药学上可接受的辅料所制成的药物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811507809.8A CN109568304B (zh) | 2018-12-11 | 2018-12-11 | 2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯在制备治疗炎症性疾病药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811507809.8A CN109568304B (zh) | 2018-12-11 | 2018-12-11 | 2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯在制备治疗炎症性疾病药物中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109568304A CN109568304A (zh) | 2019-04-05 |
| CN109568304B true CN109568304B (zh) | 2020-04-07 |
Family
ID=65928077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811507809.8A Active CN109568304B (zh) | 2018-12-11 | 2018-12-11 | 2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯在制备治疗炎症性疾病药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109568304B (zh) |
-
2018
- 2018-12-11 CN CN201811507809.8A patent/CN109568304B/zh active Active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Structure-Guided Modification of Heterocyclic Antagonists of the P2Y14 Receptor;Yu J;《Journal of Medicinal Chemistry》;20180516;第16卷;第4860-4882页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109568304A (zh) | 2019-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6387010B2 (ja) | 血中グルコースレベルを制御することによる糖尿病及び関連容態の処置のための組成物、方法及び使用 | |
| US20130172414A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising levocarnitine and dobesilate | |
| CN116444482B (zh) | 噻吩-2-羧酸衍生物、其制备方法及医药用途 | |
| CN108283643A (zh) | 一种噻嗪二酮类化合物在制备预防或治疗类风湿性关节炎的药物中的应用 | |
| CN109568304B (zh) | 2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯在制备治疗炎症性疾病药物中的应用 | |
| CN106692150A (zh) | 尼达尼布在制备预防和治疗肝纤维化与肝硬化的药物中的用途 | |
| CA2433409C (en) | Use of mglur5 antagonists for the treatment of pruritic conditions | |
| CN102716135B (zh) | 羽扇豆酮在制备预防或治疗糖尿病的产品中的应用 | |
| EP2227235B1 (en) | Mequitazine for treating or preventing obstructive bronchopneumopaty involving histamine h4 receptors | |
| CN111303030A (zh) | 一种吖啶二酮类化合物在制备抗糖尿病药物中的应用 | |
| CN116098904B (zh) | 一种酰基哌嗪类化合物在制备预防或治疗代谢综合征药物中的用途 | |
| CN110731962B (zh) | 小檗碱、黄连碱或其活性代谢产物、及其盐在预防和/或治疗尿酸性肾病药物中的应用 | |
| CN113214331A (zh) | 一种具有降糖活性的金线莲苷衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN117886714A (zh) | 丙氨酸衍生物、其制备方法及医药用途 | |
| JP4585186B2 (ja) | 肥満、糖尿病及び脂質代謝異常の新規な予防又は治療剤 | |
| CN113679728B (zh) | 一种磺胺类化合物及其在制备治疗糖尿病和并发症药物中的应用 | |
| CN110305206A (zh) | 一类双靶点多肽化合物及其在制备治疗糖尿病和以其为特征的病症的药物中的应用 | |
| CA3189106A1 (en) | Method and pharmaceutical composition for treating chronic kidney disease | |
| CN105801663A (zh) | 一种熊果酸小檗碱偶合物的制备方法及医药用途 | |
| WO2022061962A1 (zh) | 一种l型氨基酸转运蛋白抑制剂或拮抗剂有效干预糖尿病的方法 | |
| WO2016119646A1 (zh) | 一种舒尼替尼前药及药物组合物 | |
| CN116139164B (zh) | 一种源于麻杏石甘汤具有解热抗炎作用的超分子水凝胶 | |
| CN114099493B (zh) | 一种抑制胰岛素抵抗的活性化合物及其应用 | |
| CN119587550A (zh) | 氟马替尼在制备治疗肺动脉高压药物中的应用 | |
| CN110604735B (zh) | 一种治疗肝纤维化、硬皮病的化合物及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230821 Address after: 434000 North side of Shacen Road, Jingzhou Development Zone, Jingzhou City, Hubei Province Patentee after: Jingzhou Jinfeng Pharmaceutical Development Co.,Ltd. Address before: No. 639 Jiangning longmian Road District of Nanjing City, Jiangsu province 211198 Patentee before: CHINA PHARMACEUTICAL University |