CN109535035A - 一种n-苄氧羰基-3-氨基-丙氨酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑苄氧羰基‑3‑氨基‑丙氨酸叔丁酯的制备方法，主要解决原工艺中的总收率低，成本高的技术问题。本发明制备方法包括以下步骤：第一步，天冬酰胺悬浮于水和丙酮的混合液中，用碳酸钠溶液调节pH值为碱性，降温，加入氯甲酸苄酯，然后升温反应，反应好之后，用盐酸酸化，析出固体，过滤得到中间体N‑苄氧羰基天冬酰胺；第二步，N‑苄氧羰基天冬酰胺悬浮于二氯甲烷中，通入异丁烯，加浓硫酸，密封反应两天，处理，得到N‑苄氧羰基天冬酰胺叔丁酯；第三步，N‑苄氧羰基天冬酰胺叔丁酯溶于水和N,N‑二甲基甲酰胺中，加入二乙酸碘苯，先反应后加入吡啶，继续反应到结束之后，经处理得到最终产品。
Description
技术领域
本发明涉及一种N-苄氧羰基-3-氨基-丙氨酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
N-苄氧羰基-3-氨基-丙氨酸叔丁酯是一种有机合成的重要中间体，液相合成多肽也经常使用到。N-苄氧羰基-3-氨基-丙氨酸叔丁酯的一般制备方法为：N-苄氧羰基-3-氨基丙氨酸经异丁烯和浓硫酸反应得到N-苄氧羰基-3-氨基丙氨酸叔丁酯，载于文献标签化合物和放射性药物杂志【Hamill, Terence G.; Askew, Ben C.; Hartman, George D.;Claremon, David A.; McIntyre, Charles J.; Burns, H. Donald;Journal ofLabelled Compounds and Radiopharmaceuticals; vol. 41; nb. 4; (1998); p. 273 -277】中，收率75%；还有载于文献生物有机和药物化学快报【Egbertson; Bednar; Hartman;Gould; Lynch; Vassallo; Young; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters;vol. 6; nb. 12;(1996); p. 1415 - 1420】中，收率64%。但中间体N-苄氧羰基-3-氨基-丙氨酸市场价格昂贵，因为合成得到高纯的N-苄氧羰基-3-氨基-丙氨酸收率在50%左右。
现有的N-苄氧羰基-3-氨基-丙氨酸叔丁酯的制备方法为：
第一步，天冬酰胺悬浮于水和丙酮的混合液中，用质量分数20%的碳酸钠溶液调节pH值在8-9之间，降温到0℃，加入氯甲酸苄酯或者苄氧羰酰琥珀酰亚胺，然后升温到10-20℃之间反应，反应好之后，用4当量的盐酸酸化到pH=1，析出固体，过滤得到中间体N-苄氧羰基天冬酰胺，收率90%；
第二步，中间体N-苄氧羰基天冬酰胺溶于水和N,N-二甲基甲酰胺中，加入二乙酸碘苯，反应15分钟后加入吡啶，常温反应过夜，抽滤固体，用乙酸乙酯洗涤两次，得粗品N-苄氧羰基-3-氨基-丙氨酸，将粗品通过酸碱水精制，得到精制品N-苄氧羰基-3-氨基-丙氨酸，收率50%;
第三步，N-苄氧羰基-3-氨基丙氨酸悬浮于二氧六环中，加入异丁烯和浓硫酸密封常温反应得到N-苄氧羰基-3-氨基丙氨酸叔丁酯,收率64-75%；总收率在28.8-33.75%，产率偏低，导致成本高。
发明内容
本发明技术目的在于克服原工艺中收率低，成本高的问题，提供了一种N-苄氧羰基-3-氨基-丙氨酸叔丁酯的制备方法，该方法简单易控制，收率高，成本低，适宜于规模化生产。
为了达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种N-苄氧羰基-3-氨基-丙氨酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，天冬酰胺悬浮于水和丙酮的混合液中，用碳酸钠溶液调节pH值为碱性，降温，加入氯甲酸苄酯，然后升温反应，反应好之后，用盐酸酸化，析出固体，过滤得到中间体N-苄氧羰基天冬酰胺；
第二步，N-苄氧羰基天冬酰胺悬浮于二氯甲烷中，通入异丁烯，加浓硫酸，密封反应两天，处理，得到N-苄氧羰基天冬酰胺叔丁酯；
第三步，N-苄氧羰基天冬酰胺叔丁酯溶于水和N,N-二甲基甲酰胺中，加入二乙酸碘苯，先反应后加入吡啶，继续反应到结束之后，经处理得到最终产品N-苄氧羰基-3-氨基-丙氨酸叔丁酯。
具体步骤如下：第一步，天冬酰胺悬浮于水和丙酮的混合液中，搅拌，用质量分数20%的碳酸钠溶液调节pH值在8-9之间，降温到0℃，加入氯甲酸苄酯，保持温度小于3℃，1~2小时加完，然后升温到18-20℃之间反应，反应10小时。TLC检测，原料反应结束，用4当量的盐酸酸化到pH=1，析出固体，过滤得到中间体N-苄氧羰基天冬酰胺，烘干，收率约90%。天冬酰胺，水，丙酮，氯甲酸苄酯的质量比为1:10:(2~3):(1.5~1.8)；
第二步，N-苄氧羰基天冬酰胺悬浮于二氯甲烷中，搅拌，降温T<-5℃，通入异丁烯，滴加质量分数98%的浓硫酸，加完后自然升温反应。N-苄氧羰基天冬酰胺，二氯甲烷，异丁烯，浓硫酸的质量比为：1:(15~20):(1.5~2):0.1。密封常温反应两天，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，减压浓缩除去二氯甲烷，得到N-苄氧羰基天冬酰胺叔丁酯，收率95%；
第三步，N-苄氧羰基天冬酰胺叔丁酯悬浮于水和N,N-二甲基甲酰胺中，加入二乙酸碘苯，反应15分钟后加入吡啶，继续反应4小时。反应结束之后，反应体系用柠檬酸酸化到pH=3-4，加入乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗一次，盐水洗一次，减压浓缩至原来体积的一半，加入石油醚结晶，得到最终产品N-苄氧羰基-3-氨基-丙氨酸叔丁酯。N-苄氧羰基天冬酰胺叔丁酯，水，N,N-二甲基甲酰胺，二乙酸碘苯，吡啶，乙酸乙酯，石油醚的质量比为：1:20:10:（1.4~1.5）:0.25:20:20。收率85-90%。总收率72.68-76.95%。
本发明的有益效果是：常用方法是先由N-苄氧羰基天冬酰胺经霍夫曼重排反应后得到N-苄氧羰基-3-氨基丙氨酸，然后叔丁酯化，但这种工艺总收率低。而本发明方法为先把N-苄氧羰基天冬酰胺进行酯化得到N-苄氧羰基天冬酰胺叔丁酯，然后经重排反应得到最终产品，N-苄氧羰基天冬酰胺叔丁酯的重排反应收率在85-90%，提高了该工艺总收率。通过改变产品工艺，可以显著降低生产成本。
附图说明
图1为本发明实施例1最终产品MS图谱。
图2为本发明实施例1最终产品HPLC图谱。
图3为本发明实施例1最终产品核磁谱图。
图4为本发明实施例1最终产品红外图谱。
具体实施方式
本发明包括但不限于下述实例
实施例1：
第一步，将10KG天冬酰胺悬浮于100KG水和25KG丙酮的混合液中，搅拌，用质量分数20%的碳酸钠溶液调节pH值在8-9之间，降温到0℃，缓慢加入氯甲酸苄酯16KG，保持温度小于3℃，1小时加完，然后升温到18-20℃之间反应，反应10小时。TLC检测，原料反应结束，用4当量的盐酸酸化到pH=1，析出固体，过滤得到中间体N-苄氧羰基天冬酰胺，烘干，得固体18.14KG，收率90%。
第二步，18.14KG N-苄氧羰基天冬酰胺悬浮于330KG二氯甲烷中，搅拌，降温T<-5℃，通入异丁烯33KG，滴加质量分数98%的浓硫酸1.81KG，加完后自然升温反应。密封常温反应两天，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，减压浓缩除去二氯甲烷，得到油状物N-苄氧羰基天冬酰胺叔丁酯20.86KG，收率95%；
第三步，20.86KG油状物N-苄氧羰基天冬酰胺叔丁酯悬浮于417.2KG水和208.6KG N,N-二甲基甲酰胺中，加入二乙酸碘苯30.5KG，反应15分钟后加入5.215KG吡啶，继续反应4小时。TLC监测，反应结束之后，反应体系用柠檬酸酸化到pH=3-4，加入417.2KG乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗一次，盐水洗一次，减压浓缩至原来体积的一半，加入417.2KG石油醚结晶，过滤，烘干得到最终产品N-苄氧羰基-3-氨基-丙氨酸叔丁酯16.76KG，白色固体，收率87.98%。总收率75.22%。产品MS图谱见图1，产品HPLC图谱见图2，产品核磁谱图见图3，产品红外图谱见图4。
实施例2
第一步，将100G天冬酰胺悬浮于1000G水和300G丙酮的混合液中，搅拌，用质量分数20%的碳酸钠溶液调节pH值在8-9之间，降温到0℃，缓慢加入氯甲酸苄酯150G，保持温度小于3℃，1~2小时加完，然后升温到18-20℃之间反应，反应10小时。TLC检测，原料反应结束，用4当量的盐酸酸化到pH=1，析出固体，过滤得到中间体N-苄氧羰基天冬酰胺，烘干，得固体182G，收率90.3%。
第二步，182G N-苄氧羰基天冬酰胺悬浮于2730G二氯甲烷中，搅拌，降温T<-5℃，通入异丁烯364G，滴加质量分数98%的浓硫酸18.2G，加完后自然升温反应。密封常温反应两天，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，减压浓缩除去二氯甲烷，得到油状物N-苄氧羰基天冬酰胺叔丁酯209.34G，收率95%；
第三步，209.34G油状物N-苄氧羰基天冬酰胺叔丁酯悬浮于4186.8G水和2093.4G N,N-二甲基甲酰胺中，加入二乙酸碘苯314.01G，反应15分钟后加入52.34G吡啶，继续反应4小时。TLC监测，反应结束之后，反应体系用柠檬酸酸化到pH=3-4，加入4186.8G乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗一次，盐水洗一次，减压浓缩至原来体积的一半，加入4186.8G石油醚结晶，过滤，烘干得到最终产品N-苄氧羰基-3-氨基-丙氨酸叔丁酯172.0G，白色固体，收率90.0%。总收率77.21%.产品图谱见实施例1。
实施例3
第一步，将2KG天冬酰胺悬浮于20KG水和4KG丙酮的混合液中，搅拌，用质量分数20%的碳酸钠溶液调节pH值在8-9之间，降温到0℃，缓慢加入氯甲酸苄酯3.6KG，保持温度小于3℃，2小时加完，然后升温到18-20℃之间反应，反应10小时。TLC检测，原料反应结束，用4当量的盐酸酸化到pH=1，析出固体，过滤得到中间体N-苄氧羰基天冬酰胺，烘干，得固体3.6KG，收率89.3%。
第二步，3.6KG N-苄氧羰基天冬酰胺悬浮于72KG二氯甲烷中，搅拌，降温T<-5℃，通入异丁烯5.4KG，滴加质量分数98%的浓硫酸0.36KG，加完后自然升温反应。密封常温反应两天，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，减压浓缩除去二氯甲烷，得到油状物N-苄氧羰基天冬酰胺叔丁酯4.1KG，收率94.0%；
第三步，4.1KG油状物N-苄氧羰基天冬酰胺叔丁酯悬浮于82KG水和41KG N,N-二甲基甲酰胺中，加入二乙酸碘苯5.74KG，反应15分钟后加入1.025KG吡啶，继续反应4小时。TLC监测，反应结束之后，反应体系用柠檬酸酸化到pH=3-4，加入82KG乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗一次，盐水洗一次，减压浓缩至原来体积的一半，加入82KG石油醚结晶，过滤，烘干得到最终产品N-苄氧羰基-3-氨基-丙氨酸叔丁酯3.18KG，白色固体，收率85.0%。总收率71.35%.产品图谱见实施例1。
Claims (7)
1.一种N-苄氧羰基-3-氨基-丙氨酸叔丁酯的制备方法，其特征是:包括以下步骤：
第一步，天冬酰胺悬浮于水和丙酮的混合液中，用碳酸钠溶液调节pH值为碱性，降温，加入氯甲酸苄酯，然后升温反应，反应好之后，用盐酸酸化，析出固体，过滤得到中间体N-苄氧羰基天冬酰胺；
第二步，N-苄氧羰基天冬酰胺悬浮于二氯甲烷中，通入异丁烯，加浓硫酸，密封反应两天，处理，得到N-苄氧羰基天冬酰胺叔丁酯；
第三步，N-苄氧羰基天冬酰胺叔丁酯溶于水和N,N-二甲基甲酰胺中，加入二乙酸碘苯，先反应后加入吡啶，继续反应到结束之后，经处理得到最终产品N-苄氧羰基-3-氨基-丙氨酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的一种N-苄氧羰基-3-氨基-丙氨酸叔丁酯的制备方法，其特征是：所述第一步具体为，天冬酰胺悬浮于水和丙酮的混合液中，用质量分数20%的碳酸钠溶液调节pH值在8-9之间，降温到0℃，加入氯甲酸苄酯，然后升温到18-20℃之间反应，反应好之后，用4当量的盐酸酸化到pH=1，析出固体，过滤得到中间体N-苄氧羰基天冬酰胺。
3.根据权利要求1或2所述的一种N-苄氧羰基-3-氨基-丙氨酸叔丁酯的制备方法，其特征是：所述天冬酰胺，水，丙酮，氯甲酸苄酯的质量比为1:10:2~3:1.5~1.8。
4.根据权利要求1所述的一种N-苄氧羰基-3-氨基-丙氨酸叔丁酯的制备方法，其特征是：所述第二步具体为，N-苄氧羰基天冬酰胺悬浮于二氯甲烷中，降温T<-5℃，通入异丁烯，滴加质量分数98%的浓硫酸，密封常温反应两天，处理，得到N-苄氧羰基天冬酰胺叔丁酯。
5.根据权利要求1或4所述的一种N-苄氧羰基-3-氨基-丙氨酸叔丁酯的制备方法，其特征是：所述N-苄氧羰基天冬酰胺，二氯甲烷，异丁烯，浓硫酸的质量比为：1:（15~20）:（1.5~2）:0.1。
6.根据权利要求1所述的一种N-苄氧羰基-3-氨基-丙氨酸叔丁酯的制备方法，其特征是：所述第三步具体为，N-苄氧羰基天冬酰胺叔丁酯悬浮于水和N,N-二甲基甲酰胺中，加入二乙酸碘苯，反应15分钟后加入吡啶，继续反应4小时，反应结束之后，反应体系用柠檬酸酸化到pH=3-4，加入乙酸乙酯萃取，石油醚结晶，得到最终产品N-苄氧羰基-3-氨基-丙氨酸叔丁酯。
7.根据权利要求1或6所述的一种N-苄氧羰基-3-氨基-丙氨酸叔丁酯的制备方法，其特征是：所述N-苄氧羰基天冬酰胺叔丁酯，水，N,N-二甲基甲酰胺，二乙酸碘苯，吡啶，乙酸乙酯，石油醚的质量比为：1:20:10:（1.4~1.5）:0.25:20:20。
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