CN109529098A - 一种外科医用粘合剂 - Google Patents
一种外科医用粘合剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109529098A CN109529098A CN201811470209.9A CN201811470209A CN109529098A CN 109529098 A CN109529098 A CN 109529098A CN 201811470209 A CN201811470209 A CN 201811470209A CN 109529098 A CN109529098 A CN 109529098A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solution
- adhesive
- surgery
- medical
- collagen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 title claims abstract description 66
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 title claims abstract description 66
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims abstract description 30
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims abstract description 29
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims abstract description 24
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims abstract description 8
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 claims description 13
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 9
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 9
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 claims description 9
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 5
- IBFYXTRXDNAPMM-BVTMAQQCSA-N Geniposide Chemical compound O([C@@H]1OC=C([C@@H]2[C@H]1C(=CC2)CO)C(=O)OC)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O IBFYXTRXDNAPMM-BVTMAQQCSA-N 0.000 claims description 5
- IBFYXTRXDNAPMM-FZEIBHLUSA-N Geniposide Natural products COC(=O)C1=CO[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]2O)[C@H]2[C@@H]1CC=C2CO IBFYXTRXDNAPMM-FZEIBHLUSA-N 0.000 claims description 5
- VGLLGNISLBPZNL-RBUKDIBWSA-N arborescoside Natural products O=C(OC)C=1[C@@H]2C([C@H](O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)OC=1)=C(CO)CC2 VGLLGNISLBPZNL-RBUKDIBWSA-N 0.000 claims description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- -1 procyanidine Chemical compound 0.000 claims description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 abstract description 21
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 abstract description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 abstract description 4
- MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N Methyl cyanoacrylate Chemical compound COC(=O)C(=C)C#N MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 104
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 22
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 16
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 13
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 13
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 6
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 5
- NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N cyano prop-2-enoate Chemical group C=CC(=O)OC#N NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 230000000025 haemostatic effect Effects 0.000 description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 4
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 4
- AZKVWQKMDGGDSV-BCMRRPTOSA-N Genipin Chemical compound COC(=O)C1=CO[C@@H](O)[C@@H]2C(CO)=CC[C@H]12 AZKVWQKMDGGDSV-BCMRRPTOSA-N 0.000 description 3
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 3
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- AZKVWQKMDGGDSV-UHFFFAOYSA-N genipin Natural products COC(=O)C1=COC(O)C2C(CO)=CCC12 AZKVWQKMDGGDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- 206010051077 Post procedural haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 208000037486 Postoperative Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 2
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- IJVRPNIWWODHHA-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C#N IJVRPNIWWODHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000050 Abdominal adhesions Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010050456 Anastomotic leak Diseases 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Chinese gallotannin Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229930014669 anthocyanidin Natural products 0.000 description 1
- 150000001452 anthocyanidin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008758 anthocyanidins Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000003519 biomedical and dental material Substances 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000009975 flexible effect Effects 0.000 description 1
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0042—Materials resorbable by the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/08—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/102—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/108—Specific proteins or polypeptides not covered by groups A61L24/102 - A61L24/106
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/04—Materials for stopping bleeding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
本发明公开了一种外科医用粘合剂，属于生物医用材料领域。所述粘合剂包括溶液1和溶液2，溶液1包括血清白蛋白和壳聚糖，所述溶液1还包括纤维素或其衍生物、胶原蛋白、纤维蛋白原、血管生长因子中的至少一种；溶液2为交联剂溶液。本发明的溶液1和溶液2混合后，涂抹在需粘合的术后腔体创面上，能够快速交联形成具有一定的弹性或韧性的胶体，与目前的氰基丙烯酸酯类粘合剂相比，本发明的粘合剂止血时间较短，粘合力较大，能够被降解吸收，可以大幅降低再狭窄和粘连现象，且无毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，具体涉及一种外科医用粘合剂。
背景技术
在外科手术治疗过程中，需要用到各种材料进行伤口或创面的止血、粘合、修补、防粘连等，例如脏器、组织、血管的止血，血管肌腱、神经的粘合修复，各种腔道的粘合。对止血材料的主要性能要求包括：使用简便、止血时间较短、能被降解吸收、具有一定的弹性或韧性、适用多种出血创面、无毒副作用、能促进创伤愈合、储存携带方便。
目前外科使用的局部止血及粘合材料，包括α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯、纤维蛋白胶、胶原蛋白海绵、明胶海绵、氧化纤维素敷料、壳聚糖敷料、藻酸盐敷料、凝血酶粉末、高岭土粉、多糖粉以及常用的止血纱布等。现有止血材料在外科手术获得广泛应用，但它们在出血量大和压力高时效果不佳，例如肺动脉、上肢动脉出血。用缝合止血方式，容易造成血管再狭窄和粘连。若采用血管粘合方式，可以大幅降低再狭窄和粘连现象。此外外科手术中，各种肠道、食管、气管、胆管、输尿管等各种管道也可在将两端对接后采用粘合剂进行粘合，减少缝合或避免缝合，降低漏气或漏液发生比例。
CN201210073183.0公布了一种人血清白蛋白多孔状海绵或薄膜的制作方法，其将人血清白蛋白溶于缓冲液中，缓慢加入戊二醛，交联成白蛋白凝胶，清洗去除缓冲液，用甘油或含凝血酶的甘油溶液浸润，再经冷冻干燥形成白蛋白多孔状海绵。该海绵的粘性、韧性、与创面的贴合性存在不足，不适用于血管的粘合修复。
CN1559623公布了一种新型手术粘合剂，包括水溶性蛋白质溶液和醛类水溶液。使用时涂抹在需粘合的腔体创面上，形成橡胶块状物。该粘合剂只含有交联白蛋白成分，成胶后的粘性不强，在出血量较大时无法有效粘合。此外其材质坚硬，容易造成周围组织摩擦损伤。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种外科医用粘合剂，该粘合剂具有良好的粘性和柔韧性，止血时间较短，能够被降解吸收，可大幅降低再狭窄和粘连现象，且无毒副作用，对人体刺激小。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种外科医用粘合剂，包括溶液1和溶液2，所述溶液1包括血清白蛋白和壳聚糖，所述溶液1还包括纤维素或其衍生物、胶原蛋白、纤维蛋白原、血管生长因子中的至少一种；溶液2为交联剂溶液。
本发明使用时，将溶液1和溶液2分别装入双腔推射器中，混合后涂抹在需粘合的术后腔体创面上，血清白蛋白和壳聚糖等组分能够在交联剂的作用下，交联形成具有一定的弹性或韧性的胶体，且止血时间较短，能被降解吸收，适用多种出血创面，无毒副作用。壳聚糖、纤维素或其衍生物、胶原蛋白和纤维蛋白原，具有良好的止血效果，能够缩短止血时间并减少术后出血，能够进一步改善粘合剂的粘性，提高其与创面的贴合性；且胶原蛋白和纤维蛋白原能够改善粘合剂的柔韧性，避免造成粘合剂与周围组织的摩擦损伤；此外纤维蛋白原和血管生长因子可以促进组织愈合和血管再生。
作为本发明所述的外科医用粘合剂的优选实施方式，所述溶液1包括血清白蛋白0.15～0.45g/mL、壳聚糖5～100mg/mL、纤维素或其衍生物5～80mg/mL、胶原蛋白1～5mg/mL和纤维蛋白原10～40mg/mL。
采用血清白蛋白、壳聚糖、纤维素或其衍生物、胶原蛋白和纤维蛋白原复配，能够进一步提高粘合剂的粘性和止血效果，使其在出血量较大和压力较高的部位也能有效粘合，并改善粘合剂的柔韧性。同时本发明中血清白蛋白、壳聚糖、纤维素或其衍生物、胶原蛋白和纤维蛋白原复配比例与粘合剂的粘性、柔韧性和止血效果密切相关，发明人通过多次试验，优化各组分的配比，进一步提高粘合剂的粘性，缩短止血时间，改善柔韧性。
作为本发明所述的外科医用粘合剂的优选实施方式，所述溶液1还包括血管生长因子20～500IU/mL。本发明通过加入血管生长因子可以促进血管再生。
作为本发明所述的外科医用粘合剂的优选实施方式，所述溶液1包括血清白蛋白0.20～0.35g/mL、壳聚糖10～30mg/mL、纤维素或其衍生物10～40mg/mL、胶原蛋白2～4mg/mL、纤维蛋白原15～25mg/mL和血管生长因子100～300IU/mL。
作为本发明所述的外科医用粘合剂的优选实施方式，所述交联剂包括戊二醛、改性戊二醛、甘油醛、原花青素、京尼平中的至少一种。
作为本发明所述的外科医用粘合剂的优选实施方式，所述溶液2含有5wt％～20wt％戊二醛、5wt％～20wt％改性戊二醛、5wt％～20wt％甘油醛、2wt％～15wt％原花青素或2wt％～15wt％京尼平。
本发明通过优选交联剂组分和含量，血清白蛋白、壳聚糖、纤维素或其衍生物、胶原蛋白和纤维蛋白原交联形成凝胶，提高粘合剂的粘合力和柔韧性，避免交联后因材质坚硬造成周围组织的摩擦损伤。
作为本发明所述的外科医用粘合剂的优选实施方式，所述溶液1和溶液2的体积比为(3.5～6):1。
作为本发明所述的外科医用粘合剂的优选实施方式，所述血清白蛋白为猪血清白蛋白、牛血清白蛋白、人血清白蛋白中的至少一种。
作为本发明所述的外科医用粘合剂的优选实施方式，所述胶原蛋白为牛腱胶原蛋白、猪腱胶原蛋白中的至少一种。
作为本发明所述的外科医用粘合剂的优选实施方式，所述纤维素的衍生物为氧化再生纤维素、羧甲基纤维素钠中的至少一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明加入血清白蛋白、壳聚糖、纤维素或其衍生物、胶原蛋白和纤维蛋白原等组分改善粘合剂的粘性，在出血量较大和压力较高时也能有效粘合，且具有良好的柔韧性，不会造成与周围组织的摩擦损伤；壳聚糖、纤维素或其衍生物、胶原蛋白和纤维蛋白具有良好的止血效果，能够缩短止血时间并减少术后出血；纤维蛋白原和血管生长因子可以促进组织愈合和血管再生。
本发明使用时，将溶液1和溶液2分别装入双腔推射器中，混合后涂抹在需粘合的术后腔体创面上，能够快速交联形成具有一定的弹性或韧性的胶体，与目前的氰基丙烯酸酯类粘合剂相比，本发明止血时间较短，粘合力较大，能够被降解吸收，可以大幅降低再狭窄和粘连现象，且无毒副作用。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明进一步说明。本领域技术人员应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种外科医用粘合剂包括溶液1和溶液2，所述溶液1包括血清白蛋白0.3g/mL、壳聚糖5mg/mL、羧甲基纤维素钠5mg/mL和血管生长因子20IU/mL；
所述溶液2为浓度为8wt％的戊二醛溶液；
本实施例中溶液1和溶液2的体积比为4:1。
实施例2
一种外科医用粘合剂包括溶液1和溶液2，所述溶液1包括猪血清白蛋白0.15g/mL、壳聚糖100mg/mL、猪纤维蛋白原30mg/mL和血管生长因子100IU/mL；
所述溶液2为浓度为10wt％的改性戊二醛溶液；
本实施例中溶液1和溶液2的体积比为4:1。
实施例3
一种外科医用粘合剂包括溶液1和溶液2，所述溶液1包括牛血清白蛋白0.45g/mL、壳聚糖100mg/mL、牛腱胶原蛋白5mg/mL和血管生长因子500IU/mL；
所述溶液2为浓度为10wt％的甘油醛溶液；
本实施例中溶液1和溶液2的体积比为3.5:1。
实施例4
一种外科医用粘合剂包括溶液1和溶液2，所述溶液1包括人血清白蛋白0.2g/mL、壳聚糖5mg/mL、氧化再生纤维素5mg/mL、牛腱胶原蛋白1mg/mL和血管生长因子200IU/mL；
所述溶液2为浓度为5wt％的花青素溶液；
本实施例中溶液1和溶液2的体积比为5.5:1。
实施例5
一种外科医用粘合剂包括溶液1和溶液2，所述溶液1包括猪血清白蛋白0.15g/mL、壳聚糖25mg/mL、氧化再生纤维素5mg/mL、猪腱胶原蛋白1mg/mL、猪纤维蛋白原40mg/mL和血管生长因子80IU/mL；
所述溶液2为浓度为3wt％的京尼平溶液；
本实施例中溶液1和溶液2的体积比为6:1。
实施例6
一种外科医用粘合剂包括溶液1和溶液2，所述溶液1包括猪血清白蛋白0.15g/mL、壳聚糖25mg/mL、氧化再生纤维素5mg/mL、猪腱胶原蛋白1mg/mL和猪纤维蛋白原40mg/mL；
所述溶液2为浓度为3wt％的京尼平溶液；
本实施例中溶液1和溶液2的体积比为6:1。
实施例7
一种外科医用粘合剂包括溶液1和溶液2，所述溶液1包括猪血清白蛋白0.20g/mL、壳聚糖30mg/mL、氧化再生纤维素40mg/mL、猪腱胶原蛋白4mg/mL、猪纤维蛋白原25mg/mL和血管生长因子300IU/mL；
所述溶液2为浓度为10wt％的戊二醛溶液；
本实施例中溶液1和溶液2的体积比为4:1。
实施例8
一种外科医用粘合剂包括溶液1和溶液2，所述溶液1包括牛血清白蛋白0.35g/mL、壳聚糖10mg/mL、氧化再生纤维素10mg/mL、猪腱胶原蛋白2mg/mL、猪纤维蛋白原15mg/mL和血管生长因子100IU/mL；
所述溶液2为浓度为8wt％的改性戊二醛溶液；
本实施例中溶液1和溶液2的体积比为4.5:1。
实施例9
一种外科医用粘合剂包括溶液1和溶液2，所述溶液1包括牛血清白蛋白0.25g/mL、壳聚糖20mg/mL、氧化再生纤维素30mg/mL、猪腱胶原蛋白3mg/mL、猪纤维蛋白原20mg/mL和血管生长因子200IU/mL；
所述溶液2为浓度为10wt％的甘油醛溶液；
本实施例中溶液1和溶液2的体积比为5:1。
实施例10
一种外科医用粘合剂包括溶液1和溶液2，所述溶液1包括猪血清白蛋白0.2g/mL、壳聚糖105mg/mL、氧化再生纤维素4mg/mL、猪腱胶原蛋白1mg/mL、猪纤维蛋白原40mg/mL和血管生长因子80IU/mL；
所述溶液2为浓度为3wt％的京尼平溶液；
本实施例中溶液1和溶液2的体积比为6:1。
对照例
一种外科医用粘合剂包括溶液1和溶液2，所述溶液1为浓度为0.45g/mL的猪血清白蛋白；
所述溶液2为浓度为10wt％的改性戊二醛溶液；
本对照例中溶液1和溶液2的体积比为4:1。
根据胶体的交联度的实际需要，溶液2可以选择5～20wt％戊二醛溶液、5～20wt％改性戊二醛溶液、5～20wt％甘油醛溶液、2～15wt％原花青素溶液或2～15wt％京尼平溶液，或者将多种交联剂复合使用。
本发明的粘合剂的使用方法：将溶液1和溶液2分别装入双腔推射器中，混合后涂抹在需粘合的术后腔体创面上，能够快速交联形成具有一定的弹性或韧性的胶体。
实施例11拉伸强度和拉伸率
取实施例1～10和对照组的粘合剂样品3mL，涂于长宽深为10cm×1cm×0.3cm的不锈钢槽内，待其凝固后，将小心把胶条从不锈钢槽内剥离取出，用万能试验机测定胶条的拉伸强度和拉伸率，结果如表1所示。
表1粘合剂拉伸强度及拉伸率检测结果
由表1结果可知，实施例的拉伸强度和拉伸率均明显优于对照例，具有良好的柔韧性，且本发明通过采用血清白蛋白、壳聚糖、纤维素、胶原蛋白和纤维蛋白原的复合，进一步优化上述组分的用量，可以进一步提高粘合剂的拉伸强度和拉伸率。
实施例12粘合力测定
取实施例1～10和对照例的粘合剂样品3mL，涂于直径2.5cm，深0.5cm的不锈钢圆槽中，迅速在粘合剂上放直径1cm，后0.1cm的不锈钢圆片，圆片另一侧的中心固定有拉绳。将圆槽和圆片拉绳分别固定于万能试验机两侧夹具，测定其最大粘合力，结果如表2所示。
表2粘合剂最大粘合力检测结果
由表2结果可知，实施例的最大粘合力明显优于对照例。血清白蛋白、壳聚糖、纤维素、胶原蛋白和纤维蛋白原复合，在交联剂的作用下各组分之间相互交联形成凝胶，有利于提高粘合剂的粘性，从而改善粘合剂与创面的贴合性。
实施例13新西兰兔股动脉出血模型试验
用72只新西兰兔，分为氰基丙烯酸酯组(α-氰基丙烯酸正丁酯)和试验组(实施例1-10，对照例)共12组，每组6只，雌雄各半。大鼠用10％水合氯醛腹腔注射麻醉(约0.35mL/100g)，钝性游离出股动脉，用手术刀片于动脉上横向切割制造约1/2的切口，让其自由出血5s后，立即用1.5mL粘合剂粘合动脉切口，再用已称重的纱布块按压30s，之后每30s观察一次止血情况。记录止血时间，止血时间在3min的记为“止血成功”。止血成功后5min，最大限度屈伸兔左侧髋关节、膝关节20次，探查止血材料是否脱离或创面渗血，止血后，缝合关闭腹股沟表皮。6周后，再对兔右侧股动脉进行同样的止血试验，之后解剖观察左侧腹股沟药物的降解情况。统计出血量、止血时间、止血成功率和再渗血率，结果如表3所示。
表3兔股动脉止血试验
与氰基丙烯酸酯组和对照例比较，实施例1-10组粘合紧密、弯曲关节时无脱落、止血时间缩短，出血量明显减少(P<0.01)，止血成功率提高，再渗血率减少，提示粘合剂对兔股动脉切割出血模型具有明显的止血作用。术后6周，对另一侧股动脉进行止血试验。解剖检查原手术恢复情况，实施例1-10组粘合剂基本降解完全，手术切口恢复良好，无切割痕迹。
实施例14大鼠小肠吻合术粘合试验
SD大鼠72只，分为氰基丙烯酸酯组(α-氰基丙烯酸正丁酯)和试验组(实施例1-10，对照例)共12组，每组6只，雌雄各半。用10％水合氯醛腹腔注射麻醉(约0.35mL/100g)，将小肠行传统肠道准备，用手术剪将小肠剪断后再对接缝合2针，沿切口涂0.5mL粘合剂。放置引流管，缝合腹腔，继续饲养观察。记录引流量、引流时间，6周后解剖观察愈合情况，并进行病理检查，结果如表4所示。
表4大鼠小肠吻合术粘合试验
与氰基丙烯酸酯组和对照例比较，实施例1-10组引流时间明显减少(P<0.01)，术后无肠道粘连，氰基丙烯酸酯组和对照例组分别有2例和1例。实施例组无吻合口漏、无吻合口狭窄，说明实施例组在肠道吻合术中取得较好的治疗效果，且实施例中纤维蛋白原和血管生长因子的加入可以进一步促进组织愈合和血管再生。
综上所述，与目前的氰基丙烯酸酯类粘合剂相比，本发明粘合剂的止血时间较短，粘合力较大，能够被降解吸收，可以大幅降低再狭窄和粘连现象，且无毒副作用，对人体刺激小，适用于血管的粘合修复。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种外科医用粘合剂，其特征在于，包括溶液1和溶液2，所述溶液1包括血清白蛋白和壳聚糖，所述溶液1还包括纤维素或其衍生物、胶原蛋白、纤维蛋白原、血管生长因子中的至少一种；溶液2为交联剂溶液。
2.根据权利要求1所述的外科医用粘合剂，其特征在于，所述溶液1包括血清白蛋白0.15～0.45g/mL、壳聚糖5～100mg/mL、纤维素或其衍生物5～80mg/mL、胶原蛋白1～5mg/mL和纤维蛋白原10～40mg/mL。
3.根据权利要求2所述的外科医用粘合剂，其特征在于，所述溶液1还包括血管生长因子20～500IU/mL。
4.根据权利要求3所述的外科医用粘合剂，其特征在于，所述溶液1包括血清白蛋白0.20～0.35g/mL、壳聚糖10～30mg/mL、纤维素或其衍生物10～40mg/mL、胶原蛋白2～4mg/mL、纤维蛋白原15～25mg/mL和血管生长因子100～300IU/mL。
5.根据权利要求1所述的外科医用粘合剂，其特征在于，所述交联剂包括戊二醛、改性戊二醛、甘油醛、原花青素、京尼平中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的外科医用粘合剂，其特征在于，所述溶液2含有5wt％～20wt％戊二醛、5wt％～20wt％改性戊二醛、5wt％～20wt％甘油醛、2wt％～15wt％原花青素或2wt％～15wt％京尼平。
7.根据权利要求6所述的外科医用粘合剂，其特征在于，所述溶液1和溶液2的体积比为(3.5～6):1。
8.根据权利要求1～7任一项所述的外科医用粘合剂，其特征在于，所述血清白蛋白为猪血清白蛋白、牛血清白蛋白、人血清白蛋白中的至少一种。
9.根据权利要求1～7任一项所述的外科医用粘合剂，其特征在于，所述胶原蛋白为牛腱胶原蛋白、猪腱胶原蛋白中的至少一种。
10.根据权利要求1～7任一项所述的外科医用粘合剂，其特征在于，所述纤维素的衍生物为氧化再生纤维素、羧甲基纤维素钠中的至少一种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811470209.9A CN109529098A (zh) | 2018-12-03 | 2018-12-03 | 一种外科医用粘合剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811470209.9A CN109529098A (zh) | 2018-12-03 | 2018-12-03 | 一种外科医用粘合剂 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109529098A true CN109529098A (zh) | 2019-03-29 |
Family
ID=65853486
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811470209.9A Pending CN109529098A (zh) | 2018-12-03 | 2018-12-03 | 一种外科医用粘合剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109529098A (zh) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111544102A (zh) * | 2020-04-14 | 2020-08-18 | 山西省肿瘤医院(山西省第三人民医院) | 腹腔镜下防肿瘤细胞脱落隔离装置 |
| CN111803700A (zh) * | 2020-07-15 | 2020-10-23 | 广东省医疗器械研究所 | 一种胶粘剂及其制备方法 |
| CN111892907A (zh) * | 2020-07-15 | 2020-11-06 | 广东省医疗器械研究所 | 一种白蛋白胶粘剂及其制备方法 |
| CN113181418A (zh) * | 2021-04-09 | 2021-07-30 | 青岛大学附属医院 | 一种医用粘合剂及其制备方法 |
| CN114366847A (zh) * | 2022-01-21 | 2022-04-19 | 四川大学华西医院 | 一种快速止血冻干纤维气凝胶及其制备方法和应用 |
| CN114404644A (zh) * | 2022-01-20 | 2022-04-29 | 深圳兰度生物材料有限公司 | 医用胶及其制备方法 |
| CN114533940A (zh) * | 2022-01-13 | 2022-05-27 | 广州白云医用胶有限公司 | 一种医用粘合剂组合物及其制备方法 |
| WO2023119265A1 (en) * | 2021-12-21 | 2023-06-29 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Fibrinogen comprising formulation and uses thereof |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0927053A1 (en) * | 1996-08-27 | 1999-07-07 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric hydrogels for adhesion prevention and their preparation |
| CN1272118A (zh) * | 1997-07-28 | 2000-11-01 | 弗勃鲁根股份有限公司 | Ⅰ型和ⅲ型胶原粘合剂组合物 |
| CN1559623A (zh) * | 2004-02-25 | 2005-01-05 | 常春荣 | 新型手术粘合剂 |
| CN102917691A (zh) * | 2010-06-01 | 2013-02-06 | 巴克斯特国际公司 | 用于生产干燥、稳定的止血组合物的方法 |
| CN104136602A (zh) * | 2011-06-23 | 2014-11-05 | 成功大学 | 细胞组织胶黏剂 |
| CN108472140A (zh) * | 2016-01-07 | 2018-08-31 | 美敦力瓦斯科尔勒公司 | 人造生物组织的修复与强化 |
-
2018
- 2018-12-03 CN CN201811470209.9A patent/CN109529098A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0927053A1 (en) * | 1996-08-27 | 1999-07-07 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric hydrogels for adhesion prevention and their preparation |
| CN1272118A (zh) * | 1997-07-28 | 2000-11-01 | 弗勃鲁根股份有限公司 | Ⅰ型和ⅲ型胶原粘合剂组合物 |
| CN1559623A (zh) * | 2004-02-25 | 2005-01-05 | 常春荣 | 新型手术粘合剂 |
| CN102917691A (zh) * | 2010-06-01 | 2013-02-06 | 巴克斯特国际公司 | 用于生产干燥、稳定的止血组合物的方法 |
| CN104136602A (zh) * | 2011-06-23 | 2014-11-05 | 成功大学 | 细胞组织胶黏剂 |
| CN108472140A (zh) * | 2016-01-07 | 2018-08-31 | 美敦力瓦斯科尔勒公司 | 人造生物组织的修复与强化 |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111544102A (zh) * | 2020-04-14 | 2020-08-18 | 山西省肿瘤医院(山西省第三人民医院) | 腹腔镜下防肿瘤细胞脱落隔离装置 |
| CN111803700A (zh) * | 2020-07-15 | 2020-10-23 | 广东省医疗器械研究所 | 一种胶粘剂及其制备方法 |
| CN111892907A (zh) * | 2020-07-15 | 2020-11-06 | 广东省医疗器械研究所 | 一种白蛋白胶粘剂及其制备方法 |
| CN113181418A (zh) * | 2021-04-09 | 2021-07-30 | 青岛大学附属医院 | 一种医用粘合剂及其制备方法 |
| CN113181418B (zh) * | 2021-04-09 | 2022-05-03 | 青岛大学附属医院 | 一种医用粘合剂及其制备方法 |
| WO2023119265A1 (en) * | 2021-12-21 | 2023-06-29 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Fibrinogen comprising formulation and uses thereof |
| CN114533940A (zh) * | 2022-01-13 | 2022-05-27 | 广州白云医用胶有限公司 | 一种医用粘合剂组合物及其制备方法 |
| CN114404644A (zh) * | 2022-01-20 | 2022-04-29 | 深圳兰度生物材料有限公司 | 医用胶及其制备方法 |
| CN114366847A (zh) * | 2022-01-21 | 2022-04-19 | 四川大学华西医院 | 一种快速止血冻干纤维气凝胶及其制备方法和应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109529098A (zh) | 一种外科医用粘合剂 | |
| JP7333425B2 (ja) | 精製された両親媒性ペプチド組成物を用いた、外科的方法 | |
| JP6893074B2 (ja) | 生体組織損傷の修復又は止血に用いる試薬及びその応用 | |
| EP0542880B1 (en) | Tissue bonding and sealing composition and method of using the same | |
| JP3483882B2 (ja) | アルデヒド−硬化されたタンパク質性接着剤 | |
| Wang et al. | A catechol bioadhesive for rapid hemostasis and healing of traumatic internal organs and major arteries | |
| CN103037783A (zh) | 用于非压迫性出血的组织封闭剂 | |
| US20240216585A1 (en) | Peg bicomponent self-adhesive absorbable biological patch and preparation method and use thereof | |
| JP2002524110A (ja) | 血管密封材および創傷被覆材として用いるためのｉ型コラーゲンおよびｉｉｉ型コラーゲン止血性組成物 | |
| EP4545104A1 (en) | Self-adhesive absorbable biological patch, method for preparing same, and use thereof | |
| AU771557B2 (en) | Prevention of post surgical adhesions using a fibrin monomer sealant | |
| CA2640560C (en) | Joining and/or sealing tissues through photo-activated cross-linking of matrix proteins | |
| CN104918606A (zh) | 对用于不可按压出血的组织封闭剂的改进 | |
| AU2011210356B2 (en) | Method for improved fibrin sealing | |
| US20090011043A1 (en) | Tissue sealant made from whole blood | |
| US11484623B2 (en) | Dry pad comprising thrombin and pectin | |
| JP2003126235A (ja) | 医療用貼付材 | |
| JP7389418B2 (ja) | 止血剤 | |
| Wippermann et al. | Long-term effects in distal coronary anastomoses using different adhesives in a porcine off-pump model | |
| JP7625189B2 (ja) | 液状医療材料 | |
| JP2020130541A (ja) | 医療材料およびその製造方法 | |
| RU2270016C2 (ru) | Гемостатический клей | |
| CN116019968A (zh) | 白蛋白医用组织粘合剂和制备方法和用途 | |
| Fusaro et al. | Hemostatic Agents in Minimally Invasive Surgery | |
| JPH05208042A (ja) | 接着剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190329 |