CN109456336A - 奥氮平的精制方法 - Google Patents
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Abstract
奥氮平又称奥兰扎平、奥兰氮平，是一种常见的抗精神病药。申报奥氮平原料药时，需要对奥氮平的有关物质含量进行限定。本申请意在提供一种奥氮平的精制方法，使得终产品中杂质2‑甲基‑10H‑噻吩‑[2,3‑B]苯并[1,5]二氮杂卓‑4[5H]‑酮的含量低于限度要求，且该方法适用于药用级别的奥氮平的工业化生产。
Description
技术领域
本申请属于药物化学领域。
背景技术
奥氮平又称奥兰扎平、奥兰氮平，是一种常见的抗精神病药，临床上用于控制精神分裂症、双极性躁狂症和痴呆症患者的激越症状，能显著改善精神分裂症的阴性（例如：情感淡漠、情感和社会退缩、言语贫乏）、阳性症状（例如：妄想、幻觉、思维障碍、敌意和猜疑），亦可缓解精神分裂症及相关疾病常见的继发性情感症状。其口服吸收良好，5至8小时达到血浆峰值浓度，并且不受进食影响，通过结合和氧化反应在肝脏代谢；主要循环代谢产物是10-N-葡萄糖苷酸。 动物试验表明，奥氮平对5-HT、多巴胺D、α-肾上腺素、组胺H等多种受体有亲和力，体外和体内5-HT2受体亲和力大于其与多巴胺D2受体的亲和力。动物行为研究表明，奥氮平具有5-HT、多巴胺和胆碱能拮抗作用，与其受体结合情况相符。
发明内容
根据研究发现，现存的大多数的奥氮平纯化工艺可使终产品达到工业级别，即使能达到药用级别，但有关物质的含量往往也接近国家规定药用限度，有超过的可能性，为了保证广大患者用药的安全性，本申请对奥氮平的纯化晶型了研究，本研究适用于市面上可购得的非药用级别的奥氮平的进一步提纯，本申请的方法使有关物质低于限度要求，为用药安全性提供了保障。
本申请的目的是提供一种高纯度，高收率，反应步骤简洁，对环境友好，适用于工业化的奥氮平精制方法。
为达到以上目的，本申请的奥氮平的精制工艺为：将奥氮平粗品溶于热的有机溶剂，加入活性炭脱色，降温，析晶，过滤，干燥，得到高纯度奥氮平，其中杂质2-甲基-10H-噻吩-[2,3-B]苯并[1,5]二氮杂卓-4[5H]-酮含量不高0.05%，产品纯度不低于99.90%。
本申请的精制方法重结晶溶剂可选甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯，用量为粗品的7-8倍；重结晶溶剂选择乙腈。
本申请的精制方法加入活性炭脱色，脱色回流时间为0.5-1h，优先选择脱色回流1h。
本申请的精制方法中干燥有置于阴凉处干燥、鼓风干燥和真空干燥，干燥温度为20-80℃，干燥时间为8-14h；干燥方法为鼓风干燥，干燥温度为40-80℃，干燥时间为10-13h。
本申请的精制方法所得产品纯度最后不低于99.90%。
本申请所述精制方法析晶温度为0-30℃，析晶时间为3-15h；析晶温度为10-25℃，析晶时间为5-10h；析晶温度为15-25℃，析晶时间为5-8h；析晶温度为20-25℃，析晶时间为5-8h。
本申请精制方法，所得产品中杂质2-甲基-10H-噻吩-[2,3-B]苯并[1,5]二氮杂卓-4[5H]-酮的含量不高于0.05%。
本申请所述杂质为欧洲药典收载杂质。
实施实例
下面通过实施例进一步阐述本申请的方案，但本申请的保护范围不限于此。
实施例1
搅拌下向10L反应瓶中加入380g奥氮平粗品，加入2.6kg乙腈，加热至回流，全溶。加入19g活性炭，回流脱色0.5h。趁热抽滤，滤液移至10L反应瓶中，自然降温冷却至25℃左右，保持温度析晶5h，抽滤，乙腈洗涤滤饼，滤饼置于40℃鼓风干燥箱干燥13h，得到310g黄色固体，收率81.6%，高效液相色谱监测纯度99.99%（总杂0.008%），杂质2-甲基-10H-噻吩-[2,3-B]苯并[1,5]二氮杂卓-4[5H]-酮含量为0.0019%。
实施例2
搅拌下向10L反应瓶中加入380g奥氮平粗品，加入2.8kg乙腈，加热至回流，全溶。加入19g活性炭，回流脱色1h。趁热抽滤，滤液移至10L反应瓶中，自然降温冷却至20℃左右，保持温度析晶5h，抽滤，乙腈洗涤滤饼，滤饼置于60℃鼓风干燥箱干燥11h，得到325g黄色固体，收率85.5%，高效液相色谱监测纯度100%（总杂0.002%），杂质2-甲基-10H-噻吩-[2,3-B]苯并[1,5]二氮杂卓-4[5H]-酮未检出。
实施例3
搅拌下向10L反应瓶中加入380g奥氮平粗品，加入3kg乙腈，加热至回流，全溶。加入19g活性炭，回流脱色1h。趁热抽滤，滤液移至10L反应瓶中，自然降温后冷却至10℃左右，保持温度析晶8h，抽滤，乙腈洗涤滤饼，滤饼置于80℃鼓风干燥箱干燥10h，得到334g黄色固体，收率87.9%，高效液相色谱监测纯度99.96%（总杂0.04%），杂质2-甲基-10H-噻吩-[2,3-B]苯并[1,5]二氮杂卓-4[5H]-酮含量为0.0040%。
对比实施例
搅拌下向10L反应瓶中加入380g奥氮平粗品，加入3kg丙酮，加热至回流，全溶。加入19g活性炭，回流脱色1h。趁热抽滤，滤液移至10L反应瓶中，自然降温后冷却至10℃左右，保持温度析晶8h，抽滤，丙酮洗涤滤饼，滤饼置于80℃鼓风干燥箱干燥10h，得到295g黄色固体，收率77.6%，高效液相色谱监测纯度98.96%（总杂1.04%），杂质2-甲基-10H-噻吩-[2,3-B]苯并[1,5]二氮杂卓-4[5H]-酮含量0.12%。
Claims (9)
1.奥氮平的精制方法，其特征在于：奥氮平粗品溶解于有机溶剂中，脱色，热抽，滤液冷却析晶一段时间，抽滤，有机溶剂淋洗滤饼，干燥，所得产品中杂质2-甲基-10H-噻吩-[2,3-B]苯并[1,5]二氮杂卓-4[5H]-酮的含量不高于0.05%，产品纯度不低于99.90%。
2.根据权利要求1所述精制方法，重结晶溶剂可选甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯，用量为粗品的7-8倍。
3.根据权利要求2所述精制方法，重结晶溶剂为乙腈。
4.根据权利要求1所述精制方法，析晶温度为0-30℃，析晶时间为5-10h。
5.根据权利要求1所述精制方法，脱色回流0.5-1h。
6.根据权利要求5所述精制方法，脱色回流1h。
7.根据权利要求1所述精制方法，干燥为鼓风干燥，干燥温度为40-80℃，干燥时间为8-14h。
8.根据权利要求1所述精制方法，所得产品纯度不低于99.90%。
9.根据权利要求1所述精制方法，所得产品中杂质2-甲基-10H-噻吩-[2,3-B]苯并[1,5]二氮杂卓-4[5H]-酮的含量不高于0.05%。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20190312 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |