CN109456212A - 一种沙库比曲中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种沙库比曲中间体的合成方法。主要解决现有合成方法存在的试剂昂贵、反应条件苛刻、收率不高等技术问题。本发明合成步骤包括：（1）N‑Boc‑D‑4,4’‑联苯丙氨酸和米氏酸在缩合剂作用下缩合得到化合物1；（2）化合物1用还原剂还原得到化合物2；（3）化合物2的溶于有机溶剂，在无机金属碱和碘甲烷的作用下得到化合物3；（4）化合物3在甲苯溶液中加热脱羧并且缩环得到化合物4；（5）化合物4在有机金属碱作用下的异构化得到化合物5；（6）化合物5在无机金属碱的作用下开环得到化合物6；（7）化合物6在乙醇中由酸性催化剂催化得到最终产物。
Description
技术领域
本发明属有机合成路线及其原料药中间体的制备技术领域，特别涉及一种沙库比曲中间体的合成方法。
背景技术
据统计，目前全世界有心力衰竭患者约1.17亿，其中我国约有三千万。抗心衰药物Entresto是沙库比曲（Sacubitril）和缬沙坦的共晶药物，被认为是过去10年中心脏病学领域取得的最大进展之一。
沙库比曲化学名为4-{[(2S,4R)-(1,1’-联苯-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代-2-戊基]氨基}-4-氧代乙酸，其结构如下：
目前合成合成沙库比曲的路线中都要用到关键中间体(化合物编号：A)：(2R,4S)-4-氨基-5-(1,1’-联苯-4-基)-2-甲基戊酸乙酯
沙库比曲中间体A中含有含有二个手性，最大合成难点在于如何用经济、高效的方法来构建骨架和引入二个手性中心。
早在1992年，美国专利US5217996中公开了该化合物及其制备方法，该方法利用了钯催化耦联、维梯西反应和手性催化还原等步骤，成本较高，其合成的路线如下：
2014年诺华和九州药业联合申报了专利WO2014032627，利用了手性环氧氯丙烷的格氏反应、光延反应（Mitsunobo反应）和手性催化还原等步骤，反应条件苛刻，不易放大，其合成的路线如下：
2016年宏元药业申报了专利CN105924355，虽然只有三步反应，但二次用到了很难放大生产的雷夫马斯基（Reformasky）反应以及特殊的酶促合成，不具经济价值，其合成的路线如下：
后来也有一些人对此有研究报道。但都存在反应总收率不高，反应条件苛刻，加氢选择性不好，所用试剂价格昂贵等问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种沙库比曲中间体的合成方法，主要解决现有合成方法存在的试剂昂贵、反应条件苛刻、收率不高等技术问题。
所述的一种沙库比曲中间体(化合物A)，其结构如下：
本发明思路是以在市场上可以大量到的N-Boc-D-4,4’-联苯丙氨酸为起始原料，与米氏酸缩合生产β-酮酯、还原消除酮羰基、甲基化后脱羧形成内酰胺、碱性开环，最后乙酯化并且脱去Boc-保护得到沙库比曲中间体(化合物A)。
其合成路线如下：
本发明技术方案如下：一种沙库比曲中间体的合成方法，包括以下步骤：
（1）N-Boc-D-4,4’-联苯丙氨酸和米氏酸缩合生产β-酮酯
N-Boc-4,4’-联苯丙氨酸和米氏酸在缩合剂和催化剂DMAP的作用下，缩合，经洗涤、干燥、浓缩得到化合物1。所述缩合剂可以是DCC、DIC、EDCI、HATU中的一种或者其它类似的碳二酰亚胺类缩合剂，优选DCC。
（2）β-酮酯还原
化合物1溶于冰乙酸和二氯甲烷中分批加入还原剂，搅拌反应，经萃取、洗涤、干燥、浓缩得到化合物2。所用还原剂可以为硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾中的一种，优选硼氢化钠。
（3）甲基化
化合物2溶于有机溶剂中，加入无机金属碱和碘甲烷。搅拌反应后，过滤，滤液倒入水中，搅拌析出固体，过滤、干燥得化合物3。所用无机金属碱为，碳酸钾或碳酸铯，优选碳酸钾；有溶剂可以是丙酮、乙腈或DMF中的一种或者是它们的混合物，优选丙酮-DMF混合溶剂。
(4) 脱羧并缩环
化合物3和甲苯混合后，加热回流反应，冷却后浓缩至干得化合物4。
(5) 有机金属碱作用下的异构化
化合物4溶于THF，冷却后滴加有机金属碱。继续搅拌反应后，倒入水中，搅拌，滤出固体。固体用乙酸乙酯重结晶，过滤、干燥得化合物5。所用有机金属碱为LiHMDS、NaHMDS或LDA中的一种，优选LiHMDS。
(6) 无机金属碱开环
化合物5溶于THF，并冷却后，加入无机金属碱。搅拌反应。加冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层洗涤、干燥，浓缩得化合物6。所用无机金属碱为氢氧化锂一水合物、氢氧化钠、氢氧化钾或者碳酸钾中的一种，优选氢氧化锂一水合物。
(7) 脱Boc并乙酯化生产沙库比曲中间体(化合物A)
化合物6溶于乙醇并冷却，通入酸性催化剂HCl气体。搅拌反应并且加热回流。冷却后浓缩至干得固体，固体用乙酸乙酯/乙醇重结晶得化合物A。所用酸性催化剂可以是通入HCl气体也可以滴加氯化亚砜而获得，优选通HCl气体。
本发明的有益效果：(1) 利用在市场上可以大量到的N-Boc-D-4,4’-联苯丙氨酸为起始原料，与米氏酸缩合生产β-酮酯, 一步反应就构建了所需碳链；（2）甲基化后利用有机金属碱的作用构建了所需的第二个手性中心，避免了昂贵的手性催化剂；（3）在N-Boc的保护存在下，利用无机碱，在温和的条件下开环，而后一步脱保护并且乙酯化得到目标产物，光学纯度高，成本低。所用原料成本低，工艺简单，反应条件要求普通，中间体容易纯化，适合工业化大量生产。
具体实施方式
下面通过以下实施例作进一步说明本发明，这些实施例不应解释为对本发明的限制。
实施例1：N-Boc-(R)-5-(2--氨基-3-(1,1’-联苯-4-基)丙氧基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮的制备
在3升的三口瓶中加入N-Boc-4,4’-联苯丙氨酸（198 g, 0.58 mol）、米氏酸 (92 g,0.64 mol) 和二氯甲烷 (800mL), 搅拌溶解，并冷却到0℃左右，分批加入DMAP (106 g,0.86 mol)，然后再分批加入DCC（240 g, 1.16 mol）。反应液在0~5℃搅拌反应1小时后，室温搅拌过夜。过滤，滤饼用二氯甲烷 (800mL)洗涤。滤液和洗液合并后依次用饱和碳酸氢钠、1N稀盐酸溶液和保护食盐水各洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩后，加乙酸乙酯/石油醚体积比（1:1， 800mL）打浆，过滤、干燥得化合物1（186 g, 摩尔收率69%，白色固体）。
在该实施例中，如果将DCC替换为DIC、EDCI、HATU或者其它类似的碳二酰亚胺类缩合剂，其余同实施例1，最后也能得到化合物1，摩尔收率50~69%。
实施例2：N-Boc-(S)-5-(2--氨基-3-(1,1’-联苯-4-基)丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮的制备
在3升的三口瓶中加入化合物1（140 g, 0.3 mol)、冰乙酸（400mL）和二氯甲烷 (1.5L), 搅拌溶解，并冷却到-5℃左右，分批加入硼氢化钠 (22.7 g，0.6 mol)，约1小时加毕。反应液在-5~0℃搅拌反应3小时后，TLC分析反应完全。加1L冰水淬灭反应，搅拌后分出有机层，水层用二氯甲烷再萃取一次，合并有机层后依次用饱和碳酸氢钠、1N稀盐酸溶液和保护食盐水各洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩后，加乙酸乙酯/石油醚体积比（1:2， 800 mL）打浆，过滤、干燥得化合物2（109 g, 摩尔收率80%，白色固体）。经核磁共振测定结果如下：1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 (m, 9H), 4.49 (br, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.92 (m,1H), 2.90 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.36 (s, 9H). 液相色谱-质谱联用测定结果如下：LC-MS (ESI): m/z 454.00 [M+H]+。
在该实施例中，如果将硼氢化钠替换为硼氢化锂、硼氢化钾或者其它类似的还原剂，其余同实施例2，最后也能得到化合物2，摩尔收率55~72%。
实施例3：N-Boc-(S)-5-(2--氨基-3-(1,1’-联苯-4-基)丙基)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮的制备
在2升的三口瓶中加入化合物2（75.6 g, 0.167 mol)、丙酮（400 mL）和DMF (400 mL),搅拌溶解，并冷却到0℃左右，加入碳酸钾 (35 g，0.25 mol) 和碘甲烷（36 g，0.25 mol）。反应液在0℃搅拌反应1小时后，室温搅拌过夜。过滤，滤饼用丙酮 (200 mL) 洗涤。滤液和洗液后倒入2L水中，搅拌析出固体，过滤、干燥得化合物3（66.3 g, 摩尔收率85%，淡黄色固体）。经核磁共振测定结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 (m, 7H), 7.16 (m,2H), 4.18 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.72 (s, 6H),1.61 (s, 3H), 1.31 (s, 9H). 液相色谱-质谱联用测定结果如下：LC-MS (ESI): m/z468.43 [M+H]+。
在该实施例中，如果将碳酸钾替换为碳酸铯；丙酮替换为乙腈、DMF等，其余同实施例3，最后也能得到化合物3，摩尔收率65~75%。
实施例4：N-Boc-(S)-5-(1,1’-联苯-4-基甲基)-3-甲基吡咯啉-2-酮的制备
在2升的三口瓶中加入化合物3（66.3 g, 0.14 mol) 和甲苯 (400 mL), 搅拌，加热回流反应16小时，冷却后浓缩至干得化合物4（50.7 g, 收率~100%，淡黄色固体）。经核磁共振测定结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 (m, 9H), 4.30 (m, 1H), 3.52 (m,0.5 H), 3.18 (m, 0.5 H), 2.74 (m, 0.5H), 2.63 (m, 0.5H), 2.5 (m, 1H), 2.17(m, 1H), 1.51 (m, 9H), 1.18 (m, 3H). 液相色谱-质谱联用测定结果如下：LC-MS(ESI): m/z 366.30 [M+H]+。
实施例5：N-Boc-(3S,5R)-5-(1,1’-联苯-4-基甲基)-3-甲基吡咯啉-2-酮的制备
在2升的三口瓶中加入化合物4（50.7 g, 0.14 mol) 和THF (400 mL), 搅拌溶解，并冷却到-78℃左右，滴加LiHMDS (1.3 M 四氢呋喃溶液， 120 mL, 0.156 mol)，约0.5小时滴加完毕。反应液在-20~-10℃搅拌反应1小时，室温搅拌过夜。反应液倒入2L水中，搅拌析出固体。固体用乙酸乙酯（500 mL）重结晶，过滤、干燥得化合物5（42.8 g, 摩尔收率84%，淡黄色固体）， HPLC纯度98.9%。经核磁共振测定结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.40 (m, 9H), 4.25 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.17 (m,1H), 1.51 (m, 9H), 1.18 (m, 3H). 液相色谱-质谱联用测定结果如下：LC-MS (ESI):m/z 366.24 [M+H]+。
在该实施例中，如果将LiHMDS替换为NaHMDS、LDA等有机金属碱，其余同实施例5，最后也能得到化合物5，摩尔收率60~82%。
实施例6：N-Boc-(2S,4R)-4-氨基-5-(1,1’-联苯-4-基)-2-甲基戊酸的制备
在1升的三口瓶中加入化合物5 （42.8 g, 0.12 mol) 和THF (200 mL), 搅拌溶解，并冷却到0℃左右，加入氢氧化锂一水合物 (9.8 g, 0.23 mol)。反应液在0~20℃搅拌反应3小时。加1L冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层依次用饱和碳酸氢钠、1N稀盐酸溶液和保护食盐水各洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物6（40.7 g, 摩尔收率88%，白色固体）。经核磁共振测定结果如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (s, 1H), 7.40(m, 9H), 6.40 (m, 1H), 3.66 (br, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.77 (m,1H), 1.31 (m, 9H), 1.04 (m, 3H)。
在该实施例中，如果将氢氧化锂一水合物替换为氢氧化钠、氢氧化钾或者碳酸钾等无机金属碱，其余同实施例6，最后也能得到化合物6，摩尔收率75~85%。
实施例7：(2S,4R)-4-氨基-5-(1,1’-联苯-4-基)-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐（化合物A）的制备
在1升的三口瓶中加入化合物6（40.7 g, 0.11 mol) 和乙醇 (200 mL), 搅拌溶解，并冷却到0℃左右，通入HCl气体至增重40%左右。反应液在0~20℃搅拌反应3小时后加热回流3小时。冷却后浓缩至干得固体，固体用乙酸乙酯/乙醇重结晶得化合物A（29.3 g，摩尔收率79%，盐酸盐，白色固体）。经核磁共振测定结果如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29(br, 3H), 7.40 (m, 9H), 6.40 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.11(m,1H), 2.75 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.14 (m, 6H)。液相色谱-质谱联用测定结果如下：LC-MS (ESI): m/z 312.49 [M+H]+。
在该实施例中，通入HCl气体替换为滴加氯化亚砜，化合物6和氯化亚砜投料重量比为1:1.1、1:1.5或者1:2，其余同实施例7，最后也能得到化合物A，摩尔收率70~75%。
Claims (15)
1.一种沙库比曲中间体的合成方法，其特征是：包括以下步骤：
（1）N-Boc-D-4,4’-联苯丙氨酸和米氏酸在缩合剂作用下缩合得到化合物1；
（2）化合物1用还原剂还原得到化合物2；
（3）化合物2的溶于有机溶剂，在无机金属碱和碘甲烷的作用下得到化合物3；
（4）化合物3在甲苯溶液中加热脱羧并且缩环得到化合物4；
（5）化合物4在有机金属碱作用下的异构化得到化合物5；
（6）化合物5在无机金属碱的作用下开环得到化合物6；
（7）化合物6在乙醇中由酸性催化剂催化得到化合物A；
其合成路线如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种沙库比曲中间体的合成方法，其特征是：步骤（1）所述缩合剂是DCC、DIC、EDCI、HATU中的一种或者其它类似的碳二酰亚胺类缩合剂。
3.根据权利要求2所述的一种沙库比曲中间体的合成方法，其特征是：缩合剂为DCC。
4.根据权利要求1所述的一种沙库比曲中间体的合成方法，其特征是：步骤（2）所用还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾中的一种。
5.根据权利要求4所述的一种沙库比曲中间体的合成方法，其特征是：还原剂为硼氢化钠。
6.根据权利要求1所述的一种沙库比曲中间体的合成方法，其特征是：步骤（3）所用无机金属碱为碳酸钾或碳酸铯。
7.根据权利要求6所述的一种沙库比曲中间体的合成方法，其特征是：无机金属碱为碳酸钾。
8.根据权利要求1所述的一种沙库比曲中间体的合成方法，其特征是：步骤（3）所用有机溶剂是丙酮、乙腈或DMF中的一种或者是它们的混合物。
9.根据权利要求8所述的一种沙库比曲中间体的合成方法，其特征是：有机溶剂为丙酮-DMF混合溶剂。
10.根据权利要求1所述的一种沙库比曲中间体的合成方法，其特征是：步骤（5）所用有机金属碱为LiHMDS、NaHMDS或LDA中的一种。
11.根据权利要求10所述的一种沙库比曲中间体的合成方法，其特征是：有机金属碱为LiHMDS。
12.根据权利要求1所述的一种沙库比曲中间体的合成方法，其特征是：步骤（6）所用无机金属碱为氢氧化锂一水合物、氢氧化钠、氢氧化钾或者碳酸钾中的一种。
13.根据权利要求12所述的一种沙库比曲中间体的合成方法，其特征是：无机金属碱为氢氧化锂一水合物。
14.根据权利要求1所述的一种沙库比曲中间体的合成方法，其特征是：步骤（7）所用酸性催化剂为HCl气体或氯化亚砜。
15.根据权利要求14所述的一种沙库比曲中间体的合成方法，其特征是：所用酸性催化剂为HCl气体。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20190312 |