CN109400579A - 一种低成本来那度胺的绿色生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种低成本来那度胺的绿色生产方法。该方法利用3‑氨基哌啶‑2,6‑二酮和1‑卤代乙酰乙酸酯在溶剂和碱存在下，经脱氢卤酸缩合、脱醇酰胺化和2‑卤代‑4‑硝基正丁醛脱水、脱氯化氢或溴化氢得到3‑(7‑硝基‑3‑氧代‑1H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮，以上过程“一锅法”完成，然后所得3‑(7‑硝基‑3‑氧代‑1H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮经催化加氢还原硝基为氨基，制备来那度胺。该方法原料价廉易得，工艺流程短，操作简便，绿色环保，是一种有利于工业化的生成方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种来那度胺的制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
来那度胺(Lenalidomide)是沙利度胺的类似物，与沙利度胺相比，不良反应较少，致畸性较低。具有免疫调节，抗血管生成和抗肿瘤特性，临床用于治疗骨髓增生/发育异常综合征，套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。来那度胺商品名为revlimid，化学名为3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，结构式如下图所示。
来那度胺是美国Celgene公司研制的用于治疗致死性血液疾病以及癌症的第二代新型免疫调节剂，于2005年12月27日经FDA批准首次在美国上市，之后分别在欧洲(2007年6月14日)、日本(2010年6月25日)和中国(2013年1月23日)上市。来那度胺对细胞内多种生物途径都有影响，来那度胺是沙利度胺(thalidomide)类似物，具有免疫调节，抗血管生成和抗肿瘤特性。在多发性骨髓瘤细胞中，来那度胺和地塞米松(dexamethasone)协同作用，能够抑制细胞增殖，导致肿瘤细胞凋亡。该药与地塞米松联合使用，可用于治疗多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病以及实体瘤，也可用于治疗已接受过至少一种疗法，因有5q染色体缺失、存在或不存在其他细胞遗传学异常的低风险或中度-1风险的骨髓增生异常综合征(MSD)所致的输血依赖型贫血，以及用于治疗已接受过包含一次硼替佐米疗法的两次治疗后的复发和进展性套细胞淋巴瘤。2016年来那度胺销售额高达67.74亿美元，预期2022年为140亿美元以上，具有广阔的应用前景和市场。
Lenalidomide的分子结构共包含两个部分，分别是异吲哚酮和2,6-哌啶二酮结构。分子结构中存在一个手性中心，目前批准上市的为外消旋体。目前，来那度胺报道的几种合成路线，主要是以异吲哚酮环和哌啶环的关环与对接来实现合成的。
中国专利文件CN103497175A报道了一种来那度胺合成方法，以3-氨基-2-甲基-苯甲酸为起始原料，经过酯化、氨基保护、溴代、和3-氨基-2,6-哌啶二酮缩合、三氟乙酸脱保护，得到来那度胺，合成路线1如下：
该路线中原料3-氨基-2-甲基苯甲酸是由3-硝基-2-甲基苯甲酸制备，且在后续各步反应中氨基需要保护基团，反应步骤长、价格高、不利于产品成本降低、原子利用率低，另外溴代产物活性高，反应选择性差，稳定性差，和3-氨基-2,6-哌啶二酮缩合时存在酰亚胺缩合副产物。该工艺产生废水量大，不利于环保，制约了工业化生产。
中国专利文件CN 101580501A和美国专利文件US2012077982A1公开了一种合成来那度胺的方法，以戊二酸为原料，先溴代再酯化生成ɑ-溴代戊二酸二甲酯，然后经反应生成N-(4-硝基-1,3-二氢-1-氧代-2-氢-异吲哚-2-基)-戊二酸二甲酯，再在低温下环合成哌啶二酮环，最后还原得来那度胺，合成路线2如下：
该合成路线使用了不易制备和储存的氨基钠等强碱催化，且反应中需要超低温-40℃，反应条件苛刻，步骤冗长，工艺复杂，能耗大，收率不高，大规模生产比较困难。
综上所述，现有来那度胺的合成技术中，所用的原料价格高、反应条件苛刻，不利于安全生产和环境保护，且步骤冗长，工艺复杂，能耗大，收率不高，难以实现大规模生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种安全绿色、低成本的来那度胺的制备方法。
化合物Ⅰ：来那度胺，化学名为3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。
化合物Ⅱ：3-氨基哌啶-2,6-二酮。
化合物Ⅲ：1-卤代乙酰乙酸酯。
化合物Ⅳ：3-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)哌啶-2,6-二酮。
化合物Ⅴ：2-卤代-4-硝基正丁醛。
化合物Ⅵ：3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。
本发明中化合物结构式和化学名称具有相同的指代含义。
本发明技术方案如下：
一种低成本来那度胺的绿色生产方法，包括：
化合物Ⅱ和化合物Ⅲ反应，得化合物Ⅳ的步骤；
化合物Ⅳ和化合物Ⅴ反应，得化合物Ⅵ的步骤；
化合物Ⅵ经过硝基还原，得到来那度胺(化合物Ⅰ)的步骤；
根据本发明，优选的，化合物Ⅲ中，R为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基或其它C4H9基团；X为卤素，进一步优选的，X为Cl或Br。
根据本发明，优选的，所述的低成本来那度胺的绿色生产方法，包括步骤如下：
(1)在溶剂中，碱存在下，3-氨基哌啶-2,6-二酮(化合物Ⅱ)和1-卤代乙酰乙酸酯(化合物Ⅲ)，依次经过缩合反应脱卤化氢(HX)、酰胺化反应脱醇，得到3-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物Ⅳ)，不经分离；向所得反应混合物中，加入2-卤代-4-硝基正丁醛(化合物Ⅴ)，缩水、脱HX得到3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物Ⅵ)；
(2)3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物Ⅵ)经过硝基还原，得到来那度胺(化合物Ⅰ)；
R为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基或其它C4H9基团，X为卤素。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、NMP(1-甲基-2吡咯烷酮)、二甲亚砜或其任意比例的混合物，所述溶剂和3-氨基哌啶-2,6-二酮(化合物Ⅱ)的重量比为(3～15):1，进一步优选(8～12):1。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、三正丁胺或其任意混合物，碱总用量和3-氨基哌啶-2,6-二酮(化合物Ⅱ)的摩尔比为1～3:1，进一步优选1.2～2.8:1。
根据本发明，优选的，步骤(1)中1-卤代乙酰乙酸酯(化合物Ⅲ)为1-氯乙酰乙酸甲酯、1-氯乙酰乙酸乙酯、1-氯乙酰乙酸正丙酯、1-氯乙酰乙酸异丙酯、1-氯乙酰乙酸叔丁酯、其它1-氯乙酰乙酸丁酯、1-溴乙酰乙酸甲酯、1-溴乙酰乙酸乙酯、1-溴乙酰乙酸正丙酯、1-溴乙酰乙酸异丙酯、1-溴乙酰乙酸叔丁酯、其它1-溴乙酰乙酸丁酯，1-卤代乙酰乙酸酯(式Ⅲ)和3-氨基哌啶-2,6-二酮(化合物Ⅱ)的摩尔比为1～2:1。
根据本发明，优选的，步骤(1)缩合反应利用程序升温，20～60℃反应2～5小时后，70～130℃反应2～6小时；
进一步优选的，程序升温过程为30～50℃反应3～4小时后，90～125℃反应2～4小时。
根据本发明，优选的，步骤(1)2-卤代-4-硝基正丁醛(化合物Ⅴ)为2-氯-4-硝基正丁醛、2-溴-4-硝基正丁醛，2-卤代-4-硝基正丁醛和3-氨基哌啶-2,6-二酮(化合物Ⅱ)的摩尔比为1～2:1。
根据本发明，优选的，步骤(1)缩水、脱HX反应温度为20～80℃，反应2～6小时；进一步优选反应温度为35～50℃，反应3～5小时
根据本发明，优选的，步骤(2)3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(式Ⅵ)经过催化加氢，将硝基还原为氨基，得到来那度胺(化合物Ⅰ)。
根据本发明，优选的，步骤(2)所述催化剂为钯炭、兰尼镍，优选的催化剂用量为3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(式Ⅵ)质量的0.5％～5％；进一步优选的催化剂用量为1％～3％。
根据本发明，优选的，步骤(2)中催化加氢反应温度为20～100℃，反应3～8小时；进一步优选的，催化加氢反应温度为30～50℃，反应4～6小时。
本发明的方法描述为以下反应路线：
本发明的技术特点和优益效果：
1、本发明使用3-氨基哌啶-2,6-二酮、1-卤代乙酰乙酸酯、2-卤代-4-硝基正丁醛和碱为原料，“一锅法”依次经过缩合反应脱卤化氢(氯化氢或溴化氢)、酰胺化反应脱醇、脱水缩合、脱HX(氯化氢或溴化氢)得到3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，催化加氢还原3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮得到来那度胺。
2、本发明缩合反应采用程序升温过程，先在温度较低的反应条件下进行反应，然后进行高温反应，大大的减少了副反应的发生，提高了目标反应的选择性和最终产物的收率。
3、本发明所用原料来源广，价格便宜，工艺条件温和，过程操作简便，废水量少，绿色环保，所设计反应操作条件温和，反应选择性好，产品收率和纯度高，总收率达87％以上，纯度高达99.8％，有利于来那度胺的成本降低和绿色工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料3-氨基哌啶-2,6-二酮、1-卤代乙酰乙酸酯等原料和试剂均为市售产品。2-卤代-4-硝基正丁醛为2-氯-4-硝基正丁醛、2-溴-4-硝基正丁醛，可由硝基甲烷和2-卤代丙烯醛加成而得，也可以由市场购买。
实施例1：2-氯-4-硝基正丁醛的制备
氮气保护下，向接有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入90.5克(1.0摩尔)2-氯丙烯醛、91.5克(1.5)硝基甲烷、2.0克DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)，90～95℃搅拌反应8小时，常压蒸馏回收过量硝基甲烷后，减压蒸馏得到144.3克产品2-氯-4-硝基正丁醛，收率95.2％，气相纯度99.6％。
实施例2：2-溴-4-硝基正丁醛的制备
氮气保护下，向接有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入135克(1.0摩尔)2-溴丙烯醛、91.5克(1.5)硝基甲烷、2.0克DBU，95～100℃搅拌反应4小时，常压蒸馏回收过量硝基甲烷后，减压蒸馏得到175.5克产品2-溴-4-硝基正丁醛，收率89.5％，气相纯度99.3％。
实施例3：3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(式Ⅵ)的制备
氮气保护下，向接有搅拌、温度计和空气冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入120克N,N-二甲基甲酰胺，12.8克(0.1摩尔)3-氨基哌啶-2,6-二酮、16.5克(0.11摩尔)1-氯乙酰乙酸甲酯，40克碳酸钾，40～45℃搅拌反应4小时后，90～95℃搅拌反应3小时，蒸出酰胺化反应生成的甲醇；冷却至40℃，加入16.5(0.11摩尔)2-氯-4-硝基正丁醛，40～45℃搅拌反应5小时，过滤，滤饼以40克N,N-二甲基甲酰胺洗涤，合并滤液，蒸馏回收N,N-二甲基甲酰胺，加入90克异丙醇，重结晶，得到27.1克3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，收率93.7％，液相纯度99.7％。
实施例4：3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(式Ⅵ)的制备
氮气保护下，向接有搅拌、温度计和空气冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入120克N,N-二甲基甲酰胺，12.8克(0.1摩尔)3-氨基哌啶-2,6-二酮、21.5克(0.11摩尔)1-溴乙酰乙酸甲酯，40克碳酸钾，35～40℃搅拌反应4小时后，90～95℃搅拌反应3小时，蒸出酰胺化反应生成的甲醇；冷却至40℃，加入21.5(0.11摩尔)2-溴-4-硝基正丁醛，40～45℃搅拌反应5小时，过滤，滤饼以40克N,N-二甲基甲酰胺洗涤，合并滤液，蒸馏回收N,N-二甲基甲酰胺，加入90克异丙醇，重结晶，得到27.8克3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，收率96.1％，液相纯度99.5％。
实施例5：3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(式Ⅵ)的制备
氮气保护下，向接有搅拌、温度计和空气冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入140克N,N-二甲基甲酰胺，12.8克(0.1摩尔)3-氨基哌啶-2,6-二酮、18.0克(0.11摩尔)1-氯乙酰乙酸乙酯，32克碳酸钠，40～45℃搅拌反应4小时后，100～105℃搅拌反应3小时，蒸出酰胺化反应生成的乙醇；冷却至40℃，加入16.5(0.11摩尔)2-氯-4-硝基正丁醛，40～45℃搅拌反应5小时，过滤，滤饼以40克N,N-二甲基甲酰胺洗涤，合并滤液，蒸馏回收N,N-二甲基甲酰胺，加入90克异丙醇，重结晶，得到27.5克3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，收率95.1％，液相纯度99.6％。
实施例6：3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(式Ⅵ)的制备
氮气保护下，向接有搅拌、温度计和空气冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入140克N,N-二甲基甲酰胺，12.8克(0.1摩尔)3-氨基哌啶-2,6-二酮、21.5克(0.11摩尔)1-氯乙酰乙酸叔丁酯，40克碳酸钾，35～40℃搅拌反应4小时后，120～125℃搅拌反应3小时，蒸出酰胺化反应生成的叔丁醇；冷却至40℃，加入21.5(0.11摩尔)2-溴-4-硝基正丁醛，40～45℃搅拌反应5小时，过滤，滤饼以40克N,N-二甲基甲酰胺洗涤，合并滤液，蒸馏回收N,N-二甲基甲酰胺，加入90克异丙醇，重结晶，得到26.9克3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，收率93.0％，液相纯度99.2％。
实施例7：来那度胺(式Ⅰ)的制备
向500毫升不锈钢压力釜内加入200克甲醇、21.8克3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，1.0克10％钯碳催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为0.2-0.3MPa，30-35℃反应4小时。氮气置换三次后，过滤除去钯碳，滤液浓缩蒸干，加入100克异丙醇重结晶，得18.7克白色固体来那度胺，液相纯度99.7％，产品收率96.0％。1HNMR(DMSO-d6)δ:2.03～2.14(m,1H),2.20～2.38(m,1H),2.56～2.58(m,1H),2.82～2.97(m,1H),4.14(dd,2H),5.16(dd,1H),5.43(s,2H),6.56(d,1H,J＝7.6Hz),6.84(d,1H,J＝8.1Hz),7.67(t,1H,J＝7.7Hz),10.97(s,1H)。
实施例8：来那度胺(式Ⅰ)的制备
向500毫升不锈钢压力釜内加入200克乙醇、21.8克3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，加入5.0克50％兰尼镍催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，保持压力0.2-0.3MPa，40℃反应4小时。氮气置换三次后，将反应液过滤除去兰尼镍，滤液浓缩蒸干，加入100克异丙醇重结晶，得18.5克白色固体来那度胺，液相纯度99.8％，产品收率95.1％。
对比例1、2-氯-4-硝基正丁醛的制备
氮气保护下，向接有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入90.5克(1.0摩尔)2-氯丙烯醛、91.5克(1.5)硝基甲烷，90～95℃搅拌反应12小时，常压蒸馏回收过量硝基甲烷和2-氯丙烯醛后，残余1.7克粘稠物，气相分析无产品2-氯-4-硝基正丁醛，收率0％。
本对比例没有使用有机碱，结果得不到2-氯-4-硝基正丁醛产品，说明有机碱对于该加成反应是必需的。
对比例2、3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(式Ⅵ)的制备
氮气保护下，向接有搅拌、温度计和空气冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入120克N,N-二甲基甲酰胺，12.8克(0.1摩尔)3-氨基哌啶-2,6-二酮、16.5克(0.11摩尔)1-氯乙酰乙酸甲酯，40克碳酸钾，90～95℃搅拌反应4小时，蒸出酰胺化反应生成的甲醇；冷却至40℃，加入16.5(0.11摩尔)2-氯-4-硝基正丁醛，40～45℃搅拌反应5小时，过滤，滤饼以40克N,N-二甲基甲酰胺洗涤，合并滤液，蒸馏回收N,N-二甲基甲酰胺，加入90克异丙醇，重结晶，得到15.2克3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，收率52.5％，液相纯度99.3％。
本对比例中缩合反应不利用程序升温，即加入碳酸钾等原料后不进行40℃左右的低温反应，直接升温至90～95℃反应，结果副反应增多，3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮收率低。说明先低温反应后高温反应对于减少副反应有重要影响。
Claims (10)
1.一种低成本来那度胺的绿色生产方法，包括：
化合物Ⅱ和化合物Ⅲ反应，得化合物Ⅳ的步骤；
化合物Ⅳ和化合物Ⅴ反应，得化合物Ⅵ的步骤；
化合物Ⅵ经过硝基还原，得到来那度胺(化合物Ⅰ)的步骤；
2.根据权利要求1所述的来那度胺的绿色生产方法，其特征在于，化合物Ⅲ中，R为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基或其它C4H9基团；X为卤素，优选的，X为Cl或Br。
3.根据权利要求1所述的来那度胺的绿色生产方法，其特征在于，所述的低成本的来那度胺绿色生产方法，包括步骤如下：
(1)在溶剂中，碱存在下，3-氨基哌啶-2,6-二酮(化合物Ⅱ)和1-卤代乙酰乙酸酯(化合物Ⅲ)，依次经过缩合反应脱卤化氢(HX)、酰胺化反应脱醇，得到3-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物Ⅳ)，不经分离；向所得反应混合物中，加入2-卤代-4-硝基正丁醛(化合物Ⅴ)，缩水、脱HX得到3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物Ⅵ)；
(2)3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物Ⅵ)经过硝基还原，得到来那度胺(化合物Ⅰ)；
R为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基或其它C4H9基团，X为卤素。
4.根据权利要求3所述的来那度胺的绿色生产方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、NMP(1-甲基-2吡咯烷酮)、二甲亚砜或其任意比例的混合物，所述溶剂和3-氨基哌啶-2,6-二酮(化合物Ⅱ)的重量比为(3～15):1。
5.根据权利要求3所述的来那度胺的绿色生产方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、三正丁胺或其任意混合物，碱总用量和3-氨基哌啶-2,6-二酮(化合物Ⅱ)的摩尔比为1～3:1。
6.根据权利要求3所述的来那度胺的绿色生产方法，其特征在于，步骤(1)中1-卤代乙酰乙酸酯(化合物Ⅲ)为1-氯乙酰乙酸甲酯、1-氯乙酰乙酸乙酯、1-氯乙酰乙酸正丙酯、1-氯乙酰乙酸异丙酯、1-氯乙酰乙酸叔丁酯、其它1-氯乙酰乙酸丁酯、1-溴乙酰乙酸甲酯、1-溴乙酰乙酸乙酯、1-溴乙酰乙酸正丙酯、1-溴乙酰乙酸异丙酯、1-溴乙酰乙酸叔丁酯、其它1-溴乙酰乙酸丁酯，1-卤代乙酰乙酸酯(式Ⅲ)和3-氨基哌啶-2,6-二酮(化合物Ⅱ)的摩尔比为1～2:1。
7.根据权利要求3所述的来那度胺的绿色生产方法，其特征在于，步骤(1)缩合反应利用程序升温，20～60℃反应2～5小时后，70～130℃反应2～6小时。
8.根据权利要求3所述的来那度胺的绿色生产方法，其特征在于，步骤(1)2-卤代-4-硝基正丁醛(化合物Ⅴ)为2-氯-4-硝基正丁醛、2-溴-4-硝基正丁醛，2-卤代-4-硝基正丁醛和3-氨基哌啶-2,6-二酮(化合物Ⅱ)的摩尔比为1～2:1；
优选的，步骤(1)缩水、脱HX反应温度为20～80℃，反应2～6小时。
9.根据权利要求3所述的来那度胺的绿色生产方法，其特征在于，步骤(2)3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(式Ⅵ)经过催化加氢，将硝基还原为氨基，得到来那度胺(化合物Ⅰ)；
优选的，步骤(2)所述催化剂为钯炭、兰尼镍，优选的催化剂用量为3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(式Ⅵ)质量的0.5％～5％；进一步优选的催化剂用量为1％～3％。
10.根据权利要求3所述的来那度胺的绿色生产方法，其特征在于，步骤(2)中催化加氢反应温度为20～100℃，反应3～8小时。
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