CN109400533A - 一种盐酸考尼伐坦关键中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸考尼伐坦关键中间体的合成方法，该方法包括：在缚酸剂中，苯胺与4‑卤丁酸乙酯发生N‑烷基化反应，再以氯甲酸甲酯作为保护基，与4‑(苯胺)丁酸乙酯反应，然后，经碱水解，得到4‑(N‑甲氧羰基苯胺基)丁酸；4‑(N‑甲氧羰基苯胺基)丁酸在多聚磷酸的催化下，得到目标产物；或者先在氯化亚砜的作用下，发生酰化反应，再在无水三氯化铝的催化下，得到目标产物。本发明以氯甲酸甲酯作为保护基，通过先N‑烷基化取代反应，再N保护，然后碱水解的合成路线，不仅得到了高收率、高纯度的盐酸考尼伐坦关键中间体，而且合成方法具有原料易得、且价格便宜，节约溶剂以及无需使用相转移催化剂的优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种盐酸考尼伐坦关键中间 体合成方法；具体涉及一种1-甲氧羰基-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5- 酮的合成方法。
背景技术
盐酸考尼伐坦(Conivaptan hydrochloride)，化学名为N-[4-(2-甲基-4,5- 二氢-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂-6(3H)-甲酰基)苯基)]-联苯-2-甲酰胺盐 酸盐，CAS号为168626-94-6，是一种V2受体拮抗剂，在治疗低钠血症 的时候具有良好的疗效和安全性，结构式如下所示：
盐酸考尼伐坦合成的关键中间体为N-保护的-苯并氮杂-5-酮。目前 现有技术中报道的主要是合成1-对甲苯磺酸-苯并氮杂-5-酮；
其中，1-对甲苯磺酸-苯并氮杂-5-酮的合成方法主要有以下两种：
第一种：
2004年，Tsunoda T,Tanaka A等.(J.Heterocycles,2004,35(36): 1113-1122)以氨茴酸甲酯为原料，经磺酰化得2-[(4-甲基苯)磺酰胺基]-苯 甲酸甲酯，4-氯丁腈以碘化钾做催化剂发生N-烷基化得2-[N-(3-氰基丙 基)-4-甲基苯磺酰胺基]苯甲酸甲酯再经缩合关环、脱氰基，得到1-对甲苯 磺酰基-苯并氮杂-5-酮。
2014年，马亚娟等(J.应用化学,2014,31(1):50-53)对该合成路线的反 应条件进行了优化，总收率略有提高。该合成方法的缺点是：使用的4- 氯丁氰为原料价格比较高，并且第二步反应中，反应时间长达46小时， 并且还需要催化剂，造成生产成本高。用对甲基苯磺酰胺作为保护基分子 量大，用量多增加了物料成本。具体反应如下所示：
2005年，Tsunoda T,Yamazaki A等(J.Org Proc Res Dev,2005,9(5): 593-598.)对Tsunoda T,Tanaka A等的方法进行了改进，用4-溴丁酸乙酯 替代4-氯丁氰为原料来制备N-对甲苯磺酰基-苯并氮杂-5-酮。
2016年仇传菊(J.中国医药工业杂志，2016，47(10):1223-1225)对N 烷基化反应做了改进，缩短了反应时间，其他没有改变。该合成方法用相 对价格比较便宜的4-溴丁酸乙酯代替了4-氯丁氰，物料成本有所降低，但 是依然没有改变保护基分子量大、第二步反应需要催化剂、起始物成本高 等缺点。具体反应如下所示：
第二种：
2017年，王向锋等(中国医药工业杂志,2017,48(2):171-173.)用苯胺 为起始原料，先用对甲苯磺酰基对苯胺进行保护，然后和4-氯丁酸乙酯反 应、水解，最后用多聚磷酸关环。该路线的优点是：起始原料便宜，反应 路线相对简单，收率也较高；缺点是：先用对甲基苯磺酰氯保护氨基后， 再和4-氯丁酸甲酯反应，由于氨基变成磺酰胺后活性降低，造成了取代反 应困难，并且保护基分子量过大、原子不经济。最终产品是在321～323℃ 下进行精馏纯化，能耗高并且易造成产品分解。具体反应如下式所示。
发明内容
本发明的目的在于，提供另一种盐酸考尼伐坦关键中间体1-甲氧羰基 -2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-酮的合成方法，该合成方法的反应原料 易得、且价格便宜，目标产物的收率高。
具体技术方案如下：
一种盐酸考尼伐坦关键中间体的合成方法，包括：
(1)在缚酸剂存在的条件下，苯胺与4-卤丁酸乙酯发生N-烷基化反 应，生成4-(苯胺)丁酸乙酯；
所述4-卤丁酸乙酯为4-溴丁酸乙酯或4-氯丁酸乙酯；
(2)在缚酸剂存在的条件下，以氯甲酸甲酯作为保护基，与4-(苯 胺)丁酸乙酯反应，生成4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酸乙酯；
(3)在溶剂中，4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酸乙酯经碱水解，得到4- (N-甲氧羰基苯胺基)丁酸；
(4)采用步骤(a)或者步骤(b-1)～(b-2)；
(a)在有机溶剂中，4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酸在多聚磷酸的催化 下，发生傅克酰基化反应，得到1-甲氧羰基-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂 -5-酮；
(b-1)在有机溶剂中，4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酸先在氯化亚砜的 作用下，发生酰化反应，得到4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酰氯；
(b-2)4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酰氯在无水三氯化铝的催化下，进 行傅克酰基化反应，得到1-甲氧羰基-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-酮。
上述方法的合成路线如下：
与背景技术中的第一种方法相比，本发明方法采用的起始原料为苯 胺，相比氨茴酸甲酯，更加廉价易得；此外，对于保护基的选择而言，氯 甲酸甲酯的相对分子量为94.5，与对甲基苯磺酰氯(相对分子量：190.6) 相比，具有分子量小的优点，原料更加廉价，更加经济，且步骤(2)的 反应中没有使用昂贵的催化剂。
与背景技术中的第二种方法相比，本发明方法先进行N-烷基化取代 反应，再进行保护，取代反应更加容易进行，不需要使用相转移催化剂聚 乙二醇，并且步骤(1)的反应可以在无溶剂下进行，节约了溶剂。此外， 对于保护基的选择而言，甲酸甲酯比对甲基苯磺酸原料更加廉价，更加经 济，产品沸点更低，精馏纯化可以在较低的温度下进行。
此外，发明人经试验发现，步骤(2)和步骤(3)的反应顺序会对反 应产生不利的影响。若先进行水解反应，再进行保护，保护基在保护氨基 的同时也会和酸反应，然后还需要进一步水解得到羧酸，导致反应步数增 加，且保护基的用量也需要提高一倍，反应不经济。
进一步地，步骤(1)中，缚酸剂可以采用常规的碱剂，例如：三乙 胺、二异丙基乙氨、吡啶、碳酸钾和碳酸钠等。
作为优选，所述缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙氨、吡啶、碳酸钾或碳 酸钠。
进一步地，步骤(1)中，N-烷基化反应既可以在无溶剂的条件下进 行，也可以在有溶剂的条件下进行，例如：甲苯、N,N-二甲基甲酰胺等有 机溶剂。
更优选，所述缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙氨或吡啶；所述N-烷基 化反应在无溶剂的条件下进行；在上述傅酸剂存在的条件下，步骤(1) 的反应过程中无需添加有机溶剂，可以节省溶剂的使用量，降低成本。
进一步地，步骤(1)中，所述N-烷基化反应的温度为80～110℃；反 应时间为1～3h(以苯胺基本反应完全为准)。
作为优选，步骤(1)中，所述苯胺与4-卤丁酸乙酯的摩尔比为1: 1.0～1.4。
进一步地，步骤(1)的反应完毕后，降温至20℃以下，过滤除去盐。
同样的，步骤(2)中，缚酸剂可以采用常规的碱剂，例如：三乙胺、 二异丙基乙氨、吡啶、碳酸钾和碳酸钠等。
作为优选，所述缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙氨、吡啶、碳酸钾或碳 酸钠。
进一步地，步骤(2)中，可以添加有机溶剂，例如甲苯或甲基叔丁 基醚等；或者，在室温下直接滴加氯甲酸甲酯。
作为优选，步骤(2)中，所述氯甲酸甲酯的添加量为苯胺摩尔量的 1.0～1.2倍。
进一步地，步骤(2)的反应在室温下进行，反应时间为1～4小时。
发明人对于小分子量的保护基做过相应的筛选，发现并非所有小分子 都可行，以乙酰氯为例，试验发现：加入乙酰氯后，若用强碱氢氧化钠进 行水解反应，保护基会同时脱去；若用碳酸钾进行水解反应，反应时间会 延长；并且，在用PPA关环时，得到的并不是目标产品，而是1-苯基-2- 吡咯烷酮因此用乙酰基保护并不合适。
进一步地，步骤(3)中，所述溶剂为水和甲醇的混合溶液；所述碱 为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸纳或碳酸钾；反应温度为40～60℃，反应时 间为1～5小时。
进一步地，步骤(3)反应完毕后，用乙酸乙酯萃取反应液，除去杂 质，水相用盐酸调pH到1～2，分层后，水层用二氯甲烷提取，合并二氯 甲烷层后，浓缩干燥。
进一步地，步骤(a)中，所述有机溶剂为1,1,2,2-四氯乙烷或者1,2- 二氯乙烷。
步骤(a)中，反应的温度为80-120℃，时间为1-3小时。
步骤(a)反应完毕后，降温到室温，用冷水淬灭分层，然后用碳酸 钠溶液和水洗涤。浓缩除去溶剂，粗品用柱纯化或减压精馏，得到目标产 品1-甲氧羰基-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-酮。
进一步地，步骤(b-1)和(b-2)中，所述有机溶剂为无水二氯甲烷； 步骤(b-1)中的酰化反应的温度为-10～10℃；4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁 酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1.0～1.1。
步骤(b-1)反应完毕后得到4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酰氯，蒸干后， 再向4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酰氯中加入无水二氯甲烷备用。
步骤(b-2)中，在无水二氯甲烷溶液中加入无水三氯化铝，然后再 滴加4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酰氯的二氯甲烷溶液；所述傅克酰基化的 温度为20～40℃，时间为2～5h。
步骤(b-1)和(b-2)反应完毕后，把反应液滴加到稀盐酸中，分层 后，把二氯甲烷溶液蒸干，得到目标产物的粗品，粗品用柱纯化或者减压 精馏，得到目标产物1-甲氧羰基-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-酮。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明以氯甲酸甲酯作为保护基，通过先N-烷基化取代反应， 再N保护，然后碱水解的合成路线，不仅得到了高收率、高纯度的1-甲 氧羰基-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-酮，而且合成方法具有原料易得、 且价格便宜，节约溶剂以及无需使用相转移催化剂的优点。
(2)本发明合成方法采用的氯甲酸甲酯为小分子有机物，相对分子 量为94.5，原料价格便宜，比现有保护基对甲基苯磺酸(相对分子量：190.6) 更加经济，产品沸点更低，精馏纯化可以在较低的温度下进行。
(3)本发明合成方法采用先N-烷基化取代反应，再N保护的合成路 线，与现有技术中先N保护、再取代反应的合成路线相比，取代反应更加 容易进行，不需要使用相转移催化剂(如聚乙二醇)，并且步骤(1)中 的反应可以在无溶剂下进行，节约了溶剂。
(4)本发明合成方法的起始原料为苯胺，相比现有技术中的氨茴酸 甲酯更加廉价易得。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述，以下列举的仅是本发明 的具体实施例，但本发明的保护范围不仅限于此。
其中，1-甲氧羰基-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-酮的合成路线如 下：
实施例1
一种盐酸考尼伐坦关键中间体1-甲氧羰基-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮 杂-5-酮的合成方法，具体步骤如下：
(1)中间体A的制备：在100ml的三口烧瓶中加入苯胺(9.3g,0.1mol)、 三乙胺(15.2g,0.15mol)，加热到90～100℃，再加入4-溴丁酸乙酯(23.4g, 0.12mol)，控制温度在90～100℃，反应1～2小时；反应完毕后，过滤得 到29.1g棕色液体，4-(苯胺)丁酸乙酯粗品(即中间体A)直接用于下一步 反应。
(2)中间体C的制备：将步骤(1)的29.1g的中间体A加入到100ml 的三口烧瓶中，再加入甲苯30ml和碳酸钠(12.7g,0.12mol)，冷却到0～5℃， 然后控制温度在10℃以下，加入氯甲酸甲酯(13.2g，0.14mol)，在0～10℃ 反应1小时，得到4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酸乙酯(即中间体B)；
反应完毕后，加入水30mL和甲醇20mL，氢氧化钠8.0g(0.2mol)， 将温度升到50℃，搅拌3小时，进行水解反应；
水解反应完毕后，冷却到室温，用乙酸乙酯萃取(30mL*2)，水相 加入二氯甲烷60ml，控制温度在10℃以下，用盐酸调pH到1～2；分层 后，水层用二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层后，浓缩，得到油状的4-(N- 甲氧羰基苯胺基)丁酸(即中间体C)20.6g，收率以苯胺计为86.8％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.36(m，2H),7.22-7.16(m,2H),6. 97-6.95(m,1H),3.62(s,3H),3.52-3.42(m,2H),2.41-2.37(m,2H), 1.91-1.84(m,2H),13C-NMR(101MZ,d6-DMSO)δ(ppm)173.99,155.24, 141.53,129.01,127.27,126.53,52.56,49.03,30.88,23.20,ESI-MS(m/z) [M+1]+:238.0。
(3)1-甲氧羰基-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-酮的制备：在250ml 的三口瓶中加入中间体C(19.0g,0.080mol)和无水二氯甲烷100ml，降温到 0～5℃，再控制温度在0～10℃加入氯化亚砜(10.8g,0.091mol)，反应1小时， 进行酰化，得到4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酰氯(即中间体C-1)；反应 完毕后，浓缩，加入无水二氯甲烷40ml溶解4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酰 氯后备用；
在500ml的三口烧瓶中加入无水二氯甲烷200ml和无水三氯化铝 (32.0g,0.24mol)，控制温度在25～35℃之间，缓慢滴加前面制备的4-(N- 甲氧羰基苯胺基)丁酰氯二氯甲烷溶液；滴加完毕后，在25～35℃之间搅 拌2小时；
反应完毕后，将反应液温度控制在10℃以下，反应液滴加到200ml 的5％盐酸溶液中；分层后，有机相用稀盐酸和水洗涤，浓缩除去溶剂； 粗品用硅胶柱纯化，得到12.3g淡黄色的油状液体，收率70.1％。总收率 60.8％
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.87-7.01(m,4H),3.59(s,3H), 3.48-3.38(m,2H),2.68-2.64(m,2H),1.74-1.71(m,2H),13C-NMR(100MZ, d6-DMSO)δ173.48,156.20,141.64,132.77,129.21,129.19,127.30,126.89, 52.98,51.71,31.18,23.66,MS[M+1]+:220.1。
实施例2
一种盐酸考尼伐坦关键中间体1-甲氧羰基-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮 杂-5-酮的合成方法，具体步骤如下：
(1)中间体A的制备：在100ml的三口烧瓶中加入苯胺(9.3g, 0.1mol)、二异丙基乙氨(19.4g,0.15mol)，加热到90～100℃，再加入 4-氯丁酸乙酯(18.1g,0.12mol)，控制温度在90～100℃，反应1～2小时； 反应完毕后，过滤得到28.6g棕色液体，4-(苯胺)丁酸乙酯(即中间体 A)粗品直接用于下一步反应；
(2)中间体C的制备：4-(苯胺)丁酸乙酯粗品28.6g、甲苯30mL 和碳酸钾(16.6g,0.12mol)加入到100mL三口烧瓶中，控制温度在10℃ 以下，加入氯甲酸甲酯(13.2g，0.14mol)，反应1h，得到4-(N-甲氧羰 基苯胺基)丁酸乙酯(即中间体B)。
加入水30mL、甲醇20mL和氢氧化钾(5.6g,0.1mol)，加热到55℃， 反应2h。冷却至室温，用乙酸乙酯30mL萃取两次，水相用盐酸调pH到 1～2，用二氯甲烷萃取，浓缩得到4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酸(即中间体 C)21.3g，收率以苯胺计为89.8％。
(3)1-甲氧羰基-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-酮的制备：在250mL 的三口烧瓶中加入1,1,2,2-四氯乙烷100mL和20.0g多聚磷酸，加热到 110～130℃，将中间体C(19.0g,0.08mol)溶解在30mL 1,1,2,2-四氯乙烷 中滴加进去，然后在此温度110～130℃下反应3小时；反应液冷却至室温， 加水100mL淬灭，分层后，有机层用碳酸钠溶液和水溶液洗涤；浓缩有 机层至无液体滴出，粗品用柱纯化，得到13.4g淡黄色油状液体，收率76.4％。总收率68.6％。
实施例3
本实施例按照实施例1中的方法进行制备，除制备中间体A的过程中 用吡啶作为缚酸剂外，其余操作与实施例1完全相同。
中间体C的收率91.2％(以苯胺计)，1-甲氧羰基-2,3,4,5-四氢-1H-1- 苯并氮杂-5-酮的收率为78.3％，总收率为71.4％。
实施例4
本实施例按照实施例2中的方法进行制备，除制备中间体A的过程中 用三乙胺作为碱缚酸剂外，其余操作与实施例2完全相同。
中间体C的收率88.3％(以苯胺计)，1-甲氧羰基-2,3,4,5-四氢-1H-1- 苯并氮杂-5-酮的收率为75.8％，总收率为66.9％。
实施例5
本实施例按照实施例2中的方法进行制备中间体B，在制备中间体B 4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酸乙酯的过程中用二异丙基乙氨作为碱缚酸 剂，其余操作相同。
中间体B的收率89.5％(以苯胺计)，1-甲氧羰基-2,3,4,5-四氢-1H-1- 苯并氮杂-5-酮的收率为76.9％，总收率为68.8％。
实施例6
本实施例按照实施例1中的方法进行制备，在制备中间体C的过程中， 除用氢氧化钾代替氢氧化钠来进行水解外，其余操作与实施例1完全相同。
中间体C的收率90.3％(以苯胺计)，1-甲氧羰基-2,3,4,5-四氢-1H-1- 苯并氮杂-5-酮的收率为78.4％，总收率为70.8％。
Claims (9)
1.一种盐酸考尼伐坦关键中间体的合成方法，其特征在于，包括：
(1)在缚酸剂存在的条件下，苯胺与4-卤丁酸乙酯发生N-烷基化反应，生成4-(苯胺)丁酸乙酯；
所述4-卤丁酸乙酯为4-溴丁酸乙酯或4-氯丁酸乙酯；
(2)在缚酸剂存在的条件下，以氯甲酸甲酯作为保护基，与4-(苯胺)丁酸乙酯反应，生成4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酸乙酯；
(3)在溶剂中，4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酸乙酯经碱水解，得到4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酸；
(4)采用步骤(a)或者步骤(b-1)～(b-2)；
(a)在有机溶剂中，4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酸在多聚磷酸的催化下，发生傅克酰基化反应，得到1-甲氧羰基-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-酮；
(b-1)在有机溶剂中，4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酸先在氯化亚砜的作用下，发生酰化反应，得到4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酰氯；
(b-2)4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酰氯在无水三氯化铝的催化下，进行傅克酰基化反应，得到1-甲氧羰基-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-酮。
2.如权利要求1所述的盐酸考尼伐坦关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)和(2)中，所述的缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙氨、吡啶、碳酸钾或碳酸钠。
3.如权利要求1所述的盐酸考尼伐坦关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙氨或吡啶；所述N-烷基化反应在无溶剂的条件下进行。
4.如权利要求1所述的盐酸考尼伐坦关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述N-烷基化反应的温度为80～110℃；反应时间为1～3h；所述苯胺与4-卤丁酸乙酯的摩尔比为1:1.0～1.4。
5.如权利要求1所述的盐酸考尼伐坦关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述氯甲酸甲酯的添加量为苯胺摩尔量的1.0～1.2倍；反应在室温下进行，反应时间为1～4小时。
6.如权利要求1所述的盐酸考尼伐坦关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述溶剂为水和甲醇的混合溶液；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸纳或碳酸钾；反应温度为40～60℃，反应时间为1～5小时。
7.如权利要求1所述的盐酸考尼伐坦关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(a)中，所述有机溶剂为1,1,2,2-四氯乙烷或1,2-二氯乙烷；反应的温度为80～120℃，时间为1～3小时。
8.如权利要求1所述的盐酸考尼伐坦关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(b-1)和(b-2)中，所述有机溶剂为无水二氯甲烷；步骤(B-1)中的酰化反应的温度为-10～10℃；4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1.0～1.1。
9.如权利要求1所述的盐酸考尼伐坦关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(b-2)中，在无水二氯甲烷溶液中加入无水三氯化铝，然后再滴加4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酰氯的二氯甲烷溶液；所述傅克酰基化的温度为20～40℃，时间为2～5h。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190301 |
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