CN109400504A - Lcz696中间体非对映异构体的分离纯化方法 - Google Patents
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Abstract
一种LCZ696中间体非对映异构体的分离纯化方法，具有以下步骤：1)将任意混合比的非对映异构体(Ⅰ‑a)、(Ⅰ‑b)的混合物，置于有机溶剂中至溶解完全，降温至0‑10℃重结晶，至晶体稳定，过滤，取滤饼，经烘干得到产品混合物；2)取滤液，减压除去溶剂，溶质经烘干得到杂质混合物。本发明分离纯化方法，可高效、方便的分离纯化非对映异构体(Ⅰ‑a)、(Ⅰ‑b)，得到的产品混合物中(Ⅰ‑a)的纯度高达95％，可直接用于制备高纯度的沙库巴曲中间体，最终合成LCZ696，保证产品质量。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，特别涉及一种LCZ696中间体非对映异构体的分离纯化方法。
背景技术
LCZ696是诺华公司开发的一种血管紧张素II受体与脑啡肽酶的双重抑制剂，由缬沙坦(Valsartan)和沙库巴曲(Sacubitril)通过钠离子连接而成的复合物，其结构式如下：
专利US5217996公开了沙库巴曲(Sacubitril)的制备方法。利用(R,E)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊-2-烯酸乙酯(2)在钯碳存在条件下氢化时不具有选择性，生成的(4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基-2-戊酸乙酯(3)是非对映异构体(2R,4S)∶(2S,4S)比率为80∶20的混合物。
专利CNN101516831先将(R,E)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊-2-烯酸乙酯(2)用LiOH水解成(R,E)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊-2-烯酸(1)，然后在过渡金属催化剂和手性配体存在下与氢反应，可得到非对映异构体式(I-a)∶式(I-b)比率高至90∶10甚至99.9∶0.1的(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸(I-a)，再以(I-a)为原料制备Sacubitril。
生成的非对映异构体杂质式(I-b)在制备Sacubitril过程中，将衍生为相关的异构体杂质残留于终产品中，导致产品的杂质超标。因此，如何高效、低成本的分离纯化非对映异构体式(I-a)与式(I-b)，对LCZ696的质量具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种LCZ696中间体非对映异构体的分离纯化方法，可高效、方便的分离纯化(4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基-2-戊酸乙酯的非对映异构体(Ⅰ-a)、(Ⅰ-b)，得到的产品混合物中(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸(Ⅰ-a)的纯度高达95％，可直接用于制备高纯度的沙库巴曲中间体，最终合成LCZ696，保证产品质量。
本发明的技术方案是：一种LCZ696中间体非对映异构体的分离纯化方法，具有以下步骤：
1)将任意混合比的(4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基-2-戊酸乙酯非对映异构体(Ⅰ-a)、(Ⅰ-b)的混合物，置于有机溶剂中至溶解完全，降温至0-10℃重结晶，至晶体稳定，过滤，取滤饼，经烘干得到产品混合物，其中，(Ⅰ-a)、(Ⅰ-b)结构式如下：
2)取滤液，减压除去溶剂，溶质经烘干得到杂质混合物。
进一步的，步骤1)所述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙醇、二甲亚砜、醋酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、异丙醇、正庚烷、异丙醚、环已烷中的任一种或几种混合。
优选的，步骤1)所述有机溶剂为四氢呋喃和正庚烷的混合物，四氢呋喃与正庚烷的体积比为1：8-10。
进一步的，步骤1)所述混合物，置于四氢呋喃中，加热回流溶解完全后，降温至40℃以下，加入正庚烷，降温至10℃以下重结晶。
优选的，步骤1)所述有机溶剂为醋酸异丙酯和正庚烷的混合物，醋酸异丙酯与正庚烷的体积比为1：8-10。
进一步的，步骤1)所述混合物，置于醋酸异丙酯中，加热回流溶解完全后，降温至40℃以下，加入正庚烷，降温至10℃以下重结晶。
进一步的，步骤1)得到的产品混合物，置于有机溶剂中溶解，降温至0-10℃重结晶，至晶体稳定，过滤，取滤饼并烘干。
优选的，步骤1)降温至0-5℃。
进一步的，步骤1)得到的滤饼采用溶剂洗涤。
进一步的，所述溶剂为四氢呋喃和正庚烷的混合物，四氢呋喃与正庚烷的体积比为5：1；所述溶剂为醋酸异丙酯和正庚烷的混合物，醋酸异丙酯与正庚烷的体积比为5：1。
采用上述技术方案具有以下有益效果：
1、本发明分离纯化方法，将(4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基-2-戊酸乙酯非对映异构体(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸(Ⅰ-a)、(2S,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸(Ⅰ-b)的混合物溶解在有机溶剂中，利用(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸(Ⅰ-a)在有机溶剂中低温条件(0-10℃)下溶解度远小于(2S,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸(Ⅰ-b)的特性，降温重结晶，过滤，将(Ⅰ-a)、(Ⅰ-b)高效分离，滤饼经烘干，即得到高纯度的(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸(Ⅰ-a)，可用于直接制备高纯度的沙库巴曲中间体，最终合成LCZ696，滤液中的(2S,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸(Ⅰ-b)经去溶剂后得到，实现回收。
2、本发明溶解(Ⅰ-a)、(Ⅰ-b)的有机溶剂为四氢呋喃/醋酸异丙酯和正庚烷的混合物，四氢呋喃/醋酸异丙酯与正庚烷的体积比为1：8-10，经申请人试验验证，(Ⅰ-a)在这种体积比的混合物中低温溶解度最低，而(Ⅰ-b)在这种体积比的混合物中低温溶解度保持较高，实现高效分离(Ⅰ-a)和(Ⅰ-b)，使分离出的产品混合物中(Ⅰ-a)的含量至少为95％以上，而(Ⅰ-b)的含量极低。使用这种混合物溶解(4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基-2-戊酸乙酯的溶剂/溶质小，非常适合工业化大规模生产。
3、本发明采用加热回流的方式溶解(Ⅰ-a)、(Ⅰ-b)，可进一步降低溶剂的使用量，降低分离纯化成本，适合工业化大规模生产。
4、本发明过滤得到的滤饼经溶剂洗涤，特别是，这种溶剂为体积比是5：1的四氢呋喃和正庚烷的混合物，或者为体积比是5：1的醋酸异丙酯和正庚烷的混合物，(Ⅰ-a)在这种溶剂中的溶解度非常小，而(Ⅰ-b)在这种溶剂中的溶解度更大，可将残留在滤饼中的(Ⅰ-b)尽可能洗出，与(Ⅰ-a)分离，进一步提高(Ⅰ-a)的纯度。
下面结合具体实施例作进一步的说明。
具体实施方式
本发明中未标明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照厂商建议的条件进行。
实施例1制备(R,E)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊-2-烯酸(1)，反应式如下：
按照专利CN101516831实施例1，将(R,E)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊-2-烯酸乙酯(2)用氢氧化锂在乙醇中水解，得到白色固体(R,E)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊-2-烯酸(1)。
实施例2制备非对映异构体式(I-a)与式(I-b)混合物，反应式如下：
将(R,E)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊-2-烯酸10g加入150ml乙醇中，再加入10％钯碳1g，于40～50℃保持压力0.5MPa氢化6小时。滤去催化剂，滤液减压除去溶剂得非对映异构体式(I-a)与式(I-b)混合物，经HPLC测定，(Ⅰ-a)∶(Ⅰ-b)约为80∶20。
实施例3制备(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸(式I-a)
将实施例2所得式(I-a)与式(I-b)的混合物5g加入10ml四氢呋喃中，加热回流使溶解完全，冷却至40℃以下，加入正庚烷100ml，继续冷至10℃以下，过滤，滤饼用20ml四氢呋喃/正庚烷(5∶1)洗涤，烘干得到白色粉末。将该白色粉末再用8ml四氢呋喃回流溶解，冷却至40℃以下，加入正庚烷80ml，继续冷至10℃以下，过滤，滤饼用10ml四氢呋喃/正庚烷(5∶1)洗涤，烘干得到白色粉末。
经HPLC测定，白色粉末中式(I-a)∶式(I-b)高于95∶5。
实施例4制备(2S,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸(式I-b)
收集制备式(I-a)的滤液，减压蒸馏除去溶剂得微黄色粉末。将该微黄色粉末加入5ml异丙醇，回流溶解，冷却析晶，经过滤，滤饼干燥得到白色粉末，经HPLC测定，白色粉末中含式(I-b)含量为93.4％。
实施例5制备(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸(式I-a)
将实施例2所得式(I-a)与式(I-b)的混合物5g加入10ml醋酸异丙酯中，加热回流使溶解完全。冷却至40℃以下，加入正庚烷100ml，继续冷至10℃以下，过滤，滤饼用20ml醋酸异丙酯/正庚烷(5∶1)洗涤，烘干得到白色粉末。将该白色粉末再用10ml醋酸异丙酯回流溶解，冷却至40℃以下，加入正庚烷100ml，继续冷至10℃以下，过滤，滤饼用10ml醋酸异丙酯/正庚烷(5∶1)洗涤得白色粉末。
经HPLC测定，白色粉末中式(I-a)含量为96.2％。
实施例6制备(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸(式I-a)
将实施例2所得式(I-a)与式(I-b)的混合物5g加入10ml醋酸异丙酯中，加热回流使溶解完全，冷却至40℃以下，加入正庚烷100ml，继续冷至10℃以下，过滤，滤饼用20ml醋酸异丙酯/正庚烷(5∶1)洗涤，烘干得到白色粉末。将该白色粉末再用5ml四氢呋喃回流溶解，冷却至40℃以下，加入正庚烷100ml，继续冷至10℃以下，过滤，滤饼用10ml四氢呋喃/正庚烷(10∶1)洗涤，烘干得白色粉末。
经HPLC测定，白色粉末中(I-a)∶式(I-b)为99∶1。
Claims (10)
1.一种LCZ696中间体非对映异构体的分离纯化方法，其特征在于，具有以下步骤：
1)将任意混合比的(4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基-2-戊酸乙酯非对映异构体(Ⅰ-a)、(Ⅰ-b)的混合物，置于有机溶剂中至溶解完全，降温至0-10℃重结晶，至晶体稳定，过滤，取滤饼，经烘干得到产品混合物，其中，(Ⅰ-a)、(Ⅰ-b)的结构式如下：
2)取滤液，减压除去溶剂，溶质经烘干得到杂质混合物。
2.根据权利要求1所述的分离纯化方法，其特征在于，步骤1)所述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙醇、二甲亚砜、醋酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、异丙醇、正庚烷、异丙醚、环已烷中的任一种或几种混合。
3.根据权利要求1所述的分离纯化方法，其特征在于，步骤1)所述有机溶剂为四氢呋喃和正庚烷的混合物，四氢呋喃与正庚烷的体积比为1：8-10。
4.根据权利要求3所述的分离纯化方法，其特征在于，步骤1)所述混合物，置于四氢呋喃中，加热回流溶解完全后，降温至40℃以下，加入正庚烷，降温至10℃以下重结晶。
5.根据权利要求1所述的分离纯化方法，其特征在于，步骤1)所述有机溶剂为醋酸异丙酯和正庚烷的混合物，醋酸异丙酯与正庚烷的体积比为1：8-10。
6.根据权利要求5所述的分离纯化方法，其特征在于，步骤1)所述混合物，置于醋酸异丙酯中，加热回流溶解完全后，降温至40℃以下，加入正庚烷，降温至10℃以下重结晶。
7.根据权利要求1所述的分离纯化方法，其特征在于，步骤1)得到的产品混合物，置于有机溶剂中溶解，降温至0-10℃重结晶，至晶体稳定，过滤，取滤饼并烘干。
8.根据权利要求1所述的分离纯化方法，其特征在于，步骤1)降温至0-5℃。
9.根据权利要求1所述的分离纯化方法，其特征在于：步骤1)得到的滤饼采用溶剂洗涤。
10.根据权利要求9所述的分离纯化方法，其特征在于：所述溶剂为四氢呋喃和正庚烷的混合物，四氢呋喃与正庚烷的体积比为5：1；所述溶剂为醋酸异丙酯和正庚烷的混合物，醋酸异丙酯与正庚烷的体积比为5：1。
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