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CN109232301A - 一种低成本高收率的四异丙基肼的制备方法 - Google Patents

一种低成本高收率的四异丙基肼的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种低成本高收率的四异丙基肼的制备方法，在‑78度下，将LDA、稳定剂和三异丙基肼在有机溶剂中混合后，升至室温并搅拌2小时，再降温至‑78度，加入CuI和2‑溴丙烷，升至室温继续搅拌至反应完成后，后处理纯化得到四异丙基肼；所述稳定剂为TMEDA。本发明方法由三异丙基肼不经过三异丙基偶氮正离子六氟磷酸盐，在正丁基锂存在下，与2‑溴丙烷反应一步制备得到四异丙基肼。文献方法两步反应的收率只有23%，而本发明方法的收率为32%。这种新的合成方法使制备路线缩短，同时由于避免使用昂贵的NOPF6，从而使目标化合物四异丙基肼的制备成本大幅降低。

Description

一种低成本高收率的四异丙基肼的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种低成本高收率的四异丙基肼的制备方法。
背景技术
可分离自由基阳离子是有机合成理论研究的重要部分；四异丙基肼(式5)是研究可分离自由基阳离子的基础原料。文献报道的四异丙基肼的合成方法只有一种(J.Am.Chem.Soc.1995,117,11434-11440)，即首先将三异丙基肼(式4)与亚硝基六氟磷酸(NOPF6)在乙腈中反应生成三异丙基偶氮正离子的六氟磷酸盐(式4a)，后者再与异丙基格氏试剂在碘化亚铜存在下生成四异丙基肼，具体反应式如下：。
但是上述制备方法两步反应的收率只有23％。且进口试剂亚硝基六氟磷酸(NOPF6)价格昂贵，制备成本高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新的四异丙基肼的制备方法，不仅制备成本低，且最高收率可达32％。
为解决上述问题，本发明采用如下技术方案：
一种低成本高收率的四异丙基肼的制备方法，包括以下步骤：在-78度下，将LDA、稳定剂和三异丙基肼在有机溶剂中混合后，升至室温并搅拌2小时，再降温至-78度，加入CuI和2-溴丙烷，升至室温继续搅拌至反应完成后，后处理纯化得到四异丙基肼；所述稳定剂为TMEDA；
其中三异丙基肼的结构如式4所示；四异丙基肼的结构如式5所示；
进一步地，所述稳定剂为TMEDA；所述有机溶剂为乙醚，所述LDA由二异丙胺与正丁基锂反应得到，具体为-78度下向二异丙胺的乙醚中加入正丁基锂，升至室温后搅拌1小时得到LDA。
进一步地，所述三异丙基肼:LDA：TMEDA:2-溴丙烷:CuI的摩尔比为1：3：3：3：0.5。
进一步地，采用TLC验证反应是否完成，展开剂为PE：EA＝3：1；所述后处理纯化的具体步骤为：向反应液中加入水，用石油醚萃取，无水硫酸钠干燥有机相，旋干得到粗品，硅胶柱层析纯化得到四异丙基肼。
进一步地，所述三异丙基肼的合成步骤为：
(1)将二异丙基胺(记为化合物1，具体结构如式1所示)低温(0度)加入浓盐酸中，然后加热至70度；向反应液中滴加亚硝酸钠的水溶液，并在70度剧烈搅拌至反应完成后，降至室温，反应液用乙醚萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，旋干有机相得到化合物2；化合物2的结构如式2所示：
(2)室温下，将锌粉加入化合物2的盐酸溶液中，室温搅拌至反应成后，将反应液过滤，滤液旋干得到化合物3的盐酸盐；化合物3的结构如式3所示：
(3)向化合物3的盐酸盐的乙醇中室温加入碳酸钾和丙酮，室温搅拌18小时后，搅拌下，将硼氢化钠分次加入反应液中，继续室温搅拌至反应完成后，向反应液加入15wt％NaOH溶液，用石油醚萃取，无水硫酸钠干燥有机相，旋干得到粗品，将其减压蒸馏得到三异丙基肼。
进一步地，步骤(1)中，二异丙基胺：浓盐酸：亚硝酸钠：水的用量比为202克：200毫升：170克：400毫升；二异丙基胺与亚硝酸钠的摩尔比为1：1.25。
进一步地，步骤(2)中，化合物2:盐酸:锌粉的用量比为152克：4升：655克，其中盐酸浓度为4mol/L；化合物2与锌粉的摩尔比为1：1.45。
进一步地，步骤(3)中，化合物3的盐酸盐：乙醇：碳酸钾：丙酮：硼氢化钠的用量比为260克：3升：690克：145克：190克；化合物3的盐酸盐与丙酮，硼氢化钠的摩尔比为1：2.27：4.54。
进一步地，步骤(1)中，采用TLC验证反应是否完成，展开剂为PE：EA＝5：1；步骤(2)中，采用TLC验证反应是否完成，展开剂为DCM：MeOH＝3：1；步骤(3)中，采用TLC验证反应是否完成，展开剂为DCM：MeOH＝3：1。
本发明的反应路线如下：
有益效果
1、将两步制备变为一步制备：文献中(J.Am.Chem.Soc.1995,117,11434-11440)报道的方法首先须将三异丙基肼与亚硝基六氟磷酸(NOPF6)在乙腈中反应生成三异丙基偶氮正离子的六氟磷酸盐，后者再与异丙基格氏试剂在碘化亚铜存在下生成四异丙基肼。而本发明方法由三异丙基肼不经过三异丙基偶氮正离子六氟磷酸盐，从而一步制备得到四异丙基肼。
2、收率提高：文献方法两步反应的收率只有23％，而本发明方法的收率为32％。
3、避免使用进口昂贵试剂：文献方法需要使用亚硝基六氟磷酸(NOPF6)，只有阿法埃莎有售,且价格昂贵(3500￥/25克)。如制备5克四异丙基肼，仅亚硝基六氟磷酸就需要40克(约6000￥)。而使用本发明方法由三异丙基肼制备5克四异丙基肼，总试剂成本少于300￥。
总之，本发明开辟了一条全新的制备四异丙基肼的工艺路线，成本低，三废少，对比文献中两步得到产物，本反应只需要一步合成，大大缩短了反应时间，提高了生产效率。
附图说明
图1为本发明的四异丙基肼的核磁谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
(1)将化合物1(202g,2mol)低温加入浓盐酸(200mL)中，加热至70度向反应液中滴加亚硝酸钠(170g，2.5mol)的水溶液(400mL)，70度剧烈搅拌2小时，剧烈搅拌的速度一般大于300rpm。TLC(PE：EA＝5：1)显示反应基本完全生成。降至室温，反应液用乙醚(1L x 2)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，旋干有机相得到化合物2(205g)。
(2)向化合物2(152g,1.17mol)的盐酸(4N，4000mL)中室温加入锌粉(655g,1.7mol)，室温搅拌48小时。TLC(DCM：MeOH＝3：1)显示反应完全生成。将反应液过滤，滤液旋干得到化合物3盐酸盐(300g)。
(3)向化合物3的盐酸盐(260g,1.1mol)的乙醇(3000mL)中室温加入碳酸钾(690g,5mol)和丙酮(145g，2.5mol)，室温搅拌18小时。将反应液中加入硼氢化钠(190g，5mol)，室温搅拌2h。TLC(DCM：MeOH＝3：1)显示反应完全生成。向反应液加入15％NaOH溶液(5L)，用石油醚(5L x 6)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到化合物4粗品(129g)，减压蒸馏得到纯品化合物4(100g)。
(4)-78度下向二异丙胺(37g,0.36mol)的乙醚(1200mL)中加入正丁基锂(160mL,400mm)，升至室温搅拌1小时，降温至-78度，加入TMEDA(42g，0.36mol)和三异丙基肼(19g，0.12mol)，升至室温搅拌2小时，降温至-78度，加入CuI(11.4g，0.06mol)和2-溴丙烷(45g，0.36mol)，室温搅拌18小时。TLC(PE：EA＝3：1)显示反应完全。向反应液加入水(800mL)，用石油醚(1L x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到化合物5粗品，柱层析得到纯品化合物5(7.7g)，产率为32％，氢谱见附图1。
在上述步骤d，即由三异丙基肼(式4)制备四异丙基肼(式5)时，曾尝试了下述直接烷基化的条件，但均没有反应发生吗，具体结果如表1所示：
表1直接烷基化反应结果
条件 溶剂 碱 催化剂 压力 温度 结果
1 DMF DIEA CuI 常压 100度 不反应
2 DMF 碳酸铯 CuI 闷罐 120度 不反应
3 甲苯 碳酸铯 Pd<sup>2</sup>(dba)<sub>3</sub> 常压 100度 不反应
下表显示了本发明的反应条件对收率的影响，具体结果如表2所示：
表2反应条件对收率的影响

Claims (9)

1.一种低成本高收率的四异丙基肼的制备方法，其特征是，包括以下步骤：在-78度下，将LDA、稳定剂和三异丙基肼在有机溶剂中混合后，升至室温并剧烈搅拌2小时，再降温至-78度，加入CuI和2-溴丙烷，升至室温继续搅拌至反应完成后，后处理纯化得到四异丙基肼；所述稳定剂为TMEDA；
其中三异丙基肼的结构如式4所示；四异丙基肼的结构如式5所示；
；。
2.根据权利要求1所述的一种低成本高收率的四异丙基肼的制备方法，其特征在于，所述稳定剂为TMEDA；所述有机溶剂为乙醚，所述LDA 由二异丙胺与正丁基锂反应得到，具体为-78度下向二异丙胺的乙醚中加入正丁基锂，升至室温后搅拌1小时得到LDA。
3.根据权利要求2所述的一种低成本高收率的四异丙基肼的制备方法，其特征在于，所述三异丙基肼: LDA ：TMEDA : 2-溴丙烷 : CuI 的摩尔比为 1：3 ：3： 3 ：0.5。
4.根据权利要求1所述的一种低成本高收率的四异丙基肼的制备方法，其特征在于，采用TLC验证反应是否完成，展开剂为PE：EA=3：1；所述后处理纯化的具体步骤为：向反应液中加入水，用石油醚萃取，无水硫酸钠干燥有机相，旋干得到粗品，硅胶柱层析纯化得到四异丙基肼。
5.根据权利要求1所述的一种低成本高收率的四异丙基肼的制备方法，其特征在于，所述三异丙基肼的合成步骤为：
（1）将二异丙基胺低温加入浓盐酸中，然后加热至70度；向反应液中滴加亚硝酸钠的水溶液，并在70度搅拌至反应完成后，降至室温，反应液用乙醚萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，旋干有机相得到化合物2；化合物2的结构如式2所示：
；
（2）室温下，将锌粉加入化合物2的盐酸溶液中，室温搅拌至反应成后，将反应液过滤，滤液旋干得到化合物3的盐酸盐；化合物3的结构如式3所示：
（3）向化合物3的盐酸盐的乙醇中室温加入碳酸钾和丙酮，室温搅拌18小时后，搅拌下，将硼氢化钠分次加入反应液中，继续室温搅拌至反应完成后，向反应液加入15wt%NaOH溶液，用石油醚萃取，无水硫酸钠干燥有机相，旋干得到粗品，将其减压蒸馏得到三异丙基肼。
6.根据权利要求5所述的一种低成本高收率的四异丙基肼的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，二异丙基胺：浓盐酸：亚硝酸钠：水的用量比为 202克：200 毫升：170克：400 毫升；二异丙基胺与亚硝酸钠的摩尔比为 1：1.25。
7.根据权利要求5所述的一种低成本高收率的四异丙基肼的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，化合物2 : 盐酸: 锌粉的用量比为 152克：4升：655克，其中盐酸浓度为4mol/L；化合物2与锌粉的摩尔比为 1：1.45。
8.根据权利要求5所述的一种低成本高收率的四异丙基肼的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，化合物3的盐酸盐：乙醇 ：碳酸钾 ：丙酮 ：硼氢化钠 的用量比为260克：3升：690克：145克 ：190 克；化合物3与丙酮，硼氢化钠的摩尔比为 1： 2.27：4.54。
9.根据权利要求5所述的一种低成本高收率的四异丙基肼的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，采用TLC验证反应是否完成，展开剂为PE：EA=5：1；步骤（2）中，采用TLC验证反应是否完成，展开剂为DCM：MeOH=3：1；步骤（3）中，采用TLC验证反应是否完成，展开剂为DCM：MeOH=3：1。
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