CN109200272B - 一种口服艾塞那肽纳米颗粒制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种负载艾塞那肽的纳米颗粒及其制剂，所述纳米颗粒为核壳结构，核为单宁酸和艾塞那肽组成的纳米复合核心，壳为涂覆在核心表面的壳聚糖。通过采用快速纳米复合技术，将单宁酸溶液通过通道1和2，艾塞那肽溶液通过3和4，到达涡流混合区域中混合，得到单宁酸与艾塞那肽组成的纳米复合核心混合溶液；再将混合液通过通道1和2，壳聚糖溶液通过通道3和4，到达涡流混合区域中混合，得到表面涂覆壳聚糖的纳米颗粒。所述纳米颗粒可通过在其表面进一步包裹肠溶性尤特奇材料，从而制备得到负载艾塞那肽的肠溶微胶囊制剂。所述纳米颗粒及微胶囊制剂可以有效通过口服途径被小肠吸收，口服利用度高，具有较大的临床应用前景。

Description

一种口服艾塞那肽纳米颗粒制剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，更具体地，涉及一种口服艾塞那肽纳米颗粒制剂及其制备方法和应用。

背景技术

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病长期存在的高血糖会导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。糖尿病已成为继心脑血管疾病之后最主要的、严重危害人类健康的慢性非传染性疾病；目前，我国糖尿病患者已逾9400万，其中，2型糖尿病（T2DM）是糖尿病的主体，占糖尿病患者的90%左右。T2DM是由遗传和多种环境因素相互作用而引起胰岛素抵抗或分泌作用缺陷。其患病率较高，尤以中老年人为多，并呈现年轻化趋势。胰岛β细胞数目减少或分泌功能障碍是导致T2DM发病的中心环节。治疗一般遵循生活方式干预（如饮食控制、运动治疗等）、口服降糖药和联合使用胰岛素等方式。传统治疗T2DM的药物的副作用都较大，长期使用会因胰岛素分泌过度导致胰岛细胞功能衰竭，而胰岛素注射剂的长期使用会导致胰岛素耐受性增加（胰岛素抵抗）。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种由人胰高血糖素原基因经组织特异性的翻译后加工得到的30个氨基酸长的肽类激素。GLP-1通过多种途径产生降低体重的作用，包括抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空。此外，GLP-1还可作用于中枢神经系统（特别是下丘脑），从而使人体产生饱胀感和食欲下降。除此之外，GLP-1还具有许多其他生物学特性及功能，例如，GLP-1可能发挥降脂、降压作用，从而对心血管系统产生保护作用；它还可通过作用于中枢增强学习和记忆功能，保护神经。

GLP-1可以在血糖较高时通过与GLP-1受体结合来刺激胰岛素分泌，从而降低血糖。但GLP-1在体内会迅速被二肽基肽酶IV（DPP-IV）降解失活，其半衰期不足2分钟，所以限制了其临床应用。为了克服这一问题，研究人员开发了GLP-1受体激动剂和DPP-IV的抑制剂来解决上述难题。

近年来，胰高血糖素样肽（GLP-1）受体激动剂成为糖尿病治疗研究的热点，代表药物为exenatide（艾塞那肽）和liraglutide（利拉鲁肽）；其中，艾塞那肽是从大毒蜥唾液腺分离的GLP-1类似物Exendin-4的人工合成品，由39个氨基酸构成，分子量约4.186kD，与人GLP-1有53%的序列同源性，是首个获得美国食品药品管理局（FDA）批准的GLP-1类似物，也是目前唯一可以帮助Ⅱ型糖尿病患者同时控制血糖和体重的药物。艾塞那肽能促进血糖依赖性促胰岛素的分泌、重建胰岛素/胰高血糖素的比值、增加胰岛β细胞的数量、延迟胃排空并抑制食欲、增加胰岛素敏感性，在实现控制血糖水平的同时也能很好地控制患者体重，且艾塞那肽只对高血糖者有降糖作用，当患者血糖降至正常值时，药物的降糖作用就会消失，这极大地降低了用药者发生低血糖的风险。

艾塞那肽为多肽类药物，目前临床给药方式均为注射给药。长期注射给药给患者带来很大痛苦，患者顺应性差，而口服途径是目前应用最广、更加方便的给药方式。艾塞那肽口服剂型的开发存在以下技术难点：（1）艾塞那肽分子量大，脂溶性差，难以通过胃肠道生物屏障而被吸收进入血液中；（2）艾塞那肽为多肽类药物，很容易被胃肠道中的各种蛋白酶降解而失去活性；（3）吸收后易被肝脏消除，以致口服生物利用度极低。

因此，为了扩大艾塞那肽制剂的临床应用，需要开发一种给药更加方便的艾塞那肽口服制剂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有艾塞那肽制剂存在的缺陷和不足，提供一种可以有效通过口服途径被小肠吸收的艾塞那肽纳米颗粒及其制剂。

本发明的第一个目的是提供一种负载艾塞那肽的纳米颗粒。

本发明的第二个目的是提供所述负载艾塞那肽的纳米颗粒的制备方法。

本发明的第三个目的是提供一种负载艾塞那肽的肠溶微胶囊制剂。

本发明的第四个目的是提供所述肠溶微胶囊制剂的制备方法。

本发明的上述目的是通过以下技术方案给予实现的：

一种负载艾塞那肽的纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒为核壳结构，核为单宁酸和艾塞那肽组成的纳米复合核心，壳为涂覆在核心表面的壳聚糖。

本发明通过采用单宁酸作为氢键供体，艾塞那肽作为氢键受体，通过氢键络合作用对艾塞那肽进行纳米制剂化，得到了负载艾塞那肽的纳米颗粒。所述的纳米粒具有极高的包封效率和载药量，且可以有效通过口服途径被小肠吸收。进一步地，再通过静电作用，在纳米颗粒的表面涂覆壳聚糖，得到表面功能化修饰的纳米颗粒；正电性的壳聚糖可增强颗粒与粘液层的相互作用，提高了颗粒与小肠上皮细胞的亲和性，促进EXE在小肠上皮细胞层中的渗透性；同时涂覆的壳聚糖层还具有可逆的打开小肠上皮紧密连接的能力，通过细胞旁路途径进一步促进EXE运输穿过小肠壁，提高纳米颗粒的口服利用度。

所述负载艾塞那肽的纳米颗粒的制备方法，为采用快速纳米复合技术制备，包括如下步骤：

S1.将单宁酸（TA）溶液通过通道1和2，艾塞那肽（EXE）溶液通过通道3和4，到达涡流混合区域中混合，得到单宁酸与艾塞那肽组成的纳米复合核心；四个通道液体匀速流动，流速为5mL/min～50 mL/min（优选为30 mL/min）；

S2.将S1所得混合液通过通道1和2，壳聚糖溶液通过通道3和4，到达涡流混合区域中混合，得到表面涂覆壳聚糖的纳米颗粒；四个通道液体匀速流动，流速为5 mL/min～50mL/min（优选为30 mL/min）。

通过上述方法制备得到的纳米颗粒的粒径为40～500 nm，多分散性指数（PDI）为0.1～0.4，包封率为70～99%，载药量为10～60%。

优选地，S1所述的艾塞那肽溶液的pH为5.5～6.8（优选6.2），具体为将艾塞那肽溶解于0.2%的醋酸（HAc）溶液中，后用NaOH溶液将pH值调至5.5～6.8（优选6.2）；所述艾塞那肽溶液浓度为0.1～0.9 mg/mL（优选为0.3 mg/mL）。

优选地，S1所述单宁酸（TA）溶液浓度为0.1～0.9 mg/mL（优选为0.3 mg/mL）。

优选地，S2所述壳聚糖溶液pH值为5.0～6.4（优选为6.2），浓度为0.1～1 mg/mL（优选为0.5 mg/mL）。

优选地，所述单宁酸与艾塞那肽的质量比为0.3～3：1。

本发明还请求保护所述的纳米颗粒在制备艾塞那肽口服纳米制剂中的应用。

一种口服艾塞那肽药物制剂，包含上述负载艾塞那肽的纳米颗粒。

优选地，所述药物制剂还包含药学上可接受的赋形剂、冻干保护剂。

一种负载艾塞那肽的肠溶微胶囊制剂，是在上述负载艾塞那肽的纳米颗粒的表面包裹肠溶性尤特奇材料；通过尤特奇涂覆得到的肠溶微胶囊制剂可以在小肠环境中迅速崩解，快速释放出负载艾塞那肽的纳米颗粒。

优选地，所述尤特奇为Eudragit L100-55。

本发明还请求保护所述的负载艾塞那肽的肠溶微胶囊制剂的制备方法，采用快速纳米复合技术，将上述负载艾塞那肽的纳米颗粒溶液通过通道1和2，尤特奇溶液通过通道3，醋酸水溶液通过通道4到达涡流混合区域中混合，得到肠溶微胶囊制剂；四个通道液体匀速流动，流速为30mL/min。

优选地，所述尤特奇浓度为0.3～1.5 mg/mL（优选为0.9～1.5 mg/mL，最优为1.5mg/mL）。

优选地，反应体系pH值为3.5～5.2（优选pH=5.2）。

本发明负载艾塞那肽的肠溶微胶囊制剂，口服后血药浓度逐渐升高且趋于稳定，可以有效控制血糖，且相较于皮下注射，血糖变化更加平稳，具有良好的降血糖效果以及高的生物利用度。所述制剂可以有效控制血糖，极大的减轻糖尿病病人不必要的痛苦，安全且方便。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明通过单宁酸和艾塞那肽之间的氢键络合作用制备得到了负载艾塞那肽的纳米颗粒，所述纳米颗粒具有极高的包封效率和载药量，由于纳米颗粒加工过程在纯水相中进行，可以高效保持药物活性功能。本发明负载艾塞那肽的纳米颗粒及微胶囊制剂可以有效通过口服途径被小肠吸收，口服后血药浓度逐渐升高且趋于稳定，可以有效控制血糖，且相较于皮下注射，血糖变化更加平稳，具有良好的降血糖效果以及高的生物利用度，减轻糖尿病病人不必要的痛苦，具有较大的应用前景。

附图说明

图1所示为多入口涡流混合器的结构示意图。

图2所示为流速对NC颗粒粒径、PDI的影响。

图3所示为pH值对NC颗粒粒径PDI的影响。

图4所示为TA浓度对NC颗粒粒径、PDI和表面电位的影响。

图5所示为TA浓度对NC颗粒包封率和载药量的影响。

图6所示为CS浓度对NP颗粒粒径、PDI和表面电位的影响。

图7所示为pH对NP颗粒粒径、PDI和表面电位的影响。

图8所示为pH对E-NP包封率的影响。

图9所示为尤特奇浓度对E-NP包封率的影响。

图10所示为E-NP在pH=2.5环境中的释放行为。

图11所示为最优条件下NC、NP和E-NP在生理条件下的释放行为。

图12所示为本发明载药纳米颗粒的小肠上皮渗透行为。

图13所示为本发明口服NP和E-NP的艾塞那肽血清药代动力学曲线。

具体实施方式

以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。

除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。

实施例1 利用FNC技术制备负载艾塞那肽的纳米颗粒及肠溶微胶囊制剂

1、制备单宁酸（TA）和艾塞那肽（EXE）纳米复合核心

TA溶解于去离子水中，浓度为0.1～0.9 mg/mL。EXE溶解于0.2%的醋酸溶液（HAc）中，后用NaOH溶液将pH值调至不同pH值（5.5～6.8），EXE溶液浓度为0.3 mg/mL。TA溶液分布于第一以及第二通道，EXE溶液分布于第三及第四通道，如图1所示，四个通道流速一致，调节通道流速，5 mL/min，10 mL/min，20 mL/min，30 mL/min，40 mL/min，50 mL/min，使两种溶液通过四个通道到达涡流混合区进行混合，得到TA与EXE的纳米复合核心（NC）。

图2所示为流速对NC粒径以及多分散性指数（PDI）的影响。TA浓度为0.3 mg/mL，EXE浓度为0.3mg/mL。当流速为5～30 mL/min时，颗粒粒径随流速升高而减小，当流速位于30～50 mL/min之间时，颗粒粒径随流速升高而增大。在实验流速范围内，PDI随流速增大而减小。当流速为30 mL/min时，得到的颗粒最小且较为均一。选择流速30 mL/min这一优选条件。

图3所示为pH对NC粒径以及多分散性指数的影响。随pH降低，颗粒粒径逐渐增大，当pH为5.5时，未形成稳定的悬浮颗粒，而是发生快速沉淀。在pH=6.2时，具有较小的粒径以及最小的PDI，因此选择pH=6.2这一优选条件。

图4所示为TA/EXE比例对NC粒径、PDI以及表面电位的影响。EXE浓度保持为0.3mg/mL，流速为30mL/min。当TA浓度为0.3～0.9 mg/mL时，颗粒粒径及PDI基本不变，分别为～45nm和～0.25；电位随TA浓度增加略有增大，由25 mV升高至30 mV。

图5所示为不同比例下NC的包封率及载药量。在实验范围内，TA浓度对PDI，粒径以及表面电位基本无影响，均能得到粒径较小，分布均一且表面带负电的纳米颗粒。图5所示为不同TA浓度下，NC的艾塞那肽包封率和载药量，随TA浓度由0.9 mg/mL降低至0.3 mg/mL，NC的包封率基本不变，均高于95%，载药量由24%升高至48%，为了得到较高的载药量，EXE的浓度选择0.3 mg/mL这一优选条件。

2、利用FNC技术在NC表面涂覆一层壳聚糖（CS）

CS溶解于0.2%的醋酸（HAc）水溶液中，浓度为0.1mg/mL，0.2m g/mL，0.3mg/mL，0.4mg/mL，0.5 mg/mL。第一步制得的NC混悬液分布于第一及第二通道，CS水溶液分布于第三及第四通道，如图1所示，四个通道流速一致，调节通道流速为30 mL/min，使两种液体通过四个通道到达涡流混合区域进行混合，得到表面涂敷CS的纳米颗粒（NP）。

图6所示为不同CS浓度下制得的NP的粒径，多分散性指数以及表面电位。随CS浓度由0.5 mg/mL降低至0.2 mg/mL，颗粒粒径由101 nm升高至140 nm，电位由18mV降低至12mV，当CS浓度降低至0.1mg/mL时，发生沉淀。当CS浓度为0.5mg/mL时，具有最小的粒径以及较小的PDI，最终选择CS浓度为0.5mg/mL这一优选条件。

研究了体系pH值对NP的影响。图7所示为不同pH值下制备得到的NP。随pH由6.2降低至5.0，粒径由103 nm增加至131 nm，PDI由0.27增加至0.526，这是由于随pH值降低，TA与EXE的结合能力增强，导致在涂敷CS过程中发生聚集，粒径增大，分散均匀度降低；表面点位由18.3 mV升高至26.4 mV，这是由于pH降低，CS的解离程度增加，正电性增强，导致颗粒的表面点位增大。随pH由6.2升高至6.7，粒径降低至83 nm，PDI增大至0.38；这是由于pH升高，TA与EXE相互作用力减弱，TA/EXE核心在涂敷CS过程中发生部分解离，导致颗粒粒径减小，粒径及分散均匀度下降；表面电位降低至12mV，这是由于pH升高后，CS解离程度降低，正电性减少，导致NP表面电位减小。涂敷过程中pH值发生改变会导致TA/EXE核心性质发生改变，并进一步影响涂敷后NP的粒径及PDI，因此选择pH=6.2（制备NC时的pH值）作为涂敷过程的优选pH值。

3、肠溶微胶囊制剂制备

Eugradit L100-55溶解于pH=11的NaOH水溶液中，浓度为0.3～1.5 mg/mL，待完全溶解后利用HCl溶液将pH值调整至7.4。NP颗粒混悬液置于通道1和通道3，Eugradit L100-55溶液置于通道2，醋酸（HAc）水溶液置于通道4用以调控体系的pH值，设定通道流速为30mL/min，使三种液体通过四个通道到达涡流混合区进行混合，得到Eudragit L100-55包裹的肠溶微胶囊（E-NP），最终体系pH值为3.5～5.2。

pH值高于5.5时，Eudragit L100-55处于溶解状态，与NP复合后，无法形成微封装的颗粒。当pH小于5.5时，可以得到包裹NP的微米级颗粒或沉淀。图8所示为体系不同pH值得到的E-NP对NP的包封率。pH值由5.2降低至3.5，E-NP的包封率由97.7%降低至57.3%。这是由于随pH降低，Eudragit L100-55电离程度降低，其带有的负电荷随之降低，对正电性NP的结合程度下降，导致沉淀过程中未与Eudragit L100-55结合的NP增加，包封率下降。当pH=5.2时，具有最高的包封率，因此选择体系pH=5.2作为制备E-NP的优选条件。

图9为不同Eudragit L100-55浓度下E-NP对NP的包封率。当Eudragit L100-55浓度高于0.9 mg/mL时，E-NP具有较高的包封率（～97%）；当Eudragit L100-55浓度低于0.9mg/mL时，随Eudragit L100-55浓度降低至0.3 mg/mL，E-NP包封率由97%降低至75%。这是由于Eudragit L100-55浓度较高时，相对于NP过量，可以高效包裹NP；Eudragit L100-55浓度较低时，相对于NP不足，不足以结合所有的NP，导致包封率降低。因此制备过程中EudragitL100-55浓度应大于0.9 mg/mL。

实施例2 体外药物释放实验

利用RITC标记的EXE在优选条件下制备NC、NP及E-NP三种制剂待用。将E-NP制剂置于pH=2.5的HCl溶液中，在37 ^oC，150rpm的摇床中孵育，每隔2h，10000 rpm离心10 min，取上清，测量其中EXE浓度。图10为pH=2.5时，不同浓度尤特奇制备得到的E-NP的EXE释放曲线，由图可知，尤特奇浓度为0.9 mg/mL，1.2mg/mL，1.5mg/mL时，2 h内分别有50%、18%和7%的EXE释放出来，由此说明当尤特奇浓度较低时，大量EXE释放出来，无法有效保护EXE通过胃部强酸环境，当尤特奇浓度升高至1.5mg/mL时，可以有效保护EXE避免尾部酸性环境快速释放，最终选择尤特奇浓度1.5 mg/mL作为优选条件。

取1mL的NC、NP、E-NP颗粒悬浮液，置于1mL的透析管（M_w = 50 kDa）中，封口。将透析管置于20 mL 10 mM的PBS缓冲液（pH=7.4）中，在37℃，150 rpm的摇床中孵育，每隔特定时间取出1 mL缓冲液（随后用1mL的空白缓冲液补充，保持体系体积不变），通过荧光强度测量释放出的EXE的浓度。图11所示为三种不同制剂在生理条件下的释放曲线。NC具有最快的释放速率，NP由于有CS涂覆层的保护作用，EXE释放速率小于NC，E-NP表现出与NP相近的释放速率，且24h后，有80%以上的EXE释放量，由此说明，通过尤特奇涂覆得到的肠溶微胶囊制剂E-NP可以在小肠环境中迅速崩解，快速释放出NP。

实施例3 载艾塞那肽纳米颗粒的小肠渗透性试验

利用RITC标记的EXE在优选条件下制备NC、NP两种制剂待用。对SD大鼠禁食12h，麻醉后，通过手术取出大鼠小肠的十二指肠、空肠、回肠部分各5cm长度，后将大鼠处死。将不同部位的小肠两端结扎，并注入1mL的EXE溶液、NC颗粒悬浮液、NP颗粒悬浮液，后将小肠置于10mL的krebs ringer缓冲液中，37 ^oC下，150rpm的摇床内透析，每隔0.5h，取出1mL的透析液，测量其中EXE的浓度，并利用公式（3-3）计算得到不同EXE制剂的表观渗透系数（PAPPvalue）。

其中，

是荧光标记的纳米颗粒或EXE从小肠内部穿过小肠壁渗透到小肠外部的通量，

是小肠内部纳米颗粒或EXE的初始荧光强度，A是小肠壁的面积。

如图12所示为NP，NC和EXE溶液在小肠二指肠、空肠、回肠的表观渗透系数（Papp）值。NP在十二指肠、空肠、回肠处均具有远远高于NC和EXE溶液的表观渗透系数。NP具有最高的小肠穿透效率，这是由于NP表面涂敷了一层CS，正电性的CS增强了颗粒与粘液层的相互作用，提高了颗粒与小肠上皮细胞的亲和性，促进EXE被小肠上皮细胞吸收；同时这层CS还具有可逆的打开小肠上皮紧密连接的能力，通过细胞旁路途径进一步促进EXE运输穿过小肠。比较相同载药纳米颗粒在小肠不同部位的表观渗透系数可以发现，EXE的穿透效率也依赖于小肠的部位。相同载药颗粒在十二指肠及空肠处，相比于回肠处具有更高的穿透效率，这可能是因为十二指肠及空肠具有较薄的粘液层（<300 μm），颗粒可以更容易到达小肠上皮被吸收，而回肠部位粘液层较厚（～500 nm），约为十二指肠及空肠部位的2倍，载药颗粒较难到达小肠上皮。

实施例4 载艾塞那肽纳米颗粒的口服生物利用度

将200～250g的SD鼠分为4组，实验前所有实验组禁食10～12h。组1皮下注射EXE溶液（50 μg/kg），组2灌胃NP颗粒悬浮液（500 μg /kg），组3 灌胃E-NP颗粒悬浮液（500 μg /kg），组4灌胃EXE溶液（500 μg /kg）。每隔特定时间，眼眶取血，利用艾塞那肽ELISA试剂盒测量血液中EXE的浓度，得到EXE血药浓度与时间的曲线，如图13所示。皮下注射EXE溶液组作为100%对照，通过比较口服颗粒组和皮下注射EXE溶液组曲线下面积可以得到生物利用度。NP的口服生物利用为：13.8%，E-NP的口服生物利用为：15.1%。口服EXE溶液组作为阴性对照，EXE血药浓度接近于零。

本发明负载艾塞那肽的纳米颗粒的口服后血药浓度逐渐升高且趋于稳定，可以有效控制血糖，且相较于皮下注射，血糖变化更加平稳，具有良好的降血糖效果以及高的生物利用度。所述制剂可以有效控制血糖，极大的减轻糖尿病病人不必要的痛苦，安全且方便。

Claims (10)

1.一种负载艾塞那肽的纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒为核壳结构，核为单宁酸和艾塞那肽组成的纳米复合核心，壳为涂覆在核心表面的壳聚糖；通过采用单宁酸作为氢键供体，艾塞那肽作为氢键受体，通过氢键络合作用对艾塞那肽进行纳米制剂化，得到负载艾塞那肽的纳米颗粒；再通过静电作用，在负载艾塞那肽的纳米颗粒的表面涂覆壳聚糖，得到表面功能化修饰壳聚糖的纳米颗粒。

2.权利要求1所述的纳米颗粒的制备方法，其特征在于，采用快速纳米复合技术制备，包括如下步骤：

S1.将单宁酸溶液通过通道1和2，艾塞那肽溶液通过通道3和4，到达涡流混合区域中混合，得到单宁酸与艾塞那肽组成的纳米复合核心；四个通道液体匀速流动，流速为5mL/min～50mL/min；

S2.将S1所得混合液通过通道1和2，壳聚糖溶液通过通道3和4，到达涡流混合区域中混合，得到表面涂覆壳聚糖的纳米颗粒；四个通道液体匀速流动，流速为5mL/min～50

mL/min。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，S1所述的艾塞那肽溶液的pH为5.5～6.8，浓度为0.1～0.9mg/mL。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，S1所述单宁酸溶液浓度为0.1～0.9

mg/mL。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，S2所述壳聚糖溶液pH值为5.0～6.4，浓度为0.1～1mg/mL。

6.权利要求1所述的纳米颗粒在制备艾塞那肽口服纳米制剂中的应用。

7.一种负载艾塞那肽的肠溶微胶囊制剂，其特征在于，是在权利要求1所述负载艾塞那肽的纳米颗粒的表面包裹肠溶性尤特奇材料。

8.权利要求7所述的负载艾塞那肽的肠溶微胶囊制剂的制备方法，其特征在于，采用快速纳米复合技术，将权利要求1的纳米颗粒溶液通过通道1和2，尤特奇水溶液通过通道3，醋酸水溶液通过通道4到达涡流混合区域中混合，得到肠溶微胶囊制剂；四个通道液体匀速流动，流速为30mL/min。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述尤特奇浓度为0.3～1.5mg/mL。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，反应体系pH值为3.5～5.2。

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