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CN109200034A - 一种可吸入干粉形式的组合物及其制备方法 - Google Patents

一种可吸入干粉形式的组合物及其制备方法 Download PDF

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CN109200034A
CN109200034A CN201710523660.1A CN201710523660A CN109200034A CN 109200034 A CN109200034 A CN 109200034A CN 201710523660 A CN201710523660 A CN 201710523660A CN 109200034 A CN109200034 A CN 109200034A
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lactose
magnesium stearate
composite particles
composition
milling
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CN201710523660.1A
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孙中英
周山
王华美
张克茹
王小宁
郑亚真
董平
江金凤
刘飞
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Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种可吸入干粉形式的组合物及其制备方法，特别是涉及一种含有格隆溴铵的干粉吸入剂及其制备方法。本发明组合物中的抗粘附剂和复合颗粒能够保证格隆溴铵在制剂加工过程中和存储时的雾粒分布的稳定性，可保持或略微提高其雾粒分布值，组合物中的格隆溴铵的具有优良的雾粒分布数据。

Description

一种可吸入干粉形式的组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种可吸入干粉形式的组合物及其制备方法，特别是涉及一种含有格隆溴铵的干粉吸入剂及其制备方法。
背景技术
干粉吸入剂(DPI)是在定量吸入气雾剂的基础上，综合粉体工学的知识而发展起来的新剂型，它是将微粉化药物单独、或与载体混合后，经特殊的给药装置，通过患者的主动吸气，药物雾化成气溶胶后进入呼吸道，发挥局部或全身作用的一种给药体系。肺部的生理结构决定了进入肺部的药物粒度大小需要严格控制。根据《中国药典》二部附录I L中对粉雾剂的要求“吸入粉雾剂中的药物粒度大小应控制在10μm以下，其中大多数应在5μm以下”。一般认为,供肺部给药合适的药物粒度大小为1～5μm。
格隆溴铵是一种抗毒蕈碱剂，可以干粉吸入剂的形式单独或与其他药物联合用于慢性阻塞性肺病的治疗。其结构式如下：
CN101484134A报道称，具有格隆溴铵在储存期间倾向于团聚，这一问题影响到了药物的物理和化学稳定性及其在制剂中的性能。将格隆铵盐与抗粘附剂混合、接着与载体颗粒混合是有利的，该方法可以减少所得药物的团聚倾向，并因此改善所得药物的稳定性。
发明内容
本发明提供了以下技术方案：
一方面，本发明提供了一种的含有格隆溴铵的可吸入干粉形式的组合物，其制备方法包括以下步骤：
(a)将乳糖和硬脂酸镁混合并碾磨制得复合颗粒；
(b)混合步骤(a)的复合颗粒和乳糖；
(c)：格隆溴铵与硬脂酸镁一起进行微粉化，将微粉化的混合物和步骤(b)混合，以制备干粉形式的组合物。
其中(a)中碾磨复合颗粒的方式包括但不限于机械融合、超速离心磨、喷射研磨、高压均化、球磨、搅拌式砂磨、空气喷射磨、针磨、锤磨或切碎，优选的，所述的研磨方式为球磨。在本申请的一些实施方案中，硬脂酸镁被涂敷在乳糖载体颗粒表面上；在本申请的一些实施方案中，硬脂酸镁不连续地被涂敷在乳糖载体颗粒表面上。
在本申请的一些实施方案中，(a)的复合颗粒的粒径X50为＜10μm，在本发明的一些实施方案中，复合颗粒的粒径X50为3-5μm。
在一些实施方案中，(a)的复合颗粒的粒径X90为15-35μm，在本发明的一些实施方案中，复合颗粒的粒径X90为20-25μm。
在本发明的一些具体实施方案中，其中(a)组分中的复合颗粒的粒度分布如下：X10为0.5-0.7μm，X50为3-4.5μm，X90为22-25μm；在一些具体实施方案中，复合颗粒的粒度分布如下：X10为0.5-0.7μm，X50为4-4.2μm，X90为22-25μm。
在一些实施方案中，其中(a)中乳糖在碾磨之前呈粗颗粒状，在碾磨期间会充分减小。
在一些实施方案中，(a)的复合颗粒中，硬脂酸镁的重量为复合颗粒的0.2-3％，优选为0.4-2％，更优选为0.6-1.5％，在一个具体的实施方案中，为1％。
在一些实施方案中，(b)的乳糖为商业购买获得；在一些实施方案中，乳糖选自α-乳糖或β-乳糖或其溶剂化物；在一些实施方案中，为α-乳糖或其一水合物；在一些实施方案中，为研磨的α-乳糖或其水合物；在一些实施方案中，为研磨的α-乳糖一水合物。
在一些实施方案中，步骤(b)中乳糖的粒径X50为5-500μm，优选为10-300μm，更优选为20-150μm，在本发明的一些实施方案中，乳糖的粒径X50为30-70μm。
在一些实施方案中，(b)的乳糖的粒径X90为10-800μm，优选为20-500μm，更优选为40-300μm，在本发明的一些实施方案中，乳糖的粒径X90为70-200μm。
在本发明的一些具体实施方案中，其中步骤(b)中的乳糖为ML001。
在一些实施方案中，步骤(a)的复合颗粒与(b)组分中的乳糖的比例(以重量计)为1:50-1:5，优选1:40-1:7，更优选1:30-1:10。
在本发明的一些具体实施方案中，其中(a)的复合颗粒与(b)的乳糖的比例(以重量计)为约1:33、1:20和1:14。
在一些实施方案中，步骤(c)中格隆溴铵与硬脂酸镁共微粉化得到的混合物中，格隆溴铵颗粒表面包裹有硬脂酸镁，所得混合物的粒径X50≤5μm，优选为1.20-2.90μm，更优选为1.30-2.25μm；在一些具体实施方案中，所得混合物的粒径X50为约1.67-1.74μm。
其中(c)组分中，以重量计，硬脂酸镁为格隆溴铵重量的15-70％，优选为25-50％；在一些具体实施方案中，硬脂酸镁为格隆溴铵重量的9-11％、16-17％和42％-43％。
其中本发明的组合物中还可以包括除格隆溴铵以外的其他活性成分。所述其他活性成分包括β2受体激动剂或皮质类固醇。
其中β2受体激动剂包括特布他林、维兰特罗、瑞普特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗、卡莫特罗、米维特罗、茚达特罗、奥达特罗、非诺特罗、克仑特罗、班布特罗、溴沙特罗、肾上腺素、异丙肾上腺素或海索那林或它们的盐和/或溶剂化物形式。
在本发明的一些具体实施方案中，β2受体激动剂为马来酸茚达特罗。
在一些实施方案中，皮质类固醇包括罗氟奈德、氟尼缩松、布地奈德、环索奈德、糠酸莫米松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松、氯替泼诺或曲安奈德或它们的盐和/或溶剂化物形式。
在一些实施方案中，所述其他活性成分经微粉化，在一些实施方案中，经微粉化的其他活性成分的粒径X50≤5μm，优选为1.20-2.90μm，更优选为1.30-2.25μm。
在本发明的一些具体实施方案中，其他活性成分为马来酸茚达特罗，其粒径为约1.86μm。
其中，当所述被制备的组合物中还含有其他活性成分时，可以将其他活性成分在步骤(c)中与格隆溴铵和硬脂酸镁一起微粉化，也可以将其他活性成分先微粉化后再与微粉化的格隆溴铵硬脂酸镁和步骤(b)的混合物一起混合；在一些实施方案中，马来酸茚达特罗先经粉碎，再与微粉化的格隆溴铵硬脂酸镁和步骤(b)的混合物一起混合；在一些实施方案中，马来酸茚达特罗先经微粉化后再与微粉化的格隆溴铵硬脂酸镁和步骤(b)的混合物一起混合。
在一些实施方案中，按重量计，马来酸茚达特罗和步骤(c)得到的混合物的重量之和与组合物总重的比小于5％，优选为小于3％，更优选为小于1.5％。
另一方面，本发明提供了一种含有格隆溴铵的可吸入干粉形式的组合物的制备方法，包括以下步骤：
(i)、将乳糖和硬脂酸镁混合并研磨以制备复合颗粒；
(ii)、将步骤(i)中制得的复合颗粒与乳糖混合；
(iii)、将格隆溴铵和硬脂酸镁混合并微粉化；
(iv)、取步骤(ii)得到的混合物和步骤(iii)得到的混合物混合以制备干粉形式的组合物。
其中，当所述被制备的组合物中还含有其他活性成分时，可以将其他活性成分在(iii)步骤中与格隆溴铵和硬脂酸镁一起微粉化，也可以将经微粉化的其他活性成分在(iv)步骤中与所述(ii)和(iii)步骤得到的混合物一起混合。
其中在步骤(i)中，本发明通过在乳糖颗粒中添加硬脂酸镁并进行一定强度的研磨，制备了一种粒径相对研磨前乳糖颗粒减小的复合颗粒。
其中在步骤(i)中的硬脂酸镁的用量(以重量计)为复合颗粒重量的0.2-3％，优选为0.4-2％，更优选为0.6-1.5％。在本发明的一些具体实施方案中，复合颗粒中的硬脂酸镁的用量(以重量计)为复合颗粒的1％。
其中在步骤(i)中所用乳糖的粒径X50为5-500μm，优选为10-300μm，更优选为20-150μm，在本发明的一些实施方案中，所用乳糖的粒径X50为30-70μm。
其中在步骤(i)中所用乳糖的粒径X90为10-800μm，优选为20-500μm，更优选为40-300μm，在本发明的一些实施方案中，所用乳糖的粒径X90为70-200μm。
在本发明的一些具体实施方案中，在步骤(i)中所用乳糖为ML001。
其中在步骤(i)中所用乳糖选自α-乳糖或β-乳糖或其溶剂化物，优选为研磨的α-乳糖或其溶剂化物，更优选为研磨的α-乳糖一水合物。
其中在步骤(i)中所用硬脂酸镁的粒径X50为0.5-50μm，优选为1-20μm，更优选为2-10μm，在本发明的一些实施方案中，所用硬脂酸镁的粒径X50为5-8μm。
其中在步骤(i)中所用硬脂酸镁的粒径X90为1-100μm，优选为5-50μm，更优选为10-20μm，在本发明的一些实施方案中，所用硬脂酸镁的粒径X90为13-16μm。
在本发明的一些具体实施方案中，其中在步骤(i)中所用硬脂酸镁的粒度分布如下：X10为1-2μm，X50为6-7μm，X90为14-15μm。
其中在步骤(i)中研磨后的复合颗粒与研磨前的乳糖颗粒相比，粒径X50减小至少60％，优选减少至少70％，更优选减小至少80％。
在本发明的一些具体实施方案中，所述步骤(i)中研磨后的复合颗粒与研磨前的乳糖颗粒相比，其粒径X50减小至少85％。
其中步骤(i)中制备本发明复合颗粒所述的研磨方式包括但不限于机械融合、超速离心磨、喷射研磨、高压均化、球磨、搅拌式砂磨、空气喷射磨、针磨、锤磨或切碎。研磨步骤导致硬脂酸镁被涂敷在载体颗粒表面上。优选的，所述的研磨方式为球磨，其中球磨机的容器的自转转速为120-600rpm，优选为240-550rpm，更优选为360-500rpm。
在本发明的一些具体实施方案中，其中步骤(i)中研磨方式为球磨，球磨机的容器的自转转速为480rpm。
其中步骤(i)中球磨机可以根据需要选择合适的研磨介质，所述研磨介质的材料包括金属和非金属，优选为非金属。
其中步骤(i)中研磨介质可根据需要选择合适的尺寸，例如当研磨介质为球形时，研磨介质的直径不大于5cm，优选不大于2cm，更优选不大于1cm。
其中步骤(i)中球磨机是行星式球磨机，行星式球磨机的容器的自转转速为120-600rpm，优选为240-550rpm，更优选为360-500rpm。行星式球磨机的容器的公转转速为60-300rpm，优选为120-275rpm，更优选为180-250rpm。
在本发明的一些具体实施方案中，其中步骤(i)中行星式球磨机的容器的自转转速为480rpm，公转转速为240rpm。
其中步骤(i)中球磨混合时间为5-120分钟，优选为10-60分钟，最优选为12-18分钟。其中球磨的操作重复1-4次，优选2-3次。
在本发明的一些具体实施方案中，其中步骤(i)中球磨混合时间为15分钟，球磨的操作重复2次。
其中步骤(i)的复合颗粒与步骤(ii)中乳糖的重量比为1:50-1:5，优选1:40-1:7，更优选1:30-1:10。
在本发明的一些具体实施方案中，步骤(i)的复合颗粒与步骤(ii)中乳糖的重量比为约1:33、1:20和1:14。
其中步骤(iii)中硬脂酸镁的用量(以重量计)为格隆溴铵重量的15-70％，优选为25-50％，更优选为30-45％。
在本发明的一些具体实施方案中，步骤(iii)中的硬脂酸镁的用量(以重量计)为格隆溴铵重量的9-11％、16-17％、42％-43％。
其中步骤(ii)的混合方式为本领域技术人员所周知，例如过筛混合。
其中步骤(iii)的微粉化设备是本领域技术人员所周知的，包括各种研磨和粉碎机械，例如压磨式粉碎机如机械融合磨，冲击式粉碎机如球磨机、匀化器、微流化器以及气流粉碎机。
在本发明的一些具体实施方案中，步骤(c)的微粉化设备为气流粉碎机。
其中步骤(iv)的混合方式为的混合方式是本领域技术人员所周知，其目的包括混合均匀，例如过筛混合。
其中步骤(ii)中乳糖的粒径X50为5-500μm，优选为10-200μm，更优选为20-100μm，在本发明的一些实施方案中，乳糖的粒径X50为30-70μm。
其中步骤(ii)中乳糖的粒径X90为10-800μm，优选为20-500μm，更优选为40-300μm，在本发明的一些实施方案中，乳糖的粒径X90为70-200μm。
在本发明的一些具体实施方案中，步骤(ii)中乳糖的粒度分布如下：X10为3-7μm，X50为37-61μm，X90为90-194μm。
其中步骤(ii)中乳糖选自α-乳糖或β-乳糖或其溶剂化物，优选为研磨的α-乳糖或其溶剂化物，更优选为研磨的α-乳糖一水合物。
本发明制备的组合物能够保证格隆溴铵在制剂加工过程中和存储时的雾粒分布的稳定性，可保持或略微提高其雾粒分布值，组合物中的格隆溴铵的具有优良的雾粒分布数据，尤其是第4级-第6级的细颗粒数据。
定义：
术语“球磨机”是指具有研磨介质和可转动的容器的装置，包括但不限于行星式球磨机，球磨机运行前将研磨介质和载体共同置于容器之中，当容器转动时，研磨介质在容器中对载体进行碰撞与研磨而使载体充分地混合。本文所述的“研磨介质”是指在容器中对载体进行碰撞与研磨而使载体充分混合的载能体，其与容器可分离，所述研磨介质典型形状包括球形、类球形(如椭圆形)，但也可以是其它形状(例如棒状、圆台、柱球、短圆棒等)，所述研磨介质的材料包括金属(例如钢、铁、合金等)和非金属(例如玻璃、塑料、玛瑙、锆石、岩石、陶瓷等)，研磨介质的例子有玻璃球、塑料珠、钢珠、玛瑙球、氧化锆珠、硅酸锆珠等；可转动的容器的材质包括金属(如不锈钢)和非金属(如玛瑙，陶瓷，尼龙，聚胺脂，聚四氟乙烯，氧化锆，硬质合金等)。
术语“行星式球磨机”是指具有可转动的盘、可转动的容器(例如2个或4个容器)和研磨介质的装置，球磨机运行前将研磨介质和载体共同置于容器之中，容器有序的置于盘上，所述盘作公转运动时，容器在其公转轨道上作自转运动，容器和盘同时转动，自转的转速大于公转的转速，例如自转和公转的转速比为2：1。
术语“rpm”是指转速的单位，rpm为revolutions per minute的缩写，表示每分钟的转速，例如480rpm是指每分钟为480转。
术语“活性成分的肺部沉积率”是指吸入制剂可以到达患者的肺深处的活性成分颗粒的百分比。
术语“雾粒分布”，即微细粒子剂量，是评价吸入制剂质量的重要参数，指吸入粉雾剂的微细药物粒子剂量占标示量的百分比，能通过体外装置进行测定(可参照《中华人民共和国药典》2015年版第四部的“0951吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法”进行测定)，其数值能反映活性成分在肺部的沉积率，例如气体流量达到60L/min时，雾粒分布在2-7级的比率与活性成分的肺部沉积率相当。
一般的，通过激光衍射测量特征性的等价球体直径(称作体积直径)，从而定量颗粒的粒度，例如通过激光粒度测试仪测定。
本发明以体积直径(VD)表示粒度分布(particle size distribution)。
术语“X50”是指累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径，它的物理意义是粒径大于它的颗粒占50％，小于它的颗粒也占50％。
术语“X10”是指累计粒度分布百分数达到10％时所对应的粒径，它的物理意义是粒径大于它的颗粒占90％，小于它的颗粒占10％。
术语“X90”是指累计粒度分布百分数达到90％时所对应的粒径，它的物理意义是粒径大于它的颗粒占10％，小于它的颗粒占90％。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步的详细阐述。但不应将此理解为本发明保护的范围仅限于以下实施例。
实施例1制备乳糖/硬脂酸镁复合颗粒
乳糖：商业购买的α-乳糖一水合物，型号：ML001
硬脂酸镁为植物来源。
试验方法：
取乳糖297g、硬脂酸镁3g和氧化锆球(直径不大于1cm)适量，控制QM-3SP4行星式球磨机进行球磨，设定转速480rpm，每次球磨15min，共球磨2次，得到硬脂酸镁含量为1％的乳糖硬脂酸镁复合颗粒。
通过HELOS OASIS激光粒径测定仪测得混合后的粒径，结果见表1。
表1复合颗粒的粒径
样品 X<sub>10</sub>/μm X<sub>50</sub>/μm X<sub>90</sub>/μm
复合颗粒 0.62 4.05 24.30
实施例2格隆溴铵与硬脂酸镁共微粉化
试验方法：
取适量格隆溴铵与硬脂酸镁，分别按照质量比10:1，6:1，7:3混合后，采用气流粉碎机混合的方式(J20型气流粉碎机，粉碎压力：0.5～1.0MPa；下料压力：0.5～1.0MPa)使硬脂酸镁充分包裹于格隆溴铵表面。
通过HELOS OASIS激光粒径测定仪测得混合后的粒径，结果见表2。
表2格隆溴铵与硬脂酸镁按照不同比例混合粉碎后的粒径
实施例3制备含有格隆溴铵的可吸入干粉形式的组合物
按照表3的处方组成制备本实施例的样品：
表3处方组成
乳糖：商业得到的α-乳糖一水合物，型号：ML001。
试验方法：
1)、按照表格中的处方量称取乳糖和实施例1制得的复合颗粒，过60目筛3遍混合；
2)、按照表格中的处方量称取粉碎后的马来酸茚达特罗(X10＝0.56μm；X50＝1.86μm；X90＝3.94μm)、实施例2制得的各批次的格隆溴铵和硬脂酸镁混合物(表格中将混合物的两种物质的质量分别显示)，与1)所得混合物按照等量递增法过80目筛混合5遍；
实施例4实施例3各批次组合物的雾粒分布测定
试验仪器：药物气溶胶采集器：NGI-170型(Next Generation PharmaceuticalImpactor)。
试验方法：将实施例3所得各批次粉末以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中，并在制备后立即检测所得胶囊样品的雾粒分布。取各批次胶囊各1粒，置吸入装置中，调节入口气体流速至60L/min，每吸时间为4s，测定各胶囊中干粉的雾粒分布和发射剂量，统计第2-7级(空气动力学粒径范围：0.34～4.46μm)收集盘的量作为雾粒分布总量。结果见表3、表4：
表4各批次组合物雾粒分布(说明书中格隆溴铵硬脂酸镁的比不要把10:1保护在内，实施例不改)
表5部分批次组合物各级沉积量(二)
实施例5格隆溴铵雾粒分布稳定性考察
试验方法：
取实施例4的A1和B2的样品，室温留样6周，按照实施例4的方法定期测定雾粒分布变化，结果见表5：
表5A1样品的雾粒分布变化
表6B2样品雾粒分布变化
以上所述仅为本发明的具体实施方式，并非用以限定本发明的范围。任何本领域的技术人员，在不脱离本发明的构思和原则的前提下所做的等同变化、修改与结合，均应属于本发明保护的范围。

Claims (10)

1.一种的含有格隆溴铵的可吸入干粉形式的组合物，其制备方法包括以下步骤：
(a)、乳糖和硬脂酸镁混合并碾磨得到粒径X50为＜10μm的复合颗粒，其制备方式包括机械融合、超速离心磨、喷射研磨、高压均化、球磨、搅拌式砂磨、空气喷射磨、针磨、锤磨或切碎；
(b)、混合步骤(a)的复合颗粒和乳糖，所述乳糖的粒径为5-500μm；
(c)、格隆溴铵与硬脂酸镁一起进行微粉化至粒径X50≤5μm，将微粉化的混合物和步骤(b)混合，以制备干粉形式的组合物；
其中，(a)组分中的复合颗粒与(b)组分中的乳糖的比例以重量计为1:50-1:5。
2.权利要求1所述的可吸入干粉形式的组合物，其中(a)组分中的复合颗粒中的硬脂酸镁的重量为复合颗粒的0.2-3％。
3.权利要求1所述的可吸入干粉形式的组合物，其中(b)组分中的乳糖选自α-乳糖或β-乳糖或其溶剂化物。
4.权利要求1所述的可吸入干粉形式的组合物，其中(c)组分中的硬脂酸镁的占比以重量计为格隆溴铵重量的15-70％。
5.权利要求1所述可吸入干粉形式的组合物，其中：
步骤(a)制得的复合颗粒的粒径X50为3-5μm，其制备方式为球磨，其中硬脂酸镁的重量为复合颗粒的0.6-1.5％；
步骤(b)所用乳糖的粒径X50为30-70μm，所述乳糖为研磨型α-乳糖的一水合物；
步骤(c)格隆溴铵与硬脂酸镁共微粉化得到的混合物的粒径X50为1.30-2.25μm，其中硬脂酸镁为格隆溴铵重量的30-45％；
且(a)组分中的复合颗粒与(b)组分中的乳糖的比例以重量计为1:30-1:10。
6.权利要求5所述的可吸入干粉形式的组合物，还包括经微粉化的第二、三或者多种其他活性成分，所述经微粉化的其他活性成分选自β2受体激动剂或皮质类固醇，其他活性成分在步骤(c)中与格隆溴铵和硬脂酸镁一起微粉化至X50≤5μm，或是将其他活性成分先微粉化至X50≤5μm后再与微粉化的格隆溴铵硬脂酸镁和步骤(b)的混合物一起混合。
7.权利要求6所述的可吸入干粉形式的组合物，其中所述其他活性成分为马来酸茚达特罗，所述马来酸茚达特罗在步骤(c)中与格隆溴铵和硬脂酸镁一起微粉化至X50为1.30-2.25μm，或是将马来酸茚达特罗先微粉化至X5为1.30-2.25μm后再与微粉化的格隆溴铵硬脂酸镁和步骤(b)的混合物一起混合。
8.权利要求1-7所述任意一种可吸入干粉形式的组合物的制备方法，包括：
(i)、将乳糖和硬脂酸镁混合并研磨以制备复合颗粒，其制备方式包括机械融合、超速离心磨、喷射研磨、高压均化、球磨、搅拌式砂磨、空气喷射磨、针磨、锤磨或切碎，所述研磨导致复合颗粒相对于研磨前乳糖的粒径减小；
(ii)、将步骤(i)中制得的复合颗粒与乳糖混合；
(iii)、将格隆溴铵和硬脂酸镁混合并微粉化；
(iv)、取步骤(ii)得到的混合物和步骤(iii)得到的混合物进行混合；
其中，当所述制备方法中涉及加入其它活性成分时，可以在步骤(iii)中加入其它活性成分共同微粉化，或者将其他经微粉化的活性成分在(iv)步骤中与所述(ii)和(iii)步骤得到的混合物一起混合。
9.权利要求8所述的制备方法，其中步骤(i)中的制备方式为球磨，球磨机的容器的自转转速为120-600rpm，研磨介质为直径不大于5cm的球形，球磨混合时间为5-120分钟。
10.权利要求8所述的制备方法，其中步骤(i)所用乳糖的粒径X50为5-500μm；所用硬脂酸镁的粒径X50为0.5-50μm。
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